PT86191B - Processo de preparacao controlada de glucosaminoglicanos de baixo peso molecular e de composicoes farmaceuticas - Google Patents
Processo de preparacao controlada de glucosaminoglicanos de baixo peso molecular e de composicoes farmaceuticas Download PDFInfo
- Publication number
- PT86191B PT86191B PT86191A PT8619187A PT86191B PT 86191 B PT86191 B PT 86191B PT 86191 A PT86191 A PT 86191A PT 8619187 A PT8619187 A PT 8619187A PT 86191 B PT86191 B PT 86191B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- glucosaminoglycans
- process according
- molecular weight
- carried out
- pharmaceutical compositions
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 30
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 5
- 102000004032 Heparin Cofactor II Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 24
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 22
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 7
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 claims description 7
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 2
- 230000002391 anti-complement effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 108010008730 anticomplement Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 2
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N (2R,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-acetamido-2-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3-sulfooxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H]([C@@H](OC)[C@H](O)[C@H]2O)C(O)=O)[C@H]1NC(C)=O FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N 0.000 description 3
- OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-acetamido-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC)[C@H](C(O)=O)O1 OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000007620 mathematical function Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 125000001741 organic sulfur group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 101100008046 Caenorhabditis elegans cut-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001425 Diethylaminoethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- -1 by concentration Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 229940094517 chondroitin 4-sulfate Drugs 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008397 ocular pathology Effects 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
- B01J19/081—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor employing particle radiation or gamma-radiation
- B01J19/082—Gamma-radiation only
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
- C08B37/0078—Degradation products
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Processo de preparação controlada de glucosaminoglicanos de baixo peso molecular através do tratamento de glucosaminoglicanos de alto peso molecular convencionais no es. tado sólido ou em solução, com um feixe rectilíneo de raios gama em doses de 2,5 a 2C Mrad, fornecidos em passos sucessivos de irradiação com intervalos de arrefecimento entre um passo de irradiação e o seguinte, na fase dinâmica.
A mistura obtida é submetida a fraccionamento, purificação, neutralização e liofilização. Cs glucosaminoglicanos obtidos têm um peso molecular entre 1CCG e 35CCG daltons e são usados na preparação de composições farmacêuticas com actividade antitrombótica, fibrinolítica, antiatero génica e de activação do cofactor II da heparina,
967
Ref: MED. 11
-2MEMÓRIA DESCRITIVA
Este invento refere-se a um processo de preparação controlada de glucosaminoglicanos de baixo peso molecular e de composições farmacêuticas correspondentes.
referido processo é especificamente baseado no tra tamento da glucosaminoglicanos convencionais com raios gama em doses adequadas, de fornia a obter glucosaminoglicanos de peso molecular controlado, de preferência entre 100C e 35000 daltons.
processo de acordo com o invento é aplicável a glu cosaminoglicanos em geral, e em particular a heparina, hep_a rina de fluxo lento, heparina de fluxo rápido, sulfato de heparano, sulfato de dermatano, condroitina-4-sulfato, condroitina-6-sulfato, sulfato de queratano, ácido hialurónico, ácido algínico e mesoglicano, isoladamente ou em misturas dos vários compostos.
Sabe-se que as heparinas convencionais são agentes antitrombóticos eficazes, mas o seu uso é limitado devido a um nível de complicações hemorrágicas relativamente alto.
Por esta razão, a atenção científica e clínica tem sido dirigida nos últimos anos para o estudo de formas particulares de heparinas dispolimerizadas, as quais têm revelado possuir, na investigação farmacológica, características antitrombóticas e fibrinolíticas interessantes associadas a um baixo poder hemorrágico, como descrito por exemplo em J. F., Cade, Thrombosis Research, 613-625 (1984).
No que diz respeito aos outros glucosaminoglicanos, a redução do peso molecular altera a absorção oral e melhora a actividade farmacológica.
Um grande número de patentes e publicações descreve processos de preparação de heparinas de baixo peso molecular.
Estes processos baseiam-se no tratamento químico ou enzimático de heparinas convencionais.
tratamento químico inclui por exemplo o tratamento
967
Ref: NED. 11 —3com oxidantes como peréxido de hidrogénio, ácido nítroso, peréxido de sódio e permanganato de potássio, ou com deriva dos da piridina; ou alternativamente a desesterificação e reesterificação, desaminação e reanimação, e sulfuração.
Este tratamento está descrito por exemplo na USP 4500519; USP 4351938 e patente francesa 2538404,
No tratamento enrimático, foram usadas várias encimas purificadas (heparinase) ou não purificadas (extractos pancreáticos), como se descreve por exemplo na USP 3766167,
Cs processos de dispolimerização da heparina conheci, dos têm como problema a impossibilidade de controlo da divi são molecular de modo a manter as estruturas activas. Assim estes processos conduzem à formação de uma série não reprodutível de derivados que têm de ser separados por purificação e fraccionamento sucessivos, de acordo com os pesos moleculares de interesse terapêutico,
A técnica anterior descreve também o tratamento de heparina com raios gama, por exemplo em Chawla e Hayward (Pharmacology 2C, 224, 198C) e Edwards (Carbohyd, Polymers 5,473,1985).
