PT85871B

PT85871B - Process for the preparation of orally administrable pharmaceutical compositions which contain chenodeoxycholic acid or deoxycholic acid or a salt of either of these acids any of wich may be used alone or is combination with a synergist

Info

Publication number: PT85871B
Application number: PT85871A
Authority: PT
Inventors: Joel Unowsky
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-10-07
Filing date: 1987-10-06
Publication date: 1990-01-17
Also published as: AU7939487A; NO874193D0; FI874382A0; FI874382A; HU196903B; EP0263493A2; ZA876930B; IL84099A0; IE872667L; NO874193L; MC1878A1; DK521487A; ZW18787A1; JPS6396138A; DK521487D0; HUT45395A; PT85871A; EP0263493A3; CN87106855A

Description

UM SEU SAL, ISOLADAMENTE OU EM ASSOCIAÇÃO COM UM AGENTE SINERGÉTICO

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas administradas por via oral que contêm ácido quenodesoxicólico ou desoxicólico ou um sal de qualquer destes ácidos, que podem ser utilizados isoladamente ou em associação com um agente sinergético, por exemplo, glicéridos, para reforçar a absorção da substância terapêutica no trato gastrointestinal.

De um modo geral, a administração de substâncias terapêuticas pode ser realizada por diferentes vias, sendo as vias principais a oral, rectal e parentérica. Idealmente, um fármaco deve ser capaz de ser administrado por qualquer destas formas de acordo com o que for desejável. Contudo, na prática, muitos fármacos, nos quais se incluem grande número de antibióticos, não são rapidamente ou suficientemente absorvidos pelo trato gastrointestinal, o que, para várias finalidades, limita de um modo acentuado ou impede a sua utilidade sob a forma de dose oral.

-2-/

Sn t '*»

No caso de algumas substancias terapêuticas, tais como fârmacos que incluem enxofre utilizados para tratar inflamações da mocosa, a ausência de absorbabilidade pode ser um benefício uma vez que aquela prolonga a exposição ao fârmaco das superfícies de tecido inflamado. Para a maior parte dos antibióticos, assim como para outros fârmacos, contudo, a absorção na corrente sanguínea através do estômago ou dos intestinos, é um aspecto indispensável e a administração sob a forma de comprimidos, pílulas ou cápsulas, proporciona uma I maior conveniência, em alguns casos, vantagens fisiológicas.

A presente invenção proporciona em um dos seus aspectos característicos, uma composição farmacêutica administrável por via oral, que compreende:

a) uma substância activa do ponto de vista terapêutico, cuja biodisponibilidade é melhorada devido à presença dum agente reforçador da absorção em uma quantidade eficaz de

b) um agente ou agentes reforçadores da absorção (i) escolhido entre um grupo constituído por ácido quenodesoxicólico, ácido desoxicólico ou os seus sais aceitáveis em farmácia, isoladamente ou em conjunto com (ii) um componente de acção sinêrgica (b) (i) e (c) um veículo aceitável em farmácia para estes ingredientes.

Agentes com acção sinêrgica como componente (b) (i) que são utilizáveis como componentes (b) (ii) em composições de acordo com a presente invenção, são geralmente ésteres de ácidos gordos incluindo,mas não restritos ao glicerol e ésteres da sacarose. De preferência, o componente (b)

- 3 (ii) é um éster que tem uma cadeia média, por exemplo, dum ácido gordo Οθ a C-^g

Especialmente favoráveis para esta invenção, são os mono-, di- e triésteres, por exemplo, glicéridos de ácidos gordos de cadeia média.

Um outro aspecto característico da presente invenção consiste num método de tratamento terapêutico que compreende a administração por via oral a um animal de sangue quente da composição farmacêutica de absorção rápida referida antes, em uma dose terapêutica eficaz.

Tal como será descrito mais completamente a se guir, a presente invenção é aplicável a um grande espectro de substâncias com actividade terapêutica que não são noimalmente ministradas por via oral devido à sua pequena absorção no trato gastrointestinal, assim como as substancias terapêuticas que são normalmente administradas por via oral, mas para as quais é desejável melhorar a sua actividade oral.

É feita uma referência especial à família ou classe de produtos conhecidos como antibióticos beta-lactâmicos, alguns dos quais são utilizados nos exemplos destinados a ilustrar a prática desta invenção e de insulina, a qual também faz parte dos exemplos.

As composições da presente invenção podem ser preparadas sob uma forma sólida, semi-sólida ou liquida, em qualquer das várias formas de dose oral, tais como pílulas, comprimidos, cápsulas, pós, grânulos ou pérolas, utilizando-se técnicas e processos convencionais.

