HU196903B - Process for production of orally dosable medical compositions - Google Patents

Process for production of orally dosable medical compositions Download PDF

Info

Publication number
HU196903B
HU196903B HU874460A HU446087A HU196903B HU 196903 B HU196903 B HU 196903B HU 874460 A HU874460 A HU 874460A HU 446087 A HU446087 A HU 446087A HU 196903 B HU196903 B HU 196903B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ceftriaxone
lactam antibiotic
acid
cefmenoxime
amino
Prior art date
Application number
HU874460A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45395A (en
Inventor
Charanjit R Behl
Joel Unowsky
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT45395A publication Critical patent/HUT45395A/hu
Publication of HU196903B publication Critical patent/HU196903B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk orálisan adagolható, valamely βlaktám-antibiotikumot tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek kenodezoxikólsavat vagy dezoxikólsavat, vagy e savak valamely sóját önmagában vagy valamely szinergistával (pl. gliceriddel) kombinálva tartalmaznak és e hatóanyagok felszívódását a gyomor-bél rendszerben erősítik.
A gyógyászatilag hatásos anyagok általában különböző utakon adagolhatók, amelyek közül leggyakoribb az orális, rektális és parenterális adagolás. Ideálisnak az az eset tekinthető, ha a gyógyszer minden formában beadható. A gyakorlatban azonban sok gyógyszer, így a β-laktám-antibiotikum is, a gyomor-bél rendszerben nem szívódik fel minden további nélkül, vagy nem megfelelő mértékben, és ezért e gyógyszerek orális adagolási formájának alkalmazhatósága számottevő mértékben korlátozott, 'sőt gyakran kizárt. Bizonyos gyógyászati hatóanyagok (pl nyálkahártya-gyulladások kezelésére felhasznált kéntartalmú vegyületek) esetében a gyenge felszívódóképesség kedvező, minthogy ezáltal a gyógyszer hosszabb időn át fejti ki hatását a gyulladt szöveteken. A legtöbb antibiotikum és más gyógyszer esetében azonban szükség van a gyomron vagy bélrendszeren keresztül történő gyors felszívódásra; a tabletták, pilulák vagy kapszulák alkalmazása egyszerűbb és a legtöbb esetben fiziológiai szempontból előnyös.
Találmányunk tárgya orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmény, amely
a) valamely felszívódás-elősegítő anyag jelenlétében javított biológiai értékesíthetőséget mutató βlaktám-antíbiotikumot;
ö/i) hatásos mennyiségben kenodezoxikólsavat, dezoxikólsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját, és adott esetben 8—12 szénatomos zsírsavak két vagy több mono-, di- vagy trigliceridjének keverékét és
c) gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat tartalmaz.
A találmányunk szerinti készítményekben h/ii) komponensként általában zsírsavésztereket (pl glicerin- és szukrózésztereket) alkalmazhatunk. A b/ ii) komponens előnyösen közepes szénlánchosszúságú zsírsavak észtere (pl. C8—Cit zsírsav valamely észtere) lehet Különösen előnyösnek bizonyultak a közepes szénlánchosszúságú zsírsavak mono-, diés triészíerei (pl gliceridek).
Találmányunk tárgya továbbá (í) kenodezoxikólsav, dezoxikólsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói, adott esetben (ii) az (i) komponens valamely szinergistájával kombinálva, felhasználása felszívódást elősegítő anyagként orálisan adagolható gyógyászati készítmények előállítására.
Az előzőkben leírt megoldás a gyógyászati hatóanyagok széles területén alkalmazható. így eredményesen alkalmazhatjuk olyan hatóanyagok esetében, amelyek a gyomor-bél rendszerben mutatott rossz felszívódásuk miatt orálisan normál körülmények között nem adagolhatók vagy amelyek normál körülmények között orálisan alkalmazhatók ugyan, azonban orális hatékonyságukat javítani kívánjuk. A találmány szerint a β-laktám-antibiotikumok családját vagy osztályát említjük meg. Talál2 mányunk részleteinek illusztrálása céljából a példákban e vegyületcsoport több képviselőjének felhasználását mutatjuk be.
A találmányunk szerinti készítmények szilárd, félszilárd vagy folyékony, orális adagolásra alkalmas formákban állíthatók elő, pl. pilulák, tabletták, kapszulák, porok és granulátumok alakjában. A készítmények önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő.
A készítményeket a hatóanyagnak a gyomor-bél rendszerben való korai késleltetett leadását biztosító alakokban állíthatjuk elő.
A fent említett felszívódást elősegítő anyagok találmányunk értelmében a gyógyászati hatóanyagok széles területén alkalmazást nyerhetnek, mégpedig általában bármely olyan hatóanyag esetében, amelynek hatását orális adagolás esetében fokozzák. A találmányunk szerint felhasználható gyógyászati hatóanyagok β-laktám-antibiotikumok lehetnek.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely β-laktám-antibiotikumot tartalmazhatnak. Ezek a vegyületek az (I) képletű β-laktám-gyűrűt tartalmazzák és a gyűrű különböző helyein helyettesítve lehetnek és/vagy más gyűrűrendszerekhez kapcsolódhatnak; utóbbi gyűrűrendszerek helyettesítve vagy helyettesftetlenek lehetnek. Az ismert β-laktám-antibiotikumok penicillinek, cefalosporinok és monociklikus β-laktámok lehetnek.
Különösen előnyösen alkalmazható β-laktám-antibiotikumok a (II) általános képletű vegyületek (mely képletben
R‘ jelentése hidrogénatom, alkil- vagy helyettesített alkilcsoport;
RJ jelentése SO3M+, ahol M+ valamely protont vagy kationt képvisel;
R1 jelentése acil-anúno- vagy hidroxi-alkil-csoport; vagy
R’ és R2 a β-laktám-gyűrűvel (azetidinon-gyűrűvel) együtt valamely (111) általános képletű szerkezetet képeznek, ahol
X jelentése — S—, —O—, —SO—, —SO2— vagy -CH2- és
Y jelentése valamely (IV) vagy (V) általános képletű csoport, mimellett a COOÉ csoportot hordozd szénatom a 0-laktám-gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódik;
Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkoxicsoport vagy — CHí~T és T hidrogénatom, alkil —CO—O—, piridinium-, karboxamido-piridinium-, amino-piridinium-, karbamoíl-oxi-, azido-, ciano-, hidroxilcsoport, adott esetben helyettesített —S-fenil-csoport vagy valamely -S-Het-csoport, ahol Hét jelentése adott esetben helyettesített 5- vagy 6-tagú heterocikiikus gyűrű és
E jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag alkalmas észtercsoport vagy valamely sóképző kation).
Találmányunk szerint β-laktám-antibiotikumként, gyógyászatilag alkalmas sóiként, észtereként és hidrátjaként különösen előnyösen alkalmazhatjuk az alábbi antibiotikumokat:
Ceftríaxon (pL a 4327210 sz. amerikai egyesült
196 903 államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett cefalosporin);
Carumonam (monociklikus β-laktám, lásd pl. 73 063 sz. európai szabadalmi leírás);
Piperacillin (pl. a 4 122090 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett penicillin);
Cefamandol (pl. a 3 641021 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett cefalosporin);
Mezlocillin (pl. a 3 974 142. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett penicillin);
Cefazolin (pl. a 3 516 997 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett cefalosporin);
továbbá Cefoxitin, Amdinocillin, Moxalactam, Aztreonam, Cefotaxim, Cefmenoxin, Ampicillin, Cefoperazon, Cefsulodin és Thienamycin.
A leírásban szereplő β-laktám-antibiotikumok kémiai nevét az alábbiakban ismertetjük:
Ceftriaxon—7-[[(2 - amino - 4 - tiazolil) (metoxi - imino) - acetil] - amino] - 8 - oxo - 3 [[(1,2,5,6 - tetrahidro - 2 - metil - 5,6 - dioxo 1,2,4 - triazin - 3 - il) - tio] - metil] - 5 - tia - 1 azabiciklo[4.2.0] - okt - 2 - en - 2 - karbonsav;
Cefamandol—7 - [(hidroxi - fenil - acetil) - amino] - 3 - [[(1 - metil - IH - tetrazol - 5 - il) - tio] metil] - 8 - oxo - 5 - tia - 1 - azabiciklo[4.2.0]okt 2 - en - 2 - karbonsav;
Cefazolin=3 - [[(5 - metil - 1,3,4 - tiadiazol - 2
- il) - tio] - metil] - 8 - oxo - 7 - [[(IH - tetrazol 1 - il) - acetil] - amino] - 5 - tia - 1 - azabiciklo[4.2.0]okt - 2 - en - karbonsav;
Cefoxitin—3 - [[(amino - karbonil) - oxi] - metil] - 7 - metoxi - 8 - oxo - 7 - [(2 - tienil - acetil) amino] - 5 - tia - 1 - azabiciklo - [4.2.0]okt - 2 en - karbonsav;
Carumonam—(Z) - [[[2 - amino - 4 - tiazolil) [[(2S,3S) - 2 - (hidroxi-metil) - 4 - oxo - 1 - szulfo
- 3 - azetidinil] - karbamoil] - metilén] - amino] oxi] - ecetsav,karbamát(észter);
— [2S - [2α,3α(Ζ)]] - [[[2 - [[(amino - karbonil)
- oxij - metil] - 4 - oxo - 1 - szulfo - 3 - azetidinil]
- amino] -1-(2- amino- - 4 - tiazolil) - 2 - oxo etilidén] - amino] - oxi] - ecetsav;
Aztreonam—2 - [[[1 - (2 - amino - 4 - tiazolil) 2 - [(2 - metil - 4 - oxo - 1 - szulfo - 3 - azetidinil)
- amino] - 2 - oxo - etilidén] - amino] - oxi] - 2 metil - propánsav;
Amdinocillin—6 - [[(hexahidro - IH - azepin 1 - il) - metilén] - amino] - 3,3 - dimetil - 7 - oxo 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]heptán - 2 - karbonsav;
Moxalaktam—7 - [[karboxi - (4 - hidroxi - fenil)
- acetil] - amino] - 7 - metoxi - 3 - [[(1 - metil IH - tetrazol - 5 - il) - tio] - metil] - 8 - oxo - 5 oxa - 1 - azabiciklo[4.2.0]okt - 2 - en - karbonsav;
Cefotaxim—3 - [acetil - oxi) - metil] - 7 - [[(2 amino - 4 - tiazolil) - (metoxi - imino) - acetil] amino] - 8 - oxo - 5 - tia - 1 azabicíklo[4,2.0]okt 2 - en - 2 - karbonsav;
Piperacillin—6 - [[[[(4 - etil - 2,3 - dioxo - 1 piperazinil) - karbonil] - amino] - fenil - acetil] amino] - 3,3 - dimetil - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - aznbiciklo[3.2.0Jheptán - 2 - karbonsav;
Mezlocillin—3,3 - dimetil - 6 - [[[[(3 - (metilszulfonil) - 2 - oxo - 1 - imidazolinil] - karbonil] amino j - fenil - acetil]-amino] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 azabiciklo[3.2.0]heptán - 2 - karbonsav;
Cefmenoxim—7 - [[(2 - amino - 4 - tiazolil) (metoxi - imino) - acetil] - amino] - 3 - ][(1 - metil - IH - tetrazol - 5 - il) - tio] - metil] - 8 - oxo - 5 tia - 1 - azabiciklo[4.2.0]okt - 2 - én - 2 - karbonsav;
Cefoperazon—7 - [[[[(4 - etil - 2,3 - dioxo - 1 piperazinil) - karbonil] - amino] -( 4 - hidroxi - fenil) - acetil] - amino - 3 - [[(1 - metil - IH - tetrazof - 5 - il) - tio] - metil] - 8 - oxo - 5 - tia - 1 azabiciklo[4.2.0]okt - 2 - en - 2 - karbonsav;
Cefsulodin—4 - (amino - karbonil) - 1 - [[2 karboxi - 8 - oxo - 7 - [(fenil - szulfo - acetil) amino] - 5 - tia - 1 - azabiciklo[4.2.0]okt - 2 - en 3 - il] - metil] - piridinium - hidroxid belső só;
Thienamycin—3 - [(2 - amino - etil) - tio] - 6 (1 - hidroxi - etil) - 7 - oxo -1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - en - 2- karbonsav.
Találmányunk szerint felszívódást elősegítő anyagként kenodezoxikólsavat vagy dezoxikólsavat vagy — előnyösen — e savak gyógyászatilag alkalmas sóit alkalmazhatjuk. Ezeket a sókat a sav és nem-toxikus, farmakológiai és gyógyászati szempontból alkalmas kationt tartalmazó bázis reakciójával állíthatjuk elő. Általában bármely olyan bázis szóba jöhet, amely a karbonsavval sót képez és farmakológiai tulajdonságai révén melegvérűeken nemkívánatos fiziológiai hatásokat nem idéz elő. így pl. az alábbi bázisokat alkalmazhatjuk: alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok és -karbonátok (pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalciumhidroxid, kálium-karbonát); ammónia; primer, szekunder vagy tercier aminok (pl. monoalkil-aminok, dialkil-aminok, trialkil-aminok); nitrogéntartalmú heterociklikus aminok (pl. piperidin) és bázikus aminosavak (pl. lizin). Az ily módon előállított sók a megfelelő kenodezoxikólsav, illetve dezoxikóísav funkcionális ekvivalensei és a só megválasztását találmányunk szempontjából csupán az korlátozza, hogy csak olyan bázisok alkalmazhatók, amelyek nem-toxikusak és Fiziológiai, valamint gyógyászati szempontból alkalmas sókat képeznek.
A fent említett felszívódást elősegítő anyagokat előnyösen — azonban nem szükségszerűen — a felszívódást szinergetikus módon tovább javító második anyaggal együtt alkalmazhatjuk. E célra előnyösen G—Cu zsírsavak mono-, di- vagy trigliceridjeit vagy két vagy több ilyen glicerid keverékét alkalmazhatjuk. Különösen előnyösen használhatunk olyan keverékeket, amelyek nagyobb — azaz 50 tömeg% feletti — mennyiségben valamely Q—Cn telített zsírsav monogliceridjét és kisebb mennyiségben valamely C8—C12 telített zsírsav diés/vagy trigliceridjét tartalmazzák.
A felszívódást erősítő anyag - azaz a b/i) és b/ii) komponens — hatásos mennyisége a találmányunk szerinti készítményekben több tényezőtől (pL az alkalmazott hatóanyagtól, a betegség súlyosságától és a kezelendő beteg korától stb.) függ.