Este tratamento inclui a produção de membranas de he parina com acetato de Ν,Ν-dietilaminoetilcelulose e a esterilização das soluções de heparina. As conclusões destes trabalhos reivindicam um baixo nível de divisão molecular e uma perda mínima de actividade anticoagulante.
Surpreendentemente, descobrimos que tratando os glucosamincglicanos com raios gama pelo processo de acordo com o invento, as alterações de peso molecular dos glucosaminoglicanos pretendidas são obtidas,mantendo embora suficiente estabilidade nas estruturas activas sulfatadas, isto é, são obtidos agregados moleculares específicos de glucosaminogli canos caracterizados pela presença de grupos com uma alta actividade antitrombótica, uma actividade anticoagulante re duzida, um efeito hemorrágico baixo e uma actividade de agregação plaguetária baixa.
967
Ref: NED. 11
,. <* -4Ma prática, estas características são determinadas pela redução do peso molecular e pela preservação dos grupos funcionais, activos em relação à antitrombina III e ao cofactor II.
processo de preparação controlada de glucosaminoglicanos de baixo neso molecular de acordo com o presente invento é caracterizado pelo tratamento de glucosaminoglicanos convencionais de alto peso molecular, no estado sóli do ou em solução, com um feixe rectilíneo de raios gama em doses entre 2,5 Mrad e 20 Mrad, fornecidos em etapas suces sivas de irradiação, com intervalos de arrefecimento entre uma etapa de irradiação e a seguinte, sujeitando então a solução obtida a fraccionamento químico de maneira a elirrà nar as fracções de alto peso molecular, purificando a frac ção base desejada por osmose inversa, fraccionando ainda a solução purificada através de uma coluna de resina Sephacryl, transferindo as fracções obtidas para resinas catiónicas, neutralizando-as com soluções alcalinas e liofilizando-as.
Estas e outras características e vantagens do processo de acordo com o presente invento serão mais evidentes a partir da descrição detalhada apresentada seguidamen te, relativo às concretizações preferidas do processo e da da a título de exemplo não limitativo.
C processo de acordo com a invenção pode utilizar heparinas produzidas industrialmente possuindo características estruturais variáveis com uma actividade anticoagulante variando entre ICO U/mg e 25o U/mg USP. Esta diferen ça de actividade anticoagulante é uma função da pureza e integridade molecular e depende das operações utilizadas na separação dos glucosaminoglicancs da matriz proteica e dos métodos de remoção dos componentes contaminantes.
Mo que diz respeito aos outros glucosaminoglicanos, podem ser usados compostos com características físicas e químicas normais, por exemplo, dermatano de Ρ. M'. 24COC-3 5000 dal tons e heparano de Ρ. M. 13COC-16OOO daltons.
967
Ref: NED. 11 ''..X ·!>?»—«si* *- 4í -r
-5Estas matérias primas podem ser usadas no estado só lido na forma de pó, ou como soluções aquosas, eventualmen te tamponadas a pH 2-8 de maneira a que, quando necessário, se evite a formação de um meio ácido que interfira no arranjo estrutural da molécula.
As concentrações da matéria prima em solução situam -se entre 1% e 30% (p/v) consoante o tipo de produto usado.
Antes do tratamento, as soluções são desarejadas e purgadas com azoto puro de forma a eliminar o ar residual.
C tratamento com raios gama é conduzido em recipien tes de vidro pyrex para evitar a característica mudança de cor, para acastanhada ou castanha, que teria lugar durante o tratamento com o vidro comercial vulgar.
Podem usar-se vários radionuclíd.eos como fonte de
6c 241 137 226 raios gama, como o Co ', Am , Cs e Ra . usa-se prefe ζς rencialmente o Co L, que emite raios de alta energia (1,25 MeV) de trajectória rectilínea. Estes raios são de alta fre quência, monocromáticos e não induzem fenómenos de radioactivação nos compostos sujeitos à sua acção.
Cs raios gama são aplicados numa sucessão de tratamentos parciais a doses de 2-3 Nrad com vários intervalos entre o fim de um tratamento e o inicio do seguinte, de modo a obter uma dose total de irradiação de 2,5 a 20 Erad, fornecidos na fase estática ou preferencialmente na fase di. nâmica.
A razão do intervalo entre um tratamento e o seguinte é evitar que o sistema sobreaqueça, o que conduziria a alterações indesejáveis nas características químicas e físi. cas do produto. C processo é consequentemente conduzido a uma temperatura entre 20 e 55°C e preferencialmente entre 2C e 40°C.
No final do tratamento de irradiação, as soluções são sujeitas a fraccionamento químico de modo a eliminar as fracçÕes de alto peso molecular. Esta operação é conduzida em soluções diluídas em âgua a 2-5% (p/v), por tratamento
967
Ref: MED. 11
-6com solventes como o metanol, etanol ou acetona numa quanti dade de 10-30% (v/v) relativamente à solução. As fracções precipitadas são separadas por decantação e o líquido decan tado é alimentado com mais solvente de modo a recuperar a fracção base desejada.
precipitado base, depois de dissolvido em água, é purificado por osmose inversa até à remoção total das fracções de baixo peso molecular, inferiores a 500, e dos compo nentes salinos.
