PT85425B - Processo para a preparacao de novos compostos tensioactivos poli-hidroxilados e altamente fluorados - Google Patents

Processo para a preparacao de novos compostos tensioactivos poli-hidroxilados e altamente fluorados Download PDF

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Description

Durante vários anos descreveram-se as emuloções de fluorocarbono em que os compostos químicos sintéticos asseguram, em particular, o transporte do oxigénio para os tecidos e do dióxido de carbono para os pulmões e alguns deles podem possuir ainda outras funções, tais como, agen tes de contraste para diagnóstico, um veículo para substâncias medicinais e/ou nutritivas ou outras funções análogas. Estes compostos pertencem a uma classe geral de derivados de fluoro-carbono e perfluoro-alquilados, num sentido largo, e, devido, à sua insolubilidade no plasma ou água podem ser mantidos numa emulsão através de um ou mais agentes de superfície activa. Contudo, apesar do progresso atingido neste campo, surge sempre um determinado número de dificuldades e desvantagens, que não são solucionadas, como descreve J.G. Riess em “Artificial Organs, Vol. 8 (1), pag. 44-56(1984), bem como no periódico* Life Support Systems, vol. 2(4), pag. 273-276 (1984).
De facto, as propriedades dos agentes tensioactivos conhecidas e utilizadas presentemente são ainda insuficientes para conhecimento profundo das emulsões, especial-2-
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Serie 1 - ATTA
Teftsioactifs perfl^orás’’
I
I mente com vista à sua persistência intravascular e à sua estabilidade·
Além do mais, muitos agentes tensioactivos são tóxicos e não são obviamente aceitáveis biomedicinalmente· Assim, mesmo as lecitinas, cujo utilização está intimamente advogado neste campo, não são muito estáveis e podem produzir decomposição tóxica ou produtos de oxidação·
A presente invenção baseia-se na descoberta de uma família particular de agentes tensioactivos e co-tensioactivos que pertencem à nova classe descrita atrás que não sofre destas desvantagens mas possui, pelo contrário, propriedades que são particularmente apropriadas para as aplicações mencionadas atrás·
A presente invenção refere-se a novos compostos químicos que possuem uma porção hidrofílica polihidroxilada, uma porção altamente fluorada e um grupo funcional de ligação ligando as referidas porções em que a porção hidrofílica deriva de um poliol ou um aminopoliol e em que a porção altamente fluorada consiste num grupo fluo» rocarbono em que pelo menos 50% θ particularmente, pelo menos, 60%) dos átomos ligados ao esqueleto de carbono são átomos de flúor, sendo os outros átomos ligados ao esqueleto de carbono átomos de hidrogénio, cloro ou bromo, contendo a porção altamente fluorada, pelo menos 4 (e geralmente 5) átomos de flúor; bem como os éteres internos e respectivos cetais.
grupo funcional de ligação é por exemplo aquele que permite ligar as porções hidrofílicas e fluorada» através de um grupo éter, éster, amida ou amina.
A porção hidrofílica é por exemplo derivada de um açúcar (tal como aldopentoses, cetopentoses, aldo-hexoses, ceto-hexoses, 6-deoxi-aldo-hexoses, 6-deoxi-ceto-hexoses), de um poliol (outro que não um açúcar) conten30
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Série 1 - ATTA
Tensioactifs perfluorés” do, pelo menos, 4 grupos hidroxilos (tais como pentitois, 1-deoxi-hexitois, hexitois, ciclitois) de um aminopoliol possuindo, pelo menos, 3 grupos hidroxilos (tais como 1-amino- 1-deoxi-pentitois, osaminas, 2-amino- 2-deoxi-pentitois, 1-amino - 1,6-dideoxi - hexitois, 1-amino -1- deoxi-hexitois) ou de um di-holósido (tal como maltose, lactose, sacarose ou celobiose).
A porçSo altamente fluorada (Ry) pode ser introduzida, por exemplo, como um grupo Ry-W, em que Ry é seleccionado de entre os grupos que consistem em;
F(CF2) (cf3)2cf(cf2) — Ryl [CF2CF(CF3) 3^ com 2< v <_ 12
0 w 8
1 ár r 4
sendo Ryl CF^-, C^-ou (CF3)2CF-,
I
CF0(CF2CF2) íg.. 6
Ry2 e Ry3* idênticos ou diferentes seleccionados de entre
CF3-, C2F5-,n-C3F7 ou CF3CF2CF(CF3)-, ou representando Ry2 e Ry3 em conjunto-(CF2)j^ ou -(cr2) y.
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Serie 1-ATTA *Tensioactifs perfluorés
CF3CF2O(CF2CF2O)tCF2e CF3(CF2)2O [CF(CF3)CF2OJUCF(CF3)- 0 u ^6 e w é seleccionado de entre os grupos que consistem em:
-(CH2)-(CH2)pCH.OH-(CH24q
-(CH^-CO-CH2) jOCH2CH(OH)CH2• -CH2)k0CH2CH(cH20H)— (em que nos últimos três casos Rpestá ligado ao átomo de carbono da extremidade do grupo w),
I em que n pode variar entre 1 e 12, m pode variar entre O e 12, a soma (p + q) pode variar entre 1 e 12, j e k podem variar entre 1 e 12, entendendo-se que w pode ainda conter um segmento do tipo -(CH2CH20)y- polioxi-etileno, do tipo | CHfCH^JCHgO | y polioxipropileno ou do tipo - (CHgCHgSjy-politio-etileno, ou uma mistura destes segmentos com 1 y 12, • que na cadeia R- parte dos átomos de flúor pode ser substituído por átomos de H, Cl ou Br, numa proporç&o tal que pelo menos 50$ dos átomos ligados ao esqueleto de carbono da cadeia Rp são átomos de flúor com pelo menos 4 átomos de flúor presentes na cadeia.
Quando Rp-w- é um grupo acilo, isto á, quando w á-5
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Série 1 -ATTA
Tehsioactifs perflúorés*
I
-(CH_) -CO-, pode estar ligado a uma porção hidrofílica tanto por uma ligação éster (formada por um grupo hidroxilo da porção hidrofílica) como por uma ligação amida (formada por um grupo amina da porção hidrofílica). Nos outros casos, F* * está ligado à porção hidrofílica através de uma ligação éter ou uma ligação - N(R) - amina em que R representa -H, alquilo alquilo insaturado ou RM representa um grupo Ry-w- como se definiu atrás.
Os compostos de acordo com a presente invenção contém, de preferencia, 1 ou 2 grupos Ry-w-j também de preferência 60% dos átomos ligados ao esqueleto de carbono da cadeia Ry são átomos de flúor, e Ry possui pelo menos 5 átomos de flúor.
A invenção refere-se, particularmente, aos compostos, como se definiu atrás, em que Ry é um grupo perfluorado.
Os compostos de acordo com a invenção compreendem os que derivam da substituição por um substituinte altamente fluorado, de pelo menos um dos átomos de hidrogénio dos grupos hidroxilo ou amino existentes num composto da fórmula (li)
X - Y -CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-Z (II) em que X,Y e Z são como se definirá a seguir.
Deste modo, a invenção refere-se particularmente aos compostos da fórmula I
X - Y-CH(OR1)-CH(OR2)CH(OR3)-Z (i) em quet
X representa
CH «0, -CH20R^, -CH(OR7)-t
Y representa
-CH(ORg)-,-CO- ou -CH(NR5R6)-,
-635
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Serie 1 - ATTA
Ttítsioactifs perflu,orés
-H,CH3, -CH20Rq ou -CH(OR1O)
Z representa entendendo-se que:
- quando X é - CH « O então Y representa
- CH(ORg) - ou -CH(NR5R6)-,
- quando X é -CHg N(R^) Rg ent&o Y representa
- CH(ORg)
- quando Z é -CH(OR^)- então X representa
- CH(OR^)- e os grupos divalentes X e Z estão ligados en conjunto através de uma ligação covalente,
- e quando Y é -CHÍNR^Rg)-,
X representa
- CH«O ou -CHgOR^, e os grupos R^ a R^q que podem ser idênticos ou diferentes são seleccionados de entre os grupos - H, alquilo alquilo C^-C^g, alquilo insaturado θ2”θ18’ deoxi-ósido, um grupo - (CH-CHgO) -H ou - jcH(CH,,)CH2o[ -H < * ou - (CH2CH2S)y H, ou uma mistura desses grupos em que
1< y <, 12 e um grupo altamente fluorado como se definiu atrás.
com a condição de que pelo menos um dos grupos R^a R^q representa um grupo que possui um substituinte altamente fluorado sendo o referido grupo, por exemplo, do tipo Rp.-W - como se definiu atrás; bem como éteres internos e respectivos cetais.
A invenção refere-se particularmente aos compostos de fórmula I em que os grupos R não fluorado» ligados aos átomos de oxigénio do poliol ou amino-poliol representam -H.
Certamente, quando um dos substituintes R é um grupo deoxi-ó ido, a porção hidrofílica básica é um di-ho7
lósido e cada porção de açúcar do di-lolósido pode possuir um substituinte fluorado.
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Série 1 - ATTA
Tensioactifs perfl^orés
I
Em muitos casos, os compostos de fórmula I compreemdem estruturas abertas, tantomericas ou análogas ou estruturas derivadas cíclicas como se descreve, por exemplo, no Handbook of Biochemistry and Molecular Biology, Lipids, Carbohydrates, Steroids* 3**d Ed,, CRC Press, 1975· A fórmula I não implica do mesmo modo nenhuma limitação com vista a uma estereoquimica particular·
Por exemplo, quando X representa CHO, e y é CHOH, os compostos de fórmula I derivam de um açúcar do tipo aldose, cuja estrutura pode adoptar as formas tantomeri15 cas (ΙΑ), (!Αχ) e (IA2)í
IA
ΐΑχ
IA2 a estrutura (IA) to as estruturas (ou acetais), isto é, uma piranose (ΐΑχ) e uma (lAg), respectivamente.
Neste primeiro caso, se na fórmula (ia), representando a estrutura aberta, enquan («p . (ΙΛ2) representam formas cíclicas furanose várias etc·;
- Z representar CH^OH, a fórmula representa as hexoses, tais como glucose, galactose, manose,
- Z representar H, a fórmula representa as várias pen< toses, tais como ribose, arabinose, xilose, etc.;
- Z representar CH^, a fórmula representa as várias
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Tehsioactifs perfluorés* deoxi- 6-hexoses, tais como ramnose, fucose, etc.
Do mesmo modo, quando na fórmula I, X representar CHgOH, são possíveis dois casos:
- Quando y representar C«0, obtém-se uma família de açucares do tipo cetose cujas estruturas básicas po dem adoptar as formas abertas (IB), cíclicas (IB^) e tantoméricas (lB2), em que no exemplo onde Z é igual a CH20H são as hexocetoses que possuem as seguintes estruturas:
CH20H
IB2 ib
Estas estruturas são as diversas hexocetoses, das quais a frutose é um exemplo típico, representando a estrutura (TB^) as formas de piranose e a estrutura (iBg) as formas de furanose. Os outros açucares nesta família são os resultantes da associação dos compostos derivados dos representados pelas fórmulas (TA) e/ou (IB), tais como, por exemplo, sucrose, lactose, maltose e celobiose.
- Quando y representar CHOH, a estrutura básica representa a família de poliois (ic) ch2oh —OH
-OH IC — OH
-OH
Z
5θ^37
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Série 1 - ATTA *Tensioactifs perfltlorós*
- Quando Z representar CHgOH a estrutura básica é a dos hexitois tais como, por exemplo, manitol, sorbitol, etc.)
- Quando Z representar H, a estrutura básica é a dos pentitois, tais como, xilitol,
- e quando XZ representar (CHOH)g, a estrutura básica é a dos ciclitois, de fórmula (ib):
>
tal como, por exemplo inositol.
Os hexitois supracitados (ic), por desidratação, conduzem aos mono-anidridos (IIA), depois aos di-anidridos (IIB) de acordo com o seguinte diagrama:
-OH
-OH
CH„OH
CHgOH
-OH
-OH -H-0 I HOCH
Z=CH„OH
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Série 1 - ATTA
ÇTehsioactifs perflUorés*
-quando X representar CHgNHg ou CHg N (R^) Rg e portanto y representar CHOH a estrutura básica representa os aminopoliois dos quais a glucamina (IE) é um bom exemplo, em que Z representa CH^OH
►
NHg oh oh oh oh
CH
I
OH
IE
Νδο é necessário dizer que todos os isómeros representados pelas várias fórmulas anteriores estSo incluídas no âmbito da presente invenç&o.
Deve-se notar também que quando um substituinte R representar um outro radical sacarídeo, este radical pode derivar em particular da glucose, galactose ou frutose e possui formas piranose das formas cíclicas de furanose tais como, por exemplo, as seguintes:
t t
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Série 1 - ATTA
Tehsioactifs perfl^ores
I em que os substituintes R e Z’ possuem (independentemente) o mesmo significado que Z e que os substituintes R correspondentes na fórmula I. Neste caso, a porção hidrófílica básica é derivada de um di-holósido«
Um outro objectivo da presente invenção é o processo de preparação de novos compostos como se definiu atrás·
Bsse processo é caracterizado, essencialmente, por o material inicial ser o poliol ou aminopoliol, ou um derivado correspondente, incluindo os éteres internos ou os cetais correspondentes, em que os grupos hidroxilo ou em parte são protegidos ou em que, pelo menos, um grupo hidroxilo é substituído por um grupo de remoção, fazendo-se reagir o material inicial com um derivado altamente fluorado, de forma conhecida, para ligar a porção de poliol ou aminopoliol à porção altamente fluorada através de um grupo funcional de ligação e por os grupos protegidos, quando presentes, serem desprotegidos de acor
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Série 1 - ATTA “Tensioactifs perfluorés” >
do com os métodos usuais.
derivado altamente fluorado pode ser por exemplo um álcool, uma amina, um anidrido, um anidrido misturado ou um cloreto de acilo.
grupo de remoção pode ser, por exemplo, um halogéneo (excepto flúor, de preferência bromo) ou um derivado de álcool tal como um tosilato, mesilato ou um grupó triflato.
Tal como um derivado com um grupo de remoção reagirá com o derivado altamente fluorado (na forma de um álcool ou uma amina) para formar uma ligação éter ou amina correspondente.
Quando o grupo altamente fluorado estiver presente na forma de um grupo Ry-W- como se definiu atrás, o processo da invenção é caracterizado, essencialmente, por o material inicial, como se definiu atrás reagir com um membro do grupo que consiste em$ (a) um álcool Ry-W-OH, em que Ry-W- não é acilo, (b)
I
Uma amina Ry-W-NH(R”), em que Ry-W- não é acilo, sendo R* -H, alquilo cj-cjg, alquilo insaturado C2*ci8 OU · hidrofílico tem um grupo em que o material inial de remoção, (c) um anidrido misturado Ry-W-O-CO-OAlK, sendo AIK um alquilo inferior ou um cloreto de acilo Ry-W-cl em que Ry é um acilo e em que o material inicial é um aminopoliol, e (d) um cloreto de acilo Ry-W-cl, em que Ry-W- é acilo, de forma a obter-set
- nos casos (a) e (d) um éter um éster respectivamente, do tipo Ry-W-O-(porção hidrofílica),
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Serie 1 — ATTA «Te-USioacifβ perfUX orés*
- e nos casos (b) e (c) una amina ou uma amida reepectivamente, do tipo Ry-W-N(R*)- (porção hidrofílica), e por os grupos protegidos, quando presentes, serem submetidos a uma reacção de desprotecção de acordo con métodos conhecidos·
No caso (c) quando o material inicial reage com o cloreto de acilo, os grupos -OH devem ser protegidos com vista a obter-se a amida desejada»
A invenção refere-se, particularmente, ao processo de preparação de compostos de formula I, em que o material inicial ó:
um composto semelhante ao composto de fórmula I possuindo nenhum grupo altamente fluorado, R quando presentes são diferentes grupos -OH do referido material pretende que sejam substituídos ►
, não · R6 de -H e em que os inicial que não se são temporariamente protegidos, reagindo com um cloreto de acilo Ry-V-C1 ( quando Ry-W- for um acilo) ou com um composto Ry-W—Z’ (quando Ry-W- for diferente de um acilo), onde Z* é -OH ou um grupo removível, de forma a obter, respectivamente o correspondente éster ou éter de for mula I, sendo os grupos protegidos, submetidos a seguir a uma reacção de desprotecção:
- ou um composto semelhante a um composto de fórmula
I, não possuindo nenhum grupo altamente fluorado, em que pelo menos um dos grupos -OR^, -ORg, -OR^t -OR^, -ORy, -OR^, -OR^q ou -NR^Rg é substituído por um grupo removível e em que os grupos -OH são protegidos, reagindo com um álcool Ry-W-OH ou uma amin* Ry-W-NHR^ em que Ry-W- não é acilo e R” é -H, alquilo C^-C de forma a obter um composto correspondente de fór_g, alquilo insaturado C2^ig ou Ry-^14
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Série 1 - ATTA «Tehsioactifs perfiuorés* mula I em que o grupo removível do material inicial é subs tituido por um substituinte -O-W-Rp ou -N(R)-W-Rp respectivamente, sendo, a seguir, os grupos protegidos submetidos a uma reacção de desprotecção;
correspondente assim obtido V representa -(CH ~p+g+2 * ►
- ou um composto semelhante a um composto de fórmula I, possuindo um grupo -NR^-Rg, não possuindo nenhum grupo altamente fluorado em que pelo menos, um dos grupos R^ · Rg é -H, reagindo com um anidrido misturado da fórmula Rp-W-O-CO-OAlK ( sendo Rp-W- um grupo acilo e A1K um alquilo inferior), de forma a obter uma amida correspondente de fórmula I possuindo um grupo -NR5(RpW), - NRg(RpW) ou -N(RpW)2<
Quando o produto resultante de fórmula I for um éter possuindo um grupo Rp-W-O-, representando V um alquilo insaturado da fórmula -(CH2) p-CH»CH-(CH2)^-, pode ser conver tido num outro composto de fórmula I por redução da dupla ligação, de acordo com métodos conhecidos· No composto
Para a preparação de um composto de fórmula I, onde ¥ 4 -<CH2>p -CHsCH-^CHg) g-com g=O, esterifica-se o material inicial com o álcool HO-(CH2)p-CHssCH2· Reagindo este ácool com um haleto R_-W-Hal (em que Hal é halogéneo mas não F fluor, por exemplo iodo) obtem-se um éter correspondente do tipo -0-(CH2)p-CH*CH-Rpque pode ser redusido, se se desejar, para o correspondente éter do tipo ”θ”(θΗ2^ρ+2'^βΓ
De uma maneira geral os grupos (XI a serem protegidos no material inicial podem ser protegidos na forma de ésteres· Quando o material inicial tiver grupos removíveis (tais como bromo), na posição anomérica e o carbono a seguir tiver grupos hidroxilo protegidos como um éster (por exemplo um éster do tipo A1K-CO-O-, sendo A1K alquilo inferior), a reacção do álcool Rp-V-OH com o material inicial dá um produto intermediário, como um éster ORto
-15c n *”i z'-\ / /· / / /
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Tehsioactifs perflUarés de acordo com a reacção:
....-CH CH-.... + Ry-V-OH
Br
►
CO
Alk
+ HBr
Por rearranjo na presença de H g Br2 en meio anidro, o orto-éster é depois convertido no correspondente éter -OVRy de fórmula parcial:
......... — CH--CH-OCOAlk OVRy ►
Os compostos obtidos que continham temporariamente grupos hidroxilo protegidos podem ser submetidos a uma reacção de desprotecção de acordo com técnicas conhecidas.
Quando o material inicial tiver um grupo removível que é um halogéneo (sem ser flúor, por exemplo bromo) a reacção com o álcool Ry-W-OH para se obetr uma ligação éter, pode ser levada a efeito de acordo com o método conhecido do Koenigs-Knorr (ou as variações conhecidas cor respontes) na presença de um sal de prata, tal como carbonato de prata, ou óxido de prata. Neste caso, os grupos hidroxilo que não estiverem esterificados são protegidos na forma de ésteres.
► ►
Ο η η»
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Tehsioactifs perfRlorés*
Além disso, quando o material inicial contém grupos vic-glicol, os grupos hidroxilo podem ser temporariamente protegidos na forma de acetonetos, de acordo com métodos conhecidos· Os grupos hidroxilo isolados permanecem desprotegidos e podem depois ser eterificados ou esterificados pelo grupo RyW-.
Certamente que os materiais iniciais podem ser utilizados na forma de éteres internos (anidridos) ou cetals dos produtos de fórmula 1«
A invenção refere-se também à utilização dos compos tos altamente fluorados como se definiu atrás, incluindo os compostos de fórmula I e as misturas respectivas como agentes tensioactivos ou co-tensioactivos·
Os agentes tensioactivos podem ser utilizados espeeialmente em preparações biomédicas como se descreveu atrás·
A invenção também se refere a composições na forma de soluções, dispersões, geles, emulsões e micro-emulsões em água ou qualquer outro solvente polar, contendo substâncias não polares e compostos tais como óleos, hidrocarbonados ou não e incorporando, pelo menos, um composto hidrofílico e fluorado como se definiu atrás e opcionalmente um outro agente tensioactivo·
As substâncias não polares, os compostos ou óleos podem ser altamente fluorados ou perfluorados·
Nessas composições os compostos ou substâncias altamente fluorados ou perfluoradas com massas moleculares entre cerca de 400 e 700, podem ser escolhidos de entre, especialmente, os seguintes:
os bis (F-alquil)-l,2-etenos e mais particularmente os bis (F-butil)-l,2-etenos, os F-isopropil-l-F-hexil-217
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Ten.sioactifs perflUorés* ►
etenos e os bis(F-hexil)-l,2-etenos, as perfluoro-decalinas, as perfluoro-metildecalinas, as perfluoro-dimetilde calinas, as perfluoro-dimetiladamantanos, as perfluorotrimetil-biciclo- ^3,3,1J nonanos e os éteres homólogos correspondentes de fórmulas (cr3) cfo(cf2cf2)ocf(cf3)2, (CF3)2 CFO(CF2CF2)3OCF(CF3)2, (CF3)2-cfo(cf2cf2)2f, (cf3)2cfo(cf2cf2)3F,
F £CF(CF3)CF2©3 2 CHFCF3t(CgF^3)2°, as aminas N(C3F7)3» N(C^F^)3> as perfluoro-metilquinolidinas e perfluoro-isoquinolidinas, os derivados de halogéneo CgF^Br, CgF^^Br, CgF13CBr2CH2Br, l-bromo-heptadecafluoro-4-isopropil-ciclo-hexano e análogos, entendendo-se que os compostos possam ser utilizados separadamente ou na forma de misturas*
Essas composições sSo utilizadas, mais particularmente como veículos gasosos e em particular para o oxigénio, estimulando o ambiente, para aplicações medicionais em seres humanos e em veterinária, em particular, como substitutos do sangue, agentes de contraste, meios para o tratamento da isquemia cardíaca e cerebral, para a preservaçáo dos org&os, tecidos, embriões, sémen, meio utilizável em terapia cardiovascular e cirurgia, por exemplo como uma soluçSo de angioplastia coronária ou cardioplégica ou de reperfus&o, meio utilizável como adjuvante para radioterapia ou quimoterapia do cancro ou meio utilizável como veículo medicinal*
Tipicamente, as composições da presente invenção consistem, essencialmente, em 5-70% (vol/vol) do composto n&o polar e 0,5-12% (vol/vol) de, pelo menos, um agen
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Série 1 - ATTA *T«n sioactifs perflUorés*
I te tensioactivo sendo o restante solvente, por exemplo água.
O agente tensioactivo consiste em, pelo menos, um dos agentes tensioactivos altamente fluorados e poli-hidroxilados da presente invenção, em combinação, opcional» mento, com agentes tensioactivos convencionais, representando os agentes tensioactivos fluorados, em volume, entre 5 a 100% do volume total de agentes tensioactivos.
As composiçSes podem também compreender aditivos comuns incluindo sais inorgânicos, geralmente na forma de tampães, que permitem ajustar o pH e obter uma composição isotónica.
De entre os agentes tensioactivos altamente fluorados poli-hidroxilados da invenção, utilizam-se especialmente os seguintes:
o 2 · -(F-hexil)-etil- -D-glucopiranósido, o 2’-(F-hexil)-etil-ct -D-glucopiranósido, o 2'-(F-octil)-etil--D-glucopiranósido, o 2’-(F-octil)-etil-o<-D-glucopiranósido, o 2’-(F-hexil)-etil-β -D-galactopiranósido, o 2 ·-(F-hexil)-e til--D-galactopiranósido, o 3’-(F-hexil)-propil-p -D-xilopiranósido, o 3 ’ -( F-hexilO-propil-β -L-ramnopiranósido , o 2*-(F-butil)-etil-4-O-(«< -D-glucopiranósil)- $ -D-glucopi.
ranósido ou 2,-(F-butil)-etil-^>D-maltopiranósido o 2’-(F-hexil)-etil-4-0-(«< -D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido
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Tensioactifs perfluorés
I ou 2 ♦-(F-hexil)-etil-J^ D-maltapiranósido, o 2 ·-(F-hexil)-etil-4-0-( oi. -D-glucopiranosil- σ' -D-glucopiranósido ou 2 ’-.(F-hexil)-etil- <* -D-maltopiranósido, o 2’-(F«octil)-etil-4-0-(tf.-D-glucopiranosil)-&-D gLucopiranósido ou 2’-(F-octil)-etil-/ D-maltopiranósido, o 2’-(F-octil)-etil-4-0-( °®-glucopiranosil)-tf.-D-glucopiranósido ou 2t(F-octil)-etil-α-D-maltopiranósido, o 3’-(F-butil)-propil-4-0-(x -D-glucopiranosil)-/ -D-glucopiranósido ou 3r-(F-butil)-propil-p -D-maltopiranósido o 3·-(F-hexil) -propi 1-4-0-(tf-D-glucopiranosil) -/-D-glucopiranósido ou 3’-(F-hexil)-propil-p -D-maltopiranósido o 3»-(F-octil)-propil-4-0-(<Á -Dglucopiranosil)-£-D-glucopiranósido ou 3’-(F-octil)-propil-β -D-maltopiranósido, o ll’-(F-butil)-undecil- 4-0-(tf. -D-glucopiranosil)-β-D-glucopiranósidc ou 11’-(F-butil)-undecil-β-D-maltopiranósido, o 11’-(F-hexil)-undecil-4-O-(R -D-glucopiranosil)-/-D-glucopiranósido ou 11’-(F-hexil)-undecil-p -D-maltopiranósido, o 11 ’-(F-octil)-undecil-4-0-(<Á-D-glucopiranosil)-/?-D-glucopiranósido ou ll’-(F-octil)-undecil-$ -D-maltopiranósido,
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Ten.sioactifs perfMorés* >
o 2 ·-(F-hoxil) -etil-4-O-(j?-D-galactopiranosil)-0-D-glucopi ranósido ou 2’-(F-hoxil)-etil-^-D-lactopiranósido, o 2 ’-(F-octil)-etil-4-O-(P-D-galactopiranosil)-JJ-D-glucopi ranósido ou 2*-(F-octil)-etil-P-D-lactopiranósido, o 2’-(F-octil)-etil-4-O-(β-D-glucopiranosil)-0-D-glucopiranósido ou 2 ·-(F-octil)-etil-j?-D-celobioplranósido, o 6-0-[3'-(F-butil)-2»-propenilj-D-galactose, o 6-0-£3’-(F-hexil)-2’-propeniíJ «D-galactose, o 6-0«[3·«(F-octil)-2»«propenilj-D-galactose, o 3-0- jj3'-(F-butil)-2 '-propenilJ-D-glicose, o 3-0-£3’-(F-hexil)-2'-propenilj-D-glicose, o 3-0-Q3,-(F-octil)-2»-propenil]-D-glicose, o 6-0- f—(F—butll)—propiíf -D-galactose, o 6-0-[3’-(F-hexil)-propil( -D-galactose, o 6-0«[3*-(F-octil)-propilj-D-galactose, · o 3-0-[3’-(F-butil)-propilj-D-glicose, o 3-0-[3’-(F-hexil)-propilj-D-glicose, o 3-0-[3*-(F-octil)-propilj -D-glicose, o 3-0-jj3'-(F-pentil)-propanoili -D-glicose, o 3-0- [3 ’-(F-heptil)-propanoilj -D-glicose, o 3-0-[β*-(F-octil)-propanoilj] -D-glicose, o 6-0-[3'-(F-pentil)-propanoilj -D-galactose, o 6-0-£3*-(F-heptil)-propanoilj-D-galactose, o 6-0-j~3’-(F-octil)-propanoilj-D-galactose,
►
I
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Teiisioactifs perfluorés o 3-0-[ll,-(F-hexil)-undecanoií]-D-glicose, o 6-0-fll*-(F-butil)-undecanoilJ -D-galactose, o 6-0-Γ11'-(F-hexil)-undecanoilJ-D-galactose, o 6-0- [ll'-(F-octil)-undecanoil] -D-galactose, o 3-0- [3’-(F-octil)-propanoilJ-D-xilose, o 6-0- ^'-(^-octilJ-propanoijQ -D-frutose, o 1-0- [31-(F-octil)-propanoií]-D-frutose, οβ -D-fruto-furanoil-6-0-[3’-(F-octil)-propanoií) -Λ- D-glucopiranósido
I ou 6-0-[3‘-(F-octil)-propanoil] -sacarose, o 6-0-[3’-(y-octil)-propanoil]-^-D-fruto-piraiiosil 6-0- >
- [3*,-(F“Octil)“Propanoil3 -c(- D-glucopiranósido,ou 6,6’-di- [3,-(F-octil)-propanoil] -sacarose, o 5-0-^3 ’-(F-butil)-2-propenilJ -xilitol, o 5-0-|j)*“(*'“,liexil)-2*propenilj -xilitol, o 5-0-jj}*-(F-octil)-2’-propenilJ -xilitol, o 5-0- [3 '-(F-butil) -propiíj-xilitol, o 5-0-[3'-(F-pentil)-propanoilj-xilitol, o 5-0-[3'-(F-heptil)-propanol^-xilitol, o 5-0-[3»-(F-octil)-propanoil] -xilitol, o 5-0-jll'-(F-hexil)-undecanoilj -xilitol, o 3,4-di -0-^3’-(F-octil)-propanoil] -D-manitol, o 2-0-[3’“(F“P®ntil)PI‘opanoil] -l,4»3,6-di-anidro-D-manitóll o 2-0-f3*-(F-octil)-propanoilj -l,4»3»6-di-anidro-D-manitol, o 2-0-Γ3*-(F-octil)-propanoil -1,4:3,6-di-anidro-D-sorbitol o 5-0-[3’-(F-octil)-propanoil -1,4»3»6-di-anidro-D-sorbito([
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Tehsioactifs perflUorés”
o 6-0-^3*-(F-octil)-propanoil -1,4-D-sorbitano, o 6-0-jll’-(F-octil)-undecanoil -1,4-D-sorbitano, o ^3’(F-pentil)-propanoil -N-metil-D-glucamida, o [3’-(F-heptil)-propanoil -N-metil-D-glucamida, o £3'-(F-octil)-propanoil -N-metil-D-glucamida, o 2-deoxi-2-[3’-(F-octil)-propanamido -D-glicose, o 2-deoxi-2-[3*-(F-octil)-propanamido -D-glucitol, o 3-0-[3’“(F“°ctil)-propanoil -mio-inositol.
EXEMPLOS >
Os exemplos seguintes ilustram as diversas possibilidades, entendendo-se que os compostos descritos são apenas alguns dos compostos que podem ser obtidos, podendo estes compostos ser obtidos ainda, por outros métodos de preparação diferentes dos citados que são apenas alguns dos vários métodos de preparação possíveis. Do mesmo modo estes processos podem-se aplicar tanto a compostos opticamente puros como a misturas de estereoisómeros.
Exemplo lt 2*- (F-hexil)-etil-D-glucopiranósido, .auLaf
Wl3>
0H
OH
>
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Tej^sioactifs perfiuorés” ►
Passo 1: Preparação do ortoéster, 1
Tratam-se 8,22g (20 mmoles) de brometo de tetra -0-acetil -ot- D - glucopiranosilo dissolvidos em 20 ml de nitrometano anidro sob atmosfera de árgon com 14,9 g (41 mmoles) de 2-(F-hexil)-etanol e 4 ml de 2,6-lutidina anidra a 25®C. Após o brometo de tetra-O-acetil-«Z - D -glucopiranosilo ter reagido, adiciona-se uma solução de AgNO^ 2M (16 ml), a seguir 20 ml de água e 50 ml de acetona· Separa-se a fase orgânica, lava-se com água e seca-se sobre Na2 SO^ Após filtração, destila-se o clorofórmio e depois o excesso de álcool perfluora-alquilado (0,02 mm Hg, 70°C). 0 ortoéster 1 (11 g, 79$) « recristalizado a partir de uma mistura de hexano/diisopropiléter).
ponto de fusão m,p.»108-9°C - agulhas brancas }ôl}D2^« «+21,7°(c 1,2 CHC13) ljj(TMS): {$(anomérico H)«5,7 ppm (J«5«3 He); S(CH^ ortoéster)=l,71 PP®
13q (TMS)i ó'(quaternárioc)»121 ppm; anomérico C)= «97 PP·!
í(0CH2CH2)«56 ppmi 6(OCH2CH2)»31 PP··
Passo 2t Preparação de gluoósido 2
Tratam-se 9»86g (14,2 mmoles) do ortoéster 1, em 40 ml de nitrometano anidro com 250 mg de HgBr2 seco sob refluxo durante 2 horas· Após evaporação o resíduo sólido extraído com clorofórmio é purificado por cromatografia sobre sílica. Rendimento 6,21g (63$) de uma mistura de glucósidosc( e β (citados como 2xe 2 β ) · 0 glucósido 2 β é separado por recristalização numa mistura hexano/diisopropiléter; rendimento 3»80g (39$)·
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Teíisioactifs perfltkorés* ί
p.f. - 98-9°C. hlD 23 = -6.2°(c 2.1 CHC13) encontrado calculado» 38.37(33.05); H»3.45(3.34);
F» 33.19 (35.57
1h(TMS): £(anomérico Η)=4.55 PP» (J»7.6 Ha)
13C(TMS): £(anomérico C)«1O1 ppm; £(0CHgCH2)»62 ppm;
£(OCH2CH2)e 31.5 PP»·
Passo 3.1 : Preparação de 2*-(Ρ-1ιβχί1)-βίϋ-$ - D-glucopiranósido, 3
Agitam-se 3,3**g (4,81 mmoles) de 2»-(F-hexil)-etil-2,3,4,6 - tetra-O-acetil-^ -D-glucopiranósido 2 Çl com 20 ml de uma mistura de MeOH/Etyi/H2o( 2/1/1) durante a noite. Após evaporação dos solventes, cromatografia sobre sílica e recristalização a partir de AçOET obtêm-se 2.41g de glucopiranósido 3β na forma de flocos brancos (95$).
b145°C |oC|d 2^= -14.4°(c 1 MeOH)
Cx 32.07 (31.95); H; 2.76 (2.87); Fs 47.52 (46.93)
1h(TMS)í (anomérico H)=4.3 ppm(j«8 Hz)
13c(TMS)j ^(anomérico C)=105 ppm; ξ(0CH2CH2)ss63 ppm; é(0CH2ÇH2)«33 ppm.
Passo 3.2» Preparação de 2,-(F-hexil)-etil-a!-D-glucopiranósido. 3 oL
Agitam-se 0,81g (1,2 mmoles) de 2«-(F-hexil)-etil-2,3,4,6,-tetra-O-acetil-o -D-glucopiranósido 2«, com 5,2 ml de uma mistura MeOH/Ft^N/HgO (2/1/1), Após evapo-25-
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Teilsioactifs perflUorés ração e cromatografia sobre sílica, obtêm-se 5O9mg (81$) de 3 X .
|*|D 26» +65.60(c 1 MeOH)
Ci32.ll (31.95); H:2.75(2.87); Fi46t97(46.93).
Exemplo 2t Preparação de 2,-(F-hexil)-etil)-etil A-O(>. D-glucopiranosil)- aí)-D-glucopiranósido (ou 2*-Fhexil)-etil- (ou e/J-D-maltopiranósido) , 6 c< e 6 $
VW 6 8 Ef“C8f17! 9
-26.
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Tensioactifs perfMorésM
Repete-se o exemplo descrito no exemplo 1·
No passo 1, faz-se reagir 26g (37*2 amoles) de brone to de hepta -O-acetil-y-D-maltopiranosilo com 22,7g (62,3 amoles) de 2-(F-hexil-etanol), produzido após croma· tografia (hexano/AcOEt 1/1) 2£g (79% do ortoéster 4, P.f.«ioi-2°c h|D 20» ♦ 6i.7°(c 1.7 chci3)
Cí 41.46 (41.56)j Hí 4.06 (4.00); rt24.22 (25.13).
(TMS)i c(anomerico H-l)®5.71 PP® (J»4.8 Hz)$ £(CH^ ortoéster « 1.77 PP®
13c(TMS)í (quaternário C)»122 ppm; £(anomérico C-l)»97 ppm; $(anomérico C-l,)«95 PP®·
No passo 2, 2,25g (25,5 emoles) de ortoéster 4 condu sem a 21g (84%) de maltósido 5 e β 5 · O maltósido β é separado por recristalizaçfto em MeOH:
p.f. » 132-5°C K|D 21· + 38.0° (c 1.2 CHC13) C»41.74 (41.56)j Hí 4.00 (4.00); Fí 24.75 (25.13).
1h(TMS): £ (anomérico H-l*)»5.35 ppm (j«5,4 Hz)
13ç(TMS): Ó(anomérico 0-1)=100.5 ppm; ^(anomérico
C-l')»96 ppm.
No passo 3, retira-se o grupo acilo de 7»5g (7*6 mmoles) de maltósido 5 β , conduzindo após cromatografia a 4,5g (86%) de 2’-(F-hexil)-etil-4-0-(c<-D- glucopirano sil)-P-D- glucopiranosido, 6 $ .
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Série 1 - ATTA
Tehsioactifs perflUorés” |a|D 26 e+3O.8°(cl.l H20)
0:34.76(34.90)j H: 3.56 (3.66); F:35.5O (35.88). ljjTMS): ξ> ( anomérico H-l»)=5.18 ppm (j=3.2 Hz);
^(anomérico H-l)« 4.35 PP» (J«8 Hz)
13c(lMS): £anomérico C-l)« 104.6 ppm; ζAnomérico
C-l*)-103 ppm.
Um tratamento semelhante de uma mistura de maltopiranósido 5 <X e 5 conduz, após separação por HPLC (fase inversa, eluente MeOH/HgO 65/35)» a 2’-(F-hex±l)-etil-A.-D-maltopiranósido 6'X ,
KD= +78.8° (c 1.5 H2o)
C: 34.67 (34.90)1 H:3.8O (3.66); F:35.O5(35.88)
13q(TMS): £(anomérico C-l)-100.7 ppm; ?(anomérico c-i»)-103.1 ppm.
Exemplo 3: Preparação de 2,-(F-octil)-etil-4-0-(l -D-glucopiranoil) -^(9) -D- glucopiranósido (ou 2*-(Ρ-οοϋ1)-etil- p< ( β )-D- maltopiranósido). 9^· e^9 .
Utilizando o mesmo processo como se descreveu no exemplo 1, tratam-se J2g (45,8 mmoles) de brometo de hepta -O-acetil-d-D-maltopiranosilo com 35g (75,4 mmoles) de 2-F-octil-etanol conduzindo após cromatografia sobre sílica (eluente hexano/AcOEt 1/1) a 39g (79$ d· ortoéster 7.
P.f.«95-6°C K|D 23- +55.3°(c 2CHC13)
0:39.91 (39.94); H:3.62(3.63)? F:29.62 (29.83).
lg(TMS): 8(CH3ortoéster)»1.77 ppm.
13C(TMS): Ç(quaternário 0)-121.7 ppm. ^(anomérico C-l)*97 PP®? S(anomérico C-l*)-95.2 ppm.
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Tensioactifs perfluorés* ►
No passo 2, submetendo o refluxo 36,5g (33*7 mmoles) de ortoéster 7 com O,58g de HgBr^ em nitrometano anidro obtém-se, após recristalização do produto de reacção bruto, 13g (35%) de 2 *-(F-octil)-etil-hepta -O-acetil- β -D-maltopiranósido 8 β .
p.f. - 154»5°C |D 24» +33.8°(C1,2 CHCl^)
Ct 39.36 (39.94); Ht 3.59 (3.63); Ft29.42 (29.83).
13C(TMS)» (anomérieo C-l)» 100.5 PP»; S (anomérieo C-l')«95.7 PP®.
No passo 3* a eliminação do grupo acetilo de 6,O7g (5,61 mmoles) de 2*-(F-octil)-etil—hepta-O-acetil-?-D-maltopiranósido 8 β conduz a 4,16g (94%) de 2’-(F-octil) -etil- β -D-maltopiranósido 9 β·
p.f.»175°C |«Jd 26x +30.4° (c 1.1 MeOH)
Ct 33.37 (33.52); Ht 2.93 (3.20); T:39.75 (40.96) 13^(TMS): $ (anomérico 0-1)= 104.5 PP»; 0 (anomérieo C-1»)«1O2.9 PP».
έ também possível preparar uma mistura de 9 · 9 θ.
Reagindo 41,3g (59 mmoles) de brometo de hepta -0- acetil-cÁ-D-maltopiranosilo com 59g de 2-F-octil etanol, obtem-se 56,5g (88%) de ortoéster 7 após tratamento e recristalização a partir do éter di-isopropílico.
No passo 2, converte-se 7 ·» 8 (»í. + 3 ) donde é eliminado o grupo acetilo conduzindo, após cromatografia (CHCl^/MeOH/HgO 65/25/4), a 21,9g (53% de 7), a uma mistura de 9 e 9 β ·
-t9-
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Série 1 - ATTÀ
Te^sioactife perfluorés”
Exemplo 4» Preparação de 6-0— C3#-(F-hexil)-2 '-propenill -D-galactose 11
Passo 1: Preparação de 6-0- E3*-(F-hexil)-2♦-propenll -l«2:3.4-di-0-isopropilideno-^-D-galactopiranose, 10 ►
Aquecem-se sob atmosfera de argon, 1,25g (4,13 assoles) de 6-0-(2’-propenil)-l,2:3,4-di-0Asopropilideno-x -D-galactopiranose, lOmg de cloreto de cobre, 5 »1 de iodeto de F-hexilo, 1 ml de etanolamina e 5 ®1 de t-butanol a 11O°C durante 24 horas· Após arrefecimento e adição de 20 ml de água, extrai-se a mistura de reacção com éter. Submete-se o líquido viscoso obtido, após tratamento, a cromatografia sobre sílica (eluente hexano/éter 6/4), condueindo a 2,3^g (91%) de galactopiranósido 10 (cis + trans)· |<l0 21 « -38.1°(C=1.4 CH€13)
0:41.02 (40.79); H:3.75 (3.75); F:4o.33 (39.94).
IR (filme): O(anomórico Η)*5*5θ PP”1 (^“5 Hz);
£(CH«CH)«6.4-5.6 ppm
19y (CCl^F): &(CFg-CeC cis)»-108 ppm; ÓCF^-CsC trna^ *-112 ppm; cis/trans razão 15/85.
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Série 1 - ATTA *TéHsioactifs perfluorés
Passo 2: Preparação de 6-0- C3t-(y-hexil)-2,-propenilJ-Dgalactose, 11
Agita-se 1 g (1,8 amoles) do intermediário 10 durante 15 mn, a temperatura ambiente, com uma mistura de ácido trifluoroacético e água (9/1 v/v)« Após concentração da solução e cromatografia sobre sílica (eluente AcO Et/CH^OH 4/1), recupera-se 0,82 g (95%) d® 6-0- [3’-(F-hexil)-2’propenil] -D-galactose, 11,
p.f.»109°C K|D» + 13.2®(c 1.4 MeOH)
0:33.22 (33.47)1 Hl 2.80 (2.81); F:45.11 (45.88).
IR (KBr): u(OH)«342O cm1; \>(C»C)=1685 cm1 19p(CCl3r): g(CF2CeC cis)« -107 ppm; S(cr2CeC trans) »-111 ppm; cis/trans razão 15/85.
Exemplo 5: Preparação de 6-0- [3*(F-octil)-propanoil7 -D-galactose. 13
C6P13(CH2)10* U
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Série 1 - ATTA “Tensioactifs perfmorés*
I
I
Adicionam-se 14,2g (27,8 mmoles) de cloreto de 3’-F-ortil)-propanoilo