FI90937B - Menetelmä kuohugranulaatin valmistamiseksi, sen mukaan valmistettu kuohugranulaatti ja sen käyttö - Google Patents

Description

90937

Menetelmä kuohugranulaatin valmistamiseksi, sen mukaan valmistettu kuohugranulaatti ja sen käyttö

Keksintö kohdistuu menetelmään kuohugranulaatin valmis-5 tamiseksi. Tämä kuohugranulaatti sisältää vähintään yhtä kiinteää, kiteistä syötävää orgaanista happoa, varsinkin sitruunahappoa, ja vähintään yhtä alkali- tai maa-alka-limetallikarbonaattia, joka reagoidessaan orgaanisen hapon kanssa vesiliuoksessa hajoaa muodostaen CC>2:a· 10 Edelleen keksintö kohdistuu menetelmän mukaisesti valmistettuun kuohugranulaattiin ja sen käyttöön.

DE-OS 3434774:stä tunnetaan edellä kuvatunlainen kuohugranulaatti ja sen valmistusmenetelmä. Orgaaniset happo-kiteet, varsinkin sitruunahappokiteet päällystetään 15 useampikerroksisella kalsiumkarbonaattipitoisella päällyksellä tyhjiössä tapahtuvalla reaktiolla. Ensimmäisessä reaktiovaiheessa happokiteet kostutetaan tyhjösekot-timessa hapolle sopivalla liuottimena, kuten vedellä, alkoholilla tai niiden seoksella. Sitten sekoitetaan 20 tehokkaasti ja hapon ja karbonaatin reaktiosta kiinnittyy kunkin happokiteen pinnalle ensimmäinen sidekerros ja ensimmäinen jauhemainen päällyste, joka sisältää ainakin yhtä alkali-tai maa-alkalimetallikarbonaattia. Ensimmäisen päällysteen muodostuttua lisätään, yhä te-25 hokkaasti sekoittaen, vähintään yhdessä vaiheessa vielä ainakin yksi ensimmäisen kerroksen kaltainen kiinteä pulverimainen lisäpäällyste, joka niinikään sisältää vähintään yhden alkali- tai maa- alkalimetallikarbonaa-tin. Tämä reagoi ensimmäisessä vaiheessa muodostuneen, 30 säröilevän, kidevesikostean päällysteen kanssa. Päällysteiden muodostuksen jälkeen seuraa loppukuivatus. Edellä selostettua prosessitapaa nimitetään seuraavassa lähinnä DE-OS 3434744 viitaten tunnetuksi menetelmäksi.

Edellä kuvattu kuohugranulaatti, samoin kuin menetelmä 35 sen valmistamiseksi ovat käytännössä osoittautuneet erinomaisiksi. On kuitenkin osoittautunut toivottavaksi parantaa menetelmää edelleen. Tämä tapahtuu keksinnön-mukaisesti joko siten, että tyhjiösekoitinta ei tarvita, 2 tai että myös tyhjiösekoitinta tunnetulla tavalla käytettäessä saadaan keksinnön mukaisella valmistusmenetelmällä sekä valmistusta nopeutettua että valmistettujen kuohugranulaattien kestävyyttä parannettua. Näin on 5 varsinkin silloin kun kuohugranulaatit ovat erityisen reaktioherkkiä alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatte-ja tai sisältävät näitä suurina väkevyyksinä, koska tällöin määrätyissä olosuhteissa tunnettua menetelmää käytettäessä tyhjiösekoittimessa syntyy liian kiivas 10 reaktio, joka voi aiheuttaa vaikeuksia. Näin käy jos tyhjiösekoittimeen syötetään liikaa karbonaattia reaktion tietyssä vaiheessa tai käytetään liikaa liuosta. Tällöin syntyy tyhjiösekoittimen kattilan sisällä liian suuri aglomeroituminen, joka päättyy tiettyyn kokkaroi-15 tumiseen. Kattilan sekoitin voi myös juuttua, joten toivottua tulosta kideosasten päällystämiseksi karbo-naattipitoisilla kerroksilla ei saada aikaan.

Keksinnön tarkoituksena on parantaa tunnettua menetelmää toisaalta siten, että korkealaatuisia ja kestäviä kuohu-20 granulaatteja voidaan valmistaa myös käyttämättä tyhjiö- sekoitinta ja toisaalta saadaan nopeampi menetelmä käytettäessä kiivaasti keskenään reagoivia aineyhdistelmiä happokiteiden ja päällystyskerrosten aikaansaamiseen. Keksinnönmukaisesti tämä tehtävä voidaan ratkaista pa-25 rantamalla tunnettua menetelmää siten kuin on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.