A solução purificada 4 posteriormente fraccionada através de colunas Sephacryl S.2C0 ou Sephadex 50 na presença de salinidade cuja concentração varia de acordo com o glucosaminoglicano em questão.
Às fracções activas recolhidas após esta passagem através da resina são finalmente despirogenadas, filtradas em condições de esterilidade e liofilizadas.
Alternativamente, as fracções activas recolhidas após esta passagem através da resina podem ser transferidas para resinas catiónicas Castel C/3CC ou C/2C e depois neutralizadas com soluções alcalinas de Na, Ca, K, Mg, ou Li de modo a converter os glucosaminoglicanos nos sais correspondentes .
As soluções obtidas são purificadas por osmose inver sa com eliminação dos compostos de peso molecular inferior a 500, de modo a eliminar os elementos alcalinos em excesso.
As fracções recolhidas, são fina-lmente despirogenadas filtradas em condições de esterilidade e liofilizadas.
Operando sob as condições descritas, formam-se, com boa reprodutibilidade fracções moleculares de glucosaminoglicanos que possuem uma actividade farmacológica bem definida .
Em particular, operando sob as condições descritas, o grau de despolimerização aumenenta em função do aumento da dose de raios gama administrada, e correspondentemente obtém-se uma redução da actividade anticoagulante juntamen/7
967
Ref: MED. 11
-7te com um aumento da razão anti-Xa/APTT, isto é, a razão tempo de tromboplastina parei.
entre a actividade anti-Xa e almente activa
| Os | resultados | obtidos quando se | opera nas condiçdes | ||
| descritas | sobre | heparinas de valores iniciais de U/mg USP | |||
| variados, | são apresentados como ilustração nas tabelas 1, | ||||
| 2 e 3 | seguintes | ||||
| TABELA | . 1 | - ACTIVIDADE | ANTICCAGULaNTE Ε1 | Ί USP | |
| Mrad | 0 | 2,5 | 5 | 7,5 10 12,5 15 | 17,5 |
| HP 1 | 160 | 14 5 | 130 | 94 80 75 65 | 55 |
| HP 2 | 167 | 136 | 120 | 88 75 64 53 | 47 |
| HP 3 | 156 | 130 | 120 | 103 78 63 53 | 42 |
| TABELA | 2 | -PESOS | MOLECULARES (valores x | 1C3) | |
| Mrad | C | 2,5 | 5 | 7,5 10 12,5 | 15 17,5 |
| HP 1 | 15 | 13,6 | 12,1 | 11 9,1 7,5 | 7,3 6,6 |
| HP 2 | 15, | 6 14,3 | 12,7 | 10,9 8,5 7,3 | 6,6 5,7 |
| HP 3 | 15, | 2 14 | 12,3 | 10,9 8,1 7,7 | 6,6 5,1 |
| TABELA | 3 | - ACTIVIDADE | BICLCGICA das fracçces | ||
| PURIFICaDAS, TRATADaS CCM 17 | ,5 Mrad | ||||
| APTT | anti-Xa Razão | ||||
| HP 1 | 12 | 108 | 9 | ||
| HP 2 | 13 | 98,8 | 7,6 | ||
| HP 3 | 15 | 120 | 8 |
ANÁLISE ESTATÍSTICA DOS RESULTADOS
A figura 1 apresenta os valores relativos à variação da actividade (USP) das heparinas com a irradiação em Megarads.
967
Ref: MED. 11
-8A função matemática significante adequada à interpolação da correlação entre estes parâmetros é uma linha recta, com um coeficiente de correlação de significância P.COl (linearidade excelente).
A figura 2 mostra os valores relativos à variação do peso molecular com a irradiação em Megarads.
A função matemática mais adequada à interpolação da correlação é uma linha recta com coeficiente de correlação R da significância P.COl (linearidade excelente).
A acção das heparinas despolimerizadas com raios gama de acordo com o invento foi avaliada através do tempo de hemorragia por confronto com o das heparinas convencionais.
Cs testes foram realizados seguindo o método descrito por Dejana et al. £ Thromb. Haemostasis (1982) 48,108/7 em ratazanas anestesiadas às quais se cortaram 2 mm da ponta da cauda.
Mediu-se o tempo que decorria até que a cauda deixa_s se de sangrar (sem que voltasse a sangrar nos 30 segundos imediatos).
as heparinas foram administradas 15 minutos antes do corte na cauda.
Cs resultados são apresentados na tabela 4.
TABELA 4 (MINUTCS)
HEPARINA
CCMTRCLC
0,25 mg/Kg8
0,5 mg/Km12 mg/Kg2 5
7,5
CONTROLO
No. de animais por dose = 10
Foram obtidos resultados análogos aos apresentados, aplicando a despolimerização e purificação descritas a soluçSes de vários glucosaminoglicanos tais como sulfato de
967
Ref: MSD. 11
-9heparano, sulfato de dermatano condroitina-4-sulfato, condroitina-6-sulfato, ácido hialurónico e ácido algínico.
