JPS63213502A - 低分子量グルコサミノグルカンの制御製造方法 - Google Patents
低分子量グルコサミノグルカンの制御製造方法Info
- Publication number
- JPS63213502A JPS63213502A JP62294255A JP29425587A JPS63213502A JP S63213502 A JPS63213502 A JP S63213502A JP 62294255 A JP62294255 A JP 62294255A JP 29425587 A JP29425587 A JP 29425587A JP S63213502 A JPS63213502 A JP S63213502A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- glucosaminoglucan
- molecular weight
- carried out
- solution
- sulfate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 15
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 14
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 claims description 6
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 claims description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 2
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 229940094517 chondroitin 4-sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 2
- 102000004032 Heparin Cofactor II Human genes 0.000 claims 1
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 claims 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims 1
- 230000003171 anti-complementary effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N (2R,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-acetamido-2-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3-sulfooxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H]([C@@H](OC)[C@H](O)[C@H]2O)C(O)=O)[C@H]1NC(C)=O FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-acetamido-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC)[C@H](C(O)=O)O1 OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000007620 mathematical function Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000001741 organic sulfur group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 2
- JVIPLYCGEZUBIO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxoisoindole-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 JVIPLYCGEZUBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920001425 Diethylaminoethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001669680 Dormitator maculatus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002391 anti-complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000000603 anti-haemophilic effect Effects 0.000 description 1
- 108010008730 anticomplement Proteins 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichlorine monoxide Inorganic materials ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- -1 heparan of ~16 Chemical class 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008397 ocular pathology Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 1
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
- B01J19/081—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor employing particle radiation or gamma-radiation
- B01J19/082—Gamma-radiation only
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
- C08B37/0078—Degradation products
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、低分子量グルコサミノグルカン、及び関連薬
剤組成物の制御製造方法１／Ｃ＠する。
剤組成物の制御製造方法１／Ｃ＠する。
明確には、上記製造方法は、適当な線量のガンマ線での
慣用グルコサミノグルカンの処理を基礎とし、制御分子
製、好ましくは１．０００と３５．０００ダルトンとの
間のグルコサミノグルカンを得るものである。
慣用グルコサミノグルカンの処理を基礎とし、制御分子
製、好ましくは１．０００と３５．０００ダルトンとの
間のグルコサミノグルカンを得るものである。
本発明による方法は、一般にグルコサミノグルカン、及
び特にヘパリン、動きの少ないへ／＃リン、動きの速い
ヘノ−リン、へｉ４ランスルフェート、デルマタンスル
フェート、コンドロイチン−４−スルフェート、コンド
ロイチン−６−スルフェート、ケラタンスルフェート、
ヒアルクロン駿、アルギン酸及びメソグルカンに対し、
単独或はそれらの各種化合物の混合物にして適用できる
。
び特にヘパリン、動きの少ないへ／＃リン、動きの速い
ヘノ−リン、へｉ４ランスルフェート、デルマタンスル
フェート、コンドロイチン−４−スルフェート、コンド
ロイチン−６−スルフェート、ケラタンスルフェート、
ヒアルクロン駿、アルギン酸及びメソグルカンに対し、
単独或はそれらの各種化合物の混合物にして適用できる
。
慣用へ、４１９ンは、有効な抗血橙症剤として公知であ
るが、しかしそれらの使用は、比較的高い出血合併症レ
ベ／Ｉ／によつて限定される。
るが、しかしそれらの使用は、比較的高い出血合併症レ
ベ／Ｉ／によつて限定される。
このため近年では科学的及び臨床上の関心は。
解重合ヘノ臂リンの特定形状の研究に対して指向され、
これらのへ、ｐｚ リンが、例えばＪ、Ｆ、Ｃａｄｅの
血栓症研究６１３〜６２５（１９８４）で説明されてい
るように、薬理研究に基づいて低出血力と会合される興
味ある抗血栓症性と繊維素溶解惟特性とをもつことが判