Keksinnön mukaisen menetelmän erityisen edulliset toteutusmuodot sisältyvät patenttivaatimuksiin 2...15. Keksinnön mukainen kuohugranulaatti on patenttivaatimuksen 30 16 ja sen käyttö patenttivaatimuksen 17, 18 ja 19 koh teena.

Keksinnön perustana on yllättävä toteamus, että toivottu reaktio yhden tai useamman alkali- tai maa-alkalimetal-likarbonaattipitoisen päällystyskerroksen aikaansaami-35 seksi esim. sitruunahappokiteille onnistuu tarvittaessa myös käyttämättä tyhjiösekoitta. Kuten esim. AT-PS 376147:ssä on kuvattu, tämä on mahdollista kun ennen sitruunahappokiteiden päällystystä osa esim. sitruuna- I! 3 90937 happoa ja osan esim. kalsiumkarbonaattia annetaan reagoida keskenään sopivassa liuottimessa kuten vedessä, alkoholissa tai alkoholi-vesiliuoksessa, ja näin valmistettu esireaktioliuos sitten saatetaan happokiteiden 5 pinnalle. Täten saadaan aikaan odottamattoman edullinen esim. DE-OS 3434744:stä tunnetun toimintamuodon edel-leenkehittyminen. Esim. sitruunahappokiteiden pinnalla voidaan aikaansaada reaktiot enemmän tai vähemmän polaarisilla liuottimilla alkali- tai maa-alkalibikarbonaat-10 tien tai myös -karbonaattien kanssa. Täten syntyvät reaktiotuotteet ovat mainitussa tapauksessa oleellisesti sitruunahapon mono- tai di-suoloja, ja ovat kulloinkin seuraavien kerrosten sideaineena tai toimivat suolojen tai vastaavien muodostajina.

15 Tähän asti tunnetun prosessitavan vaikeudet voidaan keksinnön mukaisessa menetelmässä välttää myös tyhjiöse-koitinta käytettäessä. Enää ei ilmene vaikeuksia, joita aiheutuu liian kiivasta reaktiosta, mikäli tyhjiösekoit-20 timeen syötetään liikaa nestettä ja tämä synnyttää kattilassa ei toivotun liian suuren aglomeraation, joka puolestaan voi johtaa kokkaroitumiseen ja jopa kattilan sekoittajan juuttumiseen, joten happokiteiden päällystys ei tapahdu toivotulla tavalla, sillä osa tästä reaktios-25 ta suoritetaan nyt kattilan ulkopuolella. Sekä kalsium-tuotteissa että myös kaliumtuotteissa sitruunahapon annetaan reagoida kalsiumkarbonaatin tai kaliumbikarbo-naatin kanssa niin väkevässä muodossa, että loppuväke-vöitetty liuos on kirkasta ja ei vähään aikaan osoita 30 kiteytymisen merkkejä. Tämä hyvin väkevöitetty esireaktioliuos imetään sitten tyhjiösekoittimeen, jossa nyt ei synny happokiteiden kanssa lainkaan mitään tai syntyy vain hyvin vähäinen reaktio, sen mukaan tehdäänkö yllämainitussa esimerkissä liuoksesta monokalsiumsitraattia 35 tai dikalsiumsitraattia. Trikalsiurositraatin valmistaminen on tunnetusti mahdotonta, koska se ei liukene veteen. Jos jo ensimmäisen reaktiovaiheen alussa tai seu-raavissa reaktiovaiheissa tai -portaissa imetään keksin- 4 non mukaisena esireaktioliuoksena reaktio-osapuoleksi myös sitruunahappoa, yhden ainoan liuottimen sijasta, toimii tämä merkittävässä määrin seuraavien kalsiumkar-bonaatti-, kaliumbikarbonaatti- tai myös natriumbikarbo-5 naattipäällystyskerrosten sideaineena.

Päällystyskerrosten valmistamisen jälkeen saattaa olla edullista lisätä suhteellisen suuria määriä alkoholia, mieluiten isopropanolia. Alkoholit poistavat orgaanisten happojen epäorgaaniset suolat, erityisesti sitruunaha-10 pon, luonnollisesti vedettömässä muodossa, koska alkoholin läsnä ollessa, kiteytyminen kidevettä muodostamalla ei ole mahdollista. Ennen alkoholin haihtumista, voidaan lisätä esim. tärkkelystä tai neutraalisuoloja kuten kalsiumlaktaattia tai vastaavaa ja tavallaan "liimata" 15 mainitut suolat, ja poistaa vasta tämän jälkeen kaikki mukana oleva vesi alkoholin avulla.