No caso do sulfato de dermatano, extensão da despolimerização em função da irradiação em Nrad, confirma a va lidade do sistema.
a Tabela 5 mostra os pesos moleculares obtidos para intensidades de irradiação diferentes.
TABELA 5 - SULFATO D3 DRRNATaNC DESPOLINERIZADC
2'rad__0______2,5_____5___7,5 1C 12,5 15
P.M. (x 1000) 31,2 24,8 18 12 10,4 3,5 5
A Figura 3 mostra a função estatisticamente represen tativa relativa à relação entre P. F. e yrads como sendo uma linha recta com um coeficiente de correlação R de signi ficância P.0C1.
Isto constitui um sinal evidente de boa linearidade entre a redução do peso molecular e a irradiação em Mrad.
A despolimerização dos glucosaminoglicanos, incluindo a heparina, pode ser levada a cabo tratando com raios g_a ma a matéria prima no seu estado sólido na forma de pó, de modo a obter produtos despolimerizados com o peso molecular pretendido.
Cs glucosaminoglicanos despolimerizados de acordo com o presente invento, tendo um peso molecular de 1CCC a 35CCC daltons e na forma de sais de Na, Ca, K, Fg ou Li, quer sózinhos quer em associação com outros produtos, são úteis na prevenção do tratamento de tromboses incluindo patologias oculares. São também úteis como agentes fibrinolíticos, antiinflamatórios, anticomplemento e antiaterogénicos e como activadores do cofactor II da heparina.
Os referidos glucosaminoglicanos são usados terapêuticamente como componentes de composições farmacêuticas na preparação de comprimidos, cápsulas, gotas, soluções para administração oral, colírios, supositórios, pomadas, formas
967
Ref: MED. 11
-10para injecção intravenosa intradérmica e intramuscular e de preparações especiais para absorção intradérmica com libertação controlada.
Os exemplos seguintes são dados como ilustrações não limitativas da preparação de glucosaminoglicanos de acordo com o presente invento.
EXEMPLO 1
Dissolvem-se 16 g de heparina de sódio da mucosa intestinal possuindo 17o U/mg USP e um peso molecular de 14C0C daltons numa quantidade suficiente de solução tampão de fosfato de pH 7 para obter um volume total de 100 ml.
A solução é transvazada para um recipiente de vidro pyrex de 15c ml, desarejada sob vácuo e purgada com azoto puro.
recipiente é fechado hermeticamente e sujeito a tra tamentos sucessivos de 2,5 Mrad até um total de 17,5 Mrad, por exposição a raios gama emitidos pelo nuclrdeo radioactivo Cobalto^0.
Depois da irradiação, a solução, é diluída a 5% com água destilada e lentamente tratada com 15 ml de etanol sob agitação enérgica. Depois de uma ncite a +5°c, o líquido sobrenadante é decantado e clarificado por filtração. Sendo adicionados 25 ml de metanol ao filtrado sob agitação, e a suspensão obtida é mantida durante 12 horas a +5°C.
precipitado recolhido após decantação é seco sob vá cuo a 4o°C.
C pó obtido é dissolvido em água a uma concentração de 2% (p/v) e a solução é purificada por osmose inversa, atra vés de uma membrana MWCC 5cc, por concentração, diluição e no va concentração.
concentrado é diluído em água a 1% (p/v) da heparina e adiciona-se NaCl até uma concentração de 1M.
967
Ref: MED. 11 /? .ί,.
L....
z
-11A solução é passada através de uma coluna de 10 cm de diâmetro e 2 cm de altura contendo 5 Kg de Sephadex 50 e a um caudal de 50 ml/h.
São recolhidas várias fracçoes de acordo com leituras efectuadas a 23c nm e com as actividades APTT e anti-Xa.
As fracçoes activas são misturadas, despirogenadas durante uma noite a alta temperatura, filtradas através de um filtro de membrana 0,45 e liofilizadas,
A quantidade de produto obtida é de 5 g.
Alternativamente, passam-se as fracçoes activas misturadas através de uma resina catiónica C/20 e neutralizam-se na forma de sais alcalinos de Ca, K, Mg ou Li.
As soluções neutralizadas são purificadas por osmose inversa com 500 MWCO, concentradas, despirogenadas, filtradas sob condições de esterilidade e liofilizadas.
O sal de sódio obtido tem as seguintes característi-
- Actividade heparínica
- Actividade APTT
- Actividade anti-Xa
- Razão
- Enxofre orgânico
- Ácidos urónicos
- Poder rotatório
- Peso molecular
U/mg USP u/mg
135 U/mg USP
10,8%
24,7%
5C0C daltons
Exemplo 2
Dissolvem-se 5 g de sulfato de dermatano, correspondente a uma banda única após electroforese, com um poder ro tatório específico de -67° e um peso molecular de 32OCO dal. tons, numa solução tampão de fosfato de pH 7,5 usando uma quantidade suficiente para que o volume total seja de 100 ml ·
Esta solução é depois tratada como no exemplo 1
967
Ref: MED. 11
-12obtêm-se cerca de 2,5 g de dermatano despolimerizado com as seguintes características químicas:
- Enxofre orgânico 7,2%
- Ácidos urónicos 28 %
- Razão de sulfato/carboxilo 1,45
- Poder rotatório -63°
- Peso molecular 6 30C daltons
EXEMPLO 3
Dissolvem-se 15 g de sulfato de heparina, correspondente a uma banda única após electroforese, com um poder ro tatório de +5C° e um peso molecular de 13000 a 16000 daltons, numa solução tampão de fosfato de pH 6,5 usando uma quantidade suficiente para que o volume total seja de 100 ml.
Esta solução é depois tratada como no Exemplo 1. Obtêm-se cerca de 9 g de heparano despolimerizado com csracterísticas electroforétices idênticas às do material de partida mas com peso molecular de cerca de 6000 daltons.
EXEMPLO 4
Dissolvem-se 5 g de sulfato de condroitina, correspon dente a uma banda única após electroforese, com poder rotató rio de -29°, numa solução tampão de fosfato de pH 7 usando uma quantidade suficiente para que o volume total seja de 100 ml. Segue-se então o procedimento do exemplo 1.
Obtêm-se cerca de 3 g de um produto com as caracterís ticas electroforéticas e químicas da substância de partida mas com um peso molecular de cerca de 7000 daltons.
EXEMPLO 5
Dissolvem-se 16 g de mesoglicano com a seguinte composição:
967
Ref: M3D. 11
| Heparina | de | fluxo lento | 10— 5% |
| Sulfato | de | heparano | 52-5% |
| Sulfato | de | dermatano | 30-5% |
| Sulfato | de | condroitina | 8-2% |
obtido como descrito na USP 4 489 066 de 18.12.84 e contendo 8% de enxofre orgânico e 24% de ácidos urónicos, em 1CC ml de tampão de fosfato de pH 7,5. A solução é irradiada e fraccionada unicamente por tratamento alcoólico, co mo no exemplo 1.
produto purificado e liofilizado (10 g) tem 7,8% de enxofre orgânico e 22,8% de ácidos urónicos.
Claims (15)
1 - Processo de preparação controlada de glucosamino glicanos de baixo peso molecular, caracterizado por se tratar glucosaminoglicanos convencionais de alto peso molecular no estado sólido ou em solução, com um feixe rectilíneo de raios gama em doses entre 2,5 e 20 P'rad, fornecidos na fase estática ou preferencialmente na fase dinâmica, através de passos sucessivos de irradiação com intervalos de arrefe cimento entre um passo de irradiação e o seguinte, após o que se sujeita a solução obtida a fraccionamento químico de modo a eliminar as fracções de alto peso molecular, purificando a fracção base pretendida por osmose inversa, fraccio nando a solução purificada através de Sephacryl ou outro ti po de resina em coluna, transferindo as fracções obtidas pa ra resinas catiónicas e neutralizando-as com soluções alcalinas e liofilizando-as.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de os glucosaminoglicanos usados como matéria-prima serem heparinas com uma actividade anticoagulan te de 10C a 250 U/mg USP.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por os glucosaminoglicanos usados como matéria-prima compreenderem heparina de fluxo lento, heparina de fluxo rápido, sulfato de heparano, condroítina-4-sulfato, condroítina-6-sulfato, sulfato de queratano, ácido hialurónico, ácido algínico ou mesoglicano, quer sozinhos quer em mistura.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto do referido tratamento com raios gama se realizar com glucosaminoglicanos em solução aquosa, eventual mente tamponada a pH 2-8.
66 967
Ref: ΜΕΏ. 11
5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido tratamento com raios gama ser conduzido em soluções aquosas de glucosaminoglicanos, de concentração 1-30% (p/v), desarejadas e purificadas com azoto.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de cada um dos sucessivos passos de ir radiação mencionados fornecer uma dose de 2-3 Frad.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os intervalos de arrefecimento serem intercalados entre o fim de um passo de irradiação e o início do passo seguinte,
8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido tratamento com raios gama ser conduzido a uma temperatura de 20 a 55 C e preferencia Imente entre 20 e 40°C.
9 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido fraccionamento ouímico ser conduzido numa solução aquosa 2-5% (p/v) por tratamento com solventes tais corno, metanol, etanol, o acetona numa quantidade de lo a 30% (v/v).
,
10 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a referida purificação da fracção base ser conduzida por osmose inversa até se conseguir a eliminação total das fracções de baixo peso molecular inferior a 500 (cutoff) e dos compostos salinos.
11 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar o fraccionamento da solução purificada em colunas de Sephacryl, Sephadex 50 ou de outro tipo de resinas.
66 967
Ref: NED. 11
12 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto da referida neutralização ser efectuada com soluções alcalinas de Na, Ca, K, Mg ou Li.
13 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 12, caracterizado por os glucosaminoglicanos terem um peso mole cular entre 1000 e 35OCC daltons e possuírem uma actividade anticoagulante entre 10 e 25C U/mg USP e uma relação anti-Xa/APTT entre 1 a 15, ou superior.
14 - Processo de preparação de composições farmacêuticas à base de glucosaminoglicanos, quando preparados de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se associarem os seus sais de Na, Ca, K, Mg ou Li com exci pientes farmacêuticos, de modo a obter composições farmacêu ticas activas como agentes antitrombóticos, fibrinolíticos, anti-inflamatórios, anticomplemento ou antiaterogénicos ou como activadores do cofactor II da heparina.
15 - Processo de acordo ccm a reivindicação 14, cara cterizado por as composições farmacêuticas serem preparadas na forma de comprimidos, cápsulas, gotas, soluções para administração oral, colírio, pomadas, formas para injecçoes intravenosas, intradérmicas ou intramusculares e preparações especiais para absorção intradérmica com libertação controlada.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8622434A IT1213384B (it) | 1986-11-24 | 1986-11-24 | Processo per la preparazione controllata di gilcosaminoglicani a basso peso molecolare. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT86191A PT86191A (en) | 1987-12-01 |
| PT86191B true PT86191B (pt) | 1990-11-07 |
Family
ID=11196265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT86191A PT86191B (pt) | 1986-11-24 | 1987-11-20 | Processo de preparacao controlada de glucosaminoglicanos de baixo peso molecular e de composicoes farmaceuticas |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4987222A (pt) |
| EP (1) | EP0269937B1 (pt) |
| JP (1) | JPS63213502A (pt) |
| KR (1) | KR880005936A (pt) |
| AT (1) | ATE60924T1 (pt) |
| AU (1) | AU603622B2 (pt) |
| CA (1) | CA1305134C (pt) |
| DE (1) | DE3768074D1 (pt) |
| DK (1) | DK602387A (pt) |
| ES (1) | ES2020993B3 (pt) |
| FI (1) | FI88045C (pt) |
| GR (1) | GR3001670T3 (pt) |
| IT (1) | IT1213384B (pt) |
| NO (1) | NO874777L (pt) |
| PT (1) | PT86191B (pt) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0748559B2 (ja) * | 1988-11-30 | 1995-05-24 | シャープ株式会社 | 半導体装置 |
| DK0421508T3 (da) * | 1989-10-04 | 1994-04-11 | Akzo Nobel Nv | Sulfateret glycosaminoglycuronan med antithrombotisk aktivitet |
| IT1240615B (it) * | 1990-04-03 | 1993-12-17 | Mediolanum Farmaceutici Spa | Impiego del dermatan solfato nella prevenzione e terapia dell'invecchiamento cerebrale e degli stati di deficit funzionale del sistema nervoso centrale |
| USRE38743E1 (en) | 1990-06-26 | 2005-06-14 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of particular LMW heparinic polysaccharides for the prophylaxis/treatment of acute thrombotic events |
| FR2663639B1 (fr) * | 1990-06-26 | 1994-03-18 | Rhone Poulenc Sante | Melanges de polysaccharides de bas poids moleculaires procede de preparation et utilisation. |
| US5230832A (en) * | 1991-01-24 | 1993-07-27 | Brandeis University | Galactomannan-agarose binary gel for nucleic acid electrophoresis |
| IT1256236B (it) * | 1992-12-23 | 1995-11-29 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Oligosaccaridi aventi attivita' biologica e procedimento per la loro preparazione di glicosaminoglicani |
| FR2718025B1 (fr) * | 1994-03-30 | 1996-06-21 | Paris Val Marne Universite | Médicament et composition pharmaceutique pour le traitement des lésions du système nerveux. |
| US5585361A (en) * | 1994-06-07 | 1996-12-17 | Genzyme Corporation | Methods for the inhibition of platelet adherence and aggregation |
| CA2206611A1 (en) * | 1994-12-01 | 1996-06-06 | Kiyoshi Morikawa | Keratan sulfate oligosaccharide fraction and pharmaceutical containing the same |
| DE19646901A1 (de) * | 1996-11-13 | 1998-05-14 | Helmut Prof Dr Heusinger | Verfahren zum Herstellen von Abbauprodukten polymerer Glycosaminoglycane mittels Ultraschall |
| DE29900874U1 (de) | 1999-01-20 | 1999-07-22 | Knoll AG, 67061 Ludwigshafen | Organprotektive Lösungen |
| DE19920688A1 (de) * | 1999-05-05 | 2000-11-23 | Manfred Kuhn | Radiolytisch modifizierte Heteropolysaccharide |
| IT1312107B1 (it) * | 1999-05-14 | 2002-04-04 | Umberto Cornelli | Glicosaminoglicani aventi peso molecolare medio di 2400 d atti altrattamento della demenza senile |
| AU1502700A (en) * | 1999-11-30 | 2001-06-12 | Dalian Yaweite Biology Engineering Co., Ltd. | The alginate having low molecular weight, methods of manufacturing it and its use |
| US6383344B1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-05-07 | Genzyme Corporation | Molecular weight reduction of polymer using irradiation treatment |
| US6969705B2 (en) * | 2000-07-21 | 2005-11-29 | Aventis Pharma S.A. | Compositions of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6610810B2 (en) | 2001-03-13 | 2003-08-26 | Glyn Owen Phillips | Biopolymers obtained by solid state irradiation in an unsaturated gaseous atmosphere |
| WO2002076475A2 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Bioparken As | Glycosaminoglycan anticoagulants derived from fish |
