PT85972B

PT85972B - Processo para a preparacao de um granulado efervescente contendo uma mistura dum acido organico solido e um carbonato

Info

Publication number: PT85972B
Application number: PT85972A
Authority: PT
Original assignee: Gergely Gerhard
Priority date: 1986-10-22
Filing date: 1987-10-22
Publication date: 1990-07-31
Also published as: ES2008285A6; EP0287647A1; DE3767473D1; AU8173987A; DE3635864C2; WO1988002993A1; PT85972A; ATE59943T1; EP0287647B1; US4968517A; DE3635864A1; CA1302148C

Description

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação dum granulado efervescente com um teor em pelo menos um ácido orgânico sólido, cristalino, comestível, em especial, ácido cítrico, õe acordo com 0 conceito principal da reivindicação da p&tente 1, a um granulado efervescente preparado de acordo com esse processo, assim como a sua utilizeção.

A partir da memória'descritiva publicada para inspecção pública da Patente Alemã DE-OS 34 34 774, é do conhecimen to público um granulado efervescente do referido género assim como um processo para a sua preparação que se caracteriza por se dotar cristais de ácido orgânico, especialmente, cristais de ácido cítrico com um revestimento em várias camadas que compreende carbonato de cálcio por reacção em vácuo. 0 granulado efervescente conhecido deu resultados excelentes na prática, tendo-se no entanto verificado que era desejável melhorar ainda mais 0 processo usado na sua preparação, que no estado da técnica genérico se realiza numa máquina de mistura em vácuo. Por exemplo, pode-se pensar que seja possível preparar granulado eferves

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a qualidade pretendida eventualmente mesmo sem a utili e duma máquina de mistura sob vácuo, mas também se pode prose, utilisando o processo de mistura em vácuo conhecido, er vantagens relativamente a uma realização mais rápida do «cesso assim como & estabilidade dos granulados efervescentes sim preparados, esfecialmente se os carbonatos de metais alcance cu de metais alcalino-terrosos forem especialmente reactiOHP eu se estes estiverem contidos em muito alta concentração te, nestes casos, e» determinadas condições, se se utilizar » processo oçnheoide do tipo anteriormente mencionado, pode» gir dificuldades na máquina do mistura sob vácuo por causa do Ifos terem demasiadamente violentas. Neste caso, se nomea »>te se faz reagir demasiado earbonate com o ácido orgânico máquina de mistura sob vácuo numa determinada fase do procese/eu se se utiliza demasiada solução, então tem lugar uma ração índesejada, demasiadamente grande no interior da ira da máquina de mistura sob vácuo, do que resulta uma formação de torrãee e o agitador no interior da cal— tambAa pode ser bloqueado de maneira que não se consegue . · .'S ¹ •esllmar u» envolvimento das partículas de cristais de ácido co» ©«nadas ©entende carbonato digno de confiança.

Deve ainda notar-se que a adição desejável do oo*L-oarnitina semelhante a vitamina, que desempenhe um papel ate metabolismo humane, aos granulados efervescentes aindã susceptível de ser realizada na prática até ao isente por· causa da sua forte higroscopicidade. A L-carnitina »ba um papel essencial para o aproveitamento de ácidos rdefj e pawk o transporte de energia do metabolismo.

. 0 carácter de betafna, isto á, a formação dum sal em entre o azoto carregado positivamente e o grupe COO .«regado noj sim como <m sua forte higroscopicidade. As composiçães farmaitlcas que se podem obter comercialmente preparam-se portanto eturando · camitina oom substâncias inertes para evitar as :,·Ι“'Ϊ ativamente, á a razão dessa reactividade com ácidos

fQSfdblUdadj^e de reacção. Também para a preparação de comprimi4©jb foram reivindicadas principalmente substâncias inertes.

Itas dosagens como por exemplo a administração por via oral de :eroa de 1 grama de carnitina sob a forma dum comprimido ou duma * «olá nã© são de forma alguma possíveis por causa do seu voluTambéwi, á diluição com açécar, hidratos de carbono e outra® .M..AÉ-S· . . Ilfe,!·· ’-i .· i£t$hçias |nertes co» a finalidade de se obter uma base para a ,-Wtt.çS. ap« solução para beber tem como resultado a obtenção ÊO VolwM!® t«taie e pesos demasiadamente grandes. Esta base não leeitável do ponto de vista de paladar e não ê racional.

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..11!

Mas aspira-se conseguir a dissolução destas alta® 'λ. M·;

I entee da introdução em agua.

Sela forma de apresentação moderna para altas dosa substâncias activas farmacêuticas deve dissolver-se rapi necatrar-se sob a forma de uma bebida com bom paladar 7 ...7á · W _ ·* · Λί . ι i « * · _ » ·

I de «te · enecntrar-se sob a forma de uma bebida com bom paladar come se,sabe, as composições deste tipo necessitam ter, jum g&p 008 propriedades de dissolução rápida, também uma boa taçto pe|o que diz respeito a© paladar, proporcionada por 80 ergíulee® de tipo de ácido tartárico, ácido cítrico, áeiálieo, etc.» assim como carbonato® ou-bicarbonato® do tipo •te ...

“ carbonato de sodio, carbonato de cálcio, etc.

So agora a L-camitina entrar em contacto com jfpíf- ··’ <80 orgtntcos, formam-se, tal.como se descreve na memória rjilva publicada para inspeoção páblica da Patente Europeia L 3^0 sais ácidos que devem possuir uma higroseopicidade e penor <o que a L-caroitina. Mas estes sais ácidos.têm a de isolados nesta faee porque, caeo contrário, eles qm meie eom o ácido orgânico e, no fim, obtém-se uma estruyítrea ainda essenoialmente mais higrescÓpioa de que a 'pria L-oamitina.

A. invenção. tem oome objectivo aperfeiçoar o proces iLtó^ílÇpOrido que eventualmente permite preparar granulados maior qualidade e estabilidade também sem utili ‘líkdwwi maquina sob vácuo e pode garantir-se no total, uma

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ácido» o as camadas de revestimento por outro lado, em que fema d< realização preferida ae deve conseguir obter, não ate a raactividade com o ácido da Ii-carnitina, formas de hpntaçâo estáveis com ácidos orgânicos que são estáveis â .ίψ _ da reivindicação 1 da patente.

Pormas de realização eepeclalmente preferidas do esse da doorde com a presente invenção são objecto das reiIçaçÕes t a 19 da patente. 0 granulado efervescente de aooroa a presente invenção á o objecto da reivindicação 20 da 3r|e, enquanto o seu emprego á o objecto das reivindicações de <ue dá bons resultados efectuar-se a reacção desejável ,1bb ou de aetal alcalino-terroso, por exemplo, ea cristais

Ksii? ' ^: ·^:ϊ^!4ώ^;·- Aí? l· le^de citjrico eventualmente e«a utilização dum processo de tura ea v|fcn© como por exemplo se descreveu na Patente Aus^raca Jí 37 61 47, se antes da colocação sobre os cristais de «pendente dissolvente ou seja água, álcool ou uma correspon rÍtiv* P01ioada para inspecção pábliea da Patente Alemã IK » é TH. depois do que se pode realizar reaoções <

ι o® produtos de citado, consis* dissais do as respectivas arbonetes^ou com carbonatos de metais alcalinos ou de metais ^aline-terrosos sobre as superfícies dos cristais de ácido SÍtrico com dissolventes mais ou menos polares e assim obtidos que, no caso anteriormente gm essenci&lmente em monossais ou eventualmente |4e cítrico servem como agentes ligantes para ’— mais préximas ou para a formação de sais ou semelhantes· problemas da maneira de prooeder da técnica anterior já conhe <a conseguem-se evitar completamente, mesmo no caso de se pgar o processo de mistura em vácuo, se se empregarem as caçoes dp acorde com a presente invenção, em que nomeadameníp eo po|e manifestar a dificuldade resultante da reacção àaeladamente vigorosa ou da introdução duma quantidade demasia grande de líquido na máquina de mistura sob vácuo, em :1a de que se realiza uma aglomeração demasiadamente

W'· ie indeepjada ne interior do reactor que provoca a formação torrões e também pode ter cem© resultado bloquear-se o agitar do reactor e não se conseguir atingir completamente o objecaif ' ''iZZZ z/t|: Λ ;«nd|do de se revestir completamente os cristais de aeloom a presente invenção portante realiza-se-pelo me parte desta reacção fora do vaso reaccional, no qual por itè no caso dos produtos de cálcio oomo também no caso produtos de potássio, o áeide oítriee 4 feito reagir com nato dé'cálcio ou bicarbonato de potássio eob uma forma de ^í||pf>-.p|^e»trada que a solução concentrada final 4 transpa^A’^; b1................

e, não apresenta qualquer cristalisaçã© ao fim _w · KstÉ solução reaccional prévia muito ooncentrada $b aspirada pera dentro da máquina de mistura sob vácuo e vantagem de aí nã© reagir ou apenas originar uma muito ia reacção oom os oristais de ácido que aí se encontram ►ndende do facto do se preparar em solução um citrato de mono OU WB^oitrato de dicálcio no exemplo mencionado. A prepai duma aplução de citrato de tricáleio não é possível oomo se sabe porque este sal 4 insolúvel em água· Se então no inf-

.· dm priíseira fase de infcie da reacção se aspirar também rido cftrico ou também noutras fases ou operações de reacção n u» dissolvente sozinho como uma Bolução já previamente reaoea & presente invenção, com® participante na reacção, então, ί* á excelentemente apropriada pare servir como agente ligante >a outras camadas de revestimento de carbonate de cálcio, bi•benat· de potássio ou também de bicarbonato de eédio. Depois preparação das correspondente® camadas de revestimento, pode ! vantajoso adicionar quantidades relativamente grandes de ál4». de prefertneia, isopropanol. Estes álcoois provocam a pre«das» especialmente, de citrato de potássio, possuem apenas píjÍÍS.tb..ps^iem· pressã© de vapor, quer dizer, uma solução |te -tipo deixa de entrar em ebulição a 100^eC, mas ferve a 150° 0 :’atf a 18θ*θ, de maneira que não é possível uma evaporação em eu· por exemple a 70^eC sem mais nada. Mas, se de acordo com a Bilra de proceder reivindicada de acordo cem a presente inventane amente se dissolve em álcool a água existente, qaa~ee de nov· as proporções normais de pressão de

A forma de realização espeoialmente preferida da

presente invenção, de acordo com a qual se adiciona pelo menos a uma camada de revestimento que contém carbonato de cálcio, ror um lado, amido isento de égua e, por outro lado, sais de cálcio isentos de água, tem a. especial vantagem de a concentração de cálcio oo granulado efervescente por si só e sem prejuízo da

sua	velocidade de dissolução permitir um. aumento drástico desta
com	simultânea nítida melhoria da possibilidade de armazenagem
dos	grânulos efervescentes. Desta forma, se se empregarem estes

como aditivos isentos de água» eles actuam como agentes de sec£ gem adicionais durante a armazenagem do granulado ou de um comprimido efervescente em que evitam que, entre o carbonato de cálcio e o ácido cítrico, se desenvolva uma reacção em cadeia· com c. égua que se libert;?, que originaria um envelhecimento precoce e a utilização do granulado efervescente ou do« comprimidos efervescentes. Além disso, nestas condições, o amido actua como agente de desagregação para os sais de cálcio adicionais caso contrário dificilmente soláveis e/ou não reactivos com o ácido orgânico comestível, de maneira que ao dissolver-se o granule do efervescente este ae listritui n água de maneira especialmente rápida com utilização cu. acção ce desagregação mecânica. Gg granulados efervescentes preparados de acordo com esta forma de realização preferida da presente invenção são espeoialmente apropriados como composições instantâneas, em que o tempo de dissolução está compreendido entre cerca de 20 e 30 segundos a cerea de 5°θ enquanto no caso da composição de carbonato de cálcio ueual esta necessita a estas temperaturas tão baixas tempos de dissolução intoleravelmente longos de vários minutoso

Para a invenção é especialmente importante que o amido seja utilizado sob uma forma completemente isenta de água porque apenas então se garante uma acção desagregação quase mecânica correspondente que garante os tempos de dissolução curtos anteriormente referidos. Consegue-se assim obter granulados efervescentes preparados pelo processo dt acordo com a pre-

sente invenção que se podem guardar praticamente em frascos abertos por causa de, por um lado, das propriedades de agente seco” sinárgicas do amido isento de água e, por outro lado, dos sais de cálcio isentos cie água dificilmente soláveis ou não reactivos com o ácido orgânico comestível.

Em cada caso, deve-se insistir em que as “soluções tampão de granulação previainente reagidas utilizadas de acordo com as indicações da presente invenção são realmente preferivelmente apropriadas no processo de mistura em vácuo do tipo pressuposto, muito embora taibém possam originar vantagens consideráveis no caso da granulação ao ar livre”, ou seja, uma granulação sem utilização de máquinas de mistura em vácuo, em que então se pode realizar uma granulação por exemplo em dispositivos de mistura ou semelhantes à grande escala técnica e a secagem final num secador de correia ou semelhante.

Por meio da passivação das superfícies dos cristais de ácido orgânico de acordo com a presente invenção, pode impedir-se a sua influência sobre a L-carnitina, em que a função de secagem adicional da camada exterior dos cristais de ácido dotados com um revestimento actua contra a higroscopicida.de de L-carnitine. Desta maneira, obtêm-se misturas ou comprimidos rapidamente soláveis em que se elimina, a influência do ácido orgânico sobre a L-carnitina e que adicionalnente são estáveis à temperatura e pouco higroscépicos.

Nesse caso é especialmnte vantajoso que, sobre uma superfície ce cristais cie ácido cítrico dotada com a solução tampão de granulação, se pulverize carbonato c>e sádio isento de água sob uma forma o mais finamente possível pi;lverizada_e Se por exemplo se utiliza uma solução tampão de citrato de monocálcio sob a forma concentrada, então é possível ligar maiores quantidades de carbonato de sédio isento óe água à superfície dos crie tais de ácido cítrico sem que o carbonato dê sédio possa consumir água de cristalização. Para um tempo mais longo necessário para a inserção de água de cristalização no carbonato de sédio.

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evita-se a inserção de água cie cristalização por intermédio da solução de citrato de monocálcio.

Pode-se então, por granulação com tampão das super fácies de cristais de ácido cítrico e subsequente aplicação de carbonato de sódio isento de água, produzir partículas que após prensagem com obtenção de comprimidos não só reagem alcalinamente por fora mas também se dissolvem impetuosamente por contacto com água.

As misturas dum granulado deste tipo com I-carniti na são surpreendentemente apenas um pouco mais higroscópicas e <3issolvem-se em égua mais rapidamente e claramente tanto sob a forma de granulado concentrado como também sob a forma de compri midos efervescentes. Pelo processo de acordo com a presente invenção, toma-se agora pela primeira vez possível preparar grânulos ou comprimidos efervescentes que se dissolvem com obtenção dum pH final resultante compreendido entre 4 e 5 a que se podem adicionar aromas e substâncias edulcorantes e possibilitam administrar cerca de 1 grama de I-carnitina numa quantidade tota.1 de cerca de 4 a 5 gramas dum granulado ou dum comprimido de maneira racional e controlada pelo mercado. Testa maneira, é possível utilizar e inserir directamente nos presentes complexos de utili zação instantânea igualmente mais baratos e de maneira racional também 1-carnitina tal e qual essencialmente mais barata sem necessidade de recurso a rodeios com passagem por sais ácidos ou semelhantes.

De acordo com a presente invenção, também é possível preparar, como se reivindica, granulados efervescentes isotó nicoe e hipertónicos, que se caraoterizam pelo facto de se mistu rarem com açúcar instantâneo numa proporção em peso igual a cerca de 1 t 5 e, em consequência ds. densidade do granulado e da sua surpreendentemente maior capacidade de efervescência local, estão em posição de poderem ser agitadas atÓ 5 vezes o seu peso de açúcar instantâneo e simultaneamente provocar a sua dissolução. Dessa forma podem-se preparar bebidas instantâneas que, ~ 9 como as bebidas refrigerantes usuais contêm 8 a 10 $ em peso de açúcar, muito embora também as quantidades necessárias de ácido cítrico, sais minerais como de cálcio, magnésio, sódio e potássio, evidentemente com aditivos aromáticos. Os produtos instantâneos deste tipo diferenciam-se de maneira extraordinariamente vantajosa dos produtos instantâneos semelhantes corlecidos até agora que se dissolvem na água sob agitação cie maneira muito lenta e, além disso, têm paladares relativamente fracos.

Outras características e vantagens da presente invenção são realçadas na seguinte descrição em que se esclarecem pormenorizadamente exemplos de realização.

Exemplo 1

Num misturador em vácuo, por exemplo, numa máquina de misture em vácuo do tipo que se descreveu na Patente AT o . .

61 47, aquecem-se a 60 C 270 gramas de acido cítrico cristali zado. Dora do misturador sob vácuo prepara-se uma solução que consiste em 5,7 partes em peso de água destilada e 3,7 partes em peso de ácido cítrico nela dissolvido. Agita-se esta solução num misturador com elevado número de rotações em que se introduz 0,75 partes em peso de carbonato de cálcio e faz-se reagir com o ácido cítrico. Aquece-se a solução a 35°O.

Depois de o processo reaccional terminar, aspira-se a solução de pré-reacç&o assim preparada com uma temperatura de 35^θθ para dentro do misturador sob vácuo em que se encontra o ácido cítrico submetido a vácuo e se distribui na superfície õos cristais de ácido por agitação com vibração. Depois desta, distri buição, aplicam-se igualmente ainda sob vácuo 130 partes em peso de carbonato de cálcio e 30 partes em peso de ácido cítrico pulverizado e distribui-se sobre a superfície dos cristais de ácido cítrico. Nestas condições, começa apenas uma pequena reacção porque já se realizou uma pré-reacção fora da máquina de mistura sob vácuo, muito snbora seja ainda suficiente para se poder apii car, depois da distribuição, uma outra quantidade de 30 partes

em peso de ácido cítrico e 60 partes em peso de carbonato de cálcio e se fazer reagir.

A solução cie pré-reacção do ácido cítrico parcialmente neutralizada adicionada reage evidentemente ulteriornente e forma-se mais água de reacção por separação, em que como agente ligante existe uma solução de citratos de cálcio extraordinariamente concentrada. Antes fia evaporação da água, adicionam-se 9 partes em peso de isopropanol, de maneira que por intermédio desta adição de álcool se precipitam os sais de cálcio s partir da solução muito concentrada, aplicada e ulteriormente obtida e a água é absorvida pelo álcool. Pem esta operação, e. água passaria para a solução concentrada, originando uma pressão de vapor de água muito pequena, ou por outras palavras, uma temperatura de ebulição igual a cerca de 180°9, pelo que a sua eliminação em vácuo demoraria muito tempo. Por adição de álcool, o sal precipita, em que a água é absorvida pelo álcool e pode ser eliminada azeotropicamente juntamente com tstc. Procedendo desta maneira, originam-se camadas de agente ligante extensamente isentas de água com um muito pequeno teor de humidade residual e correspondentemente granulados efervescentes assim preparados com proprie dades de estabilidade extraordinariamente boas.

processo amteriormente mencionado pode repetir-se por várias vezes, podendo as concentrações da solução empregada ou da solução de pré-reacção naturalmente dentro de largos limites. Se, por exemplo, numa fase de revestimento, se empregam sais de cálcio prontos”, como lactato de cálcio ou heptagluconate de cálcio, então, estes sais já neutros como agentes diminuidores da reacção, de modo que se pode trabalhar com soluções menos fortemente neutralizadas ou previamente reagidas. Por inserção de amido, pelo contrário, pode ser vantajosa a utilização de soluções mais concentradas para evitar a inserção de humidade residual no amido. Também, neste caso, um tratamento subsequente com álcool, de preferência, com isopropanol, igualmente em. vácuo é uma possibilidade muito elegante para, eliminar também a humi- 11 dade residual co amido com uma influência correspondentemente favorável dos granulados efervescentes assim preparados.

Exemplo 2

A maneira de proceder de acordo com a presente invenção é especialmente vantajosa na manipulação de sais de potássio com dificuldades higroscópicas. Para essa finalidade» misturam-se 250 partes em peso de ácido cítrico cristalizado com uma granulometria de 0,4 a 0,6 mm com uma solução de 20 partes em peso de ácido cítrico em 15 partes em peso de água, com adição de 20 partes em peso de bicarbonato de potássio, preparando-se a solução de reacção prévia anteriormente mencionada como no Exemplo 1 por dissolução num misturador com um elevado número de rotações. Em seguida, adicionam-se 210 partes em peso de bicarbonato de potássio pulverizado· A solução da reacção prévia que consiste praticamente em citrato de dipotássio actua como agente ligante e tampão entre o ácido cítrico e o bicarbonato de potássio, não podendo verificar-se uma reacção vigorosa porque o citrato de dipotássio já reagiu muito lentamente e inertemente com bicarbonato de potássio. Desta forma, não só se consegue levar a efeito uma granulação, isto é, obter-se uma estruturairrigável uniformemente utilizável como também se garante que. entre os cristais cie ácido cítrico por um lado e o bicarbonato de potássio muito fortemente higroscópico poi· outro lado se insira uma camada de passivação· Nesta maneira de proceder, é aconselhável e vantajoso, depois ce terminar um ou dois processos de revestimento do tipo anteriormente descrito, adicionar uma maior quantidade de álcool, de preferência, entre o triulo e o quádrupln da quantidade de água anteriormente empregada para precipitar os sais de potássio insolúveis em álcool sob uma forma isenta de água e eliminar a égua que serviu como dissolvente com o álcool, no caso de isopropanol azeotropicamente de maneira especialmente vantajosa,

Dor meio desta maneira de proceder, proporcionam-se granulados eepecialmente apropriados para irrigação que se

podem transformai em comprimidos efervescentes extremamente duros, em que estes comprimidos efervescentes têm uma sensibilidade à humidade do ar muito fortemente reduzida porque o citrato de dipotássio também está em posição de inserir água de cristali zação ao contrário do citrato de monopotássio. Verifica-se-uma possibilidade semelhante no caso do citrato de tripotássin, caso em aue a solução de reacção prévia não contém 20 partes em peso de bicarbonato de potássio mas sin 30 partes em peso. Neste caso granula-se então com u^a solução de citrato de tripotássin que igualmente precipita isento de água por intermédio de álcool e uma camada de passivação entre os componentes individuais, isto é, os cristais de ácido e que se forre a partir da primeira camada de revestimento ou de duas camadas de revestimento que seguem uma à outra.

De acordo com a experiência, o citrato de dipotássio no entanto deu melhores resultados poroue a força de colagem deste sal que na realidade no quadro da reacção provavelmente constitui uma mistura de citrato de monopotássio, citrato de dipotássio e citrato de tripotássin, garante essencialmente melhores propriedades de ligação do que também um citrato de tripotássin definido, para, apenas citar um exemplo.

Exemplo 3

Procede-se como se descreveu no Exemplo 2, nas aplicando adicionalmente uma camada de revestimento de óxido de magnésio. Para isso, misturam-se 9θ partes em peso de ácido cítrico cristalizado com a solução de citrato de dipotássio₀ A solução da reacção prévia preparada como se descreveu no Exemplo 2 é em seguida distribuída sobre os cristais de ácido cítrico por mistura. Em seguida, aplicam-se 20 partes em peso de bicarbonato de potássio, lepois, aplica-se mais solução da reacção prévia,, após o que se fixam 11 partes em peso de óxido de magnésio como camada intermédia. Por fim, aplica-se mais solução da reacção prévia bem assim como 25 partes em peso de bicarbonato de potássio para se obter uma camada de revestimento final pri- 13

Λ.

melro que se proceda a uma secegem final sol- agitação·

For intermédio da maneira de proceder de acordo com a presente invenção, globalmente, evita-se a necessidade, meemo quando não se usa o processo de mistura em vácuo, ou seja uma granulação em condições atmosféricas, depois de pren.st.gem em húmido dos granulados ainda húmidos, um tratamento téru-ico longo dos comprimidos efervescentes mas também tem de se realizar dos granulados efervescentes. Durante um tratamento térmico deste tipo, como é corrente no actual estado da técnica, evannra-se parcialmente a água, caso em que reacções do tino anteriormente descrito se realizam.no produto final em vácuo como de acordo com a presente invenção, evidentemente sem que tivesse sido possível a eliminação de água de cristalização. i:a maneira de proce der do estado da técnica actual, as outras substâncias adicionadas, em especial as vitaminas mas também as substâncias aromatizantes são prejudicadas pela humidade e pelos reagentes ácidos ou fortemente alcalinos de modo aue uma maneira de proceder deste tipo não é apropriada para substâncias activas sensíveis« Tembérn se verifica portanto uma considerável vanteeem.da maneira de proceder de acordo com a presente invenção em relação ao processo de curing” especialmcnte o processo descrito na literatura norte-americana, nomeadamente, de tratamento de comprimidos prensados em húmido por subsequente secagem final por meio de tratamento térmico mais demorado (por exemplo, Herhert A_e Ideher menn e leon Lachmann “Pharmaceutical dosege forms - Tablete¹*, Volume 1, pág. 2J2 - 243).

Ás características da invenção mencionadas na descrição anterior e nas reivindicações podem ser essenciais tanto individualmente coro também em qualquer combinação para a realização da presente invenção nas suas diversas formas de realização.

- 1 Δ

EJ3

- lê Processo para a preparação dum granulado efervescente contendo pelo menos um ácido orgânico sólido cristalino comestível, em especial ácido cítrico, e pelo menos um carbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso que liberta C0₂por reacção com o ácido orgânico em solução aquosa no qual, even tualmente numa máquina de mistura sob vácuo, numa primeira fase do processo se molham os cristais do ácido com um dissolvente co ácido como água, um álcool ou uma mistura de águs com um álcool e, em seguida, para a formação duma primeira camada de ligação formada por reacção do ácido com o carbonato na camada superficial dos respectivos cristais de ácido se mistura intensamente uma camada de revestimento aderente sobre os cristais de ácido com uma primeira massa de revestimento pulverizada contendo pelo menos um carbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, depois do que se adiciona em pelo menos uma subsequente fase do processo pelo menos uma outra massa de revestimento solida pulverizada eventualmente consentânea com a primeira e contendo pelo menos um carbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso depois da formação da primeira camada de revestimento e na camada de revestimento formada na fase anterior do processo se deixa reagir a camada de revestimento anteriormente formada humedecida com a água de cristalização entretanto libertada de maneira a formar-se pelo menos uma outra camada de revestimentos depois do que por fim e depois da interrupção da formação do revestimento se efectua uma secagem final, caracterizado pelo facto de uma parte da quantidade total de ácido e uma parte do ou dos carbonato(s) de metal alcalino e de metal alcalino-terroso da primeira massa de revestimento antes da aplicação do dissolvente sobre os cristais de ácido serem dissolvidos neste e feitas reagir uma com a outra, depois do que a solução assim preparada por reacção prévia é aplicada sobre os cristais de ácido.

Claims

Processo de acordo com s reivindicação 1, caracterizade pelo facto de, depois fia formação da primeira camada de revestimento e/ou pelo menos duma das subsequentes camadas de revestimento, se realizar uma molhagem intermédia com u^a outra solução de pré-reacção respectivamente forcada nor reacção prévia de uma outra (respectiva) parte da quantidade total ce ácido com uma parte do ou dos carbonatos cie metal alcalino e/ou de metal alcelino-terros© da massa de revestimento subsequente no seio de mais dissolventes.

·— ·**

Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se aquecer o dissolvente a cerca de 30 a 40*0, antes da introdução do ácido e/ou do carbonato ou dos carbonatos de metal alcalino ou de metal, alcalino-terroso o

Μ ^w

Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores» caracterizado pelo faoto de se aquecer a cerca de 30 a 40®C a solução ou as soluções de reacção prévia antes da sua aplicação sobre os cristais de ácid©·

- 5^δ -

Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pel© facto de a solução ou as soluções de pré-reacção terem uma concentração tal que ainda estejam transparentes e durante o espaço de tempo necessário para a realização do processo não tenha lugar a formação de cristais visíveis.

·· ··

Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado ijelo facto de a massa de revestimento ou as massas de revestimento pulverulentas sélidas contenham uma parte da quantidade total de ácido· ~ 7» Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de, depois da reacção para a formação de pelo menos uma camada de revestimento» eventualmente da líltima, se efectuar pelo menos uma aplicação de álcool com subsequente secagem.

- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de, como álcool, se empregar isopropanol.

- 9^è -

Processo de acorde com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizacl© qelo facto de se utilizar pelo menos uma massa de revestimento contendo amido e/ou um sal de metal alcalino e/ou de metal alcalino-terroso dificilmente soltível e/ ou não reactivo com o ácido orgânico comestível.

- 10 ê -

Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se usar pelo menos uma solução de reacção prévia com um teor em amido e/ou um sal de metal alcalino e/ou de metal alcalino-terroso dificilmente solável e/ou não reactivo com o ácido orgânico comestível.

- 11 & -

Processo de acordo com as reivindicações 9 ou 10₉caracterizado pelo facto de, como sal não reactivo, se usar lactato de cálcio.

- 122 - ,

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo facto de, como sal não reactivo, se usar levulato de cálcio.

— 13^ê ·*

Processo de acordo com qualquer das reivindicações

9 ou 10, caracterizado pelo facto de, como sal não reactivo, se usar gluconato de cálcio, de preferência heptagluconato de cálcio.

- -

Processo de acordo com qualquer das reivindicações

11 a 13, caracterizado pelo facto de se preparar a respectiva camada de revestimento com um teor de tal de cálcio não reactivo compreendido entre 5 e 30 % em peso relativamente ao respectivo teor de carbonato de metal alcalino ou de metei, alcalino-terroso.

- 15* -

Processo de acordo com. qualquer das reivindicações 9 a 14, caracterizado pelo facto Je se preparar a respectiva camada de revestimento contendo amido com um teor de amido isento de água compreendido entre 2 e 8 % em peso relativamente ao respectivo teor de carbonato de metal alcalino e/ou de metal alcalino-terroso ·

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Processo para a preparação dum granulado efervescente contendo pelo menos um ácido orgânico sólido cristalino comestível, em especial, ácido cítrico e pelo menos um c&rbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso que liberta CO^ por reacção com o ácido orgânico em solução aquosa, no qual, eventualmente numa máquina de mistura sob vácuo, numa primeira fase do processo se molham os cristais do ácido com um dissolvente do ácido tal como água» um álcool. ou uma mistura de água com um álcool e, em seguida, para a formação duma primeira camada de ligação formada nor reacção do ácido com o carbonato na camada superficial cos respectivos cristais de ácido se mistura intensamente uma camada de revestimento aderente sobre os cristais cie ácido com uma primeira massa de revestimento pulverizada contendo pelo menos um carbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, depois do que se adiciona em pelo menos uma fase subsequente do processo pelo menos uma outra massa de revestimento sólida pulverizada, eventualmente consentânea com a primeira e contendo pelo menos um carbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso depois da formação da primeira camada de revestimento e na camada de revestimento formada na fase ante rior do processo se deixa reagir a camada de revestimento anteri «MM* ormente formada humedecida com a água de cristalização entre- 18 — tanto libertada de maneira a formar-se pelo menos una outra camada de revestimento, depois do que por fim e depois da inter rupção da formação do revestimento ee efectua uma secagem final, em especial, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de, com os cristais de ácido molha dos com a solução de reacção prévia se aplicar um sal que está em condições de se ligar irreversivelmente à água do complexo total e se adicionar L-carnitína (hidróxido‘de 3-carboxi-2-hidro xi-L^r,N,N~trimetil-propan.ar.am.fnio, sal interno) aos cristais de ácido dotados de revestimento.

ϊ - 17^£ Processo õe acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de, sobre os cristais de ácido molhados com a solução da reacção prévia, se aplicar carbonato de sódio isento de água sob a forma o mais finamente possível pulverizada.

- 18ê -

Processo de acordo com as reivindicações 16 ou 17, caracterizado pelo facto de se adicionar a I-carnitina numa quantidade tal que o granulado efervescente contenha 15 a 30 % em peso de X—carnitina.

- 19 δ -

I Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de se adicionar X-carnitina numa quantidade tal que o granulado efervescente contenha 20 a 25 % em peso de L-carnitina.