NO874193L - Farmasoeytiske preparater. - Google Patents
Farmasoeytiske preparater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO874193L NO874193L NO874193A NO874193A NO874193L NO 874193 L NO874193 L NO 874193L NO 874193 A NO874193 A NO 874193A NO 874193 A NO874193 A NO 874193A NO 874193 L NO874193 L NO 874193L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- stated
- approx
- resorption
- antibiotic
- fatty acid
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 20
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 14
- -1 Cefmenoxim Chemical compound 0.000 claims description 13
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 13
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 10
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 10
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 9
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 claims description 9
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 claims description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 5
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- WDFRNBJHDMUMBL-OICFXQLMSA-M sodium;(4r)-4-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)CC1 WDFRNBJHDMUMBL-OICFXQLMSA-M 0.000 claims description 4
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 claims description 3
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 claims description 3
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 claims description 3
- UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N carumonam Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@H](COC(=O)N)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000662 carumonam Drugs 0.000 claims description 3
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 claims description 3
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 claims description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 claims description 2
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 claims description 2
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 claims description 2
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 description 1
- 229960003202 cefsulodin Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940063559 methacrylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N n-octadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940127249 oral antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-1-amine Chemical compound N[N+]1=CC=CC=C1 PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører oralt administrerbare farmasøytiske preparater som inneholder chenodeoksycholsyre eller deoksycholsyre eller et salt av disse syrer alene eller i kombinasjon med en synergist, f.eks. glycerider, og som forsterker resorpsjonen av terapeutiske substanser i gastrointestinaltrakten.
Generelt kan administrasjonen av terapeutiske substanser skje på forskjellige måter, idet det hovedsakelig dreier seg om oral, rektal og parenteral administrasjon. I ideal-tilfellet skulle et legemiddel være administrerbart i hver av disse former. I praksis blir imidlertid mange legemidler inklusive et antall antibiotika ikke uten videre eller tilstrekkelig resorbert i gastroindestilaltrakten, noe som i de fleste hensikter begrenser eller utelukker betraktelig deres anvendbarhet i orale doseringsformer. Ved noen terapeutiske substanser såsom svovelholdige legemidler som anvendes ved behandling av slimhinnebetennelser, kan en mangelfull resorpsjonsdyktighet være velkommen idet den forlenger varigheten av legemiddelets innvirkning på det betente vev. Ved de fleste antibiotika som også ved andre legemidler, er resorpsjonen gjennom magen eller intestinaltrakten en nødvendighet og administrasjonen som tablett, pille eller kapsel er enklere og medfører i de fleste tilfeller fysiologiske fordeler.
En aspekt ved den foreliggende oppfinnelse vedrører et oralt administrerbart farmasøytisk preparat, inneholdende (a) en terapeutisk virksom substans, hvis biotilgjengelighet forbedres i nærvær av en resorpsjonsforsterker, en virksom mengde av (b) (i) chenodeoksycholsyre, deoksycholsyre eller farmasøytisk anvendbare salter derav, eventuelt i kombinasjon med (ii) en synergist for komponentene (b) (i), og (c) en farmasøytisk anvendbar bærer for disse innholdsstoffer.
Synergisten for komponentene (b) (i), som kan inneholdes som komponent (b) (ii) i preparatene ifølge oppfinnelsen, er generelt fettsyreestere såsom glycerin- og sukroseester. Fortrinnsvis er komponentene (b) (ii) en ester av en fettsyre med middels kjedelengde, f.eks. en cg_C]_2_fettsyre Spesielt foretrukket er mono-, di- og triestere, f.eks. glycerider av fettsyrer med middels kjedelengde.
En annen aspekt av oppfinnelsen vedrører anvendelsen av (i) chenodeoksycholsyre, deoksycholsyre, eller farmasøy-tisk anvendbare salter derav, eventuelt i kombinasjon med (ii) en synergist for komponentene (i) som resorpsjonsforsterker ved fremstilling av oralt administrerbare farma-søytiske preparater.