| EP1344781A1 (en) * | 2002-03-12 | 2003-09-17 | Laboratori Derivati Organici S.P.A. | Process for the depolymerization of glycosaminoglycanes and products obtained therefrom |
| ITMI20021372A1 (it) * | 2002-06-21 | 2003-12-22 | Derivati Organici Lab | Processo per la depolimerizzazione fisica dei glicosamminogliacani e prodotti da esso ottenuti |
| US20040171819A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-09-02 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1440683A1 (de) * | 2003-01-23 | 2004-07-28 | Cognis France S.A. | Verwendung von Oligoglucosaminen in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen |
| US20040161476A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Hahn Sungtack Samuel | Cystitis treatment with high dose chondroitin sulfate |
| US7956046B2 (en) * | 2003-07-24 | 2011-06-07 | Aventis Pharma S.A. | Oligosaccharide mixtures derived from heparin, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1524276A1 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-20 | Laboratori Derivati Organici S.P.A. | Multistep process for the physical depolymerization of heparin and products obtained therefrom |
| US20050154196A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-14 | Seikagaku Corporation | Process for producing sugar in which molecular weight is lowered |
| US20050261241A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Celsus Biopharmaceuticals, Inc. | Use of dermatan sulfates and/or desulfated heparins to treat or prevent heparinoid-induced autoimmune responses |
| US7939512B2 (en) | 2004-10-13 | 2011-05-10 | Laboratori Derivati Organici Spa | Multistep process for the physical depolymerization of heparin and products obtained therefrom |
| AU2009250803A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Crystal Clear Partnership | Separation of polysaccharides by charge density gradient |
| CA2861052A1 (en) * | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Kimflexor, S.L. | Partially depolymerized glycosaminoglycan silver and gold salts |
| US20160009829A1 (en) * | 2012-12-28 | 2016-01-14 | Dupont Nutrition Biosciences Aps | Depolymerisation of alginic acid |
| US20220016220A1 (en) * | 2018-12-11 | 2022-01-20 | Universita' Degli Studi Di Salerno | Composition for the treatment of skin lesions |
| KR102240239B1 (ko) * | 2019-04-23 | 2021-04-14 | (주)티엠비 | 저분자량 히알루론산의 제조방법 및 이로부터 제조된 저분자량 히알루론산 |
| JP2022540849A (ja) | 2019-07-09 | 2022-09-20 | オプティムヴィア、エルエルシー | 抗凝固性多糖類の合成方法 |
| CN111040047A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-04-21 | 东营天东制药有限公司 | 一种酶-超滤法精制低分子硫酸皮肤素的工艺、应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE136572C (pt) * | 1902-12-05 | |||
| US3453194A (en) * | 1966-08-03 | 1969-07-01 | Dow Corning | Anticoagulant surfaces produced by radiation grafting heparin to a silicone substrate |
| US3766167A (en) * | 1971-03-26 | 1973-10-16 | Research Corp | Orally active anticoagulant |
| IT1075117B (it) * | 1977-02-14 | 1985-04-22 | Fedeli Gianfranco | Complesso polisaccaridico arterioso,processo per la sua preparazione e suo impiego in terapia umana |
| FR2440376A1 (fr) * | 1978-11-06 | 1980-05-30 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
| CA1136620A (en) * | 1979-01-08 | 1982-11-30 | Ulf P.F. Lindahl | Heparin fragments having selective anticoagulation activity |
| IL61201A (en) * | 1979-10-05 | 1984-09-30 | Choay Sa | Oligosaccharides having no more than 8 saccharide moieties,their obtention from heparin and pharmaceutical compositions containing them |
| US4351938A (en) * | 1980-05-19 | 1982-09-28 | Riker Laboratories, Inc. | Anticoagulant substance |
| CA1171375A (en) * | 1980-09-15 | 1984-07-24 | Ulf P.F. Lindahl | Oligosaccharides having selective anticoagulation activity |
| FR2495935A1 (fr) * | 1980-12-15 | 1982-06-18 | Choay Sa | Fractions mucopolysaccharidiques possedant des proprietes biologiques, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments |
| EP0066908B1 (en) * | 1981-05-21 | 1985-08-28 | Akzo N.V. | New anti-thromboticum based on polysacharides, method for its preparation and pharmaceutical compositions |
| IT1195497B (it) * | 1983-03-08 | 1988-10-19 | Opocrin Spa | Procedimento per la preparazione di frazioni oligosaccaridiche dotate di proprieta' farmacologiche per degradazione chimica di eparina |
| DK196986D0 (da) * | 1986-04-30 | 1986-04-30 | Novo Industri As | Fremstilling af polysaccharider |
| US4788307A (en) * | 1986-04-30 | 1988-11-29 | Choay S.A. | Oligosaccharidic fractions devoid or practically devoid of antithrombotic activity |
-
1986
- 1986-11-24 IT IT8622434A patent/IT1213384B/it active
-
1987
- 1987-11-16 DE DE8787116862T patent/DE3768074D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-16 ES ES87116862T patent/ES2020993B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-16 NO NO874777A patent/NO874777L/no unknown
- 1987-11-16 EP EP87116862A patent/EP0269937B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-16 US US07/120,953 patent/US4987222A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-16 AT AT87116862T patent/ATE60924T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-17 DK DK602387A patent/DK602387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-11-20 PT PT86191A patent/PT86191B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-11-23 AU AU81609/87A patent/AU603622B2/en not_active Ceased
- 1987-11-23 CA CA000552481A patent/CA1305134C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-24 JP JP62294255A patent/JPS63213502A/ja active Granted
- 1987-11-24 KR KR1019870013216A patent/KR880005936A/ko not_active Withdrawn
- 1987-11-24 FI FI875185A patent/FI88045C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-03-27 GR GR91400383T patent/GR3001670T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8622434A0 (it) | 1986-11-24 |
| IT1213384B (it) | 1989-12-20 |
| EP0269937B1 (en) | 1991-02-20 |
| FI88045B (fi) | 1992-12-15 |
| FI875185L (fi) | 1988-05-25 |
| DE3768074D1 (de) | 1991-03-28 |
| KR880005936A (ko) | 1988-07-21 |
| PT86191A (en) | 1987-12-01 |
| CA1305134C (en) | 1992-07-14 |
| FI875185A0 (fi) | 1987-11-24 |
| NO874777L (no) | 1988-05-25 |
| EP0269937A3 (en) | 1989-03-08 |
| NO874777D0 (no) | 1987-11-16 |
| ES2020993B3 (es) | 1991-10-16 |
| EP0269937A2 (en) | 1988-06-08 |
| AU603622B2 (en) | 1990-11-22 |
| DK602387D0 (da) | 1987-11-17 |
| FI88045C (fi) | 1993-03-25 |
| GR3001670T3 (en) | 1992-11-23 |
| JPH0588881B2 (pt) | 1993-12-24 |
| DK602387A (da) | 1988-09-15 |
| US4987222A (en) | 1991-01-22 |
| JPS63213502A (ja) | 1988-09-06 |
| AU8160987A (en) | 1988-05-26 |
| ATE60924T1 (de) | 1991-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT86191B (pt) | Processo de preparacao controlada de glucosaminoglicanos de baixo peso molecular e de composicoes farmaceuticas | |
| DE69023957T2 (de) | Sulfatierte Polysaccharide, Antikoagulierungs- und Antikomplementärmittel, hergestellt aus Fukanen aus braunen Algen, und Verfahren zu deren Herstellung. | |
| US5008253A (en) | Sulfoamino derivatives of chondroitin sulfates of dermatan sulfate and of hyaluronic acid and their pharmacological properties | |
| US5280016A (en) | Non-anticoagulant heparin derivatives | |
| US5013724A (en) | Process for the sulfation of glycosaminoglycans, the sulfated glycosaminoglycans and their biological applications | |
| DE69125109T2 (de) | N,O-sulfatierte Heparosane; Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DK168297B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af lavmolekylær heparin ud fra normal heparin | |
| US4699900A (en) | Xylane sulfates, process for their preparation, and anti-thrombosis and hypolipemic activity thereof | |
| JPS63278901A (ja) | 通常の構造の低分子量のヘパリンとその製法並びに生物学的な応用 | |
| JPH0629282B2 (ja) | 解重合及び超硫酸化ヘパリン、その製造方法並びに製薬組成物 | |
| JPH04503950A (ja) | 平滑筋細胞増殖のインヒビターとしてのヘパリン断片 | |
| CA2084301C (en) | Heparin derivatives and process for the preparation thereof | |
| Izuka et al. | Inhibitory effects of human aortic and venous acid glycosaminoglycans on thrombus formation | |
| ITCO960031A1 (it) | Fucani a basso peso molecolare aventi attivita' anticoagulante antitrombinica e antitrombotica | |
| US5110918A (en) | Process for preparing EDTA-free heparins, heparin fractions and fragments | |
| BR112013029765B1 (pt) | sulfato de condroitina similar ao de tubarão e processo para o preparo do mesmo | |
| JPS59149901A (ja) | ヘパリンの精製および分別方法 | |
| EP0408770B1 (en) | New sulfated polysaccharide, pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation thereof, and drug containing the same as active ingredient | |
| EP0438903B1 (en) | Dextrin derivatives and their use in the treatment of poisoning | |
| WO1994008595A1 (en) | Use of non-anticoagulant heparin for treating ischemia/reperfusion injury | |
| PT99058B (pt) | Processo para a preparacao de sulfatos de dextrina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH0128044B2 (pt) | ||
| BR102019007735A2 (pt) | processo de semi-síntese de ulvanas policarboxílicas por oxidação com periodato-clorito e compostos sintetizados | |
| BR112020010887B1 (pt) | Pentosano polissulfato, medicamento, agente tampão de ph, e, uso de pentosano polissulfato, de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou de um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo | |
| ITPD980022A1 (it) | Composti n-solfatati dell'acido ialuronico e dei suoi derivati ad atti vita' anticoagualante e antitrombotica e processo per la preparazione |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD3A | Change of proprietorship | ||
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19970930 |