Tämä prosessi on erityisen edullinen, koska ylenmäärin väkevöidyt liuokset, varsinkin kalsiumsitraatit kehittävät vain hyvin vähäisen höyrynpaineen. Tällainen liuos 20 ei ala kiehua 100°C:ssa, vaan 150°C:ssa tai jopa vasta 180°C:ssa, joten haihtuminen tyhjiössä ei esim. 70°C:ssa ole ilman muuta mahdollista. Mutta kun keksinnön mukaisesti suolojen poistuminen saadaan aikaan lisäämällä alkoholia ja kun samanaikaisesti olemassa oleva vesi 25 liukenee alkoholiin, syntyy jälleen normaali höyrynpai-nemuodostus. Täten paineen ollessa alennettu tyhjiöse-koitusmenetelmää käytettäessä sekä vesi että alkoholi tai molemmat yhdessä (azeotrooppinen isopropanolilla) saadaan haihtumaan. Myös tämä prosessi voidaan halutta-30 essa toistaa useammankin kerran.

Keksinnön erityisen edullisessa sovellutuksessa, jossa yhteen kalsiumkarbonaattipitoiseen päällystyskerrokseen lisätään vedetöntä tärkkelystä ja toiseen tarvittavia vedettömiä kalsiumsuoloja, on se etu, että kuohugranu-35 laatin kalsiumkonsentraatiota voidaan lisätä ilman liu-kenemisnopeudesta koituvaa haittaa ja vieläpä sen huomattavasti noustessa kuohugranulaatin kestävyys selvästi paranee. Koska näitä lisäaineita käytetään vedettöminä, li 5 90937 ne toimivat lisäkuivatusaineina granulaatin tai vastaavasti kuohutablettien varastoinnissa. Ne estävät kalsiumkarbonaatin ja sitruunahapon välille käynnistyvän vettä vapauttavan ketjureaktion, joka johtaisi kuohugra-5 nulaatin ja vastaavasti kuohutablettien ennenaikaiseen vanhenemiseen ja käyttökelvottomuuteen. Edelleen vaikuttaa tärkkelys hajotusaineena muuten vaikealiukoisten ja/tai syötävien orgaanisten happojen kanssa reaktioky-vyttömiin kalsiumsuoloihin. Täten nämä jakautuvat nope-10 asti kuohugranulaatin liuetessa mekaanisesti hajoten vedessä. Keksinnön mukaisesti tällä suositeltavalla toteutustavalla valmistetut kuohugranulaatit soveltuvat erinomaisesti varsinkin instant-preparaateiksi, koska liukenemisaika on n. 20 - 30 sekuntia n. 5°C:n lämpöti-15 lassa. Kun sen sijaan kalsiumkarbonaattipreparaatit vaativat näin alhaisissa lämpötiloissa liian pitkän, usean minuutin liukenemisajan.

Keksinnölle on erityisen tärkeätä, että tärkkelys käytetään täysin vedettömänä, koska ainoastaan silloin saavu-20 tetaan mekaaninen hajotusvaikutus, joka takaa edellä esitetyn lyhyen liukenemisajan. Keksinnön mukaisen menetelmän mukaan valmistetut kuohugranulaatit ovat niin kestäviä, että niitä voidaan säilyttää avoimissa pulloissa toisaalta synergeettisesti saavutetun vedettömän 25 tärkkelyksen "kuivatusominaisuuden” ja toisaalta vaikealiukoisten tai vastaavasti syötävien orgaanisten happojen kanssa reaktiokyvyttömien kalsiumsuolojen vuoksi. Voidaan pitää selvänä, että keksinnön mukainen ajatus käyttää esireagoituja "puskurigranulointiliuoksia" so-30 veltuu erinomaisesti myös tunnettuun tyhjiösekoitusmene-telmään, sen lisäksi että se soveltuu myös "vapaailma-granulointiin" eli granulointiin ilman tyhjiösekoitinta. Kummassakin tapauksessa saavutetaan edellä kuvattuja huomattavia etuja. Granulointi voi tapahtua esim. pie-35 nissä sekoituslaitoksissa tai vastaavasti suurteknisessä mittakaavassa. Loppukuivatus voidaan suorittaa myös hihnakuivattimella tai vastaavalla tavalla.

Keksinnön mukaisesti voidaan myös vaadittaessa valmistaa 6 isotonisia ja hypertonisia kuohugranulaatteja. Näille on tunnusmerkillistä, että niitä voidaan aina suhteeseen 1:5 asti sekoittaa instantsokerin kanssa ja että ne granulaatin tiheyden ja yllättävän suuren paikallisen 5 kuohumiskyvyn johdosta kykenevät perin pohjin sekoittumaan instantsokeriin ja samanaikaisesti liukenemaan aina tämän 5 kertaiseen määrään asti. Täten voidaan valmistaa instant- soft-drinkkejä, jotka sisältävät tavallisten soft-drinkkien tapaan 8-10 paino-% sokeria ja lisäksi 10 myös välttämättömän määrän sitruunahappoa, mineraalisuo-loja, kuten kalsiumia, magnesiumia, natriumia ja kaliumia, ja luonnollisesti aromaattilisiä. Nämä instant-tuotteet eroavat edukseen tähän mennessä tunnetuista instanttuotteista, jotka liukenevat veteen hämmennet-15 täessä hyvin hitaasti ja maistuvat lisäksi väljähtyneiltä.

Esimerkki 1:

Erityisen edullinen on keksinnön mukainen menetelmä 20 käytettäessä hygroskooppisesti vaikeita kaliumsuoloja.

Tällöin sekoitetaan 250 paino-osaa kiteytettyä sitruuna-happoa, jonka raekoko on 0,4...0,6 mm, liuokseen jossa on 20 paino-osaa sitruunahappoa 15 paino-osassa vettä, ja tähän lisätään 20 paino-osaa kaliumbikarbonaattia. 25 Liuosta sekoitetaan suurikierroksisessa sekoittimessa, joka samalla lämmitetään 35°C. Täten aikaansaadaan esi-reaktio. Esireaktioliuokseen lisätään seuraavaksi 210 paino-osaa jauhettua kaliumbikarbonaattia. Käytännössä di-kaliumsitraatista koostuva esireaktioliuos toimii 30 tällöin sidosaineena ja puskurina sitruunahapon ja ka-lium-bikarbonaatin välillä, joten kiivasta reaktiota ei voi tapahtua, koska jo di-kaliumsitraatti reagoi hyvin hitaasti ja laiskasti kaliumbikarbonaatin kanssa. Täten ei saada aikaan ainoastaan granulointia, so. tasaisen 35 rakeista ainetta, vaan paremminkin varmistetaan, että yhtäältä sitruunahappokiteiden ja toisaalta hyvin vahvasti hygroskooppisen kaliumbikarbonaatin väliin muodostuu passivoiva kerros.

Il 90937 7 Tässä menettelytavassa on suositeltavaa ja edullista yhden tai kahden edelläkuvatunlaisen päällystyskerran päätyttyä lisätä suurehko määrä alkoholia, mieluiten kolmi-nelikertainen määrä ennalta lisättyyn vesimäärään 5 verrattuna. Täten alkoholiin liukenemattomat kalisuolat saadaan poistettua vedettöminä ja liukenemisaineena käytetty vesi poistettua alkoholin avulla, isopropanolia käytettäessä erityisen edullisella tavalla atseotrooppi-sesti.

10 Tällä menettelytavalla saadaan granulaatteja, jotka voidaan puristaa erittäin koviksi kuohutableteiksi, joiden herkkyys ilmankosteudelle on merkittävästi vähentynyt, koska myös di-kaliumsitraatti kykenee muodostamaan kidevettä, päinvastoin kuin mono-kaliumsit-15 raatti.

Samanlainen mahdollisuus saadaan tri-kaliumsitraatilla, jolloin esireaktioliuos ei, kuten edellä on kuvattu, sisällä 20 paino-osaa kaliumbikarbonaattia, vaan 30 paino-osaa kaliumbikarbonaattia. Tässä tapauksessa siis 20 granuloidaan tri-kaliumsitraattiliuoksella, josta samoin kuin edellä vesi poistetaan alkoholilla ja joka muodostaa passivoimiskerroksen eri osapuolten väliin, ts. happokiteiden ja ensimmäisen päällystyskerroksen tai kahden toistaan seuraavan päällystyskerroksen väliin.

25 Kokemus on kuitenkin osoittanut, että di-kaliumsitraatti on parempaa, koska tämän suolan tarttumiskyky, joka suola myöhemmin esiintyy reaktiossa todennäköisesti mono-, di- ja tri-kaliumsitraattien sekoitteena, takaa oleellisesti paremmat sitoutumisominaisuudet kuin tri-30 kaliumsitraatti: yhden esimerkin mainitakseni.

Esimerkki 2:

Menetellään kuten esimerkissä 1, mutta lisäksi tehdään lisäpäällystekerros magnesiumoksidista. Tähän sekoite-35 taan 90 paino-osaa kiteyteistä sitruunahappoa di-kal-siumliuoksen kanssa. Tämä kuten esimerkissä 1 valmistettu esireaktioliuos saatetaan sekoittaen sitruunahappoki-teille. Sen jälkeen lisätään 20 paino-osaa kaliumkarbo- 8 naattia. Sitten tuodaan lisää esireaktioliuosta, jonka jälkeen ankkuroidaan 11 paino-osaa magnesiumoksidia välikerrokseksi. Lopuksi lisätään jälleen esireaktioliuosta sekä 25 paino-osaa kaliumkarbonaattia, jotta 5 saadaan loppupäällystekerros, ennen loppukuivausta samalla sekoittamisella.

Kaikenkaikkiaan voidaan keksinnönmukaisella prosessita-valla välttää kostean granulaatin märkäpuristuksen jäl-10 keinen vielä kosteiden kuohutablettien ja myös kuohugra-nulaatin pitkähkö kuumakäsittely. Näin on laita myös silloin, kun ei käytetä tyhjiösekoitusmenetelmää, vaan granulointi tapahtuu ilmakehässä vallitsevissa olosuhteissa. Tekniikan nykytasolla yleisen kuumuuskäsittelyn 15 kestäessä vesi haihtuu osittain. Tällöin on seurauksena edellä kuvatunlaisia reaktioita tavanomaisesti tyhjiössä käsitellyn tuotteen loppuvalmisteessa, koska tyhjiössä kideveden poisto ei ole mahdollista. Tekniikan nykyisen tason mukaisessa käsittelytavassa tuhoutuu myös lisäai-20 neita, varsinkin vitamiineja, mutta myös aromaattiainei-ta. Tämä johtuu kosteudesta ja happamista tai voimakkaasti aikalisistä reaktio-osapuolista, joten tämänkaltainen prosessitapa ei sovellu herkille biologisesti vaikuttaville aineille.

25 Keksinnön mukainen menettelytapa on myös ilmeisen edullinen verrattuna varsinkin amerikkalaisessa kirjallisuudessa "curing*in nimellä kulkevaan prosessiin, jossa märkänä puristettujen tablettien loppukuivatus tapahtuu pitkähkössä kuumuuskäsittelyssä (esim. Herbert Ά. Lie-30 bermann ja Leon Lachmann "Pharmaceutical dosage forms tablets", osa 1, sivut 232-243).

Il

Claims (19)

90937 9

1. Kuohugranulaatin valmistusmenetelmä, jossa käytetään ainakin yhtä kiinteää, kiteistä, syötävää orgaanista 5 happoa ja ainakin yhtä alkali- tai maa-alkalimetallikar-bonaattia, joka reagoidessaan orgaanisen hapon kanssa vesiliuoksessa hajoaa muodostaen Ci^ja tunnettu seuraavista vaiheista: a) osa hapon kokonaismäärästä ja osa ensimmäisenä jauhe-10 maisena päällystysaineena olevista/-asta alkalimetalli- karbonaateista/-tista sisältäen vähintään yhtä alkali-tai maa-alkalimetallikarbonaattia, liuotetaan hapon liuottimeen ja saatetaan reagoimaan keskenään; b) ne happokiteet, joita ei ensimmäisessä reaktiovai-15 heessa (a) ole käytetty esireaktioliuoksen valmistukseen, kostutetaan reaktiovaiheessa (a) valmistetulla esireaktioliuoksella c) vaiheessa (b) esireaktioliuoksella kostutetut happo-kiteet sekoitetaan tehokkaasti ensimmäisen jauhemaisen 20 päällystysaineen sen osan kanssa, jota ei ole käytetty esireaktioliuoksen valmistamiseen, joten happokiteiden päälle muodostuu ensimmäinen päällystyskerros, joka kiinnittyy happokiteiden yläpinnalle sidekerroksena hapon ja karbonaatin reagoidessa keskenään. 25 d) ensimmäisen vaiheessa (c) happokiteiden pintaan muodostetun päällystyskerroksen jälkeen lisätään kiteiden pintaan vielä vähintään yhdessä reaktiolisävaiheessa vähintään yksi kiinteä jauhemainen päällystyskerros käsittäen vähintään yhden alkali- ja/tai maa-alkalime-30 tallikarbonaatin, sekoittaen samalla tehokkaasti edellisessä reagoittamisvaiheessa muodostuneita, reaktion jälkeen hajaantuneesta kidevedestä vielä kosteita kiteitä, e) päällystyskerrosten muodostamisen jälkeen tapahtuu loppukuivatus.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että ensimmäisen päällystyskerroksen ja/tai ainakin yhden seuraavista päällystyskerroksista muodostamisen jälkeen suoritetaan välikostutus lisäreak- 10 tioliuoksella, joka on muodostettu esireagoittamalla lisäliuoksessa lisäosa kokonaishappomäärästä ja osa lähinnä seuraavana päällystysaineena olevasta alkali-ja/tai maa-alkalimetallikarbonaatista.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin ennen hapon ja/tai alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatin lisäämistä lämmitetään n. 35-40°C:een.

4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen mene- 10 telmä, tunnettu siitä, että esireaktioliuos (liuokset) ennen kuin se (ne) saatetaan kosketukseen happokiteiden kanssa, lämmitetään 30-40°C:een.

5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että esireaktioliuos 15 (liuokset) valmistetaan sellaisena väkevyytenä, että se (ne) vielä on (ovat) kirkas (kirkkaita) ja ettei valmistusprosessiin tarvittavana ajanjaksona tapahdu näkyvää kiteytymistä.

6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen mene-20 telmä, tunnettu siitä, että kiinteä(t) jauhe- mainen(set) päällystysaine(et) (kulloinkin) sisältää (vät) osan kokonaishappomäärästä.

7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vähintään yhden, 25 sopivimmin viimeisen päällystyskerroksen lisäämisen jälkeen, lisätään vähintään kerran alkoholia, jonka jälkeen seuraa kuivaus.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkoholina käytetään isopropano- 30 lia.

9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vähintään yksi päällystysaine sisältää tärkkelystä ja/tai vaikealiukoista ja/tai syötävän orgaanisen hapon kanssa reagoin- 35 tikyvytöntä alkali- ja/tai maa-alkalimetallisuolaa.

10. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vähintään yksi esireaktioliuos sisältää tärkkelystä ja/tai vaikealiu 90937 11 koista ja/tai syötävän orgaanisen hapon kanssa reaktio-kyvytöntä alkali- ja/tai maa-alkalimetallisuolaa.

11. Patenttivaatimuksen 9 tai 10 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että reaktiokyvyttömänä suolana 5 käytetäään kalsiumlaktaattia.

12. Patenttivaatimuksen 9 tai 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiokyvyttömänä suolana käytetään kalsiumlevulaattia.

13. Patenttivaatimuksen 9 tai 10 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että reaktiokyvyttömänä suolana käytetään kalsiumglukonaattia, mieluiten kalsiumhep-taglukonaattia.

14. Jonkin patenttivaatimuksista 11 - 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kulloinenkin pääl- 15 lystyskerros, jossa on reaktiokyvyttömiä kalsiumsuoloja, sisältää näitä 5-30 paino-% suhteessa kulloiseenkin alkali- ja/tai maa-alkalimetallikarbonaattipitoisuuteen.

15. Jonkin patenttivaatimuksista 9-14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kulloinenkin tärk- 20 kelyspitoinen päällystyskerros jossa on vedetöntä tärkkelystä sisältää tätä 2-8 paino-% suhteessa kulloiseenkin alkali- ja/tai maa-alkalimetallikarbonaattipi-toisuuteen.

16. Kuohugranulaatti, joka on valmistettu jonkin edelli-25 sen patenttivaatimuksen mukaan.

17. Patenttivaatimuksen 16 mukaisen kuohugranulaatin käyttö instantgranulaattina kuohujuomien tai senkaltaisten valmistamiseksi.

18. Patenttivaatimuksen 16 mukaisen kuohugranulaatin 30 käyttö kuohutablettien valmistamiseksi.

19. Patenttivaatimuksen 17 tai 18 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että kuohugranulaattiin sekoitetaan aina suhteeseen 1:5 asti instantsokeria. 12