明した。
これらのへ、ｐｚ リンが、例えばＪ、Ｆ、Ｃａｄｅの
血栓症研究６１３〜６２５（１９８４）で説明されてい
るように、薬理研究に基づいて低出血力と会合される興
味ある抗血栓症性と繊維素溶解惟特性とをもつことが判
明した。
別のグルコサミノグルカンに関しては１分子量の減少は
、経口吸収を変更しかつ薬理学活性を改良する。
、経口吸収を変更しかつ薬理学活性を改良する。
低分子量ヘノ臂リンの製造方法は極めて大きい系列の特
許及び刊行物で説明されている。
許及び刊行物で説明されている。
これらの方法は慣用ヘパリンの化学的或は酵素性処理に
基づいている。
基づいている。
化学処理は、例えば、過識化水素、亜硝酸、過酸化ナト
リワム及び過マンガン酸カリツムのような酸化剤で、或
はピリジン誘導体での処理；或はこれと異りて脱ニス２
ル化及び再エステル化、脱アミノ化及び再アミノ化、及
び燻硫を含んでいる。
リワム及び過マンガン酸カリツムのような酸化剤で、或
はピリジン誘導体での処理；或はこれと異りて脱ニス２
ル化及び再エステル化、脱アミノ化及び再アミノ化、及
び燻硫を含んでいる。
この種の処理は、例えば、米国特許第４，５００，５１
９号、米国特許第４，３５１，９３８号及び仏国特許第
２、５３８．４０４号で開示されている。
９号、米国特許第４，３５１，９３８号及び仏国特許第
２、５３８．４０４号で開示されている。
酵素による処理では、非常に多くの精製酵素（へ・クリ
ン酵素）及び粗酵素（砕波出物）が例えば、米国特許第
３，７６６．１６７号で説明されているように、使用さ
れた。
ン酵素）及び粗酵素（砕波出物）が例えば、米国特許第
３，７６６．１６７号で説明されているように、使用さ
れた。
公知のへ・ヤリン解重合方法は、分子分解を制御しかつ
活性構造を維持できない問題がある。この事については
、これらの方法は、非再現性系列の誘導体をもたらし、
これらの誘導体を治療関心の分子量に従りて逐次精製及
び分別によって分離させねばならない。
活性構造を維持できない問題がある。この事については
、これらの方法は、非再現性系列の誘導体をもたらし、
これらの誘導体を治療関心の分子量に従りて逐次精製及
び分別によって分離させねばならない。
また公知の技術は、例えば、 ＣｈａｖｌｍおよびＨａ
ｙｗａｒの（薬理学２０；２２４；１９８０）及びＥｄ
ｖａｒｄの（炭水化物ポリマー５ ； ４７３；１９８
５）で説明されるようにガンマ線による処理を説明して
いる。
ｙｗａｒの（薬理学２０；２２４；１９８０）及びＥｄ
ｖａｒｄの（炭水化物ポリマー５ ； ４７３；１９８
５）で説明されるようにガンマ線による処理を説明して
いる。
コノ処理ハ、Ｎ、Ｎジエチルアミノエチルセルロースア
セテートをもつヘノ母リン隔膜の製造及びへ・（リン溶
液の殺菌を含んでいる。これら著述の結論は低頻度の分
子分解及び最小損失の抗凝固の活性を要求する。
セテートをもつヘノ母リン隔膜の製造及びへ・（リン溶
液の殺菌を含んでいる。これら著述の結論は低頻度の分
子分解及び最小損失の抗凝固の活性を要求する。
驚くべきことに、吾々は、本発明に従う方法によってガ
ンマ線でグルコサミノグルカンを処理することによって
所望グルコサミノグルカン分子量変更が活性硫酸化構造
の十分な安定性を維持しながら得られ、換言すれば特定
グルコサミノグルカン分子凝集体が高い抗血栓症性活性
、稀釈抗凝固性活性、低出血性効果及び最小板凝集活性
をもつ基の存在を特徴として得られることを発見した。
ンマ線でグルコサミノグルカンを処理することによって
所望グルコサミノグルカン分子量変更が活性硫酸化構造
の十分な安定性を維持しながら得られ、換言すれば特定
グルコサミノグルカン分子凝集体が高い抗血栓症性活性
、稀釈抗凝固性活性、低出血性効果及び最小板凝集活性
をもつ基の存在を特徴として得られることを発見した。
実際上、これらの特性は、分子量減少及びアンチトロン
ビン■及び共同因子■に対して活性の官能基の保存によ
って決定される。
ビン■及び共同因子■に対して活性の官能基の保存によ
って決定される。
本発明による低分子量グルコサミノグルカンの制御製造
方法は、第１照射段階と第２照射段階との間で冷却間隔
をもつ逐次照射段階によって供給される２、５メガラド
〜２０メガラドの範囲内の線量での直進ガンマ線ビーム
で固体状態或は溶液形状Ｏ慣例の高分子量グルコサミノ
グルカンヲ処理し１次いで高分子量留分を除去するため
得られる溶液を化学分別させ、逆浸透によって所望基本
留分を精製し、さらにセファクリル樹脂カラムを介して
精製溶液を分別し、得られる留分をカチオン樹脂へ移し
、それからそれらの留分をアルカリで中和しかつ凍結乾
燥する諸段階を特徴とする。
方法は、第１照射段階と第２照射段階との間で冷却間隔
をもつ逐次照射段階によって供給される２、５メガラド
〜２０メガラドの範囲内の線量での直進ガンマ線ビーム
で固体状態或は溶液形状Ｏ慣例の高分子量グルコサミノ
グルカンヲ処理し１次いで高分子量留分を除去するため
得られる溶液を化学分別させ、逆浸透によって所望基本
留分を精製し、さらにセファクリル樹脂カラムを介して
精製溶液を分別し、得られる留分をカチオン樹脂へ移し
、それからそれらの留分をアルカリで中和しかつ凍結乾
燥する諸段階を特徴とする。
本発明による方法のこれら及び別の特徴及び長所は、以
下本性の好ましい実施例に関して行なわれかつ限定しな
い例として示される詳細な説明から明らかとなるだろう
。
下本性の好ましい実施例に関して行なわれかつ限定しな
い例として示される詳細な説明から明らかとなるだろう
。
本発明による方法は、ｌ００Ｕ／＋９から２５０Ｕ／ｒ
Ｉ９ＵＳＰまで変化する抗凝固性活性をもつ可変構造特
性ｔＷするヘパリンを工業上つくるのに使用できる。こ
の抗凝固性活性の差異は、純度及び結合度の関数であり
また蛋白質母材からグルコサミノグルカンを分離するた
め使用される操作及び汚染成分を除去するため使用され
る方法に左右される。
Ｉ９ＵＳＰまで変化する抗凝固性活性をもつ可変構造特
性ｔＷするヘパリンを工業上つくるのに使用できる。こ
の抗凝固性活性の差異は、純度及び結合度の関数であり
また蛋白質母材からグルコサミノグルカンを分離するた
め使用される操作及び汚染成分を除去するため使用され
る方法に左右される。
別のグルコサミノグルカンに関して１通常の化学及び物
理特性をもつ１例えば、分子量２４．０００〜３５．０
００ ダルトンのデルマタン及び分子量１３．０００
〜１６．０００ ダルトンのヘパランのような化合物
を使用することができる。
理特性をもつ１例えば、分子量２４．０００〜３５．０
００ ダルトンのデルマタン及び分子量１３．０００
〜１６．０００ ダルトンのヘパランのような化合物
を使用することができる。
これらの原料は、粉末形状の固形状態にして、或は必要
に応じてその分子の構造配列と干渉する可能性のある酸
性環境の生成を防止させるようＫできる限ＤｐＨ２〜８
に対して緩衝される水溶液として使用することができる
。
に応じてその分子の構造配列と干渉する可能性のある酸
性環境の生成を防止させるようＫできる限ＤｐＨ２〜８
に対して緩衝される水溶液として使用することができる
。
溶液の原料濃度は使用される生成物の型式に関係して１
％と３０ ％ ｗ／ｖとの間にある。処理する前に、そ
れらの溶液は脱気させ、次いで純粋窒素で７９−ジし、
残留空気を除去する。
％と３０ ％ ｗ／ｖとの間にある。処理する前に、そ
れらの溶液は脱気させ、次いで純粋窒素で７９−ジし、
残留空気を除去する。
ガンマ線処理は、パイレックスガラス容器で行なわれ、
この処理の途中普通市販ガラスで発生する栗色或は褐色
に対する特性色彩変換を防止する。
この処理の途中普通市販ガラスで発生する栗色或は褐色
に対する特性色彩変換を防止する。
ガンｉ線源として、Ｃ，６０，Ａｍ２４１ 、ｃ８１３
７及びＲａ２２６のような各稽の放射性核種を使用する
ことができる。Ｃｏ６０を使用するのが好ましく、これ
は、直線路をもつ高エネルギ線（１，２５ＭｅＶ ）を
放射する。これらの放射線は、高周波であシ、単色光で
ありかつそれらの作用を受ける化合物で放射能化現象を
誘発しない。
７及びＲａ２２６のような各稽の放射性核種を使用する
ことができる。Ｃｏ６０を使用するのが好ましく、これ
は、直線路をもつ高エネルギ線（１，２５ＭｅＶ ）を
放射する。これらの放射線は、高周波であシ、単色光で
ありかつそれらの作用を受ける化合物で放射能化現象を
誘発しない。
それらのガンマ線は、静的状態で或は好ましくは動的状
態で供給される全照射線量２．５と２０メガラドとの間
を達成するため、第１処理の終りと第２処理の始めとの
間で各種の間隔処してＩｉ！８２〜３メガラドの部分処
理を継続して適用される。
態で供給される全照射線量２．５と２０メガラドとの間
を達成するため、第１処理の終りと第２処理の始めとの
間で各種の間隔処してＩｉ！８２〜３メガラドの部分処
理を継続して適用される。
第１処理と第２処理との間の間隔の目的は、装置の過熱
を防止する念めであり、この過熱が生成物の化学及び物
理特性の好ましくない変化をもたらすだろう、従ってこ
の方法は、温度２０と５５℃との間、好ましくは２０と
４０℃との間で操作される。
を防止する念めであり、この過熱が生成物の化学及び物
理特性の好ましくない変化をもたらすだろう、従ってこ
の方法は、温度２０と５５℃との間、好ましくは２０と
４０℃との間で操作される。
照射処理の終了時、それらの溶液は、高分子留分を除去
させるため、化学分別される。この操作は、溶液に対し
て１０〜３０係マ／ｖの量のメタノール、エタノール或
はアセトンのような溶媒でそれらの留分を処理すること
によって続行され、水の２〜５ ％ ｗ／ｖに対して溶
液が稀釈される。沈澱される留分は、デカントをするこ
とによって分離されかつデカントされた液体は、所望基
本留分を回収するためさらに溶媒を供給する。
させるため、化学分別される。この操作は、溶液に対し
て１０〜３０係マ／ｖの量のメタノール、エタノール或
はアセトンのような溶媒でそれらの留分を処理すること
によって続行され、水の２〜５ ％ ｗ／ｖに対して溶
液が稀釈される。沈澱される留分は、デカントをするこ
とによって分離されかつデカントされた液体は、所望基
本留分を回収するためさらに溶媒を供給する。
基本沈澱物は、水に溶解した後、低分子量留分及び塩性
成分の完全除去を達成するまで、５００カツトオフをも
つ逆浸透によつて精製される。
成分の完全除去を達成するまで、５００カツトオフをも
つ逆浸透によつて精製される。
さらに精製溶液は、濃度が特定のグルコサミノグルカン
に従って変化する塩度の存在下セファクリル８．２００
或はセファデックス５０のカラムを介して分別される。
に従って変化する塩度の存在下セファクリル８．２００
或はセファデックス５０のカラムを介して分別される。
樹脂を介するこの通過から集められる活性留分け、結局
脱／譬イａｆン化され、殺菌状態下戸遇されかつ凍結乾
燥される。
脱／譬イａｆン化され、殺菌状態下戸遇されかつ凍結乾
燥される。
゛ 別法として、樹脂を介するこの通過から集められる
活性留分け、キャステルＣ／３００或はＣ／２０カチオ
ン樹脂に対し移行させることができ、次いでアルカリＮ
ａ 、 Ｃａ 、 Ｋ 、 Ｍｇ或はＬｉ溶液で中和さ
れて、それぞれの塩へダルコサばノグルカンを転化する
。
活性留分け、キャステルＣ／３００或はＣ／２０カチオ
ン樹脂に対し移行させることができ、次いでアルカリＮ
ａ 、 Ｃａ 、 Ｋ 、 Ｍｇ或はＬｉ溶液で中和さ
れて、それぞれの塩へダルコサばノグルカンを転化する
。
得られる溶液は、５００カツトオフをもつ逆浸透によっ
て精製され、過剰アルカリ原素を除去する。
て精製され、過剰アルカリ原素を除去する。
得られる留分は、結局脱／中イロｒン化され、殺菌状態
のもとＫ濾過されかつ凍結乾燥される。
のもとＫ濾過されかつ凍結乾燥される。
説明した条件のもとに操作するととくよって、十分規定
される薬理学活性を有する分子グルコサミノグルカン留
分は、秀れた再現性で生成される。
される薬理学活性を有する分子グルコサミノグルカン留
分は、秀れた再現性で生成される。
特に、説明した条件のもとに操作する場１合、解重合量
は、投与されるがンマａｔの増加の関数として増加し、
従って抗凝固活性の減少は、抗Ｘａ／ ＡＰＴＴ比率、
即ち、抗Ｘｓ活性対活性部分トロンがプラステン時間の
比率の増加と共に得られる。
は、投与されるがンマａｔの増加の関数として増加し、
従って抗凝固活性の減少は、抗Ｘａ／ ＡＰＴＴ比率、
即ち、抗Ｘｓ活性対活性部分トロンがプラステン時間の
比率の増加と共に得られる。
各種の初期ル〜Ｕ８Ｐ値のヘノナリンに関して説明され
た条件下で操作される場合得られた結果は、例示として
下記の第１．２及び３表で報告される。
た条件下で操作される場合得られた結果は、例示として
下記の第１．２及び３表で報告される。
第１表−ＵＳＰで示す抗凝固活性
メガラド ０ ２．５ ５ ７．５ １０
１２．５１５ １７．５ＨＰＩ １６０ １４５
１３０ ９４ ８０ ７５ ６５ ５５ＨＰ２ １６７
１３６ １２０ ８８ ７５ ６４ ５３ ４７Ｉ（
Ｐ３ １５６ １３０ １２０ １０３ ７８ ６３
５３ ４２第２表−分子ｔ（値×１０） ＨＰＩ １５１３．６１２．１ １１９．１ ７．
５ ７．３ ６．６ＨＰ２ １５．６１４．３１２．７
１０．９８．５ ７．３ ６．６ ５．７ＨＰ３ １５
．２１４ １２．３１０．９８．１ ７．７ ６．６
５．１第３表−１７．５メガラドで処理される精製留分
の生物学活性 ＨＰｌ １２ １０８ ９ＨＰ２
１３ ９８．８ ７．６ＨＰ３
１５ １２０ ８これらの結果の統計
学的評価 第１図は、メガラドの照射とヘパリン活性（ＵＳＰ）の
変化に関するデータを示す。
１２．５１５ １７．５ＨＰＩ １６０ １４５
１３０ ９４ ８０ ７５ ６５ ５５ＨＰ２ １６７
１３６ １２０ ８８ ７５ ６４ ５３ ４７Ｉ（
Ｐ３ １５６ １３０ １２０ １０３ ７８ ６３
５３ ４２第２表−分子ｔ（値×１０） ＨＰＩ １５１３．６１２．１ １１９．１ ７．
５ ７．３ ６．６ＨＰ２ １５．６１４．３１２．７
１０．９８．５ ７．３ ６．６ ５．７ＨＰ３ １５
．２１４ １２．３１０．９８．１ ７．７ ６．６
５．１第３表−１７．５メガラドで処理される精製留分
の生物学活性 ＨＰｌ １２ １０８ ９ＨＰ２
１３ ９８．８ ７．６ＨＰ３
１５ １２０ ８これらの結果の統計
学的評価 第１図は、メガラドの照射とヘパリン活性（ＵＳＰ）の
変化に関するデータを示す。
／譬うメータ相関関係を内挿する有意の数学関数は直線
であ〕、その相関係数（Ｒ）がＰ、００１有意（秀れた
直線性）である。
であ〕、その相関係数（Ｒ）がＰ、００１有意（秀れた
直線性）である。
第２図は、メがラドの照射と分子量との変化に関するデ
ータを示す。
ータを示す。
相関関係を最良に内挿する数学関数は、直線であり、そ
の相関係数（Ｒ）がｐ、ｏｏｉ有意（秀れた直線性）で
ある。
の相関係数（Ｒ）がｐ、ｏｏｉ有意（秀れた直線性）で
ある。
本発明によりガンマ線で解重合されるヘパリンの作用は
、慣用のヘパリンと比較して出血時間に関しても評価さ
れる。
、慣用のヘパリンと比較して出血時間に関しても評価さ
れる。
この試験はしっぽの先端から２■切断した麻酔された鼠
でＤＩｊａｎａ外により説明される方法［Ｔｈｒｏｍｂ
Ｈｍｓｍａｒｔａｓｉｇ （１９８２） ４８．１０
８ ］ ＶＣより行なわれた。
でＤＩｊａｎａ外により説明される方法［Ｔｈｒｏｍｂ
Ｈｍｓｍａｒｔａｓｉｇ （１９８２） ４８．１０
８ ］ ＶＣより行なわれた。
完全停止に対して出血時間を測定した（３０秒内に再出
血なし）。
血なし）。
へ・クリンは、しりぼを切断する１５分前に投与された
。
。
結果は、第４表で示される。
第４表 出血時間（分）
０．２５■／に９ ８ ４
０．５ ダ／ｋｇ１２ ５
１ ｍ９／ｋｇ２５ ７．５
線量当シ動物数＝１０
報告されたそれらの結果と同様な結果は、ヘパランスル
フェート、デルマタンスルフェート、コンドロイチン−
４−スルフェート、コンドロイチン−６−スルフェート
、ヒアルロン酸及びアルギン酸のようカ各種のグルコサ
ミノグルカンの溶液に対する説明した解重合及び精製を
適用することによって得られた。
フェート、デルマタンスルフェート、コンドロイチン−
４−スルフェート、コンドロイチン−６−スルフェート
、ヒアルロン酸及びアルギン酸のようカ各種のグルコサ
ミノグルカンの溶液に対する説明した解重合及び精製を
適用することによって得られた。
デルマタンスルフェートの場合では、メガラドの照射の
関数として上記系の有効性を確認する。
関数として上記系の有効性を確認する。
第５表は、異なる照射強度に対して得られる分子量を示
す。
す。
第５表−解重合されるデルマタンスルフェート第３図は
、メガラドに対する分子量に関する統計学上代表的関数
を示し、その結果がＰ、００１有意の相関係数Ｒをもつ
直線である。
、メガラドに対する分子量に関する統計学上代表的関数
を示し、その結果がＰ、００１有意の相関係数Ｒをもつ
直線である。
これは、分子量減少とメガラドの照射との間の秀れた直
線性の明らかな徴候である。
線性の明らかな徴候である。
ヘパリンを含むグルコサミノグルカンの解１合は、粉末
形状の固体状態においてガンマ線でソノ原料を処理する
ことによつても実施させることができ、所要分子量をも
つ解重合生成物を得る。
形状の固体状態においてガンマ線でソノ原料を処理する
ことによつても実施させることができ、所要分子量をも
つ解重合生成物を得る。
Ｎａ、Ｃａ、に、 Ｍｇ或はＬｉ塩の形状で、単独或は
他の生成物と会合されてかつ分子量ｉ、ｏｏｏ〜３５，
０００ダルトンをもつ本発明による解重合グルコサミノ
グルカンは、眼の病状を含む面枠症の治療の予防で有効
である。これらのグルコサミノグルカンは。
他の生成物と会合されてかつ分子量ｉ、ｏｏｏ〜３５，
０００ダルトンをもつ本発明による解重合グルコサミノ
グルカンは、眼の病状を含む面枠症の治療の予防で有効
である。これらのグルコサミノグルカンは。
フィブリン溶解性、抗炎症性、抗補体及び抗アテローム
発生剤として、またヘパリン共同因子■活性剤としても
有効である。
発生剤として、またヘパリン共同因子■活性剤としても
有効である。
上記グルコサミノグルカンは、タブレット、カプセル、
ドロップ、経口投与用溶液、洗眼剤、座薬、軟膏、静脈
内、皮肉及び筋内内注射用水薬瓶の裂創、及び徐放性皮
内吸収用特殊裂創に対する製薬組成物の成分として治療
上使用される。
ドロップ、経口投与用溶液、洗眼剤、座薬、軟膏、静脈
内、皮肉及び筋内内注射用水薬瓶の裂創、及び徐放性皮
内吸収用特殊裂創に対する製薬組成物の成分として治療
上使用される。
本発明によるグルコサミノグルカン製法の限定しない例
示として下記に踏倒を示す。
示として下記に踏倒を示す。
第１例
１７０Ｕ／Ｔｎ９ＵｓＰ及び分子量１４，０００ダルト
ンをもつ腸管粘膜からのナトリウムヘパリン１６Ｉを、
全容量１００１１１１を得るようにＦ１１′１７燐酸塩
緩衝液量に溶解する。
ンをもつ腸管粘膜からのナトリウムヘパリン１６Ｉを、
全容量１００１１１１を得るようにＦ１１′１７燐酸塩
緩衝液量に溶解する。
溶液は、１５０ｍ１パイレツクスガラス容器へ注がれ、
真空下脱気されかつ純粋窒素でパージされる。
真空下脱気されかつ純粋窒素でパージされる。
この気密封止される容器は、放射性核種コバルト６０に
よって放射されるガンマ線に対する暴露によって合計１
７．５メガラドに対しそれぞれ２．５メガラドの逐次処
理をさせる。
よって放射されるガンマ線に対する暴露によって合計１
７．５メガラドに対しそれぞれ２．５メガラドの逐次処
理をさせる。
照射後、この溶液は、蒸留水で５１に対して稀釈されか
つ活発に攪拌しなからゆっくシとエタノール１５．１４
で処理される。＋５℃で終夜放置した後、上澄み液をデ
カントしかつ濾過によって透明にし、Ｆ液に対しメタノ
ール２５−を攪拌しながら添加し、また得られる懸濁液
を＋５℃で１２時間維持する。
つ活発に攪拌しなからゆっくシとエタノール１５．１４
で処理される。＋５℃で終夜放置した後、上澄み液をデ
カントしかつ濾過によって透明にし、Ｆ液に対しメタノ
ール２５−を攪拌しながら添加し、また得られる懸濁液
を＋５℃で１２時間維持する。
デカントした後集められる沈澱物は、真空下４０℃で乾
燥される。
燥される。
得られた粉末は、―度２４ ｗ／ｖ Ｋ対して水に溶解
させかつ溶液は濃縮、稀釈及びさらｌ／Ｃ＠縮すること
Ｋよって５００ ＭＷＣＯを介する逆浸透によって精製
される。
させかつ溶液は濃縮、稀釈及びさらｌ／Ｃ＠縮すること
Ｋよって５００ ＭＷＣＯを介する逆浸透によって精製
される。
濃縮物は、ヘパリン１憾φに対し水で稀釈されかつ濃度
ＩＭに対しＮａＣＡを添加する。
ＩＭに対しＮａＣＡを添加する。
溶液Ｆｉ５ｋＩＩのセファデックス５０を含む直径１０
（１１Ｋ及び高さ２ｍのカラムを、熟埋量５０ｄ／ｈで
通過させる。
（１１Ｋ及び高さ２ｍのカラムを、熟埋量５０ｄ／ｈで
通過させる。
２３０ｎｍ及びＡＰＴＴ及び抗Ｘａ活性での読みに関し
て各種の留分を集める。
て各種の留分を集める。
活性留分をプールし、高温状態で終夜脱パイロｒン化し
、０．４５隔膜フイルタを介して濾過しかつ凍結乾燥す
る。
、０．４５隔膜フイルタを介して濾過しかつ凍結乾燥す
る。
得られる生成物は、５１１に達する。
これと異なシ、活性プール留分け、Ｃｌ２Ｏカチオン樹
脂により処理されかつアルカリＮａ、Ｃａ、Ｋ。
脂により処理されかつアルカリＮａ、Ｃａ、Ｋ。
Ｍ、或はＬｉ塩の形状で中和される。
中和された溶液は、５００ ＭＷＣＯをもつ逆浸透圧よ
って精製され、脱、ｐ４イロｒン化され、殺菌状態で一
過されかつ凍結乾燥される。
って精製され、脱、ｐ４イロｒン化され、殺菌状態で一
過されかつ凍結乾燥される。
得られるナトリウム塩は、下記の特性をもつ。
即ち
一ヘパリン活性 ２０Ｕ膚ＵＳＰ−Ａ Ｐ
Ｔ Ｔ活性 １５ Ｕ／１９−抗Ｘ１活性
１３５Ｕ／卿ｓｐ−比率
９ −有機硫黄 １０．８憾−ウロン酸
２４．７１−回転力
＋４９゜−分子量 ｓ、ｏｏｏダル
トン第２例 比回転カー６７°及び分子量３２，０００ダルトンをも
つｔ気泳動モノパンドデルマタンスルフェート５Ｉは、
全容量１００ｍ／となるような量を使用してＰＨ７５燐
酸塩緩衝液に溶解される。
Ｔ Ｔ活性 １５ Ｕ／１９−抗Ｘ１活性
１３５Ｕ／卿ｓｐ−比率
９ −有機硫黄 １０．８憾−ウロン酸
２４．７１−回転力
＋４９゜−分子量 ｓ、ｏｏｏダル
トン第２例 比回転カー６７°及び分子量３２，０００ダルトンをも
つｔ気泳動モノパンドデルマタンスルフェート５Ｉは、
全容量１００ｍ／となるような量を使用してＰＨ７５燐
酸塩緩衝液に溶解される。
次いでこの溶液を、第１例でのように処理する。
解重合されたデルマタン約２．５Ｉｉがｉられ、下記の
特性を屯つ。即ち、 一有機硫黄 ７．２４−ウロン酸
２８畳−スルフェート／カルがキ
比率 １．４５一回転カ
−６３゜−分子ｆｌ ６，３００
ダルトン第３例 回転力＋５０°及び分子量１３．０００〜１６，０００
をもつｔ気泳動モノバンドヘノクランスルフェート１５
Ｉｉは、全容量１００ｄとなるよう々量を使用してｐＨ
６，５燐酸塩緩衝液に溶解される。
特性を屯つ。即ち、 一有機硫黄 ７．２４−ウロン酸
２８畳−スルフェート／カルがキ
比率 １．４５一回転カ
−６３゜−分子ｆｌ ６，３００
ダルトン第３例 回転力＋５０°及び分子量１３．０００〜１６，０００
をもつｔ気泳動モノバンドヘノクランスルフェート１５
Ｉｉは、全容量１００ｄとなるよう々量を使用してｐＨ
６，５燐酸塩緩衝液に溶解される。
次いで第１例でのようにこの溶液を処理する。
解重合されたヘノタラン約９Ｊｌが得られ、出発材料の
電気泳動特性を備えるが、しかし分子量約６．０００ダ
ルトンをもっている。
電気泳動特性を備えるが、しかし分子量約６．０００ダ
ルトンをもっている。
第４例−
回転力−２９°の電気泳動モノバンドコンドロイチンス
ルフェ−）０５Ｎは、全容量１００−とする量を使用し
てｐＨ７燐酸塩緩衝液で溶解される。次いで第１例の手
順を反復する。
ルフェ−）０５Ｎは、全容量１００−とする量を使用し
てｐＨ７燐酸塩緩衝液で溶解される。次いで第１例の手
順を反復する。
生成物的３ＪＩが得られ、出発材料の電気泳動及び化学
特性をもつがしかし分子量約７．０００ダルトンをもっ
ている。
特性をもつがしかし分子量約７．０００ダルトンをもっ
ている。
第５例
下記の組成、即ち。
−動きの少ないヘパリン １０±５４−へパランスル
フェート ５２±５４−デルマタンスルフェート
３０±５４−コンドロイチンスルフェート ８±２
優のメソグルカン１６Ｎは、１９８４年１２月１８日の
米国特許第４，４８９，０６６号で説明されているよう
に得られかつ有機硫黄８憾とウロン酸２４憾を含むが、
ｐＨ７，５燐酸塩緩衝液１００１Ｒ１で溶解される。
フェート ５２±５４−デルマタンスルフェート
３０±５４−コンドロイチンスルフェート ８±２
優のメソグルカン１６Ｎは、１９８４年１２月１８日の
米国特許第４，４８９，０６６号で説明されているよう
に得られかつ有機硫黄８憾とウロン酸２４憾を含むが、
ｐＨ７，５燐酸塩緩衝液１００１Ｒ１で溶解される。
この溶液は、照射されかつ第１例の専用アルコール処理
によって分別される。
によって分別される。
精製凍結乾燥した生成物（ＩＯＦ）は、有機硫黄７．８
４及びウロン酸２２．８１をもっている。
４及びウロン酸２２．８１をもっている。
第１図は、メガラドの照射とへ・９リン活性（ＵＳＰ）
の変化に関するデータを示す線図。 第２図は、メガラドの照射と分子量の変化に関するデー
タを示す線図、 第３図は、メがラドに対する分子量に関する統計学上代
表的関数の線図である。 第１図 ｒａｄ 第２図 ｒａｄ 第３図 ｙ＝ −１６０８ｘ＋２６８００ Ｆ？＝−０，９５５５％ ｒａｄ
の変化に関するデータを示す線図。 第２図は、メガラドの照射と分子量の変化に関するデー
タを示す線図、 第３図は、メがラドに対する分子量に関する統計学上代
表的関数の線図である。 第１図 ｒａｄ 第２図 ｒａｄ 第３図 ｙ＝ −１６０８ｘ＋２６８００ Ｆ？＝−０，９５５５％ ｒａｄ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、低分子量グルコサミノグルカンの制御製造方法にお
いて、 第１照射段階と第２照射段階との間で冷却間隔をもつ逐
次照射段階によって供給される２．５〜２０メガラドの
範囲内の線量での直線ガンマ線ビームを用いて固体状態
或は溶液形状の慣用高分子量グルコサミノグルカンを処
理し、次いで高分子量留分を除去させるように得られる
溶液を化学分別させ、逆浸透によって所望基本留分を精
製し、さらにセファクリル或は他の型式の樹脂カラムを
介して精製溶液を分別し、カチオン樹脂に対し得られる
留分を移し、次にそれらの留分をアルカリ溶液で中和し
かつ凍結乾燥する、 上記諸段階を特徴とする方法。 ２、原料として使用される上記グルコサミノグルカンが
抗凝固活性１００〜２５０Ｕ／ｍｇＵＳＰをもつヘパリ
ンであることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
方法。 ３、原料として使用される上記慣用グルコサミノグルカ
ンが、動きの少ないヘパリン、動きの速いヘパリン、ヘ
パランスルフェート、コンドロイチン−４−スルフェー
ト、コンドロイチン−６−スルフェート、ケラタンスル
フェート、ヒアルロン酸、アルギン酸或はメソグルカン
で単独或は各種成分の混合物にしたものから成ることを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、上記ガンマ線処理ができる限りｐＨ２〜８へ緩衝さ
れる水溶液のグルコサミノグルカンで行なわれることを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、上記ガンマ線処理が脱気されかつ純粋窒素でパージ
される１〜３０％ｗ／ｖ濃度水溶液で行なわれることを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、上記逐次照射段階の各々が線量２〜３メガラドをも
たらすことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
法。 ７、第１照射段階の終りと第２照射段階の始まりとの間
に多数の冷却間隔を挿入することを特徴とする特許請求
の範囲第１項記載の方法。 ８、上記ガンマ線処理が温度２０〜５５℃及び好ましく
は２０〜４０℃で行なわれることを特徴とする特許請求
の範囲第１項記載の方法。 ９、上記化学分別が量１０〜３０ｗ／ｖのメタノール、
エタノール及びアセトンのような溶媒での処理により２
〜５％ｗ／ｖ水溶液で行なわれることを特徴とする特許
請求の範囲第１項記載の方法。 １０、基本留分の上記精製が低分子量留分及び塩性成分
の完全除去を達成するまで５００カットオフをもつ逆浸
透によって行なわれることを特徴とする特許請求の範囲
第１項記載の方法。 １１、精製溶液の二次的分別がセファクリル、セファッ
クス５００或は別の型式の樹脂のカラムで行なわれるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 １２、上記中和がアルカリＮａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ或はＬ
ｉ溶液で行なわれることを特徴とする特許請求の範囲第
１項記載の方法。 １３、分子量１０００〜３５，０００ダルトンをもち、
かつ抗凝固活性１０〜２５０Ｕ／ｍｇＵＳＰ及び抗Ｘａ
／ＡＰＴＴ比率１〜１５及び以上をもつ特許請求の範囲
第１ないし第１２項の１項記載の方法により得られるグ
ルコサミノグルカン。 １４、抗血栓症性、フィブリン溶解性、抗炎症性、抗補
体性或は抗アテローム発生性薬剤として或はヘパリン共
同因子II活性剤として使用する薬剤組成物の製法に対し
Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ或はＬｉ塩の形状の特許請求の範
囲第１３項記載のグルコサミノグルカンの使用。 １５、上記薬剤組成物がタブレット、カプセル、ドロッ
プ、経口投与用液体、静脈内、皮内或は筋肉内注射に対
する小薬瓶、および徐放する皮内吸収に対する特殊薬剤
の形状でつくられることを特徴とする特許請求の範囲第
１４項記載のグルコサミグルカンの使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22434A/86 | 1986-11-24 | ||
| IT8622434A IT1213384B (it) | 1986-11-24 | 1986-11-24 | Processo per la preparazione controllata di gilcosaminoglicani a basso peso molecolare. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63213502A true JPS63213502A (ja) | 1988-09-06 |
| JPH0588881B2 JPH0588881B2 (ja) | 1993-12-24 |
Family
ID=11196265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62294255A Granted JPS63213502A (ja) | 1986-11-24 | 1987-11-24 | 低分子量グルコサミノグルカンの制御製造方法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4987222A (ja) |
| EP (1) | EP0269937B1 (ja) |
| JP (1) | JPS63213502A (ja) |
| KR (1) | KR880005936A (ja) |
| AT (1) | ATE60924T1 (ja) |
| AU (1) | AU603622B2 (ja) |
| CA (1) | CA1305134C (ja) |
| DE (1) | DE3768074D1 (ja) |
| DK (1) | DK602387A (ja) |
| ES (1) | ES2020993B3 (ja) |
| FI (1) | FI88045C (ja) |
| GR (1) | GR3001670T3 (ja) |
| IT (1) | IT1213384B (ja) |
| NO (1) | NO874777L (ja) |
| PT (1) | PT86191B (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02150076A (ja) * | 1988-11-30 | 1990-06-08 | Sharp Corp | 半導体装置 |
| JP2002544233A (ja) * | 1999-05-14 | 2002-12-24 | コルネリ，ウンベルト | 老人性痴呆症の治療に適した平均分子量が２，４００ｄに等しいグリコサミノグリカン |
| JP2010046070A (ja) * | 1994-12-01 | 2010-03-04 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | ケラタン硫酸オリゴ糖画分の製造法 |
| JP2015507070A (ja) * | 2012-02-17 | 2015-03-05 | キムフレクサー エセ．エレ． | 部分的に解重合したグリコサミノグリカン銀及び金塩 |
| KR20200123990A (ko) * | 2019-04-23 | 2020-11-02 | (주)티엠비 | 저분자량 히알루론산의 제조방법 및 이로부터 제조된 저분자량 히알루론산 |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0421508B1 (en) * | 1989-10-04 | 1993-12-15 | Akzo Nobel N.V. | Sulphated glycosaminoglycuronan with antithrombotic activity |
| IT1240615B (it) * | 1990-04-03 | 1993-12-17 | Mediolanum Farmaceutici Spa | Impiego del dermatan solfato nella prevenzione e terapia dell'invecchiamento cerebrale e degli stati di deficit funzionale del sistema nervoso centrale |
| USRE38743E1 (en) | 1990-06-26 | 2005-06-14 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of particular LMW heparinic polysaccharides for the prophylaxis/treatment of acute thrombotic events |
| FR2663639B1 (fr) * | 1990-06-26 | 1994-03-18 | Rhone Poulenc Sante | Melanges de polysaccharides de bas poids moleculaires procede de preparation et utilisation. |
| US5230832A (en) * | 1991-01-24 | 1993-07-27 | Brandeis University | Galactomannan-agarose binary gel for nucleic acid electrophoresis |
| IT1256236B (it) * | 1992-12-23 | 1995-11-29 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Oligosaccaridi aventi attivita' biologica e procedimento per la loro preparazione di glicosaminoglicani |
| FR2718025B1 (fr) * | 1994-03-30 | 1996-06-21 | Paris Val Marne Universite | Médicament et composition pharmaceutique pour le traitement des lésions du système nerveux. |
| US5585361A (en) * | 1994-06-07 | 1996-12-17 | Genzyme Corporation | Methods for the inhibition of platelet adherence and aggregation |
| DE19646901A1 (de) * | 1996-11-13 | 1998-05-14 | Helmut Prof Dr Heusinger | Verfahren zum Herstellen von Abbauprodukten polymerer Glycosaminoglycane mittels Ultraschall |
| DE29900874U1 (de) | 1999-01-20 | 1999-07-22 | Knoll AG, 67061 Ludwigshafen | Organprotektive Lösungen |
| DE19920688A1 (de) * | 1999-05-05 | 2000-11-23 | Manfred Kuhn | Radiolytisch modifizierte Heteropolysaccharide |
| AU1502700A (en) * | 1999-11-30 | 2001-06-12 | Dalian Yaweite Biology Engineering Co., Ltd. | The alginate having low molecular weight, methods of manufacturing it and its use |
| US6383344B1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-05-07 | Genzyme Corporation | Molecular weight reduction of polymer using irradiation treatment |
| US6969705B2 (en) * | 2000-07-21 | 2005-11-29 | Aventis Pharma S.A. | Compositions of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6610810B2 (en) | 2001-03-13 | 2003-08-26 | Glyn Owen Phillips | Biopolymers obtained by solid state irradiation in an unsaturated gaseous atmosphere |
| US7618652B2 (en) * | 2001-03-23 | 2009-11-17 | Hepmarin As | Glycosaminoglycan anticoagulants derived from fish |
| EP1344781A1 (en) * | 2002-03-12 | 2003-09-17 | Laboratori Derivati Organici S.P.A. | Process for the depolymerization of glycosaminoglycanes and products obtained therefrom |
| ITMI20021372A1 (it) * | 2002-06-21 | 2003-12-22 | Derivati Organici Lab | Processo per la depolimerizzazione fisica dei glicosamminogliacani e prodotti da esso ottenuti |
| US20040171819A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-09-02 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1440683A1 (de) * | 2003-01-23 | 2004-07-28 | Cognis France S.A. | Verwendung von Oligoglucosaminen in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen |
| US20040161476A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Hahn Sungtack Samuel | Cystitis treatment with high dose chondroitin sulfate |
| US7956046B2 (en) * | 2003-07-24 | 2011-06-07 | Aventis Pharma S.A. | Oligosaccharide mixtures derived from heparin, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1524276A1 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-20 | Laboratori Derivati Organici S.P.A. | Multistep process for the physical depolymerization of heparin and products obtained therefrom |
| US20050154196A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-14 | Seikagaku Corporation | Process for producing sugar in which molecular weight is lowered |
| US20050261241A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Celsus Biopharmaceuticals, Inc. | Use of dermatan sulfates and/or desulfated heparins to treat or prevent heparinoid-induced autoimmune responses |
| US7939512B2 (en) | 2004-10-13 | 2011-05-10 | Laboratori Derivati Organici Spa | Multistep process for the physical depolymerization of heparin and products obtained therefrom |
| AU2009250803A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Crystal Clear Partnership | Separation of polysaccharides by charge density gradient |
| CN104884475B (zh) * | 2012-12-28 | 2017-11-07 | 杜邦营养生物科学有限公司 | 藻酸的解聚 |
| WO2020121179A1 (en) * | 2018-12-11 | 2020-06-18 | Universita' Degli Studi Di Salerno | Composition for the treatment of skin lesions |
| EP3997238A1 (en) | 2019-07-09 | 2022-05-18 | Optimvia, LLC | Methods for synthesizing anticoagulant polysaccharides |
| CN111040047A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-04-21 | 东营天东制药有限公司 | 一种酶-超滤法精制低分子硫酸皮肤素的工艺、应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE136572C (ja) * | 1902-12-05 | |||
| US3453194A (en) * | 1966-08-03 | 1969-07-01 | Dow Corning | Anticoagulant surfaces produced by radiation grafting heparin to a silicone substrate |
| US3766167A (en) * | 1971-03-26 | 1973-10-16 | Research Corp | Orally active anticoagulant |
| IT1075117B (it) * | 1977-02-14 | 1985-04-22 | Fedeli Gianfranco | Complesso polisaccaridico arterioso,processo per la sua preparazione e suo impiego in terapia umana |
| FR2440376A1 (fr) * | 1978-11-06 | 1980-05-30 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
| CA1136620A (en) * | 1979-01-08 | 1982-11-30 | Ulf P.F. Lindahl | Heparin fragments having selective anticoagulation activity |
| IL61201A (en) * | 1979-10-05 | 1984-09-30 | Choay Sa | Oligosaccharides having no more than 8 saccharide moieties,their obtention from heparin and pharmaceutical compositions containing them |
| US4351938A (en) * | 1980-05-19 | 1982-09-28 | Riker Laboratories, Inc. | Anticoagulant substance |
| CA1171375A (en) * | 1980-09-15 | 1984-07-24 | Ulf P.F. Lindahl | Oligosaccharides having selective anticoagulation activity |
| FR2495935A1 (fr) * | 1980-12-15 | 1982-06-18 | Choay Sa | Fractions mucopolysaccharidiques possedant des proprietes biologiques, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments |
| EP0066908B1 (en) * | 1981-05-21 | 1985-08-28 | Akzo N.V. | New anti-thromboticum based on polysacharides, method for its preparation and pharmaceutical compositions |
| IT1195497B (it) * | 1983-03-08 | 1988-10-19 | Opocrin Spa | Procedimento per la preparazione di frazioni oligosaccaridiche dotate di proprieta' farmacologiche per degradazione chimica di eparina |
| US4788307A (en) * | 1986-04-30 | 1988-11-29 | Choay S.A. | Oligosaccharidic fractions devoid or practically devoid of antithrombotic activity |
| DK196986D0 (da) * | 1986-04-30 | 1986-04-30 | Novo Industri As | Fremstilling af polysaccharider |
-
1986
- 1986-11-24 IT IT8622434A patent/IT1213384B/it active
-
1987
- 1987-11-16 US US07/120,953 patent/US4987222A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-16 DE DE8787116862T patent/DE3768074D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-16 EP EP87116862A patent/EP0269937B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-16 NO NO874777A patent/NO874777L/no unknown
- 1987-11-16 ES ES87116862T patent/ES2020993B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-16 AT AT87116862T patent/ATE60924T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-17 DK DK602387A patent/DK602387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-11-20 PT PT86191A patent/PT86191B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-11-23 AU AU81609/87A patent/AU603622B2/en not_active Ceased
- 1987-11-23 CA CA000552481A patent/CA1305134C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-24 KR KR1019870013216A patent/KR880005936A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-11-24 FI FI875185A patent/FI88045C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-24 JP JP62294255A patent/JPS63213502A/ja active Granted
-
1991
- 1991-03-27 GR GR91400383T patent/GR3001670T3/el unknown
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02150076A (ja) * | 1988-11-30 | 1990-06-08 | Sharp Corp | 半導体装置 |
| JP2010046070A (ja) * | 1994-12-01 | 2010-03-04 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | ケラタン硫酸オリゴ糖画分の製造法 |
| JP2002544233A (ja) * | 1999-05-14 | 2002-12-24 | コルネリ，ウンベルト | 老人性痴呆症の治療に適した平均分子量が２，４００ｄに等しいグリコサミノグリカン |
| JP2015507070A (ja) * | 2012-02-17 | 2015-03-05 | キムフレクサー エセ．エレ． | 部分的に解重合したグリコサミノグリカン銀及び金塩 |
| KR20200123990A (ko) * | 2019-04-23 | 2020-11-02 | (주)티엠비 | 저분자량 히알루론산의 제조방법 및 이로부터 제조된 저분자량 히알루론산 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT86191B (pt) | 1990-11-07 |
| EP0269937B1 (en) | 1991-02-20 |
| FI88045B (fi) | 1992-12-15 |
| AU603622B2 (en) | 1990-11-22 |
| PT86191A (en) | 1987-12-01 |
| DK602387D0 (da) | 1987-11-17 |
| KR880005936A (ko) | 1988-07-21 |
| IT1213384B (it) | 1989-12-20 |
| FI88045C (fi) | 1993-03-25 |
| NO874777D0 (no) | 1987-11-16 |
| GR3001670T3 (en) | 1992-11-23 |
| EP0269937A3 (en) | 1989-03-08 |
| DK602387A (da) | 1988-09-15 |
| IT8622434A0 (it) | 1986-11-24 |
| US4987222A (en) | 1991-01-22 |
| FI875185A0 (fi) | 1987-11-24 |
| CA1305134C (en) | 1992-07-14 |
| EP0269937A2 (en) | 1988-06-08 |
| JPH0588881B2 (ja) | 1993-12-24 |
| NO874777L (no) | 1988-05-25 |
| ES2020993B3 (es) | 1991-10-16 |
| ATE60924T1 (de) | 1991-03-15 |
| FI875185A (fi) | 1988-05-25 |
| AU8160987A (en) | 1988-05-26 |
| DE3768074D1 (de) | 1991-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS63213502A (ja) | 低分子量グルコサミノグルカンの制御製造方法 | |
| EP0340628B1 (en) | Sulfoamino derivatives of chondroitin sulfates, of dermaten sulfate and of hyaluronic acid and their pharmacological properties | |
| EP0014184B2 (en) | Heparin fragments having a selective anticoagulation activity and process for their preparation | |
| US5013724A (en) | Process for the sulfation of glycosaminoglycans, the sulfated glycosaminoglycans and their biological applications | |
| US4686288A (en) | Process for preparing mucopolysaccharide compositions having high antithrombotic activity, the compositions obtained and their use as medicaments | |
| DK168297B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af lavmolekylær heparin ud fra normal heparin | |
| JPS59133202A (ja) | 解重合及び超硫酸化ヘパリン、その製造方法並びに製薬組成物 | |
| JPS63278901A (ja) | 通常の構造の低分子量のヘパリンとその製法並びに生物学的な応用 | |
| SE506267C2 (sv) | Blandningar av polysackarider med låg molekylvikt samt framställning och användning av desamma | |
| JPH051101A (ja) | Ｎ，ｏ−硫酸化ヘパロザン、製法および医薬組成物 | |
| US4783447A (en) | Process for producing natural heparan sulphate and dermatan sulphate in substantially pure form, and their pharmaceutical use | |
| CA2084301C (en) | Heparin derivatives and process for the preparation thereof | |
| EP0355905B1 (en) | Heparin fragments and fractions with anti-hiv action | |
| JP2628507B2 (ja) | Ｅｄｔａ不含のヘパリン、ヘパリン分画ならびに断片、それらの製造法及びそれらを含有する医薬品組成物 | |
| EP1731131A1 (en) | Hgf production accelerator containing heparin-like oligosaccharide | |
| JPH04288301A (ja) | エポキシヘパリドの製法、その生成物及びそれらを含む医薬組成物 | |
| JPH0442401B2 (ja) | ||
| JPH10182703A (ja) | 低分子量のフカン類とその医薬組成物 | |
| EP0408770B1 (en) | New sulfated polysaccharide, pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation thereof, and drug containing the same as active ingredient | |
| US20020010152A1 (en) | Composition consisting of heparin fractions having reproducible characteristics with average molecular weight equal to 5200d | |
| JPS6219520A (ja) | グリコサミノグリカンに基づく新規抗血栓剤、その調製法および薬剤組成物 | |
| RU2333222C2 (ru) | Эпимеризованные производные полисахарида к5 с высокой степенью сульфатирования | |
| JPH02124902A (ja) | 血液凝固抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |