JP2000511885A - 成長ホルモン分泌促進薬による睡眠の強化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 成長ホルモン分泌促進薬は、単独で用いても、他の物質と組み合わせて用いても、睡眠効率を高め且つ睡眠の持続を増大させることにより、睡眠の質の強化又は改善に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 成長ホルモン分泌促進薬による睡眠の強化 発明の背景 睡眠は生存に欠かせないものであるが、その厳密なホメオスタシス関与は不明 である。睡眠は一定した状態ではなく、むしろ個体のＥＥＧ（脳波）における変 化を特徴とする数段階の状態からなる。急速眼球運動のない（ノンレム；ＮＲＥ Ｍ）型（睡眠時間全体の７５〜８５％）は、第１期〜第４期（最深レベル）の深 さに分類されている。睡眠第１期はまどろみ状態であり、該期において、脳波は 、個体の覚醒時の脳波に比べ、低電位でより混合した周波数とアルファリズムの 劣化を示す。第２期では、周波数が僅かに高い「睡眠時紡錘波」と散発性で高振 幅の徐波との複合体のバーストを伴う第１期に類似した背景活量が経験される。 睡眠第３期及び第４期は高振幅の徐波活量の増加を示す。残りの睡眠時間は、急 速眼球運動（レム；ＲＥＭ）を経験する別の睡眠期が占め、レム睡眠は正常な夜 間就眠時に５〜６回出現する。レム睡眠は、低電圧、高周波数の脳波を特徴とし 、個体の覚醒時に起こるものと類似の他の特徴も有するが、 他の４つの睡眠期はノンレム睡眠に分類される。 個体はその睡眠に対する要求度が広範囲に異なり、それには、個体の目下の感 情状態を含めた多くの要素が影響する。自然な老化過程は多様な日周期リズム及 び昼間リズムにおける変化に関連している。睡眠のタイミング及び構造における 年齢に関連する変化は高齢者間では驚くほど共通の問題であり、有意な死亡率に 関連する場合が多い。睡眠の全体量は加齢に伴って短くなる傾向がある。第４期 は減少又は消滅し得、睡眠はより断片的になり、中断されがちになり得る。高齢 者の睡眠パターンを評価すると、特に女性では、睡眠のタイミングも各段階で早 くなることがわかる。この早寝早起き傾向は、世の中の他の人々と歩調が合わな いと感じている高齢者を非常に欲求不満にさせる。さらに、高齢者の睡眠の質は 、徐波睡眠の著しい減少、深睡眠期（特に第４期）の減少、レム睡眠の断片化及 び目覚め回数の増加により低下する。同様に、非高齢者も正常な睡眠過程におけ る障害を示し得る。睡眠構造におけるこれらの変化は、うたたね頻度の増加、日 中の注意力の低下や、知的機能及び認識能力の低下と相関している。レム睡眠を 妨げると、反復活動によるスキル習得に関与する記憶の固定が妨げられることが 示 唆されており、徐波睡眠は、事象を長期記憶として固定する際に重要であること が示唆されている。また、レム睡眠期が短くなると、それに伴って、認識機能や 学習能力、特に記憶力が低下し得る。 睡眠異常症は一般に、患者の入眠及び／又は睡眠の持続に影響を与える睡眠障 害を含み、睡眠が短かすぎたり、長すぎたり、又はその結果としての睡眠に関連 した異常挙動を含む。 正常な睡眠を容易にし且つ睡眠異常症及び睡眠障害を治療するために、例えば 、鎮静薬、催眠薬、不安寛解薬、抗精神病薬、抗不安薬、弱トランキライザ、メ ラトニン作動薬及び拮抗薬、メラトニン活性化薬(melatonergic）、ベンゾジア ゼピン、バルビチュエート（barbituates）、５ＨＴ−２拮抗薬などを含む多く の化合物が当業界で用いられている。同様に、睡眠異常症患者の治療には、光線 療法の使用又は選択された神経若しくは神経束への変調電気信号の適用などの物 理的方法も用いられている。 しかし、既知治療法は、日中の機能にも影響が残ったり、記憶不全、し癖とな る可能性、不眠症反跳、夢強度の増強に関連し得る「レム反跳」、悪夢の出現な どを含めた多くの問題を有 する。従って、より生理学的な睡眠強化法が極めて望ましい。 下垂体から分泌される成長ホルモンは、身体の全ての成長可能な組織の成長を 刺激する。さらに、成長ホルモンは、身体の代謝過程に以下の基礎的作用を及ぼ すことが知られている：（１）全ての体細胞におけるタンパク質合成速度の増大 ；（２）体細胞における炭水化物利用速度の低下；（３）遊離脂肪酸の可動化及 び脂肪酸のエネルギーとしての使用の増大。 成長ホルモンの分泌が欠乏すると、発症年齢に応じて種々の医学的障害が生じ 得る。子供の場合、該症候群は、身体は均斉が取れているが発育に遅延が認めら れる低身長（小人症）を特徴とする。大人になってからの成長ホルモン分泌の欠 乏は、過脂肪、筋肉量の減少、運動能力不全、体内水の減少、骨ミネラル密度の 低下、及び精神障害を特徴とし得る。 成長ホルモンの分泌と睡眠との時間的関連は十分に立証されている。特に成長 ホルモンの放出と徐波睡眠とはどちらも睡眠初期に優勢である。成長ホルモンの 最大分泌は、睡眠第３期及び第４期（徐波睡眠）に認められる。しかし、その後 の研究により、徐波睡眠と成長ホルモンの分泌とは同時に生起する（且つ互いに 影響を与え合う）が、両過程を誘起させる別の刺激物 質又は神経性事象系が存在し得ることが示唆されている。 睡眠と成長ホルモンとの相互作用の研究により、成長ホルモン障害を有する被 験者はレム睡眠及びδ波睡眠に異常があり、成長ホルモンレベルを正常化すると 該睡眠期が修正されることが指摘されている〔Ａｓｔｒｏｍ，Ａｃｔａ．Ｎｅｕ ｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ ．，９２，２８１−２８６（１９９５）；Ａｓｔｒｏｍら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ , ５１，８２−８４（１９９０）〕。 特に、成長ホルモンが欠乏しているヤングアダルトは、正常な被験者に比べ、全 睡眠時間が長く、δ波睡眠時間、正常な全レム睡眠時間は短く、睡眠第１期及び 第２期の時間が長いことが判明した。成長ホルモン濃度が高い（先端巨大症）ヤ ングアダルトは、正常な被験者に比べ、レム睡眠時間が短く、δ波睡眠時間が短 く、睡眠第２期及び第１期の時間が長いことが判明した。しかし、全身性成長ホ ルモンを投与しても、ヒトの睡眠には影響を与えないと報告されている〔Ｋｅｒ ｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔａｂ．，７６，１４２８−１４３２（１ ９９３）〕。γ−ヒドロキシブチレートが低レベルの徐波睡眠を示す患者の徐波 睡眠を増大させるのに有用であると報告された〔例えば、ＰＣＴ特許公開ＷＯ９ ６／４０１５ 号参照〕。成長ホルモン分泌促進薬を、健康な青年に経口投与した場合の作用〔 Ｃｏｐｉｎｓｃｈｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔａｂ．８１（８），２ ７７６−２７８２〕と、健康な高齢被験者に経口投与した場合の作用〔Ｃｈａｐ ｍａｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔａｂ．，８１（１２）４２４９−４ ２５７（１９９６）〕が報告された。 成長ホルモンを放出させる種々の方法が公知である。例えば、アルギニン、Ｌ− ３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン、バソプ レッシンなどの化学物質、インスリン誘発低血糖症や、睡眠及び運動などの活動 は、恐らく何らかの方式で視床下部に作用して、ソマトスタチンの分泌を低下さ せるか、あるいは、既知の成長ホルモン分泌促進薬、成長ホルモン放出因子（Ｇ ＲＦ）若しくは未知の内因性成長ホルモン放出ホルモン又はこれらの全ての分泌 を促進することにより、間接的に下垂体から成長ホルモンを放出させる。 成長ホルモンレベルの増大が望ましい場合、該問題は一般に、外因性成長ホル モンを投与するか、又は成長ホルモンの産生及び／若しくは放出を刺激するＧＲ Ｆ、ＩＧＦ−Ｉ若しくはペプチド性化合物を投与することにより解決された。い ずれの場合 も、該化合物がペプチド性であるために、注射による投与が必要であった。初期 には、成長ホルモン源は死体の下垂体から抽出したものであった。これは非常に 高価な製品であり、しかも下垂体源に関連する病気が成長ホルモン受容者に伝播 し得る危険を伴っていた。組換え成長ホルモンが利用可能になり、もはや病気が 伝播する危険はなくなったが、該製品は依然として極めて高価であり、注射か経 鼻噴霧により投与しなければならない。さらに、外因性成長ホルモンを投与する と、浮腫を含めた副作用が生じ得、内因性成長ホルモンの放出時に認められる拍 動性放出とは相関しない。 内因性成長ホルモンの放出を刺激する特定の化合物が開発された。内因性成長 ホルモンの放出を刺激することか知られているペプチドには、成長ホルモン放出 ホルモン、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１（米国特許第 ４，４１１，８９０号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ８９／０７１１０号、及びＰＣＴ特 許公開ＷＯ８９／０７１１１号に記載）及びＧＨＲＰ−２（ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９３／０４０８１号に記載）、並びにヘキサレリン〔Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ ．，１５（Ｓｕｐｐｌ ４），４５（１９９２）〕が含まれる。 成長ホルモン放出ペプチド−６（ＧＨＲＰ−６）は、特異的な下垂体−視床下 部受容体を介して作用し、成長ホルモン、コルチゾール及びプロラクチンの放出 を刺激すると考えられている。青年を対象とした研究において、ＧＨＲＰ−６を 静脈内に繰り返しボーラス投与すると、徐波睡眠やレム睡眠には影響を及ぼさな いが睡眠第２期が増大した〔Ｆｒｉｅｂｏｅｓら、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎ ｏｌｏｇｙ ，６１：５８３−５８９（１９９５）〕。成長ホルモン放出ホルモン は、視交差上核の日周期時計に対する摂食特異的フィードバックを媒介すると報 告されている〔Ｖａｃｃａｒｉｎｏら，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１６（４），５９５ −５９８（１９９５）〕。成長ホルモン放出ホルモンの全身性投与が睡眠に及ぼ す作用については意見が一致してないが、成長ホルモン放出ホルモンを散発的に 投与すると、プラシーボ投与や成長ホルモン放出ホルモンの連続点滴よりも徐波 睡眠を促進し且つレム睡眠を強化すると報告されている〔Ｍａｒｓｈａｌｌら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ ．，８１（３），１００９− １０１３（１９９６）〕。しかし、これらのペプチジル成長ホルモン分泌促進薬 の欠点は、該薬剤の経口生物利用能が極めて低いことにある。現在ＧＨＲ Ｐ−２の経口投与については臨床研究が進められているが、他のペプチジル成長 ホルモン分泌促進薬は全て非経口投与しなければならない。 成長ホルモン分泌促進活性を有する他の化合物は以下の文献に開示されている ：米国特許第３，２３９，３４５号；同第４，０３６，９７９号；同第４，４１ １，８９０号；同第５，２０６，２３５号；同第５，２８３，２４１号；同第５ ，２８４，８４１号；同第５，３１０，７３７号；同第５，３１７，０１７号； 同第５，３７４，７２１号；同第５，４３０，１４４号；同第５，４３４，２６ １号；同第５，４３８，１３６号；同第５，４９４，９１９号；同第５，４９４ ，９２０号、同第５，４９２，９１６号；同第５，５３６，７１６号、ＥＰＯ特 許公開第０，１４４，２３０号；ＥＰＯ特許公開第０，５１３，９７４号；ＰＣ Ｔ特許公開ＷＯ９４／０７４８６号；同ＷＯ９４／０８５８３号；同ＷＯ９４／ １１０１２号；同ＷＯ９４／１３６９６号；同ＷＯ９４／１９３６７号；同ＷＯ ９５／０３２８９号；同９５／０３２９０号；同ＷＯ９５／０９６３３号；同Ｗ Ｏ９５／１１０２９号；同ＷＯ９５／１２５９８号；同ＷＯ９５／１３０６９号 ； 同ＷＯ９５／１４６６６号；同ＷＯ９５／１６６７５号；同ＷＯ９５／１６６９ ２号；同ＷＯ９５／１７４２２号；同ＷＯ９５／１７４２３号；同ＷＯ９５／３ ４３１１号；同ＷＯ９６／０２５３０号；同ＷＯ９６／０５１９５号；同ＷＯ９ ６／１５１４８号；同ＷＯ９６／２２７８２号；同ＷＯ９６／２２９９７号；同 ＷＯ９６／２４５８０号；同ＷＯ９６／２４５８７号；同ＷＯ９６／３５７１３ 号；同ＷＯ９６／３８４７１号；同ＷＯ９７／００８９４号；同ＷＯ９７／０６ ８０３号；同ＷＯ９７／０７１１７号；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１６４０−１ ６４３（１９９３年６月１１日）；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８ ，１７７−１８６（１９９３）；Ｂｉｏｏｒｇ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｔｒｓ． ，４（２２），２７０９−２７１４（１９９４）；及びＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ ｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ，９２，７００１−７００５（１９９５年７月）。成長 ホルモン分泌促進活性を有する他の化合物は本明細書に記載されている。発明の要旨 本発明は、温血動物において、特に、睡眠効率を高め且つ睡眠の持続を増大さ せることにより睡眠の質を強化又は改善する ため並びに睡眠異常症及び睡眠障害を予防及び治療するための、天然若しくは内 因性成長ホルモン又は成長ホルモン放出ホルモンの放出を刺激又は増強する能力 を有する化合物の利用法に関する。睡眠に関する既知治療法は、日中の機能にも 影響が残ったり、記憶不全、し癖となる可能性、不眠症反跳、夢強度の増強に関 連し得る「レム反跳」、悪夢の出現などを含めた多くの問題を有する。本発明の 利点は、下垂体からの成長ホルモン放出の生理学的様拍動性プロフィールを提供 すること、さらに、成長ホルモン放出ホルモンの放出を提供することにある。従 って、本発明は、成長ホルモン分泌促進薬を投与することを含む、温血動物の睡 眠の質を強化又は改善し且つ睡眠効率及び睡眠の持続を増大させる方法を提供す る。本発明はさらに、睡眠の質を強化又は改善し且つ睡眠効率及び睡眠の持続を 増大させるための医薬組成物を提供する。発明の説明 本発明は、温血動物の睡眠の質を強化又は改善するため並びに睡眠異常症及び 睡眠障害を予防及び治療するための、天然又は内因性成長ホルモンの放出を刺激 又は増強する能力を有する化合物の利用法に関する。特に、本発明は、睡眠効率 を高め且 つ睡眠の持続を増大させることにより、睡眠の質を強化又は改善する方法を提供 する。さらに、本発明は、成長ホルモン分泌促進薬を投与することを含む、温血 動物の睡眠異常症及び睡眠障害を予防及び治療する方法を提供する。本発明はさ らに、睡眠の質を強化又は改善し且つ睡眠効率及び睡眠の持続を増大させるため の医薬組成物を提供する。 本発明により提供される被験者における以下の結果：被験者の就眠時間を被験 者が眠ろうと努力していた時間で割って計算された値の増大；睡眠潜伏期（入眠 までにかかった時間）の減少；入眠困難度の低下；就眠中の覚醒頻度の減少；夜 間覚醒の減少；初期入眠後の覚醒時間の減少；全睡眠時間の増大；レム睡眠の量 及び割合の増大；レム睡眠の持続時間及び回数の増大；レム睡眠の断片化の減少 ；徐波（即ち、第３期又は第４期）睡眠の量及び割合の増大；睡眠第２期の量及 び割合の増大；就眠中のδ波活量の強化；覚醒回数の減少；夜間覚醒、特に早朝 覚醒の減少；日中の注意力の増強；睡眠の深さについての満足感の増強；及び睡 眠の持続の増大は、睡眠の質の強化と相関し得る。本発明により提供され得る二 次的結果としては、認識機能の強化及び記憶力の増強が挙げられる。 本発明はさらに、不眠症、過眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、夜間ミオ クローヌス、レム睡眠の中断、時差ぼけ、交代制労働者の睡眠障害、睡眠異常（ dysomnias）、夜驚症、うつ病又は情緒／気分障害に関連する不眠症、夢遊病及 び夜尿症、並びに加齢に伴う睡眠異常症を含めた睡眠異常症及び睡眠障害の予防 及び治療に有用である。睡眠異常症や睡眠障害は一般に、睡眠の開始若しくは維 持、又は安らかな若しくは十分な睡眠を得ることが困難であることを特徴とする 。同様に、本発明は、日周期リズム性に関連する症状や、時間帯を越える旅行や 交代制作業スケジュールに関連する精神的及び身体的障害の治療に有用である。 さらに、特定の薬剤も、副作用としてレム睡眠の減少を引き起こし得るが、本発 明は、これらのタイプの睡眠異常症の治療にも用い得る。本発明はさらに、非回 復性睡眠や筋痛症により証明される線維筋痛症、又は就眠中の呼吸障害に関連す る睡眠時無呼吸などの症候群の治療にも有用である。この場合、成長ホルモン分 泌促進薬に関連する成長ホルモンの放出が、成長ホルモンの放出に関連する筋力 や緊張の増強の結果として呼吸機能をも改善し得る。当業者には、本発明が睡眠 異常症や睡眠障害だけに限定されるのではなく、睡眠の質の低 下に起因する多岐にわたる症状に適用し得ることが明らかであろう。 本発明において、哺乳動物被験者はヒトであるのが好ましい。本発明は高齢者 にも若者にも適用し得るが、主に高齢者用である。さらに本発明は、健康な人の 睡眠の強化にも用い得るが、睡眠異常症又は睡眠障害に罹患している人の睡眠の 質の強化に特に有用であり得る。 用語「成長ホルモン分泌促進薬」とは、直接又は間接に、動物、特にヒトの成 長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン又はソマトスタチンの内因性放出を刺激 又は増強する任意の外因性投与化合物又は物質を意味する。 成長ホルモン分泌促進薬は、ペプチド性又は非ペプチド性であってよいが、非 ペプチド性成長ホルモン分泌促進薬を用いるのが好ましい。さらに、利便性のた めに、経口活性成長ホルモン分泌促進薬を用いるのが好ましい。さらに、成長ホ ルモン分泌促進薬は内因性成長ホルモンの拍動性放出を誘発又は増強するものが 好ましい。また、成長ホルモン分泌促進薬は、夜間又は睡眠サイクル中、特に夜 間又は睡眠サイクルの前半、さらにより特定的には、入眠後の最初の数時間又は 入眠直前の期間に 成長ホルモンを放出させ得るものが好ましい。 成長ホルモン分泌促進薬は、単独で用いてもよいし、他の成長ホルモン分泌促 進薬又は睡眠効率の増強に有用であることが知られている他の物質と組み合わせ て用いてもよい。成長ホルモン分泌促進薬と他の物質は、併用療法又は固定組み 合わせ体として同時投与し得る。例えば、成長ホルモン分泌促進薬は、睡眠の質 の強化及び睡眠異常症及び睡眠障害の予防及び治療に有用なことが当業界で知ら れている、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾ ラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベ ンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール 、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、ベタインクロラール、抱水ク ロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロペリドン、クロラゼパ ート、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモ ール、ジアゼパム、ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒ ドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フ ェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン 、 ホスアゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リ チウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニ ン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラ ム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼ パム、パラアルデヒド、パラオキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペ ルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン 、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、 セコバルビタール、セルトラリン、スプロクローン、テマゼパム、チオリダジン 、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパ ム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミ プラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピ デムなどの鎮静薬、催眠薬、不安寛解薬、抗精神病薬、抗不安薬、弱トランキラ イザ、メラトニン作動薬及び拮抗薬、メラトニン活性化剤、ベンゾジアゼピン、 バルビチュエート、５ＨＴ−２拮抗薬など、及びその塩、並びにその組み合わせ などを含めた他の化合物と一緒に投与してもよいし、あるいは、 成長ホルモン分泌促進薬を、光線療法又は電気刺激法などの物理療法と併用して 投与してもよい。 代表的な成長ホルモン分泌促進薬は、米国特許第３，２３９，３４５号；同第 ４，０３６，９７９号；同第４，４１１，８９０号；同第５，２０６，２３５号 ；同第５，２８３，２４１号；同第５，２８４，８４１号；同第５，３１０，７ ３７号；同第５，３１７，０１７号；同第５，３７４，７２１号；同第５，４３ ０，１４４号；同第５，４３４，２６１号；同第５，４３８，１３６号；同第５ ，４９４，９１９号；同第５，４９４，９２０号、同第５，４９４，９１６号； 同第５，５３６，７１６号、ＥＰＯ特許公開第０，１４４，２３０号；ＥＰＯ特 許公開第０，５１３，９７４号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ８９／０７１１０号；同Ｗ Ｏ８９／０７１１１号；同ＷＯ９３／０４０８１３号；同ＷＯ９４／０７４８６ 号；同ＷＯ９４／０８５８３号；同ＷＯ９４／１１０１２号；同ＷＯ９４／１３ ６９６号；同ＷＯ９４／１９３６７号；同ＷＯ９５／０３２８９号；同９５／０ ３２９０号；同ＷＯ９５／０９６３３号；同ＷＯ９５／１１０２９号；同ＷＯ９ ５／１２５９８号；同ＷＯ９５／１３０６９号；同ＷＯ９５／１４６６６号；同 ＷＯ９５／１６６７５号；同ＷＯ９５／１６６９２号；同ＷＯ９５／１７４２２ 号；同ＷＯ９５／１７４２３号；同ＷＯ９５／３４３１１号；同ＷＯ９６／０２ ５３０号；同ＷＯ９６／０５１９５号；同ＷＯ９６／１５１４８号；同ＷＯ９６ ／２２７８２号；同ＷＯ９６／２２９９７号；同ＷＯ９６／２４５８０号；同Ｗ Ｏ９６／２４５８７号；同ＷＯ９６／３５７１３号；同ＷＯ９６／３８４７１号 ；同ＷＯ９７／００８９４号；同ＷＯ９７／０６８０３号；同ＷＯ９７／０７１ １７号；Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ．，１５（Ｓｕｐｐｌ ４） ，４５（１９９２）；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１６４０−１６４３（１９９３ 年６月１１日）；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，１７７−１８６ （１９９３）；Ｂｉｏｏｒｇ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｔｒｓ．，４（２２），２ ７０９−２７１４（１９９４）；及びＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９２，７００１−７００５（１９９５年７月）に開示されている。 代表的な第１クラスの成長ホルモン分泌促進薬は、米国特許第５，２０６，２ ３５号に、以下： （ここで、種々の置換基は、米国特許第５，２０６，２３５号に定義の通りであ る） のように記載されている。 この第１クラス中で最も好ましい化合物は、以下の構造： 又は を有するものであると同定されている。 代表的な第２クラスの成長ホルモン分泌促進薬は、米国特許第５，２８３，２ ４１号及びＰＣＴ特許公開第９４／０５６３４号に、以下の構造式： （ここで、種々の置換基は、米国特許第５，２８３，２４１号及びＰＣＴ特許公 開第９４／０５６３４号に定義の通りである） を有するものであると記載されている。 代表的な第３クラスの成長ホルモン分泌促進薬は、ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／ １３６９６号に、以下の構造式Ｉ及びII： ｛式中、Ｒ₁は、−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆ア ルキル）、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−Ｃ₁−Ｃ₅アル キル−Ｋ−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−アリール（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁− Ｃ₅アルキル）、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁− Ｃ₅アルキル） 〔ここで、Ｋは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）、Ｏ Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、又は−ＣＲ₂＝ＣＲ₂−、若しくは−Ｃ≡Ｃ−であり、 アリール基は以下に定義の通りであり、Ｒ₂及びアルキル基はさらに、１〜９ 個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、１〜３個のＯＲ_2a、又はＣ（Ｏ）ＯＲ_2aで置換 され得、アリール基は、さらに、フェニル、フェノキシ、ハロフェニル、１〜３ 個のＣ₁−Ｃ₆アルキル、１〜３個のハロゲン、１〜２個の−ＯＲ₂、メチレンジ オキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１〜２個の−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₂）、−ＳＯ₂、（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）Ｓ（Ｏ）₂アリール、及び−Ｎ （Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂で置換され得る〕 からなる群から選択され； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルからなる群から選 択され、１個の原子上に２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基が存在する場合、場合によっ て、２個のアルキル基は一緒になって、任意に、酸素、硫黄又はＮＲ_2aを含むＣ₃ −Ｃ₈環式環を形成し得； Ｒ_2aは水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ_3a及びＲ_3bは独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＯＲ₂、シ アノ、−ＯＣＦ₃、メチレンジオキシ、ニ トロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ、−ＣＦ₃又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂からなる群から選択され、 Ｒ_3a及びＲ_3bがオルト配置にある場合、Ｒ_3aとＲ_3bは一緒になって、任意に、酸 素、硫黄又は窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＣ₅−Ｃ₈脂肪族環 又は芳香環を形成し得； Ｒ₄及びＲ₅は独立に、水素、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル〔こ こで、置換基は、１〜５個のハロ、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個のＣ₁−Ｃ_{1 0} アルカノイルオキシ、１〜３個のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ 、２−フリル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル）から選択される〕からなる群から選択され； あるいは、Ｒ₄とＲ₅は一緒になって、−（ＣＨ₂）_rＬ_a（ＣＨ₂）_s−〔ここで、 Ｌ_aは、−Ｃ（Ｒ₂）₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、又は−Ｎ（Ｒ₂）−（ここで 、ｒ及びｓは独立に１〜３であり、Ｒ₂は上記定義の通りである）である〕を形 成し得； Ｒ₆は水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ａは： 又は （ここで、ｘ及びｙは独立に０〜３である） であり； ＺはＮ−Ｒ₂又はＯであり； Ｒ₇及びＲ_7aは独立に、水素、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＯＲ₂、トリフルオロメ チル、フェニル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル〔ここで、置換基は、イミダゾリル、フ ェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、−ＯＲ₂、１〜３個のフルオロ 、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）から選択される〕からなる群から選択さ れ；あるいは、Ｒ₇及びＲ_7aは独立に、Ｒ₄基及びＲ₅基の一方又は両方に結合し て、Ｒ₇基又はＲ_7a基の末端窒素とアルキル部分との間にアルキレン架橋（ここ で、該架橋は１〜５個の炭素原子を含む）を形成し得； Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは独立に、−Ｃ（Ｒ₈）（Ｒ₁₀）−、−Ｏ−、Ｃ＝Ｏ、−Ｓ （Ｏ）_m−、又は−ＮＲ₉−からなる群から選択され、従って、場合によってＢ、 Ｄ、Ｅ又はＦのうち１個又は２個が欠如すると、５、６又は７員環を形成し得； 但し、残りのＢ、Ｄ、Ｅ及びＦ基のうちの１個が同時に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m− 又は−ＮＲ₉−のときにのみ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは−Ｃ（Ｒ₈）（Ｒ₁₀）−又はＣ ＝Ｏであり得、あるいは、ＢとＤ、又はＤとＥが一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ₁₀又 は−ＣＲ₁₀＝Ｎ−となるか、あるいは、ＢとＥ又はＦの一方が同時に−Ｏ−、− Ｓ（Ｏ）_m−又は−ＮＲ₉−である場合には、ＢとＤ、又はＤとＥが一緒になって −ＣＲ₈＝ＣＲ₁₀−であり得； Ｒ₈及びＲ₁₀は独立に、水素、−Ｒ₂、−ＯＲ₂、（ＣＨ₂）_q−アリール、−（ ＣＨ₂）_q−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_q−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_q−アリール、 又は−（ＣＨ₂）_q−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）（ここで、アリールは、１ 〜３個のハロ、１〜２個のＣ₁−Ｃ₈アルキル、１〜３個の−ＯＲ₂又は１〜２個 の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂で任意置換され得る）からなる群から選択され； Ｒ₉は、−Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂ ）_q−アリール、−ＳＯ₂Ｒ₂、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ −Ｈ−テトラゾル−５−イル、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨＣ≡Ｎ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂ ）アリール、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）からなる群から選択され、 且つ（ＣＨ₂）_qは場合によって１〜２個のＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換され得、Ｒ₂ 及びアリールは場合によってさらに、１〜３個の−ＯＲ_2a、−Ｏ（ＣＨ₂）_qア リール、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_2a、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_qアリ ール、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a ）（ＣＨ₂）_qアリール、１〜５個のハロゲン、１〜３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、 １，２，４−トリアゾリル、１−Ｈ−テトラゾル−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ Ｏ₂Ｒ_2a、−Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｓ Ｏ₂ＮＨＣ≡Ｎ、−ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_2a、−ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_qア リール、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、−Ｎ（Ｒ_2a）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ_2a）（Ｃ Ｈ₂）_q−アリール、−Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、−Ｎ（Ｒ_2a）Ｃ（Ｏ）Ｒ_2a、−Ｎ（ Ｒ_2a）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_qアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、−ＯＣ （Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（ＣＨ₂）_qアリール、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_qＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_w ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₁(ここで、ｗは２〜６であり、Ｒ₁₁は、ビオチン、アリール又 は１若しくは２個のＯＲ₂、１〜２個のハロゲン、アジド若しくはニトロで置換 されたアリールであってよい）で置換され得； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、１又は２であり； ｑは任意に、０、１、２、３又は４であり得； Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪは、炭素、窒素、硫黄又は酸素原子であり、但し、少なくと も１個はヘテロ原子であり、場合によってＧ、Ｈ、Ｉ又はＪの１個が欠如すると 、５又は６員複素環式芳香環を形成し得る｝ の化合物並びにその医薬上許容し得る塩及び個々のジアステレオマーとして開示 されている。 本発明に用いられるこの第３クラス中で最も好ましい成長ホルモン分泌促進薬 は、構造式Ｖ： 〔式中、Ｒ₁は： からなる群から選択され； Ｒ_3aはＨ又はフルオロであり； Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｎ（Ｒ₂）、ＮＳＯ₂（Ｒ₂）、ＮＳＯ₂ （ＣＨ₂）_tアリール、ＮＣ（Ｏ）（Ｒ₂）、 ＮＳＯ₂（ＣＨ₂）_qＯＨ、ＮＳＯ₂（ＣＨ₂）_qＣＯＯＲ₂、ＮＳＯ₂（ＣＨ₂）_qＣ（ Ｏ）−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｎ−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_w ＯＨ、（ここで、アリールはフェニル又はピリジルであり；フェニルは１〜２個のハロ ゲンで置換されていてよい） からなる群から選択され； Ｒ₂は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり； ｍは１又は２であり； ｔは、０、１又は２であり； ｑは、１、２又は３であり； ｗは、２、３、４、５又は６である〕 の化合物並びにその医薬上許容し得る塩及び個々のジアステレオマーとして具体 化される。 本発明に用い得るこの第３クラス中で代表的な最も好ましい成長ホルモン分泌 促進薬には以下が含まれる： １） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド； ２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド； ３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア ミド； ４） Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロースピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル） カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド； ５） Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピ ロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ７） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメ タンスルホネート； ８） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （２’，６’−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２− メチルプ ロパンアミド； ９） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フ ルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カル ボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ ロパンアミド； １０） Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １１） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３ −フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３ −（シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタン スルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル） カルボニル］−４−フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド ； １４） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メ チルプロパンアミド； １５） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５− フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カ ルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２− アミノ−２−メチルプロパンアミド； １６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニ ル）メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１ ’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−ア ミノ−２−メチルプロパンアミド； １７） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジ オキソスピロ［３Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル ）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メ チルプロパンアミド； 及びその医薬上許容し得る塩。 本発明に用い得るこの第３クラス中で特に好ましい成長ホルモン分泌促進薬に は： Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホンニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フ ェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホンニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フ ェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタン スルホネート； 及びその医薬上許容し得る塩が含まれる。 本発明に用い得るこの第３クラス中で最も好ましい化合物は、以下の構造： を有する化合物及びその医薬上許容し得る塩、特に、メタンスルホネート塩であ ると同定される。 代表的な第４クラスの成長ホルモン分泌促進薬は、米国特許第５，４９２，９ １６号に、構造式Ｉ：（式中、種々の置換基は、米国特許第５，４９２，９１６号に定義の通りである ） の化合物であると開示されている。 上記構造式及び本明細書全体において、以下の用語は示されている意味を有する ： 上記に指定されているアルキル基とは、任意に二重結合又は三重結合を含み得 る直鎖又は分枝鎖構造の指定の長さのアルキル基を包含するものとする。該アル キル基の例は、メチル、エチル、プロピル、エチニル、イソプロピル、ブチル、 ｓ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル 、アリル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニルなどである。上記に指定されて いるアルコキシ基とは、任意に二重結合又は三重結合を含み得る直鎖又は分枝鎖 構造の指定の長さのアルコキシ基を包含するものとする。該アルコキシ基の例は 、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ 、第三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ 、アリルオキシ、プロピニルオキシ、イソブテニルオキシ、２−ヘキセニルオキ シなどである。用語「ハロゲン」とは、ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素及び ヨウ素を含むものとする。用語「アリール」とは、フェニル及びナフチル、並び に１〜３個のヘテロ原子を含む５員及び６員環又は１〜３個のヘテロ原子、窒素 、硫黄又は酸素を含む５ 若しくは６員二環式融合環の芳香族残基を包含するものとする。該複素環式芳香 環の例は、ピリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、テトラゾール、インドー ル、Ｎ−メチルインドール、ジヒドロインドール、インダゾール、Ｎ−ホルミル インドール、ベンズイミダゾール、チアゾール、フラン、ピリミジン及びチアジ アゾールである。 上記定義の特定の用語が上記式中に２回以上出現する場合、各用語は出現の都 度他の出現の定義とは独立して定義される。同様に、上記構造式中の特定の変動 成分の使用は、異なる構造式中のそのような変動成分の使用とは独立したものと する。 医薬に用いる場合、本発明の化合物の塩は無毒性の「医薬上許容し得る塩」を 指す。しかし、他の塩も本発明の化合物又はその医薬上許容し得る塩の製造には 有用であり得る。用語「医薬上許容し得る塩」に包含される塩は、一般に遊離塩 基と適当な有機又は無機酸とを反応させて製造される本発明の化合物の無毒性塩 を指す。代表的な塩には以下のものが含まれる：酢酸塩、、ベンゼンスルホン酸 塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシ ウム、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロ クロリド、エデト酸塩、エジシレート、エストラート、エシレート、フマレート 、グルセプタート、グルコネート、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩 、ヘキシルレソルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシ ナフトエート、ヨウ化物、イソチオナート、乳酸塩、ラクトビオナート、ラウリ ン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、 硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグル カミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボナート ）、パルミンチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツ ロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩 、スルホン酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエ チオジド及び吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有している場合、 その適当な医薬上許容し得る塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又 はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩 ；及び適当な有機リガンドと形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩が含 まれ得る。 本発明に用いられる化合物は不斉中心を有し、ラセミ化合物 やラセミ混合物としても、また個々のジアステレオマー又はエナンチオマーとし ても生成し得るが、そのような異性体形態は全て本発明に包含される。従って、 化合物がキラルである場合、実質的に他方を含まない個々のエナンチオマーや、 さらに２つのエナンチオマーの全ての混合物も本発明の範囲内に包含される。 本発明に用いられる成長ホルモン分泌促進薬の製造法に関する詳細な記載は以 下の文献に見ることができる：米国特許第３，２３９，３４５号；同第４，０３ ６，９７９号；同第４，４１１，８９０号；同第５，２０６，２３５号；同第５ ，２８３，２４１号；同第５，２８４，８４１号；同第５，３１０，７３７号； 同第５，３１７，０１７号；同第５，３７４，７２１号；同第５，４３０，１４ ４号；同第５，４３４，２６１号；同第５，４３８，１３６号；同第５，４９４ ，９１９号；同第５，４９４，９２０号、同第５，４９２，９１６号；同第５， ５３６，７１６号、ＥＰＯ特許公開第０，１４４，２３０号；ＥＰＯ特許公開第 ０，５１３，９７４号；ＰＣＴ特許公開ＷＯ８９／０７１１０号；同ＷＯ８９／ ０７１１１号；同ＷＯ９３／０４０８１３号；同ＷＯ９４／ ０７４８６号；同ＷＯ９４／０８５８３号；同ＷＯ９４／１１０１２号；同ＷＯ ９４／１３６９６号；同ＷＯ９４／１９３６７号；同ＷＯ９５／０３２８９号； 同９５／０３２９０号；同ＷＯ９５／０９６３３号；同ＷＯ９５／１１０２９号 ；同ＷＯ９５／１２５９８号；同ＷＯ９５／１３０６９号；同ＷＯ９５／１４６ ６６号；同ＷＯ９５／１６６７５号；同ＷＯ９５／１６６９２号；同ＷＯ９５／ １７４２２号；同ＷＯ９５／１７４２３号；同ＷＯ９５／３４３１１号；同ＷＯ ９６／０２５３０号；同ＷＯ９６／０５１９５号；同ＷＯ９６／１５１４８号； 同ＷＯ９６／２２７８２号；同ＷＯ９６／２２９９７号；同ＷＯ９６／２４５８ ０号；同ＷＯ９６／２４５８７号；同ＷＯ９６／３５７１３号；同ＷＯ９６／３ ８４７１号；同ＷＯ９７／００８９４号；同ＷＯ９７／０６８０３号；同ＷＯ９ ７／０７１１７号；Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ．，１５（Ｓｕｐ ｐｌ ４），４５（１９９２）；Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０，１６４０−１６４３ （１９９３年６月１１日）；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，１７ ７−１８６（１９９３）；Ｂｉｏｏｒｇ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｔｒｓ．，４（ ２２），２７０９−２７１４（１９９４）； 及びＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２，７００１−７００ ５（１９９５年７月）、並びに本明細書。 成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６及びＧＨＲＰ−１の製造方法は米国特許 第４，４１１，８９０号及びＰＣＴ特許公開ＷＯ８９／０７１１０号、同ＷＯ８ ９／０７１１１号に、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−２の製造方法はＰＣ Ｔ特許公開ＷＯ９３／０４０８１号に、ヘキサレリンの製造方法はＪ．Ｅｎｄｏ ｃｒｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ ．，１５（Ｓｕｐｐｌ ４）、４５（１９９２）に記 載されている。 特定の化合物を成長ホルモン分泌促進薬として、従って直接又は間接に動物の 成長ホルモンの内因性放出を刺激又は増強させ得る物質であることは、不必要な 実験を行うことなく、Ｓｍｉｔｈら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１６４０−１６ ４３（１９９３）（図２のテキスト参照）により記載されたアッセイなどの当業 界で周知の方法により容易に決定し得る。典型的な実験においては、１５０〜２ ００ｇのＷｉｓｔａｒ雄ラットから下垂体を無菌除去し、Ｃｈｅｎｇら，Ｅｎｄ ｏｃｒｉｎｏｌ．，１２４，２７９１−２７９８（１９８９）に従って下垂体細 胞の培養を作製する。該細胞を当該化合物で処理し、Ｃｈａｎｇ らにより記載の方法で成長ホルモン分泌活性及び細胞内ｃＡＭＰレベルについて アッセイする。このアッセイでは、特に、本発明に用い得る化合物の固有の成長 ホルモン分泌促進活性を定量し得る。 用語「治療上有効量」とは、研究者又は臨床医が求めている組織、系、動物又 はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する薬物又は医薬物質の量を意味する。 従って、温血動物における睡眠異常症及び睡眠障害の予防又は治療用に、成長 ホルモン分泌促進薬を単独で又は他の物質と組み合わせて用いることも本発明の 範囲内に包含される。本開示の目的としては、温血動物は、哺乳動物及び鳥類を 含む（但し、それらには限定されない）動物界の一員である。本発明の用途に好 ましい哺乳動物はヒトである。 睡眠の質を強化且つ改善するために成長ホルモン分泌促進薬を用いる方法も本 発明の範囲内に包含される。成長ホルモン分泌促進薬は、温血動物の睡眠の質の 強化又は改善、並びに睡眠異常症及び睡眠障害の予防及び治療に有用である。さ らに、成長ホルモン分泌促進薬を用いて、睡眠効率を高め且つ睡眠の持続を増大 させ得る。成長ホルモン分泌促進薬はさらに、温血動 物の睡眠異常症及び睡眠障害を予防及び治療する方法に用い得る。本発明はさら に、睡眠の質を強化又は改善し且つ睡眠効率及び睡眠の持続を増大させるための 医薬組成物を提供する。 成長ホルモン分泌促進薬を用いる本発明の方法により、さらに以下が提供され る：被験者の就眠時間を被験者が眠ろうと努力していた時間で割って計算した値 の増大；睡眠潜伏期（入眠までにかかった時間）の減少；入眠困難度の低下；就 眠中の覚醒頻度の減少;夜間覚醒の減少;初期入眠後の覚醒時間の減少；全睡眠時 間の増大；レム睡眠の量及び割合の増大；レム睡眠の持続時間及び回数の増大； レム睡眠の断片化の減少；徐波（即ち、第３期又は第４期）睡眠の量及び割合の 増大；睡眠第２期の量及び割合の増大；就眠中のδ波活量の強化；覚醒回数の減 少；夜間覚醒、特に早朝覚醒の減少；日中の注意力の増強；睡眠の深さについて の満足感の増強；及び睡眠の持続の増大。本発明により提供され得る二次的結果 としては、認識機能の強化及び記憶力の増強が挙げられる。 本発明はさらに、不眠症、過眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、夜間ミオ クローヌス、レム睡眠の中断、時差ぼけ、交代制労働者の睡眠障害、睡眠異常（ dysomnias）、夜驚症、う つ病又は情緒／気分障害や夢遊病及び夜尿症に関連する不眠症、並びに加齢に伴 う睡眠異常症、日周期リズム性に関連する症状、時間帯を越える旅行及び交代制 作業スケジュールに関連する精神的及び身体的障害、又は非回復性睡眠及び筋肉 痛により証明される線維筋痛症又は睡眠時呼吸障害に関連した睡眠時無呼吸など の症候群を含めた睡眠異常症及び睡眠障害の予防及び治療に有用である。 成長ホルモン分泌促進薬のこの特定の用途により、外因性成長ホルモンの投与 に関して思いがけない利点が得られる。特に、成長ホルモン分泌促進薬は、内因 性成長ホルモン又は成長ホルモン放出ホルモンの正常な拍動性放出を促進し、そ れによって、特に入眠前又は初期入眠中の内因性成長ホルモンレベルの増大に関 して、内因性成長ホルモンの天然の放出パターンを再生する見込みが高い。また 、経口活性を有する成長ホルモン分泌促進薬は、静脈内、腹腔内又は皮下投与だ けでなく、経口投与し得るという利点をも有する。本発明の基礎をなす特定のメ カニズムは現在のところ未だ解明されていないが、成長ホルモン分泌促進薬は、 睡眠に有用な結果を提供する成長ホルモンの産生を刺激するだけでなく、成長ホ ルモン放出ホルモン及び／又は ソマトスタチンのレベルを増大させ、それによって間接的に睡眠の質を高める作 用をする可能性がある。 さらに、本発明はその範囲内に、睡眠の質を強化且つ改善するための医薬組成 物を包含し、該組成物は、有効成分として少なくとも１種の成長ホルモン分泌促 進薬と組み合わせて、医薬担体又は希釈剤を含む。該医薬組成物の有効成分は、 場合によって、少なくとも１種の成長ホルモン分泌促進薬若しくは異なる活性を 示す別の組成物、例えば抗生物質成長促進剤に加えて、又は、異化副作用を最小 限にするコルチコステロイド若しくは組み合わせると効率を高め且つ副作用を最 小限にする他の医薬活性物質と組み合わせて、同化促進物質を含み得る。成長促 進物質及び同化促進物質には、ＴＲＨ、ジエチルスチルベステロール、エストロ ゲン、β−作動薬、テオフィリン、同化ステロイド、デヒドロエピアンドロステ ロン、エンケファリン、Ｅ系列プロスタグランジン、レチノイン酸、米国特許第 ３，２３９，３４５号に開示されている化合物、例えば、ゼラノール、及び米国 特許第４，０３６，９７９号に開示されている化合物、例えばスルベノックス、 又は米国特許第４，４１１，８９０号に開示されているペプチドが含まれるが、 それらには限定されない。同 様に、成長ホルモン分泌促進薬は、線維筋痛症などの非回復性睡眠を特徴とする 障害の治療用のソマトメジン−Ｃと共に投与し得る（米国特許第５，３７８，６ ８６号）。 本発明はさらに、睡眠の質を高め且つ改善するため及び睡眠異常症及び睡眠障 害を治療するための薬剤の製造における成長ホルモン分泌促進薬の利用法を包含 する。 また、本発明は、睡眠の質を高め且つ改善するための成長ホルモン分泌促進薬 を、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６及びＧＨＲＰ−１（米国特許第４， ４１１，８９０号及びＰＣＴ特許公開ＷＯ８９／０７１１０号、同ＷＯ８９／０ ７１１１号に記載）、ＧＨＲＰ−２（ＰＣＴ特許公開ＷＯ９３／０４０８１号に 記載）及びＢ−ＨＴ９２０、並びにヘキサレリン又は成長ホルモン放出ホルモン （ＧＨＲＨ、ＧＲＦとも称される）及びその類似体、又は成長ホルモン及びその 類似体、又はＩＧＦ−１及びＩＦＧ−２を含むソマトメジンを含めた本明細書に 参照されているものなどの別の成長ホルモン分泌促進薬と組み合わせて、あるい は、クロニジンなどのα−アドレナリン作動薬若しくはスマトリプタンなどのセ ロトニン５ＨＴＤ作動薬、又はフィゾスチグミン及びピリドスチグミンなどのソ マトスタチン 若しくはその放出を阻害する物質と組み合わせて用いる方法を包含する。例えば 、成長ホルモン分泌促進薬は、睡眠の質を向上及び改善するためのＩＧＦ−１と 組み合わせて用い得る。 現在、睡眠の質を強化且つ改善するために多くの化合物が用いられていること は当業者の知るところである。成長ホルモン分泌促進薬と、本明細書に記載のも のも含むこれらの治療薬とを組み合わせることにより、さらなる相補的且つしば しば相乗作用的特性が得られ、それによってこれら種々の治療薬の望ましい特性 が増強される。これらの組み合わせにおいて、成長ホルモン分泌促進薬及び治療 薬は独立に、該化合物と分泌促進薬が単独で用いる場合に有効な用量レベルの１ ／１００〜１倍の用量範囲で存在し得る。 成長ホルモン分泌促進薬は、鎮静薬、催眠薬、不安寛解薬、抗精神病薬、抗不 安薬、弱トランキライザ、メラトニン作動薬及び拮抗薬、メラトニン活性化剤、 ベンゾジアゼピン、バルビチュエート、５ＨＴ−２拮抗薬などと組み合わせて投 与してもよいし、あるいは、成長ホルモン分泌促進薬は、光線療法又は電気刺激 法などの物理療法と併用して投与し得る。例えば、睡眠の質を強化且つ改善する ために、成長ホルモン分泌促進薬は、 アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチ リン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロ チゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、 カプリド、カルボクロラール、ベタインクロラール、抱水クロラール、クロルジ アゼポキシド、クロミプラミン、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート 、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、 ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピ ン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニト ラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホスアゼパム、グ ルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパ ム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビ タール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン 、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデ ヒド、パラオキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フ ェエネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロ ポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバ ルビタール、セルトラリン、スプロクローン、テマゼパム、チオリダジン、トラ カゾラート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、ト リセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミ ン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデムな どの化合物、その塩、及び組み合わせ体など、並びにその混合物及び組み合わせ 体と組み合わせて投与し得る。 典型的には、これらの組み合わせ体の１日当たりの個々の投薬量は、各薬剤を 単独で投与する場合に推奨される最小臨床投薬量の約１／５〜推奨される最大レ ベルの範囲であり得る。 これらの組み合わせ体を例示すると、１日当たりの投与量範囲において臨床的 に有効な成長ホルモン分泌促進薬は、１日当たりの用量範囲以下のレベルで、１ 日当たりの指定用量範囲の以下の化合物：アジナゾラム、アロバルビタール、ア ロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピ ン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオ ン、ブタバルビタール、ブタルビター ル、カプリド、カルボクロラール、ベタインクロラール、抱水クロラール、クロ ルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタ ート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパ ム、ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキ セピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フル ニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホスアゼパム 、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラ ゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メフォバ ルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾ ドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラア ルデヒド、パラオキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン 、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホー ル、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタ ール、セルトラリン、スプロクローン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラ ート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、 トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラ ミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム などの化合物、その塩、及び組み合わせ体など、並びにその混合物及び組み合わ せ体と組み合わせるのが有効である。成長ホルモン分泌促進薬を他の物質と共に 用いることにより、うつ病患者の睡眠異常症及び睡眠障害の抑制及び／又は睡眠 異常症及び睡眠障害の予防又は治療に利点を提供し得ることは当業者には容易に 明らかであろう。 これらの用量範囲が、必要に応じて、１日当たりの分割投薬量を可能にする単 位ベースで調整され得、且つ上記のように該用量が疾患の性質及び重篤度、患者 の体重、特殊な食事及び他の要素に応じて異なることは当然である。 特に男性老人病患者の治療における同化促進作用は、本発明の化合物と、デヒ ドロエピアンドロステロン、オキシメトロン、メチルテステロン、フルオキシメ ステロン、レストステロン及びスタノゾロールなどの同化ステロイドを組み合わ せることにより得られる。 これらの組み合わせ体を当業界で公知の方法及び以下に記載の方法で医薬組成 物として製剤し得る。成長ホルモン分泌促進 薬は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内若しくは皮下注射、又は インプラント）、経鼻、膣内、直腸内、舌下、又は局所経路の投与により単独又 は組み合わせて投与し得、該組成物は、各投与経路に適した剤形で製剤し得る。 経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含ま れる。そのような固体剤形においては、活性化合物を少なくとも１種の医薬上許 容し得る不活性担体、例えば、スクロース、ラクトース又はスターチと混合する 。該剤形はさらに、通常の慣行として、不活性希釈剤以外に、他の物質、例えば 、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含み得る。錠剤、カプセル剤などに 組み込む得るアジュバントの例は以下の通りである：トラガカントガム、アカシ ア、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤；微晶質セルロースなどの賦形剤 ；コーンスターチ、ゼラチン化でんぷん、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン 酸マグネシウムなどの潤滑剤；スクロース、ラクトース又はサッカリンなどの甘 味剤；ペパーミント、ウインターグリーン油又はチェリーなどの矯味・矯臭剤を 含み得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、該剤形は緩衝剤をさらに含み得る 。単位剤形がカプセル剤である場合、カプセル剤は、上 記タイプの物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含み得る。他にも種々の物質 が、コーティングとして、又は単位剤形の物理的形態を異なる形態に変える目的 で存在し得る。錠剤及び丸剤はさらに腸溶コーティングを施して製造してもよい し、錠剤をシェラック、糖又はその両方でコートしてもよい。 経口投与用の液体剤形には、医薬上許容し得るエマルション、溶剤、懸濁剤、 シロップ剤、水などの当業界で一般的に用いられている不活性希釈剤を含むエリ キシル剤が含まれる。組成物は、そのような不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化 剤及び懸濁化剤、並びに甘味剤、矯味・矯臭剤及び芳香剤などのアジュバントを さらに含み得る。シロップ剤及びエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としての スクロース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料及びチェリー又 はオレンジフレーバーなどの矯味・矯臭剤を含み得る。 非経口投与用の本発明の製剤には、水性又は非水性滅菌溶剤、懸濁剤又はエマ ルションが含まれる。注射用滅菌組成物は、慣用の調合法に従い、活性物質を、 注射用蒸留水、天然植物油、例えば、胡麻油、椰子油、落花生油、綿実油などの ビヒクル、又はオレイン酸エチルなどの合成脂肪ビヒクルに溶解又は懸濁 させて調合し得る。必要に応じ、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを組み込んでも よい。非水性溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレング リコール、植物油、例えば、オリーブ油及びコーン油、ゼラチン、並びに注射可 能有機エステル、例えばオレイン酸エチルである。そのような剤形はさらに、保 存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などのアジュバントを含み得る。該組成物は、 例えば、細菌捕獲フィルターを通して濾過したり、滅菌剤を組成物中に組み込ん だり、組成物を照射したり、又は組成物を加熱したりして滅菌し得る。該組成物 はまた、使用直前に、滅菌水又は他の注射可能滅菌媒体に溶解させ得る滅菌固体 組成物の形態で製造することもできる。直腸内又は膣内投与用組成物は、活性物 質に加えて、ココアバター又は座薬用ろうなどの賦形剤を含み得る座薬であるの が好ましい。経鼻又は舌下投与用組成物も、当業界で周知の標準賦形剤を用いて 製造する。 本発明の組成物中の有効成分の用量は変動し得るが、有効成分の量は、適当な 剤形が得られるような量である必要がある。有効成分は、最適な医薬効能を提供 する投薬量で治療を要する患者（動物及びヒト）に投与し得る。選択される投薬 量は、目 的の治療効果、投与経路及び治療期間に応じて異なる。用量は、疾患の性質及び 重篤度、患者の体重、その時期に患者が摂っている特殊な食事、併用薬剤や、当 業者には分かるであろう他の要素に応じて患者毎に異なる。成長ホルモンを効果 的に放出させるためには、一般に、１日当たり体重１ｋｇにつき０．０００１〜 １０ｍｇのレベルの用量を患者及び動物、例えば哺乳動物に投与する。用量範囲 は一般位、患者１人当たり１日につき約０．５ｍｇ〜１．０ｇであり、１回で又 は複数回に分けて投与し得る。用量範囲は、患者１人当たり１日につき、約０． ５〜５００ｍｇが好ましく、より好ましくは約０．５〜２０ｍｇ、さらに好まし くは約５〜５０ｍｇである。 本発明の医薬組成物は、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ、より好ましくは約 １〜２５０ｍｇの有効成分を含む固体用量調整製剤として提供され得る。該医薬 組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２ ００ｍｇ又は２５０ｍｇの有効成分を含む固体用量調整製剤として提供されるの が好ましい。 以下の実施例は、開示されている発明をさらに説明する目的で提供されており 、該発明を限定するものではない。実施例１ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４ −イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミ ド ステップＡ ：３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズア ゼピン−２−オン ３０ｍｌのメタノール中の９．２２ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）の３−アジド−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１ベンズアゼピン−２−オン〔Ｗａｔｔｈ ｅｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，１５１１−１５１６（１９８５）の方 法に従って製造〕の溶液を、１．０ｇの５％Ｐｔ／Ｃの存在下に４０ｐｓｉで４ ．５時間水素化した。セライトを加え、混合物をセライトパッドを介して濾過し た。濾液を濃縮し、１６時間室温で放置すると結晶が形成された。該物質を濾過 して分離し、真空乾燥して、４．１８ｇ（２３．７ｍｍｏｌ，５０％）の生成物 を得た。母液をメタノールで１００ｍｌに希釈し、２ｇの木炭で処理、セライト を介して濾過し、濾液を約１５ｍｌに真空濃縮した。形成された第２産物は、２ ．０２ｇ（１１．５ｍｍｏｌ，２５％）の生成 物をもたらした。母液をもう一度再循環させて、第３産物０．８８ｇ（５．０ｍ ｍｏｌ，１１％）を得た。合計７．０８ｇ（４０．２ｍｍｏｌ，８８％）の生成 物が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：１．６（広幅ｓ，２Ｈ），１．８０ （ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ ；７Ｈｚ，１１Ｈｚ；１Ｈ），６．９８（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，３ Ｈ），８．３（広幅ｓ，１Ｈ）。 Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₂ＯのＦＡＢ−ＭＳ：計算値：１７６；実測値：１７７（Ｍ＋Ｈ，１ ００％）。ステップＢ ：３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ ンズアゼピン−２−オン ２．３７ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）の３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（ステップＡ）及び２．０２ｇ（１３ ．５ｍｍｏｌ）のＬ−酒石酸を４０ｍｌのエタノールに懸濁させた。混合物を徐 々に加熱し、５ｍｌの蒸留水を滴下して完全に溶解させた。溶液を室温に冷却し 、一晩熟成させた。形成された固体を濾過して除去し、エタノール／ジエチルエ ーテル（１：１）で洗浄、真空乾 燥して、１．７５ｇの粗Ｌ−酒石酸塩を得た。母液を真空下に蒸発乾固し、４０ ｍｌの水に再溶解させ、固体炭酸カリウムを加えてｐＨを１０〜１１に調整した 。混合物をクロロホルム（６×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を水（１× ）とブライン（１×）で洗浄、炭酸カリウムで脱水、濾過し、溶媒を真空除去し て、１．２９ｇ（７．５５ｍｍｏｌ）の部分濃縮３（Ｒ）アミンを得た。もとの １．７５ｇバッチのＬ−酒石酸塩を水性エタノールで２回再結晶して、１．０３ ｇ（３．１７ｍｍｏｌ，２４％）の精製Ｌ−酒石酸塩を得た〔［ａ］_D＝−２１ ２°（ｃ＝１，Ｈ₂Ｏ）〕。精製Ｌ−酒石酸塩を２０ｍｌの水に溶解させ、固体 炭酸カリウムを加えてｐＨを１０〜１１に調整した。混合物をクロロホルム（５ ×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を水とブラインで洗浄し、次いで、炭酸 カリウムで脱水、濾過し、溶媒を真空除去して、５２２ｍｇ（２．９６ｍｍｏｌ ，全収率２２％）の３（Ｓ）アミンを得た〔［ａ］_D＝−４４６°（ｃ＝１，Ｃ Ｈ₃ＯＨ）〕。残りの１．２９ｇ（７．３３ｍｍｏｌ）の部分濃縮３（Ｒ）アミ ンを、上記のように、１．１０ｇ（７．３ｍｍｏｌ）のＤ−酒石酸で処理し、得 られた塩を水性エタノールで２回再結晶して、１．２０ｇの精製Ｄ−酒石酸 塩を得た〔［ａ］_D＝−２１４°（ｃ＝１，Ｈ₂Ｏ〕。精製Ｄ−酒石酸塩を２０ｍ ｌの水に溶解させ、上記のように、遊離塩基を単離し、６２９ｍｇ（３．５７ｍ ｍｏｌ，全収率２６％）の３（Ｒ）アミンをを得た〔［ａ］_D＝⁺４５５°（ｃ＝ １，ＣＨ₃ＯＨ）〕。ステップＣ ：２，２−ジメチルブタン二酸，４−メチルエステル ２００ｍｌの無水メタノールに溶解させた２，２−ジメチルコハク酸（２０ｇ ，１３７ｍｍｏｌ）を、０℃で、２ｍｌの濃硫酸で滴下処理した。添加完了後、 混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。混合物を５０ｍｌに真空濃縮し、２０ ０ｍｌの飽和水性重炭酸ナトリウムでゆっくり処理した。混合物をヘキサン（３ ×）で洗浄し、水性層を除去、氷浴中で冷却した。混合物に６Ｎ ＨＣｌをゆっ くり加えてｐＨ２に酸性化し、次いでエーテル（８×）で抽出した。合わせた抽 出物をブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで脱水、濾過し、溶媒を真空除去した 。残留物を真空下に室温で脱水し、１４．７ｇ（９１．８ｍｍｏｌ，６７％）の 粘性油状物を得た。該油状物は放置するとゆっくり固化した。¹Ｈ ＮＭＲ分析に より、該生成物が標記化合物と １５％の異性体２，２−ジメチルブタン二酸，１−メチルエステルとの混合物で あることが示された。 標記化合物のＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：１．２８（ｓ，６Ｈ），２ ．６０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。異性体のＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）：１．２８（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ， ３Ｈ）。ステップＤ ：３−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］−３−メチルブタン酸， メチルエステル １５０ｍｌのベンゼン中の、１５％の異性体１−メチルエステル化合物を含む 、１４．７ｇ（９１．８ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチルブタン二酸−４−メチル エステル（ステップＣ）に、１３ｍｌ（９，４ｇ，９３ｍｍｏｌ，１．０１当量 ）のトリエチルアミン、次いで２１．８ｍｌ（２７．８ｇ，１０１ｍｍｏｌ，１ ．１当量）のアジ化ジフェニルホスホリルを加えた。混合物を窒素下に４５分間 加熱還流させ、次いで、１９ｍｌ（１９．９ｇ，１８４ｍｍｏｌ，２当量）のベ ンジルアルコールを加え、１６時間還流させた。混合物を冷却、濾過し、濾液を 真空下に最小容量に濃縮した。残留物を２５０ｍｌの酢酸エチルに再溶解させ、 水（１×）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×）及びブラ イン（１×）で洗浄した。有機層を除去、硫酸マグネシウムで脱水し、濾液を真 空下に最小容量に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶 離するシリカ上の中圧液体クロマトグラフィーにかけて精製し、１８．２７ｇ（ ６８．９ｍｍｏｌ，７５％）の薄黄色の液体として標記化合物を、また微量生成 物として純粋３−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］−２，２−ジメチルプロ パン酸，メチルエステルを得た。標記化合物の¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ₃）：１．４０（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３ Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．２２（広幅ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，５Ｈ ）。 ３−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］−２．２−ジメチルプロパン酸，メチ ルエステルの¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：１．１９（ｓ，６Ｈ） ，３．３０（ｄ，７Ｈｚ，２Ｈ；共鳴はＣＤ₃ＯＤ中では一重項状態に縮退する ），３．６７（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．２２（広幅ｓ，１Ｈ； ＣＤ₃ＯＤ中では共鳴は認められなかった），７．３（広幅ｓ，５Ｈ）。ステップＥ ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸 ２０ｍｌのメタノール中の１８．２７ｇ（６８．９ｍｍｏｌ）の３−ベンジル オキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸メチル（ステップＤ）の溶液を、 ５１ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨ（１０２ｍｍｏｌ，１．５当量）で滴下処理した。混 合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、分離漏斗に移し、ヘキサン（３×）で洗 浄した。水性層を除去し、０℃に冷却、６ＮのＨＣｌを滴下してｐＨ２（試験紙 ）にゆっくり酸性化した。この混合物をエーテル（６×）で抽出し、合わせた抽 出物を１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄、次いで硫酸マグネシウムで脱水、濾過 し、溶媒を真空除去して、１７．２６ｇ（６８．７ｍｍｏｌ，９９％）の生成物 を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：１．４２（ｓ，６Ｈ），２．７７（ ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．２（広幅ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，５ Ｈ）。ステップＦ ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）− イル］−ブタンアミド ４ｍｌの塩化メチレン中の２５２ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の３（Ｒ）−アミ ノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン（ ステップＢ）の溶液に、室温で、４００ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ，１．１当量） の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（ステップＥ）、 次いで、７６０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ，１．２当量）のベンゾトリアゾル−１− イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート 及び０．５０ｍｌのジイソプロピルエチルアミン（３８０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ ，２当量）を加えた。