As composições também podem ser formuladas ou modificada a forma de dose oral para a libertação rápida ou

- 4 controlada no trato gastrointestinal, dependendo das exigências terapêuticas. Assim, por exemplo, se é desejável que um ingrediente activo seja libertado no intestino superior ou inferior, em vez de no estômago, a composição pode ser administrada sob a forma de uma pílula, comprimido, cápsula ou qualquer outro sistema de libertação apropriado.

Os agentes que reforçam a absorção descritos, são contemplados para a utilização com uma grande variedade de substâncias terapêuticas de acordo com a presente invenção e, em geral, em qualquer substância terapêutica a qual se torna mais activa por via oral devido à presença destes reforçadores de absorção. Substâncias terapêuticas utilizáveis na prática desta invenção podem ser escolhidas, por exemplo, entre refinoides, péptidos, polipéptidos, minerais nutrientes, por exemplo, sais de ferro, cálcio, potássio, zinco, etc., proteínas, (por exemplo insulina), antibióticos (especialmente beta-lactâmicos e vitaminas).

Entre os produtos mais preferidos para utilizar como substância terapêutica na prática desta invenção, são os antibióticos beta-lactãmicos, particularmente compostos com um núcleo beta-lactãmico na estrutura central, isto ê, com a estrutura

------N

0^ que pode ser substituída em várias pceições no núcleo e/ou fundida com outros sistemas em anel os quais podem, eles

- 5 próprios, ser eventualmente substituídos. Alguns exemplos de antibióticos beta-lactâmicos bem conhecidos, incluem as penicilinas, cefalosporinas e beta-lactamas monocílicas.

Os antibióticos beta-lactâmicos especialmente preferidos sao os que têm a formula geral

na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo eventualmente substituído;

R₂ representa um grupo SO^-íá* em que M⁺ representa um protão ou um catião;

R^ representa um grupo acilamino ou hidroxialquilo ou e R₂ considerados em conjunto com 0 anel beta-lactâmico (azetidinona) aos quais estão ligados, representam um grupo de fórmula geral

Á .1 na qual

II representa um átomo de enxofre ou de oxigénio ou em grupo SO, S0₂ ou GHg e

Y representa um grupo de fórmula geral

ch₃ ch₃

000B ou

em que o átomo de carbono que comporta o grupo -COOE está ligado ao átomo de azoto do núcleo beta-lactâmico, Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi ou de fórmula geral CHg-T» T representa um átomo de hidrogénio com um grupo alquilo-CO-O-piridinino, carboxamidopiridínio, aminopiridinio, carbomoíloxiazido, ciano, hidroxilo, um grupo S-fenilo eventualmente substituído ou S-het em que het representa ura núcleo heterocíclico pentagonal ou hexagonal eventualmente substituído e E representa um átomo de hidrogénio ou um grupo éster utilizável em farmácia ou um catião que forma um sal.

Antibióticos beta-lactãmicos especialmente preferidos e os seus sais aceitáveis em farmácia, ésteres e hidratos, incluem a ceftriaxona, uma cefalosporina descrita, por exemplo, na patente de invenção norte-americana n® 4 327 210; carumonam, uma beta-lacraraa monocíclica descrita, por exemplo, na patente de invenção europeia n2 73063; piperacilina, uma penicilina descrita, por exemplo, na patente de invenção norte-americana n2 4 122 090; cefamandol, uma cefalosporina descrita, por exemplo, na patente de invenção norte-americana n£ 3 641 021; mezlocilina, uma penicilina descrita, por exemplo, na patente de invenção norte-americana n2 3 974 142; cefazolina, uma cefalosporina descrita, por exemplo, na patente de invenção norte-americana n2 3 516 997, sendo todas as descrições referidas antes aqui incluídas como I referência. Também se inclui a cefoxitina, andinocilina, moxalactana, aztrenana, cefatoxima, cefmenoxina, ampicilina, cefoperazona, cefsulodina e tienamicina, todas conhecidas na técnica.

agente reforçador dá absorção principal utilizado nesta invenção ê, tal como se referiu antes, o ácido quenodesoxicólico ou o ácido desoxicólico,ou, de preferência, um sal de qualquer destes ácidos aceitável em farmácia. Estes ácidos são substâncias disponíveis comercialmente. Os sais podem ser preparados fazendo reagir qualquer dos ácidos com uma base de um catião não-tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e farmacologicamente compatível. De um modo geral, qualquer base que forme um sal com ácido carboxílico e cujas propriedades farmacológicas não provoquem efeitos adversos quando ingerido por um. animal de sangue quente, é considerado como abrangido pelo âmbito da presente invenção.

Bases apropriadas incluem, a título de exemplo ilustrativo, álcalis metálicos e hidróxidos e carbonatos de metais alcalino-terrosos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio e ou tros; amónia; aminas primárias, secundárias e terciárias tais como monoalquilaminas, dialquilaminas e trialquilaminas. Aminas heterocíclicas que contêm azoto, tais como a piperidina e aminoácidos básicos, tais como a lisina e similares. Sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico obtidos deste modo possuem uma equivalência funcional dos correspondentes ácidos quenodesoxicólico ou desoxicólico e um especialista na matéria compreenderá que, no que se refere aos sais, são utilizáveis em terapêutica, a variedade de sais abrangidos pela presente invenção apenas é limitada pelo critério relativo às bases utilizadas para formação dos sais que não podem ser tóxicas e devem ser aceitáveis do ponto de vista fisiológico e farmacêutico.

De preferência, mas não necessariamente, o agente referido antes é utilizado conjuntamente com um segundo agente cuja acção sinérgica melhora ainda mais a absorção e que, de preferência, consiste no triglicerido de um ácido gordo niono-, di- ou triglicerido ou uma mistura de dois ou mais desses glicêridos. De um modo mais preferido, entre estas misturas estão as misturas que contêm predominantemente, isto ê, mais do que 50% em peso de um monoglicérido dum ácido gordo saturado ^{e menores} quantidades de die/ou triglicéridos de um ácido gordo saturado Cg-Cjg· tos apropriados sao comercializados pela STOKELY-VAIT CAMPI

INC., Columbus Ohio, na linha de produtos sob a marca comercial designada por í ·

As quantidades eficazes apropriadas destes agentes ou agente de reforço da absorção, componentes (b) (i) e (b) (ii), nestas composições poderão variar, dependendo de vários factores tais como a substância terapêutica em particular a ser utilizada, a gravidade da condição, a idade do doente a ser tratado e outros que sao do conhecimento dos especialistas na matéria.

Em geral, para composições de antibióticos orais ê preferível utilizar entre cerca de 5 e cerca de 1000 miligramas (mg), com maior preferência entre cerca de 50 θ cerca de 500 mg de cada agente reforçador da absorção utilizado, por cada dose unitária da composição. Tais composições deverão usualmente conter antibiótico beta-lactãmico em quantidades de cerca de 25 até cerca de 2500 mg e mais frequentemente desde cerca de 100 até cerca de 1500 mg por dose unitária.

As composições orais contêm insulina de acordo com a presente invenção devem, de um modo típico, conter entre cerca de 5 θ cerca de 1000 mg, mais frequentemente, entre cerca de 50 e cerca de 500 mg de cada agente reforçador da absorção, estando a insulina presente normalmente em quantidades entre cerca de 0,1 e cerca de 20 000 unidades, mas de um modo mais frequente, entre cerca de 1 e cerca de 100 unidades na base de cada dose unitária.

A designação dose unitária é aqui utilizada no sentido habitual por significar uma única aplicação ou administração do fármaco a um doente numa quantidade das referidas antes.

Como veículo, pode utilizar-se qualquer sólido aceitável em farmácia, semi-sólido ou veículo líquido em que estes componentes sejam solúveis e rapidamente dispersáveis.

Alguns exemplos sao a manteiga de cacau, os polietilenoglicois, polipropilenoglicois, glicerogelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose, e bases semi-sintéticas Suppocire^ (Gattefosse Corp. Elmsford, NY.). Para o fim em causa são favoráveis as misturas de triglicéridos de ácidos gordos saturados naturais Oqp^lB’ de preferencia ácidos gordos vegetais com um número preciso de átomos de carbono (C-^, ^cu· θ16’ ^etc·)· Especialmente adequadas são as bases farmacêuticas fabricadas pela Dynamit Nobel que tem e marca comercial de WITEPSOL”, de que se apresentam a seguir alguns exemplos adequados.

WITEPSOL E75(p.f. 37° - 39°0, índice de OH 220-230)

WITEPSOL E76 (p.f. 37° - 39°C, índice de OH 30-40)

WITEPSOL E79 (p.f. 36° - 38°0, índice de 0H 25-35)

WITEPSOL E85 (p.f. 42° - 44°0, índice de OH 15 máx.) | WITEPSOL H5 (p.f. 34° - 3ô°C, índice de OH 5 máx.)

MTEPS0L H12 (p.f. 32° - 33,5°C, índice de OH 15 máx.)

WITEPSOL H15 (p.f. 33,5^- 35,5°O, índice de OH 15 máx.) 'WITEPSOL H19 (p.f. 33 ,5°0, índice de OH 20-30)

WITEPSOL S52 (p.f. 32° - 33,5°C, índice de OH 50-65)

WITEPSOL S55 (p.f. 33,5° - 35,5°C, índice de OH 50-65)

WITEPSOL S58 (p.f. 32° - 33,5°C, índice de OH 60-70)

WITEPSOL W25 (p.f. 33,'5^Q - 35,5°C, índice de OH 20-30)

WITEPSOL W31 (p.f. 35° - 37°C, índice de OH 25-35)

WITESPOL W35 (p.f. 33,5° - 35,5°C, índice de OH 40-50) WITESPOL W45 (p.f. 33,5° - 35,5°O, índice de OH 40-50)

As quantidades do componente (c) são geralmente da ordem das utilizadas para veículos farmacêuticos habituais e que podem ser administradas de um modo razoável e seguro.

Ainda que a presente invenção seja descrita com maior pormenor relativamente aos antibióticos beta-lactámicos, deve-se reafirmar que a presente invenção também contempla outras substancias utilizáveis para terapêutica, quer de ocorrência natural semi-sintética ou preparadas sinteticamente. Assim, por ekemplo, foi pensado e aqui demonstrado que a absorção gastrointestinal dos produtos proteicos da insulina biocompatíveis que habitualmente podem ser administrados para se obter um efeito satisfatório apenas por via parentérica, são reforçados por meio da presente invenção.

método preferido de administração da substancia terapêutica, por exemplo, os antibióticos beta-lactâmicos, conjuntamente com um ou ambos os reforçadores da absorção, ê sob a forma de uma entidade com revestimento entérico, isto é, sob uma forma de dose sólida com revestimento entérico. Os veículos podem ser constituídos por qualquer forma sólida ou líquida e podem ser acondicionados em cápsulas moles ou duras ou veículos líquidos que podem ser absorvidos num veiculo apropriado para constituírem um pó de escoamento fácil e em seguida acondicionado em cápsulas ou, alternativamente, comprimido em pílulas ou comprimidos. Outras for— 12 mas de dose podem incluir sistemas de libertação sem revestimento entérico, isto é, cápsulas ou comprimidos em que o antibiótico e o reforçador de absorção são eles próprios revestidos com uma camada entérica, por exemplo, sob a forma de pérolas micro-encapsuladas que são acondicionadas em cápsulas duras ou cápsulas moles ou que podem constituir comprimidos. Ainda outras formas de dose possíveis incluem as formas de micro-cápsulas com revestimento entérico ou pérolas com antibióticos ou outras substâncias terapêuticas ou I mistura de antibióticos com agente reforçador de absorção que em seguida podem ser encapsulados numa cápsula com ou sem subsequente revestimento entérico.

A utilização de produtos para revestimento entérico de uma forma como se descreveu antes, servirá para proteger da acção do suco gástrico, o antibiótico beta-lactâmico ou outra substância terapêutica susceptível, para se obter uma libertação óptima da substância terapêutica e uma absorção reforçada no intestino.

A eficácia em particular dos produtos para revestimento entérico, pode ser avaliada pelos métodos citados na USP. Meramente a título de exemplo, podem citar-se os seguintes produtos para revestimento entérico apropriados para os propósitos da presente invenção:

acetoftalato de celulose ftalato de hidroxipropilmetilcelulose acetoftalato de polivinilo

- 13 '7 ácido metacrílico ésteres do ácido metacrllico

Estes produtos para revestimento entérico podem ser aplicados eventualmente com agentes plastificantes, tais como glicéridos acetilados ou dietilftalato, u.tilisando-se métodos convencionais conhecidos dos técnicos alguns dos quais se exemplificam a seguir.

A percentagem de revestimento entérico aplicado está usualmente compreendida entre cerca de 1 e cerca de 10)3 em peso ou mais e, de um modo mais adequado, entre cerca de 2 e cerca de 8% em peso, em relação ao peso total do comprimido ou da cápsula. Exemplos de formulações com revestimento entérico apropriado são citados em seguida:

Composições com revestimento entérico

Ingredientes p/p

Solução A:

Ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP)5,0

Triacetina0,5

Cloreto de metileno47,25

Álcool desnaturado47,25

Solução B:

HPMCP10,0

Dióxido de titânio0,2

Dimetilpolissiloxano0,05

Acetona 44,875

Álcool desnaturado 44,875

- 14 ( *

Solução C:

Acetoftalato de celulose (CAP) 8,5

Ftalato de dietilo1,5

Dióxido de titânio0,2

Acetona44,9

Álcool desnaturado44,9

Solução D:

Acetoftalato de polivinilo5,0

Glicéridos acetilados0,8

Cloreto de metileno47,1

Álcool desnaturado47,1

Solução E:

Ácido metacrílico ou éster de ácido metacrílico (Eudragit S ou L, Rohm Pharma

GMBH, Wetterstadt, 7/est Germany)8,0

Acetona46,0

Álcool anidro46,0

Agente plastificanteq.s

As composições, de acordo com a presente invenção, podem ser formuladas de forma a conter ainda quantidades usuais de ingredientes aditivos ou suplementares que podem ser escolhidos entre p/odutos convencionais para couiposi- 15 ções farmacêuticas. Exemplos de agentes espessantes são, por exemplo, o ácido silícico (por exemplo, produtos com a designação de AEROSIL”); bentonites; argila coloidal; carbometilcelulose; montemorilonites modificados, tais como sais de alquilamónio ou montemorilonites (por exemplo, os produtos conhecidos pela designação comercial de BEIÍTONE); agentes espessantes orgânicos e de formação de estrutura, tais como ácidos gordos superiores elevados, saturados e álcoois com 12 a 20 átomos de carbono (por exemplo, ácido plamítico ou

I ácido esteárico ou álcool esteárico ou álcool cetllico); ceras, espermacete; monoglicêridos de ácidos gordos superiores saturados ou insaturados, tais como o ácido esteárico, o ácido palmltico ou o ácido oleico; agentes gelificantes tais como o estearato de alumínio, agentes dispersantes como tensioactivos aniónicos, não-iónicos ou catiónicos; agentes emulsifícantes, tais como a lecitina e outros.

As composições também podem conter adjuvantes aceitáveis em farmácia, tais como agentes ligantes ou agentes lubrificantes para compressão, agentes de estabilização, anti-oxidantes. apaladantes, conservantes, agentes de coloração e agentes tampão, escolhidos entre os produtos tradicionalmente utilizados para esse fim.

Utilizaram-se ensaios in vivo para avaliar a absorção reforçada das composições de fánnacos administráveis por via oral, de acordo com a presente invenção. Um primeiro ensaio in vivo tinha o seguinte protocolo: duas espécies de ensaio foram utilizadas, seres humanos e ratos, com uma dosagem de antibiótico beta-lactâmico para via oral e

- 16 via entérica, para ambas as espécies. Ibra administração oral os antibióticos foram preparados em água destilada ou num veículo tal como Witepsol H15, isoladamente ou conjuntamente com Capmul MCM9O e um reforçador da absorção tal como quenodesoxicolato de sódio (IlaCDC) ou o seu ácido, ácido quenodesoxicólico ou desoxicolato de sódio (NaDC) ou o seu ácido, ácido desoxicólico. Os antibióticos para via entérica foram preparados do mesmo modo e as misturas foram administradas através da área duodenal.

Níveis plasmáticos dos antibióticos preparados de acordo com várias composições que seguem estas vias de administração foram determinados por meio de colheitas de sangue retiradas do braço do homem e da veia da cauda do rato e que se centrifugaram imediatamente. As amostras de sangue que continham o antibiótico proveniente dos ratos foram analisadas por meio de um bioensaio em uma placa Nunc;

E.coli 1346 desenvolvendo-se toda a noite numa placa de agar n^l com 0 antibiótico inclinada foi lavado com solução de cloreto de sódio para proporcionar uma suspensão com 9O>5 de transmitância a 650 nm num espectofotómetro Sausch e Lomb 20; 16 ml da suspensão resultante foram adicionados a 600 ml de agar n91 com antibiótico moldado, 200 ml de agar inoculado foram retirados em cada placa Nunc (243 x 243 x 18 nm) e as cavidades com agar foram perfuradas e removidas da placa de agar, de maneira a poder adicionar 20 microlitros (jul) da amostra a cada cavidade. ITo caso de ceftriaxona utilisou-se acetonitrilo para desproteinisar a amostra antes do ensaio.

As amostras de sangue que continham antibiótico provenientes de seres humanos foram analisadas pelo método analítico de HPLG (cromatografia em fase liquida de alta efi ciência) descrito por I.H. Patel, et al., ”Kultiple Intravenous Dose Pharmacocinetics of Ceftriaxone in I.Ian”, Chemotherapy, 27 (Suppl. 1):47-56 (1981), pág. 49, que aqui se inclui como referência.

Os dados expressos em microgramas por mililitro (juLg/ml) de níveis sanguíneos de antibiótico e a percentagem de biodisponibilidade nos seres humanos e nos ratos a seguir à dose especificada do antibiótico na água, ou com um reforçador, estão indicados no quadro 1 a seguir.

quadro indica que se obtêm níveis significativamente mais elevados de ceftriaxona, cefamandol, carumonam, amdinocilina, moxalactama e tienamicina, quando se preparam estes antibióticos em quenodesoxicolato de sódio em vez de água. 0 nível de ceftriaxona também aumentou mediante a utilização de desoxicolato de sódio tal como se indica. 0 quadro também indica que a absorção de ceftriaxona é sinergicamente reforçada pela utilização de GAPIéUL ITCLí 90.

Quadro 1

Níveis sanguíneos de antibióticos — 18 —

No.	Composição	Sspécies	% Biodispo nibilidade	Cmax Qug/ml)
D*	Ceftriaxona	(1,5 g)	Humano	inferior a	1 1,55
	Witepsol Hl5	(2,95 g)
2)	Ceftriaxona	(1,5 g)	Humano	aprox. 5	10,7
	NaCDC	(0,25 g)
	Witepsol H15	(2,95g)
3)	Ceftriaxona	(1,0 g)	Humano	aprox. 10	12,8

NaCDC (0,25 g)

CAMPUL IvIClI 90(0,75g)

Witepsol H15 (1,8 g)
4)*	Ceftriaxona	(6 mg)	rato	3,4	2,0
	Agua	(0,5 ml)
5)	Ceftriaxona	(6 mg)	rato	28,1	23,5
	NaCDC	(2,5mg)
	Água	(0,5ml)
6)^K	Ceftriaxona	(6 mg)	rato	4,5	2,5
	Witepsol Hl5	(14 mg)
7)	Ceftriaxona	(6 mg)	rato	23,0	27,0
	NaCDC	( 2,5mg)
	Witepsol H15	(11,5mg)

- 19 Quadro 1

Níveis sanguíneos de antibióticos

No.	Composição	Espécies	% Biodispo nibilidade	Cmax (/ig/ml)
8)	Ceftriaxona (6 mg)	rato	4,5	5,6
	CAMPUL IiCM	90 (10 /11)
	Água	(0,5 ml)
9)	Ceftriaxona (6 mg)	rato	43,0	46,0
	NaCDC	(2,5 mg)
	CAMPUL MCM	90 (10 /11)
	Água	(0,5 ml)
10)	Ceftriaxona	i (6 mg)	rato	23,7	22,7
	NaDC	(2,5 mg)
	Água	(0,5 ml)
ll)^s	Cefamando!	(5 mg)	rato	7,0	1,3
	Água	(0,5 ml)
12)	Cefamando!	(5 mg)	rato	39,5	11,3
	NaCDC	(2,5 mg)
	Água	(0,5 ml)

Quadro 1

Níveis sanguíneos de antibióticos

No.	Composição	Espécies	% Biodispo nibilidade	Cmax (jul/mg)
13)^S	Carumonam	(5 mg)	rato	0,0	0,0
	Água	(0,5 ml)
14)	Carumonam	(5 mg)	rato	15,9	2,0
	NaCDC	(2,5 mg)
	Água	(0,5 ml)
15)*	Amdinocilina	(5 mg)	rato	6,0	0,7
	Água	(0,5 ml)
16)	Amdinocilina	(5 mg)	rato	37,0	6,8
	NaCDC	(2,5 mg)
	Água	(0,5 ml)
17)*	Moxalactama	(5 mg)	rato	0,0	0,0
	Água	(0,5 ml)
18)	Moxalactama	(5 mg)	rato	16,2	3,7
	NaCDC	(2,5 mg)
	Água	(0,5 ml)
19)*	Tienamicina	(5 mg)	rato	0,0	0,0
	Água	(0,5 ml)

Quadro 1

Níveis sanguíneos de antibióticos

No.	Composição	Espécies	% Biodispo nibilidade	Cmax (pl/mg
20)	Tienamicina	(5 mg) rato	100,0	52,0
	NaCDC	(10,0 mg)
	Agua	(0,5 ml)

^R Controlo ou composição de comparação.

Além disso, foi utilizado um ensaio in vivo paia avaliar a absorção reforçada de composições de insulina administradas por via oral que também estão de acordo com a presente invenção.

No protocolo deste ensaio, os ratos foram mantidos em jejum durante a noite, anestesiados e a administração do fármaco foi realizada por via interna por meio de injecção no duodeno. Recolheram-se amostras de sangue em papel pré-tratado quimicamente (Cbemistrip bg, Bochringer Mannbeim Diagnostics, Inc., Baltimore, MD) por meio de sangria na cauda em diversos intervalos de tempo e foram medidos os níveis de glucose por leitura num monitor para glucose sanguínea ACCVCHECK bg (Biodynamics, Baltimore, MD).

As composições seguintes foram portanto as administaradas:

Composições de Insulina:

1)	Água	0,5 ml
	Insulina	0 unidades
	NaCDC	0 mg
2)	Água	0,5 ml
	Insulina	10 unidades
	NaCDC	0 mg
3)	Água	0,5 ml
	Insulina	10 unidades
	NaCDC	2,5 mg
4)	Água	0,5 ml
	Insulina	20 unidades
	NaCDC	0 mg
5)	Água	0,5 ml
	Insulina	20 unidades
	NaCDC	2,5 mg

Os dados sob a forma de níveis de glucose no sangue, expressos em mg/dl (mg%) nos ratos provenientes dos vários intervalos de tempo seguidos a uma dose de 10 ou 20 unidades de insulina em água ou com um agente reforçador são referidos no quadro a seguir·

Como se pode verificar a presença de quenodesoxicolato de sódio (NaCDC) nas composições resultou num abaixamento, temporário significativo, do açúcar no sangue o que ê indicativo do reforço da absorção da insulina induzido pelo NaCDC. 0 aumento inicial do nível de glucose no sangue em resposta à anestesia e à cirurgia era esperado.

Quadro 2

Resumo dos efeitos da insulina na glucose do sangue.

com e sem agente reforçador (ratos)

Níveis sanguíneos de glucose, mg/dl

Composição

	No. 1	No. 2	No. 3	No. 4	No. 5
	(H₂0)	InsulinalO	Insulina 10	Insulina 20 Insulina20
Tempo (min·	)		+ NaCDC		4- NaCDC
anestesia	67,5	74,0	74,0	82,5	73,5
injecção	99,0	95,3	106,0	117,0	115,0
15	83,2	83,0	84,6	94,5	73,0
30	77,5	80,5	52,0	95,0	47,0
60	73,0	81,8	57,0	90,0	38,5
90	81,0	72,5	68,0	80,3	43,8
120	71,0	65,5	64,6	82,5	43,5
150	69,5	73,0	76,0	92,8	67,3
	Para	os ensaios	anteriores,	as soluções	d0S
fármacos que foram	. preparadas	por meio de dissolução	em água

destilada sob agitação à temperatura ambiente e, se estava

- 24 presente o agente reforçador, a agitação desse agente reforçador foi feita de uma maneira particularmente lenta com agi tação contínua para se formar uma suspensão finamente dividi da.

Era seguida, descreve-se uni processo que pode ser utilizado para preparar uma composição de um fármaco administrado por via oral da presente invenção sob uma forma particular de cápsulas de gelatinas moles.

Processo descontínuo - Cápsulas de gelatina mole (10,000 unidades)

Misturam-se dez mil gramas (10.000) de ceftriaxona e 2500 gramas de desoxicolato de sódio, à temperatura ambiente, num misturador de tambor. Hum recipiente separado, de aço inoxidável fundem-se 17500 gramas de V/IS3PS0L 1115 mediante aquecimento cuidadoso à temperatura de 40° - 50°C. Adiciona-se a mistura de ceftriaxona e desoxicolato de sódio lentamente ao WITEPSOL fundido e mistura-se bem para formar uma dispersão homogénea. Adicionam-se 7500 gramas de CAIÍPUL MCM 90 a esta dispersão e mistura-se bem para se obter a homogeneidade.

Desareja-se a dispersão resultante e em seguida leva-se à temperatura de 40°C. Por meio de uma máquina de encapsular gelatina mole padrão, acondiciona-se a dispersão em cápsulas de gelatina mole num total de 10000. Após um ciclo de secagem apropriada as cápsulas poderá ser revestidas entericamente utilizando-se processos convencionais, tais como os que foram referidos antes.

As composições especiais para os vários antibióticos e para a insulina são exemplificados em seguida.

Exemplo 1

Ingredientes __________mg / dose unitária mg 500 mg 1000 mg

Fármaco e.g.,

Ceftriaxona,

Cefamandol, Cefazolina,

Cefoxitina, Carumonam,

Aztreonama, Amdinocilina,

Moxalactama, Cefotaxima,

Piperacilina, Líezclocilina,

Sal sódico do ácido (6R,7R)-7-Ζΐ2)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino) acetamido7—3—ZI5-metil-2H-l,2,3,4-tetrazolil-2) metiV-8-oxo-5-tia-l-azabicicloZ4,2,Q7 octa-2-eno-2-carboxílico

Cefmenoxima, Cefoperazona,

Cefsulodina, Tienamicina	25 mg	500 mg	1000 mg
Quenodesoxicolato de sódio	250 mg	250 mg	250 mg
Witepsol H15, q.s.	1000 mg	2000 mg	3000 mg
Total	1000 mg	2000 mg	3000 mg

Os exemplos que se seguem ilustram formas de dose oral da presente invenção em que se utilizou uma asso ciação de dois ingredientes reforçadores da absorção. Bestes, CAMPUL MCM 90 é uma mistura de glicêridos de ácidos gordos saturados que contêm cerca de 90% de monoglicéridos °8 “ ^C10·

Exemplo 2

Ingredientes ___________mg / dose unitária mg 500 mg 1000 mg | Fármaco, e.g.,

Ceftriaxona

Cefamandol, Cefazolina,

Cefoxitina, Carumonam,

Aztreonama, Amdinocilina,

Moxalactama, Cefotoxima, Piperacilina, Mezclocilina,

Sal sódico do ácido (6R,7R)-7-/Ϊ2)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)acetamido7-3-/Ϊ 5-me til-211-1,2,3,4-tetrazolil2) -metil7 -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/^· ,2,0/ octa-2-eno-2-carboxílico

Cefmenoxima, Cefoperazona,

Cefsulosina, Tienamicina	25 mg	500 mg	1000 mg
Quenodesoxicolato de sódio	250' mg	250 mg	250 mg
Campul LICM 90	750 mg	750 mg	750 mg
Witepsol H15, q.s.	2000 mg	3000 mg	4000 mg

Total

2000 mg 3000 mg 4000 mg

Claims

Reivindicações

1. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para administração por via oral* caracterizado pelo facto de se misturar:

a) uma quantidade eficaz de uma substância activa, sob o ponto de vista terapêutico, cuja biodisponibilidade é reforçada mediante a presença de um agente reforçador da absorção;

b) uma quantidade eficaz de um agente reforçador da absor ção que consiste em:

(i) um primeiro ingrediente escolhido entre um grupo constituído pelo ácido quenodesoxicõlico, ãcido desoxicólico e os sais destes ácidos* aceitáveis em farmácia* isoladamente ou em associação com (ii) um segundo ingre diente que em associação com (b)(i) aumenta sinergicamente absorção ainda mais e;

(c) com um veículo para a) e b) aceitável em farmácia.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as composições se apresentarem sob a forma sóli da, semi-sólida ou líquida.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a composição estar sob a forma sólida e de* even tualmente, possuir um revestimento entérico.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se escolher o ingrediente activo, sob o ponto de vista terapêutico, de entre um grupo que consiste em antibióticos , retinoides, pêptidos, polipéptidos, proteínas, vitaminas e nutrientes minerais.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracteri zado pelo facto de o ingrediente activo, do ponto de vista terapêutico, ser um antibiótico beta-lactâmico.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se escolher o antibiótico beta-lactâmico de entre um grupo constituído por ceftrioxona, cefamandol, cefazolina, cefoxitina, carumoname, aztreoname, andinocilina, moxalactama, cefotaxima, piperacilina, mezlocilina, cefmenoxima, cefoperazona, cefsulodina e tienamicina.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar uma proteína como ingrediente activo, sob o ponto de vista terapêutico.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se utilizar insulina como ingrediente activo, sob o ponto de vista terapêutico.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de o componente (b)(i) ser um sal do ácido quenodesoxicólico.
10, - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de se utilizar o quenodesoxicolato de sódio como componente (b)(i).
11, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um sal do ácido desoxicõlico como componente (b)(i).
12, - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se utilizar o desoxicolato de sódio como componente (b)(i).
13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um éster de um ácido gordo como componente (b)(i).
14. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracte rizado pelo facto de se utilizar um éster do glicerol ou um éster da sacarose como componente (b) (ii).
15. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de se utilizar como componente (b) (ii), um monoglicêrido, diglicérido, triglicêrido de um ácido gordo de cadeia média ou uma mistura de dois ou mais destes.
16. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de se utilizar desoxicrolato de sódio e glicéridos de um ácido gordo ^θ-Ο^θ como componentes do agente reforçador da absorção.