Som i det følgende ytterligere skal utføres, er oppfinnelsen anvendbar på et stort område av terapeutisk aktive substanser som normalt ikke kan administreres oralt på grunn av dårlig gastrointestinal resorpsjon, og også på terapeutiske substanser som normalt kan administreres oralt, men hvis orale virksomhet skal forbedres. Særlig skal det her nevnes familien eller klassen av fs -lactam-antibiotika som en del av anvendes i eksemplene for å illustrere gjennomførelsen av oppfinnelsen, samt insulin.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles under anvendelse av konvensjonell tekonologi som halvfaste eller flytende orale doseringsformer såsom piller, tabletter, kapsler, pulvere og granulater.
Preparatene kan også formuleres for tidlig eller forsinket frisettelse i gastrointestinaltrakten.
De angitte resorpsjonsforsterkere er ifølge oppfinnelsen bestemt for et stort område av terapeutiske substanser, generelt for hver terapeutisk substans som blir aktivere ved oralt bruk ved anvendelse av disse resorpsjonsfor sterkere. De for foreliggende oppfinnelse anvendbare terapeutiske substanser kan f.eks. være retinoider, pep-tider, polypeptider, ernæringsviktige mineraler (f.eks. jern-, kalsium-, kalium- og sinksalter) proteiner (f.eks. insulin), antibiotika (spesielt -lactamer)
og vitaminer.
Foretrukkede terapeutiske substanser for preparatene iføl-ge oppfinnelsen er (3-lactam-antibiotika, dvs. forbindelser med p' -lactamringen
som kan være substituert på forskjellige steder av ringen og/eller kan være forbundet med andre ringsystemer som kan være for seg selv substituert eller usubstituert. Eksempler på kjente p -lactam-antibiotika er penicilliner,
cephalosporiner og monocykliske (J -lactamer.
Spesielt foretrukkede ^-lactam-antibiotika er forbindelser med formel
hvor R"*" danner hydrogen, alkyl eller substituert alkyl, R^ SO^M+, M<+>et proton eller kation, R^ en
acylaminogruppe eller hydroksyalkyl eller R 1 og R<2>sammen med ji -lactam (azetidinon )-ringen en struktur med formel hvor X er S, 0, SO, S02eller CH2og Y er en gruppe
idet karbonatomet som bærer -COOE-gruppen er bundet til p -lactamringens nitrogenatom, Z er hydrogen, halogen, alkoksy eller CH2~T, T er hydrogen, Alkyl -C0-0-, pyridinium, karboksamidpyridinium, aminopyridinium, kar<p>amoyloksy, azido, cyano, hydroksyl, gruppen -S-fenyl som også kan være substituert, eller gruppen -S-het,
idet het er likeledes en substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring og E er hydrogen, en farmasøytisk anvendbar estergruppe eller et saltdannende kation.
Spesielt foretrukkede fi -lactam-antibiotika og farmasøy-tisk anvendbare salter, estere og hydrater derav er Ceftriaxon, et cephalosporin som er beskrevet f.eks. i U.S.-patent nr. 4 327 210; Carumonam som er et monocyklisk p -lactam som er beskrevet f.eks. i det europeiske patent nr. EP 73063; Piperacillin som er et penicillin som er beskrevet f.eks. i U.S.-patent nr. 4 122 090; Cefamandol som er et cephalosporin som er beskrevet f.eks. i U.S.-patent nr. 3 641 021; Mezlocillin som er et penicillin som er beskrevet f.eks. i U.S.-patent nr. 3 974 142; Cefazolin som er et cephalosporin som er beskrevet f.eks.
i U.S.-patent nr. 3 516 997. Ytterligere eksempler er Cefoxitin, Amdinocillin, Moxalactam, Aztreonam, Cefotaxim, Cefmenoxin, Ampicillin, Cefoperazon, Cefsulodin og Thienamycin.
Som angitt ovenfor, anvendes det som resorpsjonsforsterkere ifølge oppfinnelsen chenodeoksycholsyre eller deoksycholsyre eller fortrinnsvis et farmasøytisk anvendbart salt av disse syrer. Saltene kan oppnås ved omsetting av syren med en base som inneholder et ikke-toksisk farma-kologisk og farmasøytisk anvendbart kation. Generelt kommer ifølge oppfinnelsen hver base i betraktning som danner et salt med en karboksylsyre og hvis farmakologiske egenskaper ikke fremkaller noen uønskede fysiologiske effekter hos varmblodige dyr. Egnede baser er f.eks. al-kalimetall- og jordalkalimetallhydroksyder og -karbonater, såsom natriumhydrokxyd, kaliumhydrokxyd, kalsiumhydrokxyd, kaliumkarbonat, ammoniakk, primære, sekundære og tertiære aminer, såsom monoalkylaminer, dialkylaminer, trialkyl-aminer; nitrogenholdige heterocykliske aminer, såsom piperidin, og basiske aminosyrer såsom lysin. De således fremstilte farmasøytisk anvendbare salter er funksjonelle ekvivalenter av den tilsvarende chenodeoksycholsyre og deokxycholsyre og det valgte område for saltene begrenses ifølge oppfinnelsen kun ved det kriterium at de ved dan-nelsen av saltene anvendte baser er anvendbare såvel ikke-toksisk som også fysiologisk og farmasøytisk.
Fortrinnsvis, men ikke nøtvendigvis, anvendes ovennevnte resorpsjonsforsterker med et annet stoff som forbedrer resorpsjonen ytterligere synergistisk og som fortrinnsvis er et CQ-C,„-fettsyre-mono-, di- eller triglycerid
o 12
eller en blanding av to eller flere slike glycerider. Spesielt foretrukket er blandinger med en større mengde,
dvs. mere enn 50 vekts% av et monoglycerid av en C0o-C^2_me"ttet fettsyre og en mindre mengde av et di- og /eller triglycerid av en C0-C,.-mettet fettsyre.
o -L Z
Egnede materialer kan fås under betegnelsen "CAPMUL" fra firma Stokely-Van Camp, Columbus, Ohio.
Resorpsjonsforsterkerens virksomme mengde, dvs. komponentene (b) (i) og (b)(ii) i preparatene ifølge oppfinnelsen avhenger av faktorer slik som den anvendte therapeutiske substans, sykdommens omfang og alderen av pasienten som skal behandles.
For orale antibiotiske komposisjoner foretrekkes det generelt å bruke ca. 5 til ca. 1000 mg, spesielt 50 til 500 mg av enhver resorpsjonsforsterker pr. doseringsenhet av preparatet. Slike preparater inneholder p -lactam-antibiotika i mengder på ca. 25 til ca. 2500 mg, oftere 100 til 1500 mg pr. doseringsenhet.
Insulinholdige orale preparater inneholder typisk sett ca. 5-100 mg, spesielt ca. 50 til ca. 500 mg resorpsjonsforsterker, idet insulinet normalt sett foreligger i mengder på 0,1 til ca. 20<1>000 enheter, for det meste ca. 1 til ca. 100 enheter pr. doseringsenhet.
Begrepet "doseringsenhet" er her brukt på konvensjonell måte for å betegne en enkel administrasjon av medika-mentet i den ovenfor angitte mengde.
Som bærer kan enhver farmasøytisk anvendbar fast, halvfast eller flytende bærer brukes hvor komponentene anvendes oppløselige eller uten videre er dispergerbare. Eksempler er kakaosmør, polyetylenglykoler, polypropylenglykoler, glycerogelatine, metylcellulose, karboksymetylcellulose og Suppocire<+>(Gattefosse Corp., Elmsford, NY). Foretrukket i dette øyemed er blandinger av triglycerider av C,~-C,0 naturlige mettede fettsyrer, fortrinnsvis
Jl Zlo
vegetabile fettsyrer, som har et like-tallig karbonatom-antall (C,„, C, . , C,,). Særlig foretrukket er
12 14 16
produktene fra WITEPSOL-linjen (Dynamit Nobel) hvorav noen er oppført nedenfor:
WITEPSOL E75 (smp. 37-39°C, OH tall 220-230)
WITEPSOL E76 (smp. 37-39°C, OH tall 30-40)
WITEPSOL E79 (smp. 36-38°C, OH tall 25-35)
WITEPSOL E85 (smp. 42-44°C, OH tall 51 maks.)
WITEPSOL H5 (smp. 34-36°C, OH tall 5 maks.)
WITEPSOL H12 (smp. 32-33.5°C, OH tall 15 maks.) WITEPSOL H15 (smp. 33.5-35.5°C, OH tall 15 maks.) WITEPSOL H19 (smp. 33.5°C, OH tall 20-30)
WITEPSOL S52 (smp. 32-33.5°C, OH tall 50-65
WITEPSOL S55 (smp. 33.5-35.5°C, OH tall 50-65)
WITEPSOL S58 (smp. 32-33.5°C, OH tall 60-70)
WITEPSOL W25 (smp. 33.5-35.5°C, OH tall 20-30)
WITEPSOL W31 (smp. 35-37°C, OH tall 25-35)
WITEPSOL W35 (smp. 33.5-35.5°C, OH tall 40-50)
WITEPSOL W45 (smp. 33.5-35.5°C, OH tall 40-50)
Mengden av komponentene (c) beveget seg innenfor rammen
av det som er vanlig for farmasøytiske bærerstoffer, dvs. in mengder som kan administreres enkelt og sikkert.
Skjønt oppfinnelsen beskrives meget utførlig med hensyn til (3 -lactam-antibiotika som aktivstof f er, skal det enda en gang understrekes at oppfinnelsen også er konsipert på anvendelsen på andre terapeutisk aktive substanser, om de forekommer naturlig eller halvsyntetisk eller syntetisk. Eksempelvis kan den gastrointestinale resorpsjon av insulin, som vanligvis bare kan administreres tilfreds-stillende parenteralt, forsterkes med midlene ifølge oppfinnelsen .
Den foretrukkede metode ved administrasjon av terapeutiske substanser, f.eks. av p -lactam-antibiotika med en av de to resorpsjonsforsterkerne, er en doseringsform som er forsynt med et magesaftresistent overtrekk, dvs. en fast doseringsform som er forsynt med et slikt overtrekk. Bærerstoffene kan foreligge enten i fast eller flytende form og kan tappes i hard- eller mykgelatinekapsler,
eller det flytende bærerstoff kan være adsorbert på en egnet bærer slik at det foreligger et frittflytende puver, og kan deretter fylles i en kapsel eller presses alter-nativt til piller eller tabletter. Andre doseringsformer kan være administrasjonssystemer som ikke er forsynt med noe overtrekk, dvs. kapsler eller tabletter hvor selve antibiotikumet og resorpsjonsforsterkeren er forsynt med et magesaftresistent overtrekk, f.eks. i form av mikrokapsler, som fylles på en hard- eller mykgelatinekapsel eller som presses til en tablett. Andre mulige doseringsformer er mikrokapsler eller beadlets som er forsynt med et magesaftresistent overtrekk og inneholder antibiotikumet eller en annen terapeutisk substans sammen med resorpsjonsforsterkeren og som fylles deretter i kapsler som igjen kan være forsynt med et magesaftresistent overtrekk.
Anvendelsen av magesaftresistente overtrekk på ovenfor beskreven måte har til hensikt, å beskytte p -lactam-antibiotikumet eller andre tilsvarende ømfintlige terapeutiske substanser mot magevæsken og å føre den terapeutiske substans og resorpsjonsforsterkeren optimalt inn i tynntarmen.
Egnede magesaftresistente stoffer til formålet med foreliggende oppfinnelse er f.eks. celluloseacetatftalat, hydroksypropyl-metylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, metakrylsyre og metakrylsyreester.
Disse magesaftresistente stoffer kan påføres på i og for seg kjent måte med eller uten mykningsmiddel såsom acetylerte glycerider eller dietylftalat, hvorav noen skal beskrives i det følgende.
Prosentvis ligger det magesaftresistente overtrekk generelt mellom 1 ca. 1 og 10 vekts% eller mere, fortrinnsvis mellom ca. 2 og ca. 8 vekts%, basert på totalvekten av tablettene eller kapslene. Eksempler på egnede magesaftresistente formuleringer er angitt i det følgende.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan i tillegg inneholde vanlige mengder tilsetningsstoffer eller hjelpestoffer av konvensjonell art for farmasøytiske preparater. Eksempler på dette er fortykningsmidler såsom kiselsyre (f.eks. Aerosil-produkter), bentonitter, kolloidal leire, karboksymetylcellulose, modifiserte montmorillonitter såsom alkyl-ammoniumsalter av montmorillonitter (f.eks. bentoner), or-ganiske fortykningsmidler og strukturdannere såsom mettede høyere fettsyrer og alkoholer med 12-20 C-atomer (f.eks. stearin- og palmitinsyre eller stearyl- eller cetyl-alkohol), voks, spermaceti, monoglycerider mettede eller umettede høyere fettsyrer såsom stearinsyre, palmitinsyre eller oljesyre, geleringsmidler såsom aluminiumstearat, dispergeringsmidler såsom anioniske, ikke-ioniske eller kationiske overflateaktive stoffer, emulgatorer såsom lecitin ovs.
Preparatene kan også inneholde farmasøytisk anvendbare hjelpestoffer såsom bindemidler og smøringsmidler til ta-blettering, stabilisatorer, antioksydanter, smaksstoffer, konserveringsmidler, farvestoffer og puffer.
Den forbedrete resorpsjon av oralt administrerbare preparater ifølge oppfinnelsen ble funnet ved hjelp av in vivo forsøk.
En første in vivo-forsøksanordning var som følger: Som for-søksobjekt ble det brukt mennesker og rotter som fikk et p1 -lactam-antibiotikum såvel oralt som også enteralt. For oral administrasjon ble antibiotikaene brukt i destillert vann eller i en bærer såsom Witepsol H15 alene eller sammen med CAPMUL MCM 90 og en resorpsjonsforsterker såsom natriumchenodeoksycholat (NaCDC) eller Chenodeoksycholsyre eller natriumdeoksycholat (NaDC) eller deoksycholsyre. På samme måte ble antibiotikaene fremlagt for ente-ral administrasjon og gitt duodentalt.
Antibiotikaenes plasmaspeil ble bestemt i blodet fra arm-venen fra mennesket og halevenen fra rotten efter sentri-fugering. Blodprøvene fra rottene som inneholdt antibiotika, ble analysert ved bioassay på en Nunc-plate; E. coli 1346, kultivert over natten på en antibiotika-agar nr. 1-kultur, ble vasket med kokesaltoppløsning, idet en suspensjon med 90% permeabilitet ble fremstilt på en Bausch og Lomb-spectronic 20 (650 nm). 16 ml av den erholdte suspensjon ble tilsatt til 600 ml smeltet antibiotikum-agar nr. 1, 200 ml av den podete agar ble ført på hver av Nunc-platene (243 x 243 x 18 mm). Agarplatene ble stanset ut slik at 20 ml prøver kunne føres i hver hulning. Ved Ceftriaxon-prøvene ble acetonitril anvendt til deproteini-sering av prøven før forsøket.
Blodprøvene fra menneskene som inneholdt antibiotikumet, ble analysert slik som beskrevet av I.H. Patel et al., "Multiple Intravenous Dose Pharmacocinetics of Ceftriaxone in Man", Chemotherapy 27 (Suppl. 1), 47-56 (1981), side 49.
Resultatene (antibiotikumets blodspeil i mikrogramm pr. ml (mg/ml) og den prosentuale biotilgjengelighet hos mennesket og rottene efter en bestemt dose antibiotikum i vann eller med resorpsjonsforsterkeren er angitt i tabell 1.
Tabellen viser at det ble oppnådd signifikant høyere speil av Ceftriaxon, Cefamandol, Carumonam, Amdinocillin, Moxalactam og Thienamycin, når disse antibiotika ble administrert med natriumchenodeoksycholat i stedet for vann. Ceftriaxon-speiletøkes også som vist med natriumdeoksycholat. Tabellen viser også at resorpsjonen av Ceftriaxon forsterkes synergistisk med CAPMUL MCM 90.
I tillegg ble virkningsforsterkningen av oralt administrert insulin med preparatene ifølge oppfinnelsen undersøkt i et in vivo forsøk.
I denne forsøksanordning ble rotter satt til faste natten over, anestetisert og aktivstoffet ble administrert inn i duodenum ved injeksjon. Blotprøver ble tatt fra halen på forskjellige tidspunkter og vurdert på kjemisk preparert papier (Chemistrip bg, Boehringer Mannheim Diagnostics) ved hjelp av en Accucheck bg blodglukosemonitor (Bio-dynamics, Baltimore).
Følgende preparater ble administrert således:
Blodglukosespeilene som ble oppnådd med disse preparater i mg/dl (mg%) hos rotter er angitt i etterfølgende tabell 2.
Derav fremgår at nærværet av natriumchenodeoksycholat (NaCDC) i preparatene resulterte i en signifikant midlertidig forminskning av blodsukkeret som viser det økede insulininntak som ble forårsaket av NaCDC.
Det i begynnelsen økende blodglukosespeilet er en forut-sigelig reaksjon på anestesien og kirurgien.
Ved de ovenfor beskrevne forsøk ble det fremstilt oppløs-ninger av aktivstoffet i destillert vann ved romtemperatur og såfremt en resorpsjonsforsterker var tilstede,
ble denne innført langsomt i finfordelt form, idet man oppnådde en findelt suspensjon.
I det følgende skal det beskrives en fremgangsmåte som kan anvendes ved fremstilling av oralt administrerte preparater ifølge oppfinnelsen i form av mykgelatinekapsler.
10'000 g Ceftriaxon og 2'500 g natriumdeoksycholat blandes ved romtemperatur i en valseblander. I en annen beholder smeltes 17'500 g Witepsol H15 ved oppvarming til 40-50°C.
Blandingen av Ceftriaxon og natriumdeoksycholat tilsettes langsomt til Witepsolsmelten og blandes til en homogen dispersjon. Derefter tilsettes 7'500 g Capmul MCM 90 og blandingen blandes til homogenitet. Den oppnådde dispersjon avgasses og oppvarmes til 40°C. Dispersjonen fylles i en Standard-mykgelatineinnkapslingsmaskin i mykgelatinekapsler. Efter tørkning forsynes kapslene på vanlig måte med et magesaftresistent overtrekk.
Følgende formuleringer for preparater med forskjellige antibiotika og insulin kan anvendes.
EKSEMPEL 1
Følgende eksempler illustrerer orale doseringsformer hvor det anvendes to absorpsjonsforsterkere i kombinasjon. Capmul MCM 90 er en blanding av fettsyrer som er mettet med glycerider som inneholder ca. 90 % monoglycerider i C0-C,--området.
EKSEMPEL 2
Claims (13)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av oralt administer-bare farmasøytiske preparater med forbedret gastrointestinal resorpsjon av aktivstoffet,karakterisertved at man bringer (a) en terapeutisk aktiv substans hvis biotilgjengelighet forbedres i nærvær av en resorpsjonsforsterker, en aktiv mengde av (b) (i) chenodeokxy-cholsyre, deoksycholsyre eller farmasøytisk anvendbare salter derav, eventuelt i kombinasjon med (ii) en synergist for komponentene (b) (i), og (c) en farmasøytisk anvendbar bærer for disse innholdsstoffer til en oralt administerbar anvendelsesform.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat preparatet fremstilles i fast form.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat den terapeutisk aktive substans er et antibiotikum^ et retinoid, et peptid, et polypeptid, et protein, et vitamin eller et ernæringsviktig mineral.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,karakterisert vedat antibiotikumet er et p-lactam-antibiotikum.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,karakterisert vedat p-lactam-antibiotikumet er Ceftriaxon, Cefamandol, Cefazolin, Cefoxitin, Carumonam, Aztreonam, Amdinocillin, Moxalactam, Cefotaxim, Piperacillin, Mezlocillin, Cefmenoxim, Cefoperazon, Cefulodin eller Thienamycin.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,karakterisert vedat proteinet er insulin.
7. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1 til 6,karakterisert vedat komponentene (b) (i) er natriumchenodeoksycholat eller natriumdeoksycholat.
8. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1 til 7,karakterisert vedat komponentene (b) (ii) er en fettsyreester.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8,karakterisert vedat fettsyreesteren er et mono-, di-eller triglycerid av en fettsyre med middels kjedelengde eller en blanding av flere slike glycerider.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat resorpsjonsforsterkeren er en blanding av natriumdeoksycholat og glycerider av C0-C,_
o 1Z -fettsyrer.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,karakterisert vedat man anvender ca. 25-2500 mg fb-lactam-antibiotikum og ca. 5-1000 mg resorps jonsf orster-ker pr. doseringsenhet.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 6,karakterisert vedat man anvender ca. 0,1-20'000 enheter insulin og ca. 5-1000 mg resorpsjonsforsterker pr. doseringsenhet .
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man bringer preparatet i form av en mykgelatinekapsel med magesaftresistens overtrekk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US91615086A | 1986-10-07 | 1986-10-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO874193D0 NO874193D0 (no) | 1987-10-06 |
NO874193L true NO874193L (no) | 1988-04-08 |
Family
ID=25436780
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO874193A NO874193L (no) | 1986-10-07 | 1987-10-06 | Farmasoeytiske preparater. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0263493A3 (no) |
JP (1) | JPS6396138A (no) |
CN (1) | CN87106855A (no) |
AU (1) | AU7939487A (no) |
DK (1) | DK521487A (no) |
FI (1) | FI874382A (no) |
HU (1) | HU196903B (no) |
IE (1) | IE872667L (no) |
IL (1) | IL84099A0 (no) |
MC (1) | MC1878A1 (no) |
NO (1) | NO874193L (no) |
PT (1) | PT85871B (no) |
ZA (1) | ZA876930B (no) |
ZW (1) | ZW18787A1 (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0643315B2 (ja) * | 1988-01-20 | 1994-06-08 | 東京田辺製薬株式会社 | 胆汁酸組成物 |
DD293494A5 (de) * | 1989-03-29 | 1991-09-05 | Fahlberg List Gmbh Magdeburg | Verfahren zur herstellung einer galenischen zubereitung mit optimaler bioverfuegbarkeit des wirkstoffs 2-hydroxy-5-methyllauro-phenonoxim (hmlo) |
CA2033714A1 (en) * | 1990-01-25 | 1991-07-26 | Alberto Ferro | Pharmaceutical preparations |
US5534261A (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-09 | University Of Southern California | Retinoid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same |
US8088734B2 (en) | 2003-01-21 | 2012-01-03 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides |
US8093207B2 (en) * | 2005-12-09 | 2012-01-10 | Unigene Laboratories, Inc. | Fast-acting oral peptide pharmaceutical products |
WO2010062863A2 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing satiogens and methods of use |
EP2367554A4 (en) | 2008-11-26 | 2020-03-25 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | BILIARY ACID RECYCLING INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF OBESITY AND DIABETES |
WO2011150286A2 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals,Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
KR102051030B1 (ko) | 2011-10-28 | 2019-12-02 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 소아 담즙울체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
CN105617353A (zh) * | 2016-01-04 | 2016-06-01 | 李志海 | 一种黏菌素口服给药组合物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5562007A (en) * | 1978-11-02 | 1980-05-10 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Preparation for rectal administration |
JPS57158719A (en) * | 1981-03-24 | 1982-09-30 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Rectal administration pharmaceutical |
US4760059A (en) * | 1985-08-05 | 1988-07-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Rectal dosage form |
-
1987
- 1987-09-15 ZA ZA876930A patent/ZA876930B/xx unknown
- 1987-10-05 ZW ZW187/87A patent/ZW18787A1/xx unknown
- 1987-10-05 IL IL84099A patent/IL84099A0/xx unknown
- 1987-10-05 DK DK521487A patent/DK521487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-10-05 HU HU874460A patent/HU196903B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-06 IE IE872667A patent/IE872667L/xx unknown
- 1987-10-06 FI FI874382A patent/FI874382A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-10-06 JP JP62250816A patent/JPS6396138A/ja active Pending
- 1987-10-06 EP EP87114589A patent/EP0263493A3/de not_active Ceased
- 1987-10-06 PT PT85871A patent/PT85871B/pt unknown
- 1987-10-06 CN CN198787106855A patent/CN87106855A/zh active Pending
- 1987-10-06 MC MC871918A patent/MC1878A1/xx unknown
- 1987-10-06 AU AU79394/87A patent/AU7939487A/en not_active Abandoned
- 1987-10-06 NO NO874193A patent/NO874193L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU7939487A (en) | 1988-04-14 |
CN87106855A (zh) | 1988-04-20 |
ZW18787A1 (en) | 1988-05-25 |
EP0263493A3 (de) | 1989-06-14 |
PT85871B (en) | 1990-01-17 |
IE872667L (en) | 1988-04-07 |
IL84099A0 (en) | 1988-03-31 |
JPS6396138A (ja) | 1988-04-27 |
DK521487A (da) | 1988-04-08 |
FI874382A0 (fi) | 1987-10-06 |
HU196903B (en) | 1989-02-28 |
FI874382A (fi) | 1988-04-08 |
ZA876930B (en) | 1988-05-25 |
HUT45395A (en) | 1988-07-28 |
NO874193D0 (no) | 1987-10-06 |
EP0263493A2 (de) | 1988-04-13 |
DK521487D0 (da) | 1987-10-05 |
PT85871A (en) | 1987-11-01 |
MC1878A1 (fr) | 1989-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5190748A (en) | Absorption enhancement of antibiotics | |
US20220265682A1 (en) | Drug composition containing abiraterone acetate, and preparation method therefor and application thereof | |
EP0721330B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
CA1165689A (en) | Method of increasing oral absorption of polar bioactive agents | |
NO833757L (no) | Oral doseringsform. | |
US5952383A (en) | Pharmaceutical composition for oral delivery | |
JP2961045B2 (ja) | 腸管粘膜増強促進剤 | |
IL148357A (en) | Pharmaceutical preparations containing derivatives of benzamide | |
KR20040089605A (ko) | C형 간염 바이러스 프로테아제 억제제에 대한 약제학적조성물 | |
NO874193L (no) | Farmasoeytiske preparater. | |
NO169155B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av ibuprofenholdige kapsler av myk gelatin | |
BRPI0708965A2 (pt) | formulações para liberação parenteral de compostos e usos das mesmas | |
JPH01294632A (ja) | 安定性のすぐれた生理活性ポリペプチド含有経膣剤 | |
JPH0249723A (ja) | 脳機能改善組成物、学習能力増強剤、記憶力増強剤、痴呆予防剤または痴呆治療剤 | |
EP0177342A2 (en) | Oral formulation of therapeutic proteins | |
CA2152420A1 (en) | Therapeutic agent for the treatment of xerostomia | |
JP2000511885A (ja) | 成長ホルモン分泌促進薬による睡眠の強化 | |
JP2677613B2 (ja) | ビタミンe又はその誘導体の吸収促進組成物 | |
JPH07196512A (ja) | 医薬組成物 | |
GB2488788A (en) | Lipid based Oral Liquid Formulation Comprising a Phenylaminopyrimidine Derivative as Active Agent | |
JP2002525274A (ja) | 成長ホルモン分泌促進剤による独立生活状況への復帰促進 | |
NO166569B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av farmasoeytisk preparat inneholdende fosfolipider og ikke-steroidale antiflogistika. | |
AT392906B (de) | Pharmazeutische praeparate zur oralen verabreichung | |
CA3134550A1 (en) | Formulation for oral delivery of proteins, peptides and small molecules with poor permeability | |
JPH03106827A (ja) | 薬学的組成物 |