Az orálisan adagolandó antibiotikum-készítmények adagolási egységenként általában előnyösen kb. 5—1000 mg, különösen előnyösen 50—500 mg felszívódást elősegítő szert tartalmazhatnak. Ezek a készítmények adagolási egységenként kb, 25—2500 mg, előnyösen kb, 100—1500 mg β-laktám-antibiotikumot tartalmazhatnak.
Az „adagolási egység” kifejezésen a szokásos értelemben a gyógyszer egyetlen beadásakor felhasznált mennyiség értendő.
Hordozóanyagként bármely gyógyászatilag alkalmas, szilárd, félsziiárd vagy folyékony hordozóanyag felhasználható, amelyben a komponensek oldódnak vagy minden további nélkül diszpergálhatók. E célra pl, kakaővajat, poli(etilénglikolokat), glicerinzselatinátot, metil-cellulózt, karboximetil-cellulózt és Suppocire-t* (Gattefosse Corp., Elmsford, Ν. Y.) alkalmazhatunk. Előnyösen használhatjuk a Cn-Cie természetes telített zsírsavak, különösen előnyösen páros szénatomszámú (Cu, Cu, Ch) növényi zsírsavak trigliceridjeinek keverékét. Különösen előnyösnek bizonyultak a Dynamit-Nobel cég WITEPSOL sorozatba tartozó termékei, amelyeket az alábbiakban részletesen ismertetünk:
WITEPSOL E75 (op.: 37-39 ’C, OH-szám
220-230)
WITEPSOL E76 (op.: 37—39 ’C, OH-szám
30-40)
WITEPSOL E79 (op.: 36-38 ’C, OH-szám
25-35)
WITEPSOL E85 (op.: 42-44 ’C, OH-szám max. 15)
WITEPSOL H5 (op,: 34-36 ’C, OH-szám max. 5)
WITEPSOL H12 (op.: 32-33,5 ’C, OH-szám snax. 15)
WITEPSOL H15 (op.: 33,5-35,5 ’C, OH-szám max. 15)
WITEPSOL H19 (op.: 33,5 ’C, OH-szám 20-30) WITEPSOL S52 (op.: 32-33,5 ‘C, OH-szám 50—65)
WITEPSOL S55 (op.: 33,5-35,5 ’C, OH-szám 50—65)
WITEPSOL S58 (op,: 32-33,5 ’C, OH-szám 60-70)
WITEPSOL W25 (op.: 33,5-35,5 ’C, OH-szám 20-30)
WITEPSOL W31 (op.: 35-37 ’C, OH-szám 25-35)
WITEPSOL W35 (op.: 33,5-35,5 *C, OH-szám 40-50)
WITEPSOL W45 (op.: 33,5-35,5 ’C, OH-szám 40-50)
A c) komponens mennyisége a gyógyászati készítményekben használatos hordozóanyag-mennyiségeknek felel meg. A készítmény annyi hordozóanyagot tartalmaz, hogy egyszerűen és biztonságosan beadható legyen.
Bár a jelen leírásban a találmányt β-laktám-antibiotikum hatóanyagokra ismertetjük különös részletességgel, ismételten hangsúlyozzuk, hogy e megoldás más gyógyászati hatóanyagokra is felhasználhatók éspedig a természetben előforduló, félszintetikus vagy szintetikus anyagokra egyaránt
Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a βlaktám-antibiotikumot a két felszívódást elősegítő anyag egyikével, gyomomedválló bevonattal ellátott adagolási formában (azaz gyomomedvnek ellenálló szilárd bevonattal ellátott szilárd adagolási forma) készítjük ki. A hatóanyag szilárd vagy folyékony lehet és kemény- vagy lágyzselatin kapszulába tölthető, vagy a folyékony hordozóanyag megfelelő hordozóban adszorbeáltatható, és az ily módon kapott szabadon folyó por kapszulába tölthető vagy alternatív módon pilulákká vagy tablettákká préselhető.
Más adagolási formák a bevonattal el nem látott készítmények (pl. kapszulák vagy tabletták), amelyekben maga az antibiotikum és a felszívódást elősegítő anyag van gyomomedvek hatásának ellenálló bevonattal ellátva. Ide tartoznak pl. a mikrokapszulák, amelyek kemény- vagy lágyzselatin kapszulákba tölthetők vagy tablettákká préselhetők. További lehetséges adagolási formák a mikrokapszulák vagy szemcsék (beadlet), amelyek gyomomedvnek ellenálló bevonattal eÚátott és az antibiotikumot a felszívódást elősegítő anyaggal együtt tartalmazó, kapszulába tölthető készítmények; maga a kapszula is gyomomedválló bevonattal lehet ellátva.
A fentiekben ismertetett gyomornedvnek ellenálló bevonatok alkalmazásának célja, hogy a β-laktám-antibiotikumot vagy a más megfelelő érzékeny gyógyászati hatóanyagot a gyomomedvtől megvédje, és ily módon a gyógyászati hatóanyag és a felszívódás-erősítő optimális módon a vékonybélbe vihető.
Találmányunk céljaira gyomomedválló anyagként pL cellulóz-acetát-ftalát, hidroxipropil-metilcellulóz-ftalát, polivinil-acetát-ftalát, metakrilsav és metakrüsav-metil-észterek alkalmazhatók.
A fent említett gyomomedválló anyagok lágyítókkal (pl. acetilezett gliceridekkel vagy dietil-ftaláttal) együtt vagy azok nélkül, önmagukban, ismert módon vihetők fel. E módszerek közül néhányat a továbbiakban részletesebben ismertetünk.
A gyomomedválló bevonat a tabletta vagy kapszula össztömegének általában kb. 1—10 tömeg%át vagy nagyobb mennyiségét, előnyösen kb. 2—8 tömeg%-át teszi ki. A megfelelő gyomomedválló készítmények előnyös képviselőit bemutató jelleggel az alábbiakban ismertetjük.
Komponens Tömeg%
A-oldat
Hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalát (HPMCP) 5,0 Triacetín 0,5
Metilén-klorid Denaturált alkohol 47,25 47,25
B-oldat
HPMCP 10,0
Titán-dioxid 0,2
Dimetil-polisziloxán 0,05
Aceton 44,875
Denaturált alkohol 44,875
-4Ί
Komponens Tömeg%
C-oldat
Cellulóz-acetát-ftalát (CAP) 8,5
Dietil-ftalát 1,5
Titán-dioxid 0,2
Aceton 44,9
Denaturált alkohol 44,9
D-oldat
Polivinilacetát-ftalát 5,0
Acetilezett gliceridek 0,8
Metilén-klorid 47,1
Denaturált alkohol 47,1
E-oldat
Metakrilsav vagy metakrilsavészter 8,0
(Eudragit S vagy L, Rohm Pharma GmbH, Wetterstadt, Német Szövetségi
Köztársaság) Aceton 46,0
Vízmentes alkohol 46,0
Lágyító q.s
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények ezenkívül szokásos mennyiségben a gyógyszeriparban használatos adalék- vagy segédanyagokat is tartalmazhatnak. E célra pl. sűrítőanyagokat, mint pl. kovasavat (pl. aeroszil-termékeket), bentonitot, kolloid agyagot, karboxi-metil-cellulózt, módosított montraoriUonitot (pl. montmorillonit pl. bentone alkil-ammónium-sóit), szerves sűrítőanyagokat és szerkezetképzőket pl. 12—20 szénatomos magasabb szénatomszámú telített zsírsavakat és alkoholokat (pl. sztearinsavat palmitinsavat, sztearilalkoholt, cetil-alkoholt), viaszokat, spermacetit, telített vagy telítetlen magasabb szénatomszámú zsírsavak (pl. sztearinsav, palmitinsav vagy olajsav) monogliceridjeit, gélképzőszereket (pl. alumíniumsztearátot), diszpergálószereket (pL anionos, nemionos vagy kationos felületaktív szereket), emulgeálószereket (pl. lecitint stb.) tartalmazhatnak.
A készítmények továbbá gyógyászatilag alkalmas segédanyagokat (pl. kötőanyagokat, tablettázási kenőanyagokat, stabilizálószereket, antioxidánsokat, fzjavító adalékokat, konzerválószereket, színezékeket és puffereket) is tartalmazhatnak.
A találmányunk szerinti, orálisan adagolható készítmények javított felszívódási jellemzőit az alábbi in vivő tesztek segítségével igazoljuk:
Az első in vivő tesztet a következőképpen végezzük el:
Kísérleti egyedként embereket és patkányokat alkalmazunk. A kísérleti alanyok orálisan és enterálisan β-laktám-antibiotikumot kapnak. Az orális adagoláshoz az antibiotikumot desztillált vízben vagy hordozóban (pl. Witepsol H15) önmagában vagy CAPMUL MCM 90-nel és felszívódást elősegítő anyaggal [pl. nátrium-kenodezoxikolát (NaCDC), kenodezoxikólsav, nátrium-dezoxikolát (NADC) vagy dezoxikólsav] együtt alkalmazzuk. Enterális alkalmazás esetén az antibiotikumot hasonlóképpen enterális adagolásra alkalmas formába hozzuk és duodenálisan adagoljuk.
Az antibiotikum plazmaszintjét emberen a karvénából, míg patkányon a farokvénából vett vérben, centrifugálás után határozzuk meg. A patkányból vett antibiotikumtartalmú vérmintákat bioassay segítségével Nunc-lemezen elemezzük; 1. sz. antibiotikum-agaron egy éjjelen át tenyésztett E. coli 1346 törzset nátrium-klorid-oldattal mosunk és ily módon Bausch és Lomb-spektroton 20 nm (650 nm) készüléken mérve 90% átlátszóságú szuszpenziót készítünk. Az ily módon előállított szuszpenzió 16 ml-ét 600 ml olvasztott 1. sz. antibiotikum-agarhoz adjuk, majd minden Nunc-lemezre (243X243X18 mm) 200 ml beoltott agart viszünk fel. Az agarlemezeket oly módon mérjük ki, hogy minden mélyedésbe 20—20 ml minta kerüljön. A Ceftriaxon-minta esetében a minta fehérjementesítéséhez a teszt előtt acetonitrilt alkalmazunk.
Az emberből vett antibiotikumtartalmú vérmintákat Patel I. H. és tsai: „Multiple Intravenous Dósé Pharmaoocinetics of Ceftraixone in Mán” Chemotherapy 27 (Suppl 1), 47—56 (1981) 49. oldal által leírt módon elemezzük.
A kapott eredményeket (antibiotikum vérszintje, mikrogramm/ml) és az emberen és patkányon meghatározott antibiotikum-dózissal vízben vagy felszívódást elősegítő anyag jelenlétében kapott százalékos biohasznosíthatósági értékeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
A táblázatból látható, hogy amennyiben a Ceftriaxon, Cefamandol, Carumonam, Amdinocillin, Moxalaktam és Thienamycin antibiotikumokat nátrium-kenodezoxikoláttal együtt adjuk be, szignifikáns módon magasabb antibiotikumszintet érünk el, mintha az antibiotikumot vízzel együtt vinnénk le a szervezetbe. A Ceftriaxon antibiotikum szintjét — mint azt igazoljuk — a nátrium-dezoxikolát is növeli. A táblázatból továbbá kitűnik, hogy a Ceftriaxon felszívódását a CAPMUL MCM 90 szinergista módon erősíti
-5196903
/. táblázat
Antibiotikum vérszint
Sor- szám Készítmény Faj Biohasznosíthatóság % c '-'max (pg/ml)
1.* Ceftriaxon Witepsol (1.5 g) (2.95 g) ember >11 1,55
2. Ceftriaxon NaCDC Witepsol Hl 5 (1.5 g) (0.25 g) (2.95 g) ember kb. 5 10,7
3. Ceftriaxon NaCDC CAPMUL MCM 90 Witepsol H15 (i.o g) (0.25 g) (0,75 g) (1.8 g) ember kb. 10 12,8
4.* Ceftriaxon Víz (6,00 mg) (0,5 ml) patkány 3,4 2,0
5. Ceftriaxon NaCDC Víz (6,00 mg) (2,5 mg) (0,5 ml) patkány 28,1 23,5
6. Ceftriaxon Witepsol Hl 5 (6,00 mg) (14,00 mg) patkány 4,5 2,5
7. Ceftriaxon NaCDC Witepsol H15 (6,00 mg) (2,5 mg) (11,5 mg) patkány 28,0 27,0
8. Ceftriaxon CAPMUL MCM 90 Víz (6,00 mg) (10,00 pl) (0,5 ml) patkány 4,5 5,6
9. Ceftriaxon NaCDC CAPMUL MCM 90 Víz (6,00 mg) (2,5 mg) (10,00 pl) (0,5 ml) patkány 43,0 46,0
10. Ceftriaxon NaCDC Víz (6,00 mg) (2,5 mg) (0,5 ml) patkány 23,7 22,7
11.* Cefamandol Víz (5,00 mg) (0,5 ml) patkány 7,0 1,3
12. Cefamandol NaCDC Víz (5,00 mg) (2,5 mg) (0,5 ml) patkány 39,5 11,3
13.* Carumonam Víz (5,00 mg) (0,5 ml) patkány 0,0 0,0
14. Carumonam NaCDC Víz (5,00 mg) (2,5 mg) (0,5 ml) patkány 15,9 2,0
15.* Amdinocillin Víz (5,00 mg) (0,5 ml) patkány 6,0 0,7
16. Amdinocillin NaCDC Víz (5,90 mg) (2,5 mg) (0,5 ml) patkány 37,0 6,8
1. táblázat folytatása Antibiotikum vérszint
Sor- szám Készítmény Faj Biohasznosíthatóság % c '“'tw (pg/ml)
17.* Moxalactam Víz (5,00 mg) (0,5 ml) patkány 0,0 0,0
18. Moxalactam NaCDC . Víz (5,00 mg) (2,5 mg) (0,5 ml) patkány 16,2 3,7
19.* Thienamycin Víz (5,00 mg) (0,5 ml) patkány 0,0 0,0
20. Thienamycin NaCDC Víz (5,00 mg) (10,0 mg) (0,5 ml) patkány 100,0 52,0
*=kontroll vagy referens készítmény
Az alábbiakban a találmányunk szerinti, orálisan adagolható készítmény lágyzselatin-kapszula formájában történő előállítását ismertetjük.
10,000 g Ceftriaxont és 2,500 g nátrium-dezoxikolátot szobahőmérsékleten hengeres keverőberen- 30 dezésben összekeverünk. Másik tartányban 17,500 g Witepsol H15-öt 40—50 °-ra való melegítéssel megolvasztunk. A Ceftriaxon és nátrium-dezoxikolát keverékét lassan a Witepsol-ömledékbe öntjük, és homogén diszperzió keletkezéséig keverjük. Ez- 35 után 7,500 g Capmul MCM 90-et adunk hozzá, és
I. példa homogén elegy képződéséig keverjük. A kapott diszperziót gáztalanítjuk, majd 40 *C-ra melegítjük. A diszperziót standard lágyzselatin-kapszulázó gépen lágyzselatín-kapszulába töltjük. A kapszulákat szántás után szokásos gyomomedválló bevonattal látjuk el.
Az alábbi példákban különböző antibiotikumokat és inzulint tartalmazó készítmények előállítását mutatjuk be, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Komponens
Mennyiség, mg/adagolási egység 25 mg 500 mg 1000 mg
Hatóanyag, pl.
Ceftriaxon,
Cefamandol, Cefazolin, Cefoxitín, Carumonam, Aztreonam, Amdinoeillin,
Moxalactam, Cefotaxim, Piperacillin, Mezclocillin,
(6R,7R)-7-f(Z)-2-(2-amino-4-
-tiazolil (-2-)metoxiímino)- acetamido]-3~[(5-metil-2H- -1,2,3,4-tetrazol-2-il)metilJ - -8-oxo-5-tia-l-azabiciklo- [4.2.0]okt-2-en-2-karbonsav- -nátriumsó Cefmenoxim, Cefoperazon, Cefsulodin vagy Thienamycin Nátrium-kenodezoxikolát Witepsol H15, q.s. 25 mg 250 mg 1000 mg 500 mg 250 mg 2000 mg 1000 mg 250 mg 3000 mg
Össztömeg 1000 mg 2000 mg 3000 mg
-711
2. példa
Komponens
Mennyiség, mg/adagolási egység 25 mg 500 mg 1000 mg
Hatóanyag, pL
Ceftriaxon,
Cefamandol, Cefazolin, Cefoxitin, Carumonam, Aztreonam, Amdinocillin, Moxalactam, Cefotaxim, Piperacillin, Mezclocillin, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil (-2-)metoxiimino)acetamido]-3-[(5-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-il)metil] -8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karbonsav-nátriumsó
Cefmenoxim, Cefoperazon,
Cefsulodin vagy Thienamycin 25 mg 500 mg 1000 mg
Nátrium-kenodezoxikolát 250 mg 250 mg 250 mg
Capmul MCM 90 750 mg 750 mg 750 mg
Witepsol H15, q.s. 2000 mg 3000 mg 4000 mg
Össztömeg 2000 mg 3000 mg 4000 mg
A fenti példákban két felszívódást elősegítő anyag kombinációját tartalmazó, orális adagolásra alkalmas készítmény előállítását mutatjuk be. A Capmul MCM telített zsírsavak gliceridjeinek keveréke, amely kb. 90% mennyiségben C8—Ci0 monoglicerideket tartalmaz.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás valamely béta-laktám-antibiotikumnak a gyomor-bél rendszerben való javított felszívódását biztosító, orálisan adagolható gyógyászati készítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy
    a) valamely béta-laktám-antibiotikumot, amelynek biohasznosíthatósága felszívódást elősegítő anyag jelenlétében javul;
    b) (i) kenodezoxikólsavat, dezoxikólsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját, és adott esetben (ii) 8—12 szénatomos zsírsavak két vagy több mono-, di- vagy trigliceridjének keverékét, és
    c) az a) és b) komponensek számára megfelelő gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagot összekeverünk és adagolási egységenként mintegy
    25—2500 mg béta-laktám-antibiotikumot és mintegy 5—1000 mg (b/'i) és (ii) komponenst tartalmazó, orálisan adagolható formává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle·
    35 mezve, hogy sziláid készítményt állítunk elő.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy β-laktám-antibiotikumként Ceftriaxont, Cefamandolt, Cefazolint, Cefoxitint, Carumonamot, Aztreonamot, Amdinocillint, Moxalac40 tamot, Cefotaximot, Piperacillint, Mezlocillint, Cefmenoximot, Cefoperazont, Cefsulodint vagy Thienamycint alkalmazunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy β-laktám-antibiotikumként Ceftriaxont al45 kalmazunk.
  5. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy b/ι komponensként nátrium-kenodezoxikolátot vagy nátrium-dezoxikolátot alkalmazunk.
    50 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyomornedvnek ellenálló bevonattal ellátott lágyzselatin-kapszulát állítunk elő.
HU874460A 1986-10-07 1987-10-05 Process for production of orally dosable medical compositions HU196903B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91615086A 1986-10-07 1986-10-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45395A HUT45395A (en) 1988-07-28
HU196903B true HU196903B (en) 1989-02-28

Family

ID=25436780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874460A HU196903B (en) 1986-10-07 1987-10-05 Process for production of orally dosable medical compositions

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0263493A3 (hu)
JP (1) JPS6396138A (hu)
CN (1) CN87106855A (hu)
AU (1) AU7939487A (hu)
DK (1) DK521487A (hu)
FI (1) FI874382A (hu)
HU (1) HU196903B (hu)
IE (1) IE872667L (hu)
IL (1) IL84099A0 (hu)
MC (1) MC1878A1 (hu)
NO (1) NO874193L (hu)
PT (1) PT85871B (hu)
ZA (1) ZA876930B (hu)
ZW (1) ZW18787A1 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0643315B2 (ja) * 1988-01-20 1994-06-08 東京田辺製薬株式会社 胆汁酸組成物
DD293494A5 (de) * 1989-03-29 1991-09-05 Fahlberg List Gmbh Magdeburg Verfahren zur herstellung einer galenischen zubereitung mit optimaler bioverfuegbarkeit des wirkstoffs 2-hydroxy-5-methyllauro-phenonoxim (hmlo)
CA2033714A1 (en) * 1990-01-25 1991-07-26 Alberto Ferro Pharmaceutical preparations
US5534261A (en) * 1995-01-17 1996-07-09 University Of Southern California Retinoid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same
US8088734B2 (en) 2003-01-21 2012-01-03 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides
US8093207B2 (en) * 2005-12-09 2012-01-10 Unigene Laboratories, Inc. Fast-acting oral peptide pharmaceutical products
WO2010062863A2 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing satiogens and methods of use
EP2367554A4 (en) 2008-11-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. BILIARY ACID RECYCLING INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF OBESITY AND DIABETES
WO2011150286A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals,Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
KR102051030B1 (ko) 2011-10-28 2019-12-02 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 소아 담즙울체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
CN105617353A (zh) * 2016-01-04 2016-06-01 李志海 一种黏菌素口服给药组合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5562007A (en) * 1978-11-02 1980-05-10 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Preparation for rectal administration
JPS57158719A (en) * 1981-03-24 1982-09-30 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Rectal administration pharmaceutical
US4760059A (en) * 1985-08-05 1988-07-26 Hoffmann-La Roche Inc. Rectal dosage form

Also Published As

Publication number Publication date
AU7939487A (en) 1988-04-14
CN87106855A (zh) 1988-04-20
ZW18787A1 (en) 1988-05-25
EP0263493A3 (de) 1989-06-14
PT85871B (en) 1990-01-17
IE872667L (en) 1988-04-07
IL84099A0 (en) 1988-03-31
JPS6396138A (ja) 1988-04-27
DK521487A (da) 1988-04-08
FI874382A0 (fi) 1987-10-06
FI874382A (fi) 1988-04-08
ZA876930B (en) 1988-05-25
HUT45395A (en) 1988-07-28
NO874193D0 (no) 1987-10-06
EP0263493A2 (de) 1988-04-13
NO874193L (no) 1988-04-08
DK521487D0 (da) 1987-10-05
PT85871A (en) 1987-11-01
MC1878A1 (fr) 1989-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5190748A (en) Absorption enhancement of antibiotics
RU2260428C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая производное бензамида и обладающая повышенной растворимостью и поглощаемостью при оральном применении
US6936628B2 (en) Oral administration of epothilones
HU205713B (en) Process for producing pharmaceutical compositions
JP2004528287A (ja) エポチロン類の経口投与用医薬剤形
HU196903B (en) Process for production of orally dosable medical compositions
JP2002249431A (ja) トリグリセリド低下剤組成物
CN1037063C (zh) 口服抗菌组合物的制备方法
JP2005533816A (ja) 非ペプチドレニン阻害薬及び界面活性剤を含有する医薬製剤
JPS6346727B2 (hu)
HU207216B (en) Process for producing absorption-improving systhems and pharmaceutical compositions containing them
GB2404336A (en) Stabilisation of therapeutic agents using a carbonate salt of an amino acid, preferably in the presence of a saccharide, & pharmaceutical compositions thereof
CA1157377A (en) Pharmaceutical preparations for rectal administration, and the production and suppository base thereof
AT392906B (de) Pharmazeutische praeparate zur oralen verabreichung
EP1660506A2 (en) Oral neurotherapeutic cefazolin compositions
HU195732B (en) Procecc for the production of medical composition applicable for rectal dosage
JPS60146825A (ja) 経口医薬製剤
JPH08777B2 (ja) 経口用抗菌固型組成物
JP3148263B2 (ja) 抗菌性組成物
Chappa Case Study: Vantin: A Prodrug of Cefpodoxime
JPS60132918A (ja) 経口用セフアロスポリン組成物
CN117396202A (zh) 给药方案
CN102050830B (zh) 一种含有氮稠杂环的头孢菌素衍生物
JPS61218519A (ja) 感染症治療剤
JP2001213783A (ja) 動物用治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee