JPS63213502A - 低分子量グルコサミノグルカンの制御製造方法 - Google Patents
低分子量グルコサミノグルカンの制御製造方法Info
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- JPS63213502A JPS63213502A JP62294255A JP29425587A JPS63213502A JP S63213502 A JPS63213502 A JP S63213502A JP 62294255 A JP62294255 A JP 62294255A JP 29425587 A JP29425587 A JP 29425587A JP S63213502 A JPS63213502 A JP S63213502A
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- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
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-
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-
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、低分子量グルコサミノグルカン、及び関連薬
剤組成物の制御製造方法１／Ｃ＠する。
剤組成物の制御製造方法１／Ｃ＠する。
明確には、上記製造方法は、適当な線量のガンマ線での
慣用グルコサミノグルカンの処理を基礎とし、制御分子
製、好ましくは１．０００と３５．０００ダルトンとの
間のグルコサミノグルカンを得るものである。
慣用グルコサミノグルカンの処理を基礎とし、制御分子
製、好ましくは１．０００と３５．０００ダルトンとの
間のグルコサミノグルカンを得るものである。
本発明による方法は、一般にグルコサミノグルカン、及
び特にヘパリン、動きの少ないへ／＃リン、動きの速い
ヘノ−リン、へｉ４ランスルフェート、デルマタンスル
フェート、コンドロイチン−４−スルフェート、コンド
ロイチン−６−スルフェート、ケラタンスルフェート、
ヒアルクロン駿、アルギン酸及びメソグルカンに対し、
単独或はそれらの各種化合物の混合物にして適用できる
。
び特にヘパリン、動きの少ないへ／＃リン、動きの速い
ヘノ−リン、へｉ４ランスルフェート、デルマタンスル
フェート、コンドロイチン−４−スルフェート、コンド
ロイチン−６−スルフェート、ケラタンスルフェート、
ヒアルクロン駿、アルギン酸及びメソグルカンに対し、
単独或はそれらの各種化合物の混合物にして適用できる
。
慣用へ、４１９ンは、有効な抗血橙症剤として公知であ
るが、しかしそれらの使用は、比較的高い出血合併症レ
ベ／Ｉ／によつて限定される。
るが、しかしそれらの使用は、比較的高い出血合併症レ
ベ／Ｉ／によつて限定される。
このため近年では科学的及び臨床上の関心は。
解重合ヘノ臂リンの特定形状の研究に対して指向され、
これらのへ、ｐｚ リンが、例えばＪ、Ｆ、Ｃａｄｅの
血栓症研究６１３〜６２５（１９８４）で説明されてい
るように、薬理研究に基づいて低出血力と会合される興
味ある抗血栓症性と繊維素溶解惟特性とをもつことが判
明した。
これらのへ、ｐｚ リンが、例えばＪ、Ｆ、Ｃａｄｅの
血栓症研究６１３〜６２５（１９８４）で説明されてい
るように、薬理研究に基づいて低出血力と会合される興
味ある抗血栓症性と繊維素溶解惟特性とをもつことが判
明した。
別のグルコサミノグルカンに関しては１分子量の減少は
、経口吸収を変更しかつ薬理学活性を改良する。
、経口吸収を変更しかつ薬理学活性を改良する。
低分子量ヘノ臂リンの製造方法は極めて大きい系列の特
許及び刊行物で説明されている。
許及び刊行物で説明されている。
これらの方法は慣用ヘパリンの化学的或は酵素性処理に
基づいている。
基づいている。
化学処理は、例えば、過識化水素、亜硝酸、過酸化ナト
リワム及び過マンガン酸カリツムのような酸化剤で、或
はピリジン誘導体での処理；或はこれと異りて脱ニス２
ル化及び再エステル化、脱アミノ化及び再アミノ化、及
び燻硫を含んでいる。
リワム及び過マンガン酸カリツムのような酸化剤で、或
はピリジン誘導体での処理；或はこれと異りて脱ニス２
ル化及び再エステル化、脱アミノ化及び再アミノ化、及
び燻硫を含んでいる。
この種の処理は、例えば、米国特許第４，５００，５１
９号、米国特許第４，３５１，９３８号及び仏国特許第
２、５３８．４０４号で開示されている。
９号、米国特許第４，３５１，９３８号及び仏国特許第
２、５３８．４０４号で開示されている。
酵素による処理では、非常に多くの精製酵素（へ・クリ
ン酵素）及び粗酵素（砕波出物）が例えば、米国特許第
３，７６６．１６７号で説明されているように、使用さ
れた。
ン酵素）及び粗酵素（砕波出物）が例えば、米国特許第
３，７６６．１６７号で説明されているように、使用さ
れた。
公知のへ・ヤリン解重合方法は、分子分解を制御しかつ
活性構造を維持できない問題がある。この事については
、これらの方法は、非再現性系列の誘導体をもたらし、
これらの誘導体を治療関心の分子量に従りて逐次精製及
び分別によって分離させねばならない。
活性構造を維持できない問題がある。この事については
、これらの方法は、非再現性系列の誘導体をもたらし、
これらの誘導体を治療関心の分子量に従りて逐次精製及
び分別によって分離させねばならない。
また公知の技術は、例えば、 ＣｈａｖｌｍおよびＨａ
ｙｗａｒの（薬理学２０；２２４；１９８０）及びＥｄ
ｖａｒｄの（炭水化物ポリマー５ ； ４７３；１９８
５）で説明されるようにガンマ線による処理を説明して
いる。
ｙｗａｒの（薬理学２０；２２４；１９８０）及びＥｄ
ｖａｒｄの（炭水化物ポリマー５ ； ４７３；１９８
５）で説明されるようにガンマ線による処理を説明して
いる。
コノ処理ハ、Ｎ、Ｎジエチルアミノエチルセルロースア
セテートをもつヘノ母リン隔膜の製造及びへ・（リン溶
液の殺菌を含んでいる。これら著述の結論は低頻度の分
子分解及び最小損失の抗凝固の活性を要求する。
セテートをもつヘノ母リン隔膜の製造及びへ・（リン溶
液の殺菌を含んでいる。これら著述の結論は低頻度の分
子分解及び最小損失の抗凝固の活性を要求する。
驚くべきことに、吾々は、本発明に従う方法によってガ
ンマ線でグルコサミノグルカンを処理することによって
所望グルコサミノグルカン分子量変更が活性硫酸化構造
の十分な安定性を維持しながら得られ、換言すれば特定
グルコサミノグルカン分子凝集体が高い抗血栓症性活性
、稀釈抗凝固性活性、低出血性効果及び最小板凝集活性
をもつ基の存在を特徴として得られることを発見した。
ンマ線でグルコサミノグルカンを処理することによって
所望グルコサミノグルカン分子量変更が活性硫酸化構造
の十分な安定性を維持しながら得られ、換言すれば特定
グルコサミノグルカン分子凝集体が高い抗血栓症性活性
、稀釈抗凝固性活性、低出血性効果及び最小板凝集活性
をもつ基の存在を特徴として得られることを発見した。
実際上、これらの特性は、分子量減少及びアンチトロン
ビン■及び共同因子■に対して活性の官能基の保存によ
って決定される。
ビン■及び共同因子■に対して活性の官能基の保存によ
って決定される。
本発明による低分子量グルコサミノグルカンの制御製造
方法は、第１照射段階と第２照射段階との間で冷却間隔
をもつ逐次照射段階によって供給される２、５メガラド
〜２０メガラドの範囲内の線量での直進ガンマ線ビーム
で固体状態或は溶液形状Ｏ慣例の高分子量グルコサミノ
グルカンヲ処理し１次いで高分子量留分を除去するため
得られる溶液を化学分別させ、逆浸透によって所望基本
留分を精製し、さらにセファクリル樹脂カラムを介して
精製溶液を分別し、得られる留分をカチオン樹脂へ移し
、それからそれらの留分をアルカリで中和しかつ凍結乾
燥する諸段階を特徴とする。
方法は、第１照射段階と第２照射段階との間で冷却間隔
をもつ逐次照射段階によって供給される２、５メガラド
〜２０メガラドの範囲内の線量での直進ガンマ線ビーム
で固体状態或は溶液形状Ｏ慣例の高分子量グルコサミノ
グルカンヲ処理し１次いで高分子量留分を除去するため
得られる溶液を化学分別させ、逆浸透によって所望基本
留分を精製し、さらにセファクリル樹脂カラムを介して
精製溶液を分別し、得られる留分をカチオン樹脂へ移し
、それからそれらの留分をアルカリで中和しかつ凍結乾
燥する諸段階を特徴とする。
本発明による方法のこれら及び別の特徴及び長所は、以
下本性の好ましい実施例に関して行なわれかつ限定しな
い例として示される詳細な説明から明らかとなるだろう
。
下本性の好ましい実施例に関して行なわれかつ限定しな
い例として示される詳細な説明から明らかとなるだろう
。
本発明による方法は、ｌ００Ｕ／＋９から２５０Ｕ／ｒ
Ｉ９ＵＳＰまで変化する抗凝固性活性をもつ可変構造特
性ｔＷするヘパリンを工業上つくるのに使用できる。こ
の抗凝固性活性の差異は、純度及び結合度の関数であり
また蛋白質母材からグルコサミノグルカンを分離するた
め使用される操作及び汚染成分を除去するため使用され
る方法に左右される。
Ｉ９ＵＳＰまで変化する抗凝固性活性をもつ可変構造特
性ｔＷするヘパリンを工業上つくるのに使用できる。こ
の抗凝固性活性の差異は、純度及び結合度の関数であり
また蛋白質母材からグルコサミノグルカンを分離するた
め使用される操作及び汚染成分を除去するため使用され
る方法に左右される。
別のグルコサミノグルカンに関して１通常の化学及び物
理特性をもつ１例えば、分子量２４．０００〜３５．０
００ ダルトンのデルマタン及び分子量１３．０００
〜１６．０００ ダルトンのヘパランのような化合物
を使用することができる。
理特性をもつ１例えば、分子量２４．０００〜３５．０
００ ダルトンのデルマタン及び分子量１３．０００
〜１６．０００ ダルトンのヘパランのような化合物
を使用することができる。
これらの原料は、粉末形状の固形状態にして、或は必要
に応じてその分子の構造配列と干渉する可能性のある酸
性環境の生成を防止させるようＫできる限ＤｐＨ２〜８
に対して緩衝される水溶液として使用することができる
。
に応じてその分子の構造配列と干渉する可能性のある酸
性環境の生成を防止させるようＫできる限ＤｐＨ２〜８
に対して緩衝される水溶液として使用することができる
。
溶液の原料濃度は使用される生成物の型式に関係して１
％と３０ ％ ｗ／ｖとの間にある。処理する前に、そ
れらの溶液は脱気させ、次いで純粋窒素で７９−ジし、
残留空気を除去する。
％と３０ ％ ｗ／ｖとの間にある。処理する前に、そ
れらの溶液は脱気させ、次いで純粋窒素で７９−ジし、
残留空気を除去する。
ガンマ線処理は、パイレックスガラス容器で行なわれ、
この処理の途中普通市販ガラスで発生する栗色或は褐色
に対する特性色彩変換を防止する。
この処理の途中普通市販ガラスで発生する栗色或は褐色
に対する特性色彩変換を防止する。
ガンｉ線源として、Ｃ，６０，Ａｍ２４１ 、ｃ８１３
７及びＲａ２２６のような各稽の放射性核種を使用する
ことができる。Ｃｏ６０を使用するのが好ましく、これ
は、直線路をもつ高エネルギ線（１，２５ＭｅＶ ）を
放射する。これらの放射線は、高周波であシ、単色光で
ありかつそれらの作用を受ける化合物で放射能化現象を
誘発しない。
７及びＲａ２２６のような各稽の放射性核種を使用する
ことができる。Ｃｏ６０を使用するのが好ましく、これ
は、直線路をもつ高エネルギ線（１，２５ＭｅＶ ）を
放射する。これらの放射線は、高周波であシ、単色光で
ありかつそれらの作用を受ける化合物で放射能化現象を
誘発しない。
それらのガンマ線は、静的状態で或は好ましくは動的状
態で供給される全照射線量２．５と２０メガラドとの間
を達成するため、第１処理の終りと第２処理の始めとの
間で各種の間隔処してＩｉ！８２〜３メガラドの部分処
理を継続して適用される。
態で供給される全照射線量２．５と２０メガラドとの間
を達成するため、第１処理の終りと第２処理の始めとの
間で各種の間隔処してＩｉ！８２〜３メガラドの部分処
理を継続して適用される。
第１処理と第２処理との間の間隔の目的は、装置の過熱
を防止する念めであり、この過熱が生成物の化学及び物
理特性の好ましくない変化をもたらすだろう、従ってこ
の方法は、温度２０と５５℃との間、好ましくは２０と
４０℃との間で操作される。
を防止する念めであり、この過熱が生成物の化学及び物
理特性の好ましくない変化をもたらすだろう、従ってこ
の方法は、温度２０と５５℃との間、好ましくは２０と
４０℃との間で操作される。
照射処理の終了時、それらの溶液は、高分子留分を除去
させるため、化学分別される。この操作は、溶液に対し
て１０〜３０係マ／ｖの量のメタノール、エタノール或
はアセトンのような溶媒でそれらの留分を処理すること
によって続行され、水の２〜５ ％ ｗ／ｖに対して溶
液が稀釈される。沈澱される留分は、デカントをするこ
とによって分離されかつデカントされた液体は、所望基
本留分を回収するためさらに溶媒を供給する。
させるため、化学分別される。この操作は、溶液に対し
て１０〜３０係マ／ｖの量のメタノール、エタノール或
はアセトンのような溶媒でそれらの留分を処理すること
によって続行され、水の２〜５ ％ ｗ／ｖに対して溶
液が稀釈される。沈澱される留分は、デカントをするこ
とによって分離されかつデカントされた液体は、所望基
本留分を回収するためさらに溶媒を供給する。
基本沈澱物は、水に溶解した後、低分子量留分及び塩性
成分の完全除去を達成するまで、５００カツトオフをも
つ逆浸透によつて精製される。
成分の完全除去を達成するまで、５００カツトオフをも
つ逆浸透によつて精製される。
さらに精製溶液は、濃度が特定のグルコサミノグルカン
に従って変化する塩度の存在下セファクリル８．２００
或はセファデックス５０のカラムを介して分別される。
に従って変化する塩度の存在下セファクリル８．２００
或はセファデックス５０のカラムを介して分別される。
樹脂を介するこの通過から集められる活性留分け、結局
脱／譬イａｆン化され、殺菌状態下戸遇されかつ凍結乾
燥される。
脱／譬イａｆン化され、殺菌状態下戸遇されかつ凍結乾
燥される。
゛ 別法として、樹脂を介するこの通過から集められる
活性留分け、キャステルＣ／３００或はＣ／２０カチオ
ン樹脂に対し移行させることができ、次いでアルカリＮ
ａ 、 Ｃａ 、 Ｋ 、 Ｍｇ或はＬｉ溶液で中和さ
れて、それぞれの塩へダルコサばノグルカンを転化する
。
活性留分け、キャステルＣ／３００或はＣ／２０カチオ
ン樹脂に対し移行させることができ、次いでアルカリＮ
ａ 、 Ｃａ 、 Ｋ 、 Ｍｇ或はＬｉ溶液で中和さ
れて、それぞれの塩へダルコサばノグルカンを転化する
。
得られる溶液は、５００カツトオフをもつ逆浸透によっ
て精製され、過剰アルカリ原素を除去する。
て精製され、過剰アルカリ原素を除去する。
得られる留分は、結局脱／中イロｒン化され、殺菌状態
のもとＫ濾過されかつ凍結乾燥される。
のもとＫ濾過されかつ凍結乾燥される。
説明した条件のもとに操作するととくよって、十分規定
される薬理学活性を有する分子グルコサミノグルカン留
分は、秀れた再現性で生成される。
される薬理学活性を有する分子グルコサミノグルカン留
分は、秀れた再現性で生成される。
特に、説明した条件のもとに操作する場１合、解重合量
は、投与されるがンマａｔの増加の関数として増加し、
従って抗凝固活性の減少は、抗Ｘａ／ ＡＰＴＴ比率、
即ち、抗Ｘｓ活性対活性部分トロンがプラステン時間の
比率の増加と共に得られる。
は、投与されるがンマａｔの増加の関数として増加し、
従って抗凝固活性の減少は、抗Ｘａ／ ＡＰＴＴ比率、
即ち、抗Ｘｓ活性対活性部分トロンがプラステン時間の
比率の増加と共に得られる。
各種の初期ル〜Ｕ８Ｐ値のヘノナリンに関して説明され
た条件下で操作される場合得られた結果は、例示として
下記の第１．２及び３表で報告される。
た条件下で操作される場合得られた結果は、例示として
下記の第１．２及び３表で報告される。
第１表−ＵＳＰで示す抗凝固活性
メガラド ０ ２．５ ５ ７．５ １０
１２．５１５ １７．５ＨＰＩ １６０ １４５
１３０ ９４ ８０ ７５ ６５ ５５ＨＰ２ １６７
１３６ １２０ ８８ ７５ ６４ ５３ ４７Ｉ（
Ｐ３ １５６ １３０ １２０ １０３ ７８ ６３
５３ ４２第２表−分子ｔ（値×１０） ＨＰＩ １５１３．６１２．１ １１９．１ ７．
５ ７．３ ６．６ＨＰ２ １５．６１４．３１２．７
１０．９８．５ ７．３ ６．６ ５．７ＨＰ３ １５
．２１４ １２．３１０．９８．１ ７．７ ６．６
５．１第３表−１７．５メガラドで処理される精製留分
の生物学活性 ＨＰｌ １２ １０８ ９ＨＰ２
１３ ９８．８ ７．６ＨＰ３
１５ １２０ ８これらの結果の統計
学的評価 第１図は、メガラドの照射とヘパリン活性（ＵＳＰ）の
変化に関するデータを示す。
１２．５１５ １７．５ＨＰＩ １６０ １４５
１３０ ９４ ８０ ７５ ６５ ５５ＨＰ２ １６７
１３６ １２０ ８８ ７５ ６４ ５３ ４７Ｉ（
Ｐ３ １５６ １３０ １２０ １０３ ７８ ６３
５３ ４２第２表−分子ｔ（値×１０） ＨＰＩ １５１３．６１２．１ １１９．１ ７．
５ ７．３ ６．６ＨＰ２ １５．６１４．３１２．７
１０．９８．５ ７．３ ６．６ ５．７ＨＰ３ １５
．２１４ １２．３１０．９８．１ ７．７ ６．６
５．１第３表−１７．５メガラドで処理される精製留分
の生物学活性 ＨＰｌ １２ １０８ ９ＨＰ２
１３ ９８．８ ７．６ＨＰ３
１５ １２０ ８これらの結果の統計
学的評価 第１図は、メガラドの照射とヘパリン活性（ＵＳＰ）の
変化に関するデータを示す。
／譬うメータ相関関係を内挿する有意の数学関数は直線
であ〕、その相関係数（Ｒ）がＰ、００１有意（秀れた
直線性）である。
であ〕、その相関係数（Ｒ）がＰ、００１有意（秀れた
直線性）である。
第２図は、メがラドの照射と分子量との変化に関するデ
ータを示す。
ータを示す。
相関関係を最良に内挿する数学関数は、直線であり、そ
の相関係数（Ｒ）がｐ、ｏｏｉ有意（秀れた直線性）で
ある。
の相関係数（Ｒ）がｐ、ｏｏｉ有意（秀れた直線性）で
ある。
本発明によりガンマ線で解重合されるヘパリンの作用は
、慣用のヘパリンと比較して出血時間に関しても評価さ
れる。
、慣用のヘパリンと比較して出血時間に関しても評価さ
れる。
この試験はしっぽの先端から２■切断した麻酔された鼠
でＤＩｊａｎａ外により説明される方法［Ｔｈｒｏｍｂ
Ｈｍｓｍａｒｔａｓｉｇ （１９８２） ４８．１０
８ ］ ＶＣより行なわれた。
でＤＩｊａｎａ外により説明される方法［Ｔｈｒｏｍｂ
Ｈｍｓｍａｒｔａｓｉｇ （１９８２） ４８．１０
８ ］ ＶＣより行なわれた。
完全停止に対して出血時間を測定した（３０秒内に再出
血なし）。
血なし）。
へ・クリンは、しりぼを切断する１５分前に投与された
。
。
結果は、第４表で示される。
第４表 出血時間（分）
０．２５■／に９ ８ ４
０．５ ダ／ｋｇ１２ ５
１ ｍ９／ｋｇ２５ ７．５
線量当シ動物数＝１０
報告されたそれらの結果と同様な結果は、ヘパランスル
フェート、デルマタンスルフェート、コンドロイチン−
４−スルフェート、コンドロイチン−６−スルフェート
、ヒアルロン酸及びアルギン酸のようカ各種のグルコサ
ミノグルカンの溶液に対する説明した解重合及び精製を
適用することによって得られた。
フェート、デルマタンスルフェート、コンドロイチン−
４−スルフェート、コンドロイチン−６−スルフェート
、ヒアルロン酸及びアルギン酸のようカ各種のグルコサ
ミノグルカンの溶液に対する説明した解重合及び精製を
適用することによって得られた。
デルマタンスルフェートの場合では、メガラドの照射の
関数として上記系の有効性を確認する。
関数として上記系の有効性を確認する。
第５表は、異なる照射強度に対して得られる分子量を示
す。
す。
第５表−解重合されるデルマタンスルフェート第３図は
、メガラドに対する分子量に関する統計学上代表的関数
を示し、その結果がＰ、００１有意の相関係数Ｒをもつ
直線である。
、メガラドに対する分子量に関する統計学上代表的関数
を示し、その結果がＰ、００１有意の相関係数Ｒをもつ
直線である。
これは、分子量減少とメガラドの照射との間の秀れた直
線性の明らかな徴候である。
線性の明らかな徴候である。
ヘパリンを含むグルコサミノグルカンの解１合は、粉末
形状の固体状態においてガンマ線でソノ原料を処理する
ことによつても実施させることができ、所要分子量をも
つ解重合生成物を得る。
形状の固体状態においてガンマ線でソノ原料を処理する
ことによつても実施させることができ、所要分子量をも
つ解重合生成物を得る。
Ｎａ、Ｃａ、に、 Ｍｇ或はＬｉ塩の形状で、単独或は
他の生成物と会合されてかつ分子量ｉ、ｏｏｏ〜３５，
０００ダルトンをもつ本発明による解重合グルコサミノ
グルカンは、眼の病状を含む面枠症の治療の予防で有効
である。これらのグルコサミノグルカンは。
他の生成物と会合されてかつ分子量ｉ、ｏｏｏ〜３５，
０００ダルトンをもつ本発明による解重合グルコサミノ
グルカンは、眼の病状を含む面枠症の治療の予防で有効
である。これらのグルコサミノグルカンは。
フィブリン溶解性、抗炎症性、抗補体及び抗アテローム
発生剤として、またヘパリン共同因子■活性剤としても
有効である。
発生剤として、またヘパリン共同因子■活性剤としても
有効である。
上記グルコサミノグルカンは、タブレット、カプセル、
ドロップ、経口投与用溶液、洗眼剤、座薬、軟膏、静脈
内、皮肉及び筋内内注射用水薬瓶の裂創、及び徐放性皮
内吸収用特殊裂創に対する製薬組成物の成分として治療
上使用される。
ドロップ、経口投与用溶液、洗眼剤、座薬、軟膏、静脈
内、皮肉及び筋内内注射用水薬瓶の裂創、及び徐放性皮
内吸収用特殊裂創に対する製薬組成物の成分として治療
上使用される。
本発明によるグルコサミノグルカン製法の限定しない例
示として下記に踏倒を示す。
示として下記に踏倒を示す。
第１例
１７０Ｕ／Ｔｎ９ＵｓＰ及び分子量１４，０００ダルト
ンをもつ腸管粘膜からのナトリウムヘパリン１６Ｉを、
全容量１００１１１１を得るようにＦ１１′１７燐酸塩
緩衝液量に溶解する。
ンをもつ腸管粘膜からのナトリウムヘパリン１６Ｉを、
全容量１００１１１１を得るようにＦ１１′１７燐酸塩
緩衝液量に溶解する。
溶液は、１５０ｍ１パイレツクスガラス容器へ注がれ、
真空下脱気されかつ純粋窒素でパージされる。
真空下脱気されかつ純粋窒素でパージされる。
この気密封止される容器は、放射性核種コバルト６０に
よって放射されるガンマ線に対する暴露によって合計１
７．５メガラドに対しそれぞれ２．５メガラドの逐次処
理をさせる。
よって放射されるガンマ線に対する暴露によって合計１
７．５メガラドに対しそれぞれ２．５メガラドの逐次処
理をさせる。
照射後、この溶液は、蒸留水で５１に対して稀釈されか
つ活発に攪拌しなからゆっくシとエタノール１５．１４
で処理される。＋５℃で終夜放置した後、上澄み液をデ
カントしかつ濾過によって透明にし、Ｆ液に対しメタノ
ール２５−を攪拌しながら添加し、また得られる懸濁液
を＋５℃で１２時間維持する。
つ活発に攪拌しなからゆっくシとエタノール１５．１４
で処理される。＋５℃で終夜放置した後、上澄み液をデ
カントしかつ濾過によって透明にし、Ｆ液に対しメタノ
ール２５−を攪拌しながら添加し、また得られる懸濁液
を＋５℃で１２時間維持する。
デカントした後集められる沈澱物は、真空下４０℃で乾
燥される。
燥される。
得られた粉末は、―度２４ ｗ／ｖ Ｋ対して水に溶解
させかつ溶液は濃縮、稀釈及びさらｌ／Ｃ＠縮すること
Ｋよって５００ ＭＷＣＯを介する逆浸透によって精製
される。
させかつ溶液は濃縮、稀釈及びさらｌ／Ｃ＠縮すること
Ｋよって５００ ＭＷＣＯを介する逆浸透によって精製
される。
濃縮物は、ヘパリン１憾φに対し水で稀釈されかつ濃度
ＩＭに対しＮａＣＡを添加する。
ＩＭに対しＮａＣＡを添加する。
溶液Ｆｉ５ｋＩＩのセファデックス５０を含む直径１０
（１１Ｋ及び高さ２ｍのカラムを、熟埋量５０ｄ／ｈで
通過させる。
（１１Ｋ及び高さ２ｍのカラムを、熟埋量５０ｄ／ｈで
通過させる。
２３０ｎｍ及びＡＰＴＴ及び抗Ｘａ活性での読みに関し
て各種の留分を集める。
て各種の留分を集める。
活性留分をプールし、高温状態で終夜脱パイロｒン化し
、０．４５隔膜フイルタを介して濾過しかつ凍結乾燥す
る。
、０．４５隔膜フイルタを介して濾過しかつ凍結乾燥す
る。
得られる生成物は、５１１に達する。
これと異なシ、活性プール留分け、Ｃｌ２Ｏカチオン樹
脂により処理されかつアルカリＮａ、Ｃａ、Ｋ。
脂により処理されかつアルカリＮａ、Ｃａ、Ｋ。
Ｍ、或はＬｉ塩の形状で中和される。
中和された溶液は、５００ ＭＷＣＯをもつ逆浸透圧よ
って精製され、脱、ｐ４イロｒン化され、殺菌状態で一
過されかつ凍結乾燥される。
って精製され、脱、ｐ４イロｒン化され、殺菌状態で一
過されかつ凍結乾燥される。
得られるナトリウム塩は、下記の特性をもつ。
即ち
一ヘパリン活性 ２０Ｕ膚ＵＳＰ−Ａ Ｐ
Ｔ Ｔ活性 １５ Ｕ／１９−抗Ｘ１活性
１３５Ｕ／卿ｓｐ−比率
９ −有機硫黄 １０．８憾−ウロン酸
２４．７１−回転力
＋４９゜−分子量 ｓ、ｏｏｏダル
トン第２例 比回転カー６７°及び分子量３２，０００ダルトンをも
つｔ気泳動モノパンドデルマタンスルフェート５Ｉは、
全容量１００ｍ／となるような量を使用してＰＨ７５燐
酸塩緩衝液に溶解される。
Ｔ Ｔ活性 １５ Ｕ／１９−抗Ｘ１活性
１３５Ｕ／卿ｓｐ−比率
９ −有機硫黄 １０．８憾−ウロン酸
２４．７１−回転力
＋４９゜−分子量 ｓ、ｏｏｏダル
トン第２例 比回転カー６７°及び分子量３２，０００ダルトンをも
つｔ気泳動モノパンドデルマタンスルフェート５Ｉは、
全容量１００ｍ／となるような量を使用してＰＨ７５燐
酸塩緩衝液に溶解される。
次いでこの溶液を、第１例でのように処理する。
解重合されたデルマタン約２．５Ｉｉがｉられ、下記の
特性を屯つ。即ち、 一有機硫黄 ７．２４−ウロン酸
２８畳−スルフェート／カルがキ
比率 １．４５一回転カ
−６３゜−分子ｆｌ ６，３００
ダルトン第３例 回転力＋５０°及び分子量１３．０００〜１６，０００
をもつｔ気泳動モノバンドヘノクランスルフェート１５
Ｉｉは、全容量１００ｄとなるよう々量を使用してｐＨ
６，５燐酸塩緩衝液に溶解される。
特性を屯つ。即ち、 一有機硫黄 ７．２４−ウロン酸
２８畳−スルフェート／カルがキ
比率 １．４５一回転カ
−６３゜−分子ｆｌ ６，３００
ダルトン第３例 回転力＋５０°及び分子量１３．０００〜１６，０００
をもつｔ気泳動モノバンドヘノクランスルフェート１５
Ｉｉは、全容量１００ｄとなるよう々量を使用してｐＨ
６，５燐酸塩緩衝液に溶解される。
次いで第１例でのようにこの溶液を処理する。
解重合されたヘノタラン約９Ｊｌが得られ、出発材料の
電気泳動特性を備えるが、しかし分子量約６．０００ダ
ルトンをもっている。
電気泳動特性を備えるが、しかし分子量約６．０００ダ
ルトンをもっている。
第４例−
回転力−２９°の電気泳動モノバンドコンドロイチンス
ルフェ−）０５Ｎは、全容量１００−とする量を使用し
てｐＨ７燐酸塩緩衝液で溶解される。次いで第１例の手
順を反復する。
ルフェ−）０５Ｎは、全容量１００−とする量を使用し
てｐＨ７燐酸塩緩衝液で溶解される。次いで第１例の手
順を反復する。
生成物的３ＪＩが得られ、出発材料の電気泳動及び化学
特性をもつがしかし分子量約７．０００ダルトンをもっ
ている。
特性をもつがしかし分子量約７．０００ダルトンをもっ
ている。
第５例
下記の組成、即ち。
−動きの少ないヘパリン １０±５４−へパランスル
フェート ５２±５４−デルマタンスルフェート
３０±５４−コンドロイチンスルフェート ８±２
優のメソグルカン１６Ｎは、１９８４年１２月１８日の
米国特許第４，４８９，０６６号で説明されているよう
に得られかつ有機硫黄８憾とウロン酸２４憾を含むが、
ｐＨ７，５燐酸塩緩衝液１００１Ｒ１で溶解される。
フェート ５２±５４−デルマタンスルフェート
３０±５４−コンドロイチンスルフェート ８±２
優のメソグルカン１６Ｎは、１９８４年１２月１８日の
米国特許第４，４８９，０６６号で説明されているよう
に得られかつ有機硫黄８憾とウロン酸２４憾を含むが、
ｐＨ７，５燐酸塩緩衝液１００１Ｒ１で溶解される。
この溶液は、照射されかつ第１例の専用アルコール処理
によって分別される。
によって分別される。
精製凍結乾燥した生成物（ＩＯＦ）は、有機硫黄７．８
４及びウロン酸２２．８１をもっている。
４及びウロン酸２２．８１をもっている。
第１図は、メガラドの照射とへ・９リン活性（ＵＳＰ）
の変化に関するデータを示す線図。 第２図は、メガラドの照射と分子量の変化に関するデー
タを示す線図、 第３図は、メがラドに対する分子量に関する統計学上代
表的関数の線図である。 第１図 ｒａｄ 第２図 ｒａｄ 第３図 ｙ＝ −１６０８ｘ＋２６８００ Ｆ？＝−０，９５５５％ ｒａｄ
の変化に関するデータを示す線図。 第２図は、メガラドの照射と分子量の変化に関するデー
タを示す線図、 第３図は、メがラドに対する分子量に関する統計学上代
表的関数の線図である。 第１図 ｒａｄ 第２図 ｒａｄ 第３図 ｙ＝ −１６０８ｘ＋２６８００ Ｆ？＝−０，９５５５％ ｒａｄ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、低分子量グルコサミノグルカンの制御製造方法にお
いて、 第１照射段階と第２照射段階との間で冷却間隔をもつ逐
次照射段階によって供給される２．５〜２０メガラドの
範囲内の線量での直線ガンマ線ビームを用いて固体状態
或は溶液形状の慣用高分子量グルコサミノグルカンを処
理し、次いで高分子量留分を除去させるように得られる
溶液を化学分別させ、逆浸透によって所望基本留分を精
製し、さらにセファクリル或は他の型式の樹脂カラムを
介して精製溶液を分別し、カチオン樹脂に対し得られる
留分を移し、次にそれらの留分をアルカリ溶液で中和し
かつ凍結乾燥する、 上記諸段階を特徴とする方法。 ２、原料として使用される上記グルコサミノグルカンが
抗凝固活性１００〜２５０Ｕ／ｍｇＵＳＰをもつヘパリ
ンであることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
方法。 ３、原料として使用される上記慣用グルコサミノグルカ
ンが、動きの少ないヘパリン、動きの速いヘパリン、ヘ
パランスルフェート、コンドロイチン−４−スルフェー
ト、コンドロイチン−６−スルフェート、ケラタンスル
フェート、ヒアルロン酸、アルギン酸或はメソグルカン
で単独或は各種成分の混合物にしたものから成ることを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、上記ガンマ線処理ができる限りｐＨ２〜８へ緩衝さ
れる水溶液のグルコサミノグルカンで行なわれることを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、上記ガンマ線処理が脱気されかつ純粋窒素でパージ
される１〜３０％ｗ／ｖ濃度水溶液で行なわれることを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、上記逐次照射段階の各々が線量２〜３メガラドをも
たらすことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
法。 ７、第１照射段階の終りと第２照射段階の始まりとの間
に多数の冷却間隔を挿入することを特徴とする特許請求
の範囲第１項記載の方法。 ８、上記ガンマ線処理が温度２０〜５５℃及び好ましく
は２０〜４０℃で行なわれることを特徴とする特許請求
の範囲第１項記載の方法。 ９、上記化学分別が量１０〜３０ｗ／ｖのメタノール、
エタノール及びアセトンのような溶媒での処理により２
〜５％ｗ／ｖ水溶液で行なわれることを特徴とする特許
請求の範囲第１項記載の方法。 １０、基本留分の上記精製が低分子量留分及び塩性成分
の完全除去を達成するまで５００カットオフをもつ逆浸
透によって行なわれることを特徴とする特許請求の範囲
第１項記載の方法。 １１、精製溶液の二次的分別がセファクリル、セファッ
クス５００或は別の型式の樹脂のカラムで行なわれるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 １２、上記中和がアルカリＮａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ或はＬ
ｉ溶液で行なわれることを特徴とする特許請求の範囲第
１項記載の方法。 １３、分子量１０００〜３５，０００ダルトンをもち、
かつ抗凝固活性１０〜２５０Ｕ／ｍｇＵＳＰ及び抗Ｘａ
／ＡＰＴＴ比率１〜１５及び以上をもつ特許請求の範囲
第１ないし第１２項の１項記載の方法により得られるグ
ルコサミノグルカン。 １４、抗血栓症性、フィブリン溶解性、抗炎症性、抗補
体性或は抗アテローム発生性薬剤として或はヘパリン共
同因子II活性剤として使用する薬剤組成物の製法に対し
Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ或はＬｉ塩の形状の特許請求の範
囲第１３項記載のグルコサミノグルカンの使用。 １５、上記薬剤組成物がタブレット、カプセル、ドロッ
プ、経口投与用液体、静脈内、皮内或は筋肉内注射に対
する小薬瓶、および徐放する皮内吸収に対する特殊薬剤
の形状でつくられることを特徴とする特許請求の範囲第
１４項記載のグルコサミグルカンの使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22434A/86 | 1986-11-24 | ||
| IT8622434A IT1213384B (it) | 1986-11-24 | 1986-11-24 | Processo per la preparazione controllata di gilcosaminoglicani a basso peso molecolare. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63213502A true JPS63213502A (ja) | 1988-09-06 |
| JPH0588881B2 JPH0588881B2 (ja) | 1993-12-24 |
Family
ID=11196265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62294255A Granted JPS63213502A (ja) | 1986-11-24 | 1987-11-24 | 低分子量グルコサミノグルカンの制御製造方法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4987222A (ja) |
| EP (1) | EP0269937B1 (ja) |
| JP (1) | JPS63213502A (ja) |
| KR (1) | KR880005936A (ja) |
| AT (1) | ATE60924T1 (ja) |
| AU (1) | AU603622B2 (ja) |
| CA (1) | CA1305134C (ja) |
| DE (1) | DE3768074D1 (ja) |
| DK (1) | DK602387A (ja) |
| ES (1) | ES2020993B3 (ja) |
| FI (1) | FI88045C (ja) |
| GR (1) | GR3001670T3 (ja) |
| IT (1) | IT1213384B (ja) |
| NO (1) | NO874777L (ja) |
| PT (1) | PT86191B (ja) |
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| JP2010046070A (ja) * | 1994-12-01 | 2010-03-04 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | ケラタン硫酸オリゴ糖画分の製造法 |
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| KR20200123990A (ko) * | 2019-04-23 | 2020-11-02 | (주)티엠비 | 저분자량 히알루론산의 제조방법 및 이로부터 제조된 저분자량 히알루론산 |
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| USRE38743E1 (en) | 1990-06-26 | 2005-06-14 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of particular LMW heparinic polysaccharides for the prophylaxis/treatment of acute thrombotic events |
| US5230832A (en) * | 1991-01-24 | 1993-07-27 | Brandeis University | Galactomannan-agarose binary gel for nucleic acid electrophoresis |
| IT1256236B (it) * | 1992-12-23 | 1995-11-29 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Oligosaccaridi aventi attivita' biologica e procedimento per la loro preparazione di glicosaminoglicani |
| FR2718025B1 (fr) * | 1994-03-30 | 1996-06-21 | Paris Val Marne Universite | Médicament et composition pharmaceutique pour le traitement des lésions du système nerveux. |
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| DE29900874U1 (de) | 1999-01-20 | 1999-07-22 | Knoll AG, 67061 Ludwigshafen | Organprotektive Lösungen |
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- 1987-11-16 EP EP87116862A patent/EP0269937B1/en not_active Expired - Lifetime
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