室温で３時間後、混合物を３０ｍｌの酢酸エチル中に希釈 し、５％水性クエン酸、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×）及びブラインで洗浄 した。有機層を除去し、硫酸マグネシウムで脱水、濾過し、溶媒を真空除去した 。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカ上の中圧液体クロマトグラフィーにか けて精製し、５８６ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ，１００％）の生成物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．５−３．０（ ｍ，３Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ）， ５．０７（広幅ｓ，２Ｈ），５．５７（広幅ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，７Ｈｚ ，１Ｈ），６．９７ （ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，８Ｈ），７ ．６１（広幅ｓ，１Ｈ）。 Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄のＦＡＢ−ＭＳ：計算値：４０９；実測値：４１０（Ｍ＋Ｈ，１ ００％）； ［ａ］_D＝⁺１３７°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃）。ステップＧ ：５−フェニルテトラゾール 温度を６０℃以下に維持しながら、１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド に、塩化亜鉛（３．３ｇ，２４．３ｍｍｏｌ，０．５当量）を少しずつ加えた。 塩化亜鉛の懸濁液を室温に冷却し、５．０ｇのベンゾニトリル（４８．５ｍｍｏ ｌ，１．０当量）、次いで３．２ｇ（４８．５ｍｍｏｌ，１．０当量）のアジ化 ナトリウムで処理した。均一混合物を攪拌下に１１５℃で１８時間加熱した。混 合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）を加え、５．１ｍｌの濃塩酸を添加して混 合物を酸性化した。混合物を０℃に冷却し、１時間熟成、次いで濾過し、フィル ターケークを１５ｍｌの冷０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄、次いで６０℃で真空脱水し て、６．３８ｇ（４３．７ｍｍｏｌ，９０％）の生成物を得た。ステップＨ ：５−フェニル−２−トリチルテトラゾール ５５ｍｌのアセトン中の５．０ｇ（３４．２ｍｍｏｌ）の５−フェニルテトラ ゾールの懸濁液に、５．０ｍｌ（３．６ｇ，３５．６ｍｍｏｌ，１．０４当量） のトリエチルアミンを加えた。１５分後、２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１ ０．０ｇ（３５．９ｍｍｏｌ，１．０５当量）の塩化トリフェニルメチルを加え 、混合物を室温で１時間攪拌した。水（７５ｍｌ）をゆっくり加え、混合物を室 温で１時間攪拌した。生成物を濾過して捕集し、７５ｍｌの水で洗浄、６０℃で 真空脱水して、１３．３ｇ（３４．２ｍｍｏｌ，１００％）の生成物を得た。ステップＩ ：Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−メチルビフェン−４ −イル）］テトラゾール ３５ｍｌのテトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（６．３ｇ，４６．２ｍｍｏｌ， ０．６当量）の溶液をモレキュラーシーブで脱水した。５−フェニル−２−トリ チルテトラゾール（３０．０ｇ，７７．３ｍｍｏｌ，１．０当量）を３００ｍｌ の無水テトラヒドロフランに溶解させ、溶液をゆっくり攪拌しながら交互真空 ／窒素パージにより３回脱気した。攪拌溶液を−１５℃に冷却し、温度を−５℃ 以下に維持するように、ヘキサン中１．６Ｍ Ｎ−ブチルリチウム５０．５ｍｌ （８０．０ｍｍｏｌ，１．０５当量）でゆっくり処理した。溶液を１．５時間− ５〜−１５℃に維持し、次いで、無水塩化亜鉛溶液で処理し、室温に温めた。別 のフラスコで、４−ヨードトルエン（２０．１７ｇ，９２．５ｍｍｏｌ，１．２ 当量）とビス−（トリフェニルホスフィン）ニッケル（１１）ジクロリド（１． ５ｇ，２，３ｍｍｏｌ，０．０３当量）を６０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解 させ、次いで脱気し、窒素雰囲気下に放置した。混合物を５℃に冷却し、温度を １０℃以下に維持するように、テトラヒドロフラン中３．０Ｍの塩化メチルマグ ネシウム溶液１．５ｍｌ（４．５ｍｍｏｌ，０．０６当量）で処理した。溶液を 室温に温め、窒素パージ下に、アリール亜鉛溶液に加えた。反応混合物を室温で ８時間激しく攪拌し、次いで、６０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１０ｍｌ（１ ．６ｍｍｏｌ，０．０２当量）の氷酢酸の溶液を、温度を４０℃以下に維持する ような速度でゆっくり加えてクエンチした。混合物を３０分間攪拌し、１５０ｍ ｌの８０％飽和水 性塩化ナトリウムを加え、反応混合物を３０分間抽出し、層を分離させた。有機 層を除去し、１５０ｍｌの８０％飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、水酸化アン モニウムを添加してｐＨ＞１０に緩衝した。有機層を除去し、約５０ｍｌに真空 濃縮し、次いで、２５０ｍｌのアセトニトリルを加えた。混合物を再度５０ｍｌ に真空濃縮し、アセトニトリルを加えて、最終容量１５０ｍｌとした。得られた スラリーを１時間５℃で冷却し、次いで濾過し、５０ｍｌの冷アセトニトリル、 次いで１５０ｍｌの蒸留水で洗浄した。フィルターケークを風乾して自由流動固 体を得、次いで、該固体をさらに１２時間５０℃で真空乾燥して、３０．０ｇ（ ６２．８ｍｍｏｌ，８１％）の生成物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：２．２８（ｓ，３Ｈ），６．９−７ ．０５（ｍ，１０Ｈ），７．２−７．５（ｍ，１２Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ）。ステップＪ ：Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−ブロモメチルビフェ ン−４−イル）］テトラゾール ２５ｍｌの塩化メチレン中の３．１５ｇ（６．６ｍｍｏｌ） のＮ−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−メチルビフェン−４−イル）］ テトラゾール（ステップＩ）の溶液を、１．２９ｇ（７．２６ｍｍｏｌ，１．１ 当量）のＮ−ブロモスクシンイミド、８０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ，０．０７当量 ）のＡＩＢＮ、２００ｍｇの酢酸ナトリウム及び２００ｍｇの酢酸で処理した。 混合物を２〜１６時間加熱還流させ、次いで冷却、飽和水性重炭酸ナトリウムで 洗浄した。有機層を除去し、硫酸ナトリウムで脱水、濾過し、大気圧蒸留して最 小容量に濃縮した。メチルｔ−ブチルエーテルを加え、ほぼ全ての塩化メチレン が除去されるまで蒸留を継続し、全容量を約１２ｍｌに減少させ、次いで、１２ ｍｌのヘキサンを加えた。混合物を２時間室温に維持し、生成物を濾過して分離 し、ヘキサンで洗浄、次いで５０℃で真空脱水して、２．８１ｇ（５．０４ｍｍ ｏｌ，７６％）の生成物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：４．３８（ｓ，２Ｈ），６．９−８ ．０（ｍ，２３Ｈ）。 該ＮＭＲにより、約１％の出発物質と７％のジブロモ誘導体が存在することが 示された。ステップＫ ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチ ル）−テトラゾール−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド ２ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の４３７ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）のス テップＦの中間体の溶液に、窒素下に室温で、６０％水素化ナトリウムの油性分 散液（３３ｍｇ ＮａＨ、１．３８ｍｍｏｌ，１．３当量）５５ｍｇを加えた。 １５分後、１．５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の７１５ｍｇ（１．２８ｍ ｍｏｌ，１．２当量）のＮ−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−ブロモメ チルビフェン−４−イル）］テトラゾール（ステップＪ）の溶液を加え、混合物 を９０分間攪拌した。反応混合物を１００ｍｌの酢酸エチルに加え、水（２×） とブラインで洗浄した。有機層を除去し、硫酸マグネシウムで脱水、濾過し、溶 媒を真空除去した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離するシリカ上の中圧 液体クロマトグラフィーにかけて精 製し、９０２ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ，９５％）の生成物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），２．２−２．５（ｍ，５Ｈ），４．４４（ ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，１４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．１ ２（ｄ，１４Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（広幅ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，８Ｈｚ ，１Ｈ），６．９−７．５（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ）。ステップＬ ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ− ２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル）−５−イル］［１，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ −ブタンアミド，トリフルオロアセテート ５ｍｌのメタノール中の９０２ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のステップＨの中間 体の溶液を、室温及び１大気圧下に、１６０ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃで １４時間水素化した。混合物をセライトを介して濾過し、真空濃縮した。残留物 を、メタ ノール／０．１％水性トリフルオロ酢酸（線形勾配：６０％メタノール→８０％ メタノールで１０分間）で溶離するＣ−１８上の逆相ＨＰＬＣにかけて精製し、 ５６８ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ，８９％）の標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３７ （ｓ，３Ｈ），２．０−２．６（ｍ，６Ｈ），４．３５（ｄｄ；７，１１Ｈｚ； １Ｈ），４．８６（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．００（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．４５− ７．７０（ｍ，４Ｈ）。 Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₇Ｏ₂のＦＡＢ−ＭＳ：計算値：５０９；実測値：５１０（Ｍ＋Ｈ，１ ００％）。 実施例２ ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５ −イル）［１，１−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼ ピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド ステップＡ ：３−［（２−（Ｒ）−ベンジルオキシプロピルアミノ］−３−メチ ル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ −テトラゾル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１ Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド，トリフルオロアセテ ート 米国特許第５，２０６，２３５号、実施例８６、ステップＡに記載の手順に従 い、３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１−［［２’−１ＩＨ−テトラゾル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］ −４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンア ミド，トリフルオロアセテート（実施例１）及び（Ｒ）−２−ベンジルオキシプ ロパナール〔Ｈａｎｅｓｓｉａｎ及びＫｌｏｓｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ ｅｔｔ ．，２６，１２６１−１２６４（１９８５）の手順に従ってエチル−Ｄ− ラクテートから製造〕から標記化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：１．２５（ｄ，６Ｈｚ，３Ｈ），１ ．３５（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ）， ２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５−２．７（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ）， ３．１７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．４ ４（ｄ，１１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ， １５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，８Ｈｚ， ２Ｈ），７．１−７．７（ｍ，１５Ｈ）。 Ｃ₃₉Ｈ₄₃Ｎ₇Ｏ₃のＦＡＢ−ＭＳ：計算値：６５７；実測値：６５８（Ｍ＋Ｈ，１ ００％）。ステップＢ ：３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル− Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−テ トラゾル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ− １−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド，トリフルオロアセテート 米国特許第５，２０６，２３５号、実施例８６、ステップＢに記載の手順に従 い、ステップＡで得た中間体から標記化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：１．２２（ｄ， ６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．８１ （ｄｄ；１０，１２Ｈｚ；１Ｈ），３．０８（ｄｄ；４，１２Ｈｚ；１Ｈ），３ ．９２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ；７，１１Ｈｚ；１Ｈ），４．９３（ｄ， １５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，８Ｈｚ， ２Ｈ），７．１９（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，４Ｈ），７ ．５４（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ）。 Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｎ₇Ｏ₃のＦＡＢ−ＭＳ：計算値：５６７；実測値：５６８（Ｍ＋Ｈ，４ ５％）。 実施例３（方法１） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ− インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェ ニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド ステップＡ ：１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドー ル−３，４’−ピペリジン］ヒドロクロリド ２０ｍｌの無水ジクロロメタン中の１．２０ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の１’−メ チル−１，２−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］〔 Ｈ．Ｏｎｇら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，９８１−９８６（１９８３）に 記載の方法で製造〕の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．９０ｍｌ；６． ４ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．４９ｍｌ；６．３５ｍｍｏｌ）を 加え、３０分間攪拌した。反応混合物を１５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液 中に注ぎ、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラ イン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水炭酸カリウムで脱水、濾過し、溶媒を減圧除去 して、薄黄色の油状物として１．４４ｇのメタンスルホンアミド誘導体を得、こ れを精製せずに用いた。 ２０ｍｌの無水１，２−ジクロロエタン中の上記粗生成物の溶液に、０℃で、 １．０ｍｌ（９．３０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸１−クロロエチルを加え、次いで 、室温で３０分間攪拌し、最後に１時間還流させた。反応混合物を約１／３容量 に濃縮し、次いで、２０ｍｌの無水メタノールで希釈、１．５時間還流させた。 反応混合物を室温に冷却し、約１／２容量に濃縮した。 沈降物を濾過し、少量の冷メタノールで洗浄して、白色固体と して１．０ｇのピペリジンＨＣｌ塩を得た。濾液を濃縮し、少量のメタノール、 次いでエーテルを加えた。沈降物を再度濾過し、冷メタノールで洗浄、乾燥し、 目的生成物をさらに０．４９ｇ得た。全収量１．４９ｇ（７０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ７．４３−７．２０（ｍ，３Ｈ）， ７．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｂｓ，２Ｈ），３．５５−３．４０（ｂｄ ，２Ｈ），３．３５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．１５ （ｔ，２Ｈ），２．００（ｔ，２Ｈ）。ステップＢ ：Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルス ピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］ −２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−［（１，１−ジメチルエトキシ ）カルボニル］アミノ−２−メチルプロパンアミド １３ｍｌのジクロロメタン中の０．３５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）− ２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ−３−［２−（フェニ ルメチルオキシ）エチル］−１−プロパン酸に、１，２−ジヒドロ−１−メタン スルホニルスピ ロ−［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］ヒドロクロリド（０．３２５ ｇ；１．０７ｍｍｏｌ）、０．１８ｍｌ（１．６３ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモル ホリン、０．１５９ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンズトリアゾー ル（ＨＯＢＴ）を加え、１５分間攪拌した。ＥＤＣ（０．３１ｇ；１．６２ｍｏ ｌ）を加え、１時間攪拌した。さらに６０μｌのＮ−メチルモルホリンを加え、 ４５分間攪拌した。反応混合物を５ｍｌの水中に注ぎ、有機層を分離した。有機 相を５ｍｌの０．５Ｎ水性塩酸と５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し た。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、黄色泡状物と して０．６２７ｇの生成物を得、これを精製せずに用いた。 ５ｍｌのジクロロメタン中の０．６２７ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の上記生成物 に、１．０ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、室温で７．５分間攪拌した。さらに １．００ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、１０分間攪拌した。反応混合物を濃縮 し、５．０ｍｌのクロロメタンで希釈、１０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液 中に慎重に注いで塩基性とした。有機層を分離し、水性層をさらに２×１５ｍｌ のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を５ｍｌの水で洗浄し、炭酸カリ ウムで脱水、濾過、濃縮 して、薄黄色の泡状物として０．４８６ｇのアミンを得、これを精製せずに用い た。 ０．４８６ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のアミンと１０ｍｌのジクロロメタンに、 ０．２６ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ ニル］アミノ−２−メチルプロパン酸、０．１７３ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の１ −ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢＴ）及びＥＤＣ（０．２４５ｇ；１． ２８ｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を５．０ｍｌの水中に注 ぎ、有機層を分離した。水性層を５ｍｌのジクロロメタンで逆抽出した。合わせ た有機物を、５．０ｍｌの０．５Ｎ水性塩酸、５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水 溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水、濃縮して、黄色泡状物として０． ７５１ｇの粗生成物を得た。この粗生成物のジクロロメタン溶液を、先ず、ヘキ サン／アセトン／ジクロロメタン（７０／２５／５）、次いでヘキサン／アセト ン／ジクロロメタン（６５／３０／５）で溶離するシリカゲル２５ｇ上のクロマ トグラフィーにかけ、白色固体として標記化合物０．６３ｇを得た。 回転異性体の３：２混合物として存在する化合物の¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．４０−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．０６ （ｄ，１／３Ｈ），７．０２（ｔ，１／３Ｈ），６．９０（ｔ，１／３Ｈ），６ ．５５（ｄ，１／３Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｓ，１Ｈ），４ ．６３（ｂｄ，１／３Ｈ），４．５７−４．４０（ｍ，２ ２／３Ｈ），４．１ ０（ｂｄ，１／３Ｈ），４．００（ｂｄ，１／３Ｈ），３．８２（ｔ，１Ｈ）， ３．７８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０４ （ｑ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．８０−２． ６０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｂｓ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ） ，１．８２−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４ ５（ｓ，４Ｈ），１．４２（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。ステップＣ ：Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルス ピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］ −２−（フェニルメチルオキシ）エチル２−アミノ−２−メチルプロパンアミド ヒドロクロリド ５ｍｌのジクロロメタン中の０．６３７ｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）のステップ Ｂの中間体に、２．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３０分間攪拌した 。反応混合物を濃縮して油状物とし、１０ｍｌの酢酸エチルに入れ、８ｍｌの１ ０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層を５ｍｌの酢酸エチルでさらに抽 出した。合わせた有機物を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水、濾 過、濃縮して、白色泡状物として０．５１２ｇの遊離塩基を得た。 ５ｍｌの酢酸エチル中の０．５１２ｇの遊離塩基に、０℃で、酢酸エチル中の ０．２ｍｌの飽和塩酸を加え、１．５時間攪拌した。白色沈降物を窒素下に濾過 し、エーテルで洗浄、乾燥して、白色固体として標記化合物０．５０ｇを得た。 回転異性体の３：２混合物として存在する化合物の¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．４０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１／３Ｈ），７．００（ｔ，１／３Ｈ），６．８０（ ｄ，１／３Ｈ），５．１６（ｄｄｄ，１Ｈ），４．６０−４．４２（ｍ，３Ｈ） ，４．０５（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｂｓ，２Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ， ２Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９７ （ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，１Ｈ），１． ９６（ｔ，１／３Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ ），１．６０（ｓ，４Ｈ）。 実施例３（方法２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ− ンドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニ ルメチルオキシ）エチル−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド ステップＡ ：（２Ｒ）−［［［−２−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル ］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ−２−（フェニルメ トキシ）エチル］−１−プロパン酸アリルエステル （２Ｒ）−２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−アミノ−３− （フェニルメチルオキシ）エチル−プロパン酸及びエチルアルコールから、ＥＤ Ｃ及びＤＭＡＰの存在下にＣＨ₂Ｃｌ₂中でカップリング反応を行って標記化合物 を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．２５（ｓ，５Ｈ）， ５．８（ｍ，１Ｈ），５．２（ｄｄ，２Ｈ），５．０（ｂｓ，１Ｈ），４．７（ ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），４．４（ｄｄ，２Ｈ），３．９（ｄｄ，１Ｈ ），３．６（ｄｄ，１Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。ステップＢ ：（２Ｒ）−［［［−２−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル ］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ−２−（フェニルメ チルオキシ）エチル］−１−プロパン酸 ステップＡで得た粗中間体、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジ ウム（１．８ｇ，０．１当量）及びトリフェニルホスフィン（１．２５ｇ，０． ３当量）からなる攪拌溶液に、ヘキサン酸−２−エチルカリウムの溶液（３５ｍ ｌ，ＥｔＯＡｃ中の０．５Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を窒素下に室温で１時 間攪拌し、次いで、エーテル（１００ｍｌ）で希釈し、氷水中に注いだ。有機層 を分離し、水性画分をクエン酸（２０％）で酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽 出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水、濾過 、蒸発させて、固体として標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ７．３（ｓ，５Ｈ）， ４．７（ｍ，１Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ， １Ｈ），１．４（ｄ，６Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ）。ステップＣ ：Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルス ピロ［３Ｈ−インドール−３４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］− ２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２[(１１−ジメチル−エトキシ)カル ボニル]アミノ−２−メチルプロパンアミド ５０ｍｌのジクロロメタン中の、１．０ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）の１−メタン スルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］ヒドロクロリド、１． ４４ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−［［２−（１，１−ジメチルエトキシ ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ−２− （フェニルメチルオキシ）エチル）−１−プロパン酸、Ｎ−メチルモルホリン（ ０．５８ｍｌ；５．２０ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ ＨＯＢＴ）（０．５８ｇ；３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１．０３ｇ； ５．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をさらに５０ ｍｌのジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウ ム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、濃縮した。 粗油性残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル）にかけ、 無色の泡状物として目的物質２．１４８ｇ（９０％）を得た。 回転異性体の３：２混合物として存在する化合物の¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４ ００ＭＨｚ）δ７．４０−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｄ，１／３Ｈ）， ７．０２（ｔ，１／３Ｈ），６．９０（ｔ，１／３Ｈ），６．５５（ｄ，１／３ Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｄ，１／ ３Ｈ），４．５７−４．４０（ｍ，２ ２／３Ｈ），４．１０（ｂｄ，１／３Ｈ ），４．００（ｂｄ，１／３Ｈ），３．８２（ｔ，１Ｈ），３．７８−３．６２ （ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｑ，１Ｈ），２． ８７（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，１Ｈ）， １．９０（ｂｓ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６ ０（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，４Ｈ），１ ．４２（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。ステップＤ ：Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルス ピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］ −２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア ミドヒドロクロリド １０ｍｌのジクロロメタン中のステップＣの中間体２．１４８ｇ（３．４１ｍ ｍｏｌ）の溶液に、５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、１時間攪拌した。反応混 合物を濃縮し、１００ｍｌの５％重炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、 ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ ｍｌ）で洗浄し、無水炭酸カリウムで脱水、濾過、濃縮して、無色の泡状物を得 た。２５ｍｌの酢酸エチル中の該泡状物の溶液に、０℃で、酢酸エチル中の塩酸 の１Ｍ溶液４ｍｌを加えた。沈降物を濾過し、先ず酢酸エチルで、次いで酢酸エ チルーエーテル（１：１）で洗浄し、乾燥して、無色の固体として１．７９ｇ（ ９３％）の標記化合物を得た。 回転異性体の３：２混合物として存在する化合物の¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ，ＣＤ₃ＯＤ）δ７．４０−７．２８（ｍ，４Ｈ）， ７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１／３Ｈ），７．００（ｔ， １／３Ｈ），６．８０（ｄ，１／３Ｈ），５．１６（ｄｄｄ，１Ｈ），４．６０ −４．４２（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｂｓ，２Ｈ），３ ．８３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．９ ６（ｔ，１／３Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ） ，１．６９（ｓ，４Ｈ）。 実施例４ Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ− インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェ ニルメチルオキシ）エチル−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスル ホネート 標記化合物は、実施例４、ステップＤで得た遊離塩基をメタンスルホ ン酸で処理して製造した。該化合物は、酢酸エチル−エタノール−水で再結晶し て得た。融点＝１６６−１６８℃。実施例５ ５．０ｍｇ力価の有効成分を含有する錠剤の製造法 成分 １錠剤当たり ２５，０００錠剤当たり 有効成分 ５．９１ｍｇ １４７．８ｇ （Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フ ェニル−メチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタ ンスルホネート） リン酸カルシウム二塩基酸 １８８．１０ｍｇ ４．７０ｋｇ ゼラチン化でんぷん １２０．００ｍｇ ３．００ｋｇ ＮＦ １５００ 微晶質セルロースＮＦ ６０．００ｍｇ １．５０ｋｇ Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１ ステアリン酸マグネシウム微粉末 ＮＦ ２．００ｍｇ ５０．０ｇ クロスカルメロースナトリウム ＮＦ ２４．００ｍｇ ６００ｇ ９５％エタノール ３０μｌ ７５０ｍｌ 精製水 ９０μｌ ２．２５Ｌ （錠剤重量＝４００ｇ） 有効成分（錠剤１個当たり５．０ｍｇ無水遊離塩基当量）を、高せん断Ｆｉｅ ｌｄｅｒ １０／２５ミキサー中で約６分問、リン酸カルシウム二塩基酸、ゼラ チン化でんぷんＮＦ １０００、微晶質セルロース ＮＦ、及び半量のクロスカ ルメロースナトリウムと混合した。ミキサーの稼動下に、粉末混合物に２５％エ タノール／水造粒溶液を約１．５分間かけてゆっくり加え、次いで、約８分間造 粒して顆粒を形成した。湿潤顆粒を、トレイドライヤー又は流動床ドライヤー中 約４７℃（４６〜４８℃の範囲）で約３．０時間乾燥した。次いで、Ｑｕａｄｒ ｏ Ｃｏｍｉｌｌを用い、乾燥した顆粒を粉砕して、微細な顆粒を得た。粉砕後 、残りのクロスカルメロースナトリウム ＮＦＳを微細顆粒に加え，Ｖ型ブレン ド装置中で約１０分間混合した。このブレンドに６０メッシュのステンレススチ ールスクリーンを介してステアリン酸マグネシウム微粉末 ＮＦを加え、Ｖ型ブ レンド装置中で約１分間ブレンドした。潤滑性混合物を圧縮して、５．０ｍｇの 有効成分（遊離塩基当量）を含有する錠剤を得た。実施例６ ５．０ｍｇ力価の有効成分を含有するコート錠剤の製造法 成分 １錠剤当たり ２５，０００錠剤当たり ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．２ｍｇ ８０ｇ ＵＳＰ（ＨＰＭＣ） ヒドロキシプロピルセルロース ＮＦ ３．２ｍｇ ８０．０ｇ 〔＜０．３％シリカ（ＨＰＣ）を含む〕 二酸化チタン ＵＳＰ １．２８ｍｇ ３２．０ｇ 精製タルク ＵＳＰ ０．３２ｍｇ ８．０ｇ 精製水 ８０μｌに ２００ｍｌに （フィルムコート錠剤重量＝４０８ｇ） 二酸化チタンと、タルク、ＵＳＰを混合し、６０メッシュのステンレススチー ルスクリーンに通した。該混合物をＨＰＭＣ及びＨＰＣと混合してドライブレン ドを形成した。ドライブレンドを、ゆるやかに攪拌しながら、前もって９０℃に 加熱しておいた水（２０ｍｌ）に加え、該ブレンドが確実に湿潤してスラリーが 形成されるようにした。該スラリーに周囲温度でゆるやかに攪拌しながら残りの 水（３２ｍｌまで）を加え、懸濁液を形成した。次いで、以下のガイドラインに 従って、懸濁液を 先行実施例の錠剤に加えて、コート錠剤を得た。 パン：適当なサイズのもの パン速度：２０ＲＰＭ ノズル：２８５０液体／１２０空気 入口温度：８５℃ 床温度：４７℃ 噴射速度：約２．０ｇ／分／ｋｇ錠剤実施例７ ２５ｍｇ力価の有効成分を含有する錠剤の製造法 成分 １錠剤当たり ２５，０００錠剤当たり 有効成分 ２９．５５ｍｇ ７３８．７５ｇ （Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ−［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−−２− （フェニルメチルオキシ）エチル］−−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド メタンスルホネート） リン酸カルシウム二塩基酸 １７４．４６ｍｇ ４．３６１ｋｇ ゼラチン化でんぷん １１３．００ｍｇ ２．８２５ｋｇ ＮＦ１５００ 微晶質セルロース ＮＦ ５７．００ｍｇ １．４２５ｋｇ Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１ ステアリン酸マグネシウム微粉末 ＮＦ ２．００ｍｇ ５０．０ｇ クロスカルメロースナトリウム ＮＦ ２４．００ｍｇ ６００ｇ ９５％エタノール ３０μｌ ７５０ｍｌ 精製水 ９０μｌ ２．２５Ｌ （錠剤重量＝４００ｇ） 有効成分（錠剤１個当たり２５ｍｇ無水遊離塩基当量）を、高せん断造粒装置 Ｆｉｅｌｄｅｒ １０／２５ミキサー中で約６分間、リン酸カルシウム二塩基酸 、ゼラチン化でんぷんＮＦ １０００、微晶質セルロース ＮＦ、及び半量のク ロスカルメロースナトリウムと混合した。ミキサーの稼動下に粉末混合物に２５ ％エタノール／水造粒溶液を約１．５分間かけてゆっくり加え、次いで、約８分 間顆粒形成して顆粒を形成した。湿潤顆粒を、トレイドライヤー又は流動床ドラ イヤー中約４７℃（４６〜４８℃の範囲）で約３．０時間乾燥した。次いで、Ｑ ｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌｌを用い、乾燥した顆粒を粉砕して、微細顆粒を得た。 粉砕後、残りのクロスカルメロースナトリウム ＮＦＳを微細顆粒に加え，Ｖ型 ブレンド装置中で約１０分間混合した。このブレンドに６０メッシュスのテンレ ススチールスクリーンを通してステアリン酸マグネシウム微粉末ＮＦを加え、Ｖ 型ブレンド装置中で約１分間ブレンドした。潤滑性混合物を圧縮して、２５ｍｇ の有効成分（遊離塩基当量）を含有する錠剤を得た。実施例８ ２５ｍｇ力価の有効成分を含有するコート錠剤の製造法 成分 １錠剤当たり ２５，０００錠剤当たり ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．２ｍｇ ８０ｇ ＵＳＰ（ＨＰＭＣ） ヒドロキシプロピルセルロース ＮＦ ３．２ｍｇ ８０．０ｇ 〔＜０．３％シリカ（ＨＰＣ）を含む〕 二酸化チタン ＵＳＰ １．２８ｍｇ ３２．０ｇ 精製タルク ＵＳＰ ０．３２ｍg ８．０ｇ 精製水 ８０μｌに ２００ｍｌに （フィルムコート錠剤重量＝４０８ｇ） 実質的に実施例９の手順を用い、先行実施の錠剤に上記懸濁液を加えて、２５ ｍｇ力価のコート錠剤を形成した。 実施例１２ 健康なヤングアダルトにおけるＮ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メ タンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イ ル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミドメタンスルホネートの臨床研究 この研究では、睡眠に問題がない９人の健康なヤングアダルト（年齢１８〜３ ０歳）を無作為に連続３回の治療期間につかせた。各期に、被験者は７日間１日 に１回、単一経口用量のプラシーボか、５ｍｇのＮ−［１（Ｒ）−［（１，２− ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリ ジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］− ２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホネートか、又は２５ｍｇの Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ− インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェ ニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンス ルホネートの投与を受けた。２晩、薬に対して習慣化した夜及び血液を採取した 夜（研究薬投与の６日目と７日目）の睡眠を記録した。平均して、第１期、第２ 期及び第３期睡眠の持続時間は３種の研究条件において類似であった。しかし、 ７日間の治療後には、第４期睡眠の持続時間は、２５ｍｇのＮ−［１（Ｒ）−［ （１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４ ’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメ チルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホネ ート投与後には、プラシーボによる治療後より著しく長かった（５４±２７分対 ３７±１９分、Ｎ＝８、ｐ＜０．０５）。さらに、血液を採取した夜では、２５ ｍｇ治療グループは、プラシーボグループに比べ、レム睡眠が著しく増大し（１ ０３±９分対８８±１９分、Ｎ＝９、ｐ＜０．０５）、且つ２５ｍｇ治療グルー プでは、入眠までの時間も、覚醒時間量も減少し、睡眠が妨げられる回数も減少 した。従って、２５ｍｇの成長ホルモン分泌促進薬による治療を受けたグループ は、睡眠効率と睡眠の持続が増大した。この研究は、成長ホルモン分泌促進薬の 使用が、ヒトの睡眠の質の強化に有用な作用を及ぼし得ることを示唆している。 本発明を特定の実施態様に関して記載・説明してきたが、当業者には、本発明 の精神及び範囲を逸脱せずに、手順及びプロトコルに種々の適合、変更、修正、 置換、削除又は付加を行い得ることが理解されよう。例えば、上記に示した本発 明化合物を用いた治療に対する被治療哺乳動物の応答性の変動に応じて、本明細 書に記載した特定の投薬量以外の有効な投薬量を適用し得る。また、認められる 特定の薬理学的応答は、選択される特 定の活性化合物に従って（且つ応じて）、又は医薬担体の存在の有無や、用いら れる製剤のタイプ及び投与形態によって異なり得、結果において予想される該変 動及び差異は、本発明の目的及び実施に従って生じるものと考えられる。従って 、本発明は、以下の請求の範囲の範囲により限定され、該請求の範囲は妥当な限 り広く解釈されるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 495/10 Ｃ０７Ｄ 495/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 有効量の成長ホルモン分泌促進薬を投与することを含む、哺乳動物の睡眠 の質を強化する方法。 ２． 成長ホルモン分泌促進薬が経口活性成長ホルモン分泌促進薬であることを 特徴とする、請求項１に記載の方法。 ３． 成長ホルモン分泌促進薬を経口投与することを特徴とする、請求項２に記 載の方法。 ４． 成長ホルモン分泌促進薬が非ペプチド性成長ホルモン分泌促進薬であるこ とを特徴とする、請求項１に記載の方法。 ５． 哺乳動物がヒトであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 ６． 成長ホルモン分泌促進薬が、睡眠開始後の最初の数時間、あるいは、睡眠 開始直前の時期に、成長ホルモン又は成長ホルモン放出ホルモンの内因性放出を 誘発させ得ることを特徴とする、請求項４に記載の方法。 ７． 成長ホルモン分泌促進薬が、式： ｛式中、Ｒ₁は、−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆ア ルキル）、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−Ｃ₁−Ｃ₅アル キル−Ｋ−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−アリール（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁− Ｃ₅アルキル）、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁− Ｃ₅アルキル） 〔ここで、Ｋは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）、Ｏ Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、又は−ＣＲ₂＝ＣＲ₂−、若しくは−Ｃ≡Ｃ−であり、 アリール基は以下に定義の通りであり、Ｒ₂及びアルキル基はさらに、１〜９ 個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、１〜３個の ＯＲ_2a、又はＣ（Ｏ）ＯＲ_2aで置換され得、アリール基は、さらに、フェニル、 フェノキシ、ハロフェニル、１〜３個のＣ₁−Ｃ₆アルキル、１〜３個のハロゲン 、１〜２個の−ＯＲ₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１〜２個の−ＣＦ₃ 、ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−Ｃ（Ｏ ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂ ）Ｓ（Ｏ）₂アリール、及び−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂で置換され得る〕 からなる群から選択され； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルからなる群から選 択され、１個の原子上に２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基が存在する場合、場合によっ て、２個のアルキル基は一緒になって、任意に、酸素、硫黄又はＮＲ_2aを含むＣ₃ −Ｃ₈環式環を形成し得； Ｒ_2aは水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ_3a及びＲ_3bは独立に：水素、ハロゲン、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＯＲ₂、シ アノ、−ＯＣＦ₃、メチレンジオキシ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ、−ＣＦ₃又は− Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂からなる群から選択され、Ｒ_3a及びＲ_3bがオルト配置にある場合 、Ｒ_3a とＲ_3bは一緒になって、任意に、酸素、硫黄又は窒素から選択される１〜２個の ヘテロ原子を含むＣ₅−Ｃ₈脂肪族環又は芳香環を形成し得； Ｒ₄及びＲ₅は独立に、水素、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル〔こ こで、置換基は、１〜５個のハロ、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個のＣ₁−Ｃ_{1 0} アルカノイルオキシ、１〜３個のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ 、２−フリル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル）から選択される〕からなる群から選択され；あるいは、Ｒ₄とＲ₅は一緒にな って、−（ＣＨ₂）_rＬ_a（ＣＨ₂）_s−〔ここで、Ｌ_aは、−Ｃ（Ｒ₂）₂−、−Ｏ− 、−Ｓ（Ｏ）_m−、又は−Ｎ（Ｒ₂）−（ここで、ｒ及びＳは独立に１〜３であり 、Ｒ₂は上記定義の通りである）である〕を形成し得； Ｒ₆は水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ａは： 又は （ここで、ｘ及びｙは独立に０〜３である） であり； ＺはＮ−Ｒ₂又はＯであり； Ｒ₇及びＲ_7aは独立に、水素、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＯＲ₂、トリフルオロメ チル、フェニル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル〔ここで、置換基は、イミダゾリル、フ ェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、−ＯＲ₂、１〜３個のフルオロ 、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）から選択される〕からなる群から選択さ れ；あるいは、Ｒ₇及びＲ_7aは独立に、Ｒ₄基及びＲ₅基の一方又は両方に結合し て、Ｒ₇基又はＲ_7a基の末端窒素とアルキル部分との間にアルキレン架橋（ここ で、該架橋は１〜５個の炭素原子を含む）を形成し得； Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは独立に、−Ｃ（Ｒ₈）（Ｒ₁₀）−、−Ｏ−、Ｃ＝Ｏ、−Ｓ （Ｏ）_m−、又は−ＮＲ₉−からなる群から選択され、従って、場合によってＢ、 Ｄ、Ｅ又はＦのうち１個 又は２個が欠如すると、５、６又は７員環を形成し得；但し、残りのＢ、Ｄ、Ｅ 及びＦ基のうちの１個が同時に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−又は−ＮＲ₉−のときにの み、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは−Ｃ（Ｒ₈）（Ｒ₁₀）−又はＣ＝Ｏであり得、あるいは 、 ＢとＤ、又はＤとＥが一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ₁₀又は−ＣＲ₁₀＝Ｎ−となる か、あるいは、ＢとＥ又はＦの一方が同時に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−又は−ＮＲ₉ −である場合には、ＢとＤ、又はＤとＥが一緒になって−ＣＲ₈＝ＣＲ₁₀−であ り得； Ｒ₈及びＲ₁₀は独立に、水素、−Ｒ₂、−ＯＲ₂、（ＣＨ₂）_q−アリール、−（ ＣＨ₂）_q−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_q−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_q−アリール、 又は−（ＣＨ₂）_q−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔ここで、アリールは、１ 〜３個のハロ、１〜２個のＣ₁−Ｃ₈アルキル、１〜３個の−ＯＲ₂又は１〜２個 の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂で任意置換され得る〕からなる群から選択され； Ｒ₉は、−Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂ ）_q−アリール、−ＳＯ₂Ｒ₂、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１−Ｈ−テトラゾル−５− イル、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨＣ≡Ｎ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）アリール、−ＳＯ₂Ｎ （Ｒ₂）（Ｒ₂）からなる群から選択され、 且つ（ＣＨ₂）_qは場合によって１〜２個のＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換され得、Ｒ₂ 及びアリールは場合によってさらに、１〜３個の−ＯＲ_2a、−Ｏ（ＣＨ₂）_qア リール、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_2a、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_qアリ ール、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a ）（ＣＨ₂）_qアリール、１〜５個のハロゲン、１〜３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、 １，２，４−トリアゾリル、１−Ｈ−テトラゾル−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ Ｏ₂Ｒ_2a、−Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂（ＣＨ₂）ｑ−アリール、−Ｓ Ｏ₂ＮＨＣ≡Ｎ、−ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_2a、−ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_qア リール、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、−Ｎ（Ｒ_2a）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ_2a）（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、−Ｎ（Ｒ_2a）Ｃ（Ｏ）Ｒ_2a 、−Ｎ（Ｒ_2a）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_qアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a） （ＣＨ₂）_qアリール、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_qＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_wＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_{1 1} （ここで、ｗは２〜６であり、Ｒ₁₁は、ビオチン、アリール又は１若しくは２ 個のＯＲ₂、１〜２個のハロケン、アジド若しくはニトロで置換されたアリール であってよい）で置換され得； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、１又は２であり； ｑは任意に、０、１、２、３又は４であり得； Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪは、炭素、窒素、硫黄又は酸素原子であり、但し、少なくと も１個はヘテロ原子であり、場合によってＧ、Ｈ、Ｉ又はＪの１個が欠けて、５ 又は６員複素環式芳香環を形成し得る｝ の化合物並びにその医薬上許容し得る塩及び個々のジアステレオマーから選択さ れることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 ８． 成長ホルモン分泌促進薬が： １） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドル−３−イ ル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド； ３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア ミド； ４） Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インド ル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ５） Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピ ロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−ア ミノ−２−メチルプロパンアミド； ７） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメ タンスルホネート； ８） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （２’，６’−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド； ９） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フ ルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カル ボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ ロパンアミド； １０） Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミ ノ−２−メチルプロパンアミド； １１） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３ −フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３ −（シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４ −フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １４） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メ チルプロパンアミド； １５） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５− フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カ ルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２− アミノ−２−メチルプロパンアミド； １６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニ ル）メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１ ’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−ア ミノ−２−メチルプロパンアミド； １７） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３ Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］− ２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド； 及びその医薬上許容し得る塩 からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 ９． 前記化合物を、ＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１、ＧＨＲＰ −２、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出因子類似体、ＩＧＦ−１及 びＩＧＦ−２からなる群から選択される他の成長ホルモン分泌促進薬と一緒に投 与することを特徴とする、請求項４に記載の方法。 １０． 哺乳動物の睡眠の質を強化する方法であって、有効量の成長ホルモン分 泌促進薬を、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、 アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾク タミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタ ルビタール、カプリド、カルボクロラール、ベタインクロラール、抱水クロラー ル、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロペリドン、クロラゼパート、 クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、 ジアゼパム、ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミ ン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバ ム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホス アゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、 リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラト ニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾ ラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサ ゼパム、パラアルデヒド、パラオキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、 ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジ ン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド 、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクローン、テマゼパム、チオリダジ ン、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピ パム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリ ミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾル ピデム及びその塩からなる群から選択される化合物と組み合わせて投与すること を含む前記方法。 １１． 哺乳動物がヒトであることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。 １２． 成長ホルモン分泌促進薬が、式： ｛式中、Ｒ₁は、−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆ア ルキル）、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−Ｃ₁−Ｃ₅アル キル−Ｋ−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、−アリール（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁− Ｃ₅アルキル）、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル（Ｃ₀−Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁− Ｃ₅アルキル） 〔ここで、Ｋは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、N（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）、ＯＣ （Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、又は−ＣＲ₂＝ＣＲ₂−、若しくは−Ｃ≡Ｃ−であり、 アリール基は以下に定義の通りであり、Ｒ₂及びアルキル基はさらに、１〜９ 個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、１〜３個の ＯＲ_2a、又はＣ（Ｏ）ＯＲ_2aで置換され得、アリール基は、さらに、フェニル、 フェノキシ、ハロフェニル、１〜３個のＣ₁−Ｃ₆アルキル、１〜３個のハロゲン 、１〜２個の−ＯＲ₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１〜２個の−ＣＦ₃ 、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−Ｃ（ Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂ ）Ｓ（Ｏ）₂アリール、及び−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂で置換され得る〕 からなる群から選択され； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルからなる群から選 択され、１個の原子上に２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基が存在する場合、場合によっ て、２個のアルキル基は一緒になって、任意に、酸素、硫黄又はＮＲ_2aを含むＣ₃ −Ｃ₈環式環を形成し得； Ｒ_2aは水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ_3a及びＲ_3bは独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＯＲ₂、シ アノ、−ＯＣＦ₃、メチレンジオキシ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ、−ＣＦ₃又は− Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂からなる群から選択され、Ｒ_3a及びＲ_3bがオルト配置にある場合 、Ｒ_3a とＲ_3bは一緒になって、任意に、酸素、硫黄又は窒素から選択される１〜２個の ヘテロ原子を含むＣ₅−Ｃ₈脂肪族環又は芳香環を形成し得； Ｒ₄及びＲ₅は独立に、水素、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル〔こ こで、置換基は、１〜５個のハロ、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個のＣ₁−Ｃ_{1 0} アルカノイルオキシ、１〜３個のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ 、２−フリル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル）から選択される〕からなる群から選択され；あるいは、Ｒ₄とＲ₅は一緒にな って、−（ＣＨ₂）_rＬ_a（ＣＨ₂）_s−〔ここで、Ｌ_aは、−Ｃ（Ｒ₂）₂−、−Ｏ− 、−Ｓ（Ｏ）_m−、又は−Ｎ（Ｒ₂）−（ここで、ｒ及びＳは独立に１〜３であり 、Ｒ₂は上記定義の通りである）である〕を形成し得； Ｒ₆は水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ａは： 又は （ここで、ｘ及びｙは独立に０〜３である） であり； ＺはＮ−Ｒ₂又はＯであり； Ｒ₇及びＲ_7aは独立に、水素、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＯＲ₂、トリフルオロメ チル、フェニル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル〔ここで、置換基は、イミダゾリル、フ ェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、−ＯＲ₂、１〜３個のフルオロ 、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）から選択される〕からなる群から選択さ れ；あるいは、Ｒ₇及びＲ_7aは独立に、Ｒ₄基及びＲ₅基の一方又は両方に結合し て、Ｒ₇基又はＲ_7a基の末端窒素とアルキル部分との間にアルキレン架橋（ここ で、該架橋は１〜５個の炭素原子を含む）を形成し得；Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは独立 に、−Ｃ（Ｒ₈）（Ｒ₁₀）−、−Ｏ−、Ｃ＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）_m−、又は−ＮＲ₉− からなる群から選択され、従って、場合によってＢ、Ｄ、Ｅ又はＦのうち１個 又は２個が欠如すると、５、６又は７員環を形成し得；但し、残りのＢ、Ｄ、Ｅ 及びＦ基のうちの１個か同時に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−又は−ＮＲ₉−のときにの み、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは−Ｃ（Ｒ₈）（Ｒ₁₀）−又はＣ＝Ｏであり得、あるいは 、ＢとＤ、又はＤとＥが一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ₁₀又は−ＣＲ₁₀＝Ｎ−となる か、あるいは、ＢとＥ又はＦの一方が同時に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−又は−ＮＲ₉ −である場合には、ＢとＤ、又はＤとＥが一緒になって−ＣＲ₈＝ＣＲ₁₀−であ り得； Ｒ₈及びＲ₁₀は独立に、水素、−Ｒ₂、−ＯＲ₂、（ＣＨ₂）_q−アリール、−（ ＣＨ₂）_q−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_q−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_q−アリール、 又は−（ＣＨ₂）_q−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）（ここで、アリールは、１ 〜３個のハロ、１〜２個のＣ₁−Ｃ₈アルキル、１〜３個の−ＯＲ₂又は１〜２個 の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂で任意置換され得る）からなる群から選択され； Ｒ₉は、−Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂ ）_q−アリール、−ＳＯ₂Ｒ₂、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１−Ｈ−テトラゾル−５− イル、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨＣ≡Ｎ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）アリール、−ＳＯ₂Ｎ （Ｒ₂）（Ｒ₂）からなる群から選択され、 且つ（ＣＨ₂）_qは場合によって１〜２個のＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換され得、Ｒ₂ 及びアリールは場合によってさらに、１〜３個の−ＯＲ_2a、−Ｏ（ＣＨ₂）qア リール、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_2a、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_qアリ ール、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a )（ＣＨ₂）_qアリール、１〜５個のハロゲン、１〜３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、 １，２，４−トリアゾリル、１−Ｈ−テトラゾル−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ Ｏ₂Ｒ_2a、−Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂（ＣＨ₂）ｑ−アリール、−Ｓ Ｏ₂ＮＨＣ≡Ｎ、−ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_2a、−ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_qア リール、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、−Ｎ（Ｒ_2a）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ_2a）（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、−Ｎ（Ｒ_2a）Ｃ（Ｏ）Ｒ_2a 、−Ｎ（Ｒ_2a）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_qアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a） （ＣＨ₂）_qアリール、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_qＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_wＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_{1 1} （ここで、ｗは２〜６であり、Ｒ₁₁は、ビオチン、アリール又は１若しくは２ 個のＯＲ₂、１〜２個のハロゲン、アジド若しくはニトロで置換されたアリール であってよい）で置換され得； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、１又は２であり； ｑは任意に、０、１、２、３又は４であり得； Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪは、炭素、窒素、硫黄又は酸素原子であり、但し、少なくと も１個はヘテロ原子であり、場合によってＧ、Ｈ、Ｉ又はＪの１個が欠如すると 、５又は６員複素環式芳香環を形成し得る｝ の化合物並びにその医薬上許容し得る塩及び個々のジアステレオマーから選択さ れることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。 １３． 成長ホルモン分泌促進薬が： １） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドル−３−イ ル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド； ３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア ミド； ４） Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インド ル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ５） Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピ ロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−ア ミノ−２−メチルプロパンアミド； ７） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメ タンスルホネート； ８） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （２’，６’−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド； ９） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フ ルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カル ボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ ロパンアミド； １０） Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミ ノ−２−メチルプロパンアミド； １１） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３ −フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３ −（シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４ −フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １４） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メ チルプロパンアミド； １５） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５− フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カ ルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２− アミノ−２−メチルプロパンアミド； １６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニ ル）メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インド−ル−３，４’−ピペリジン］−１ ’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−ア ミノ−２−メチルプロパンアミド； １７） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３ Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］− ２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド； 及びその医薬上許容し得る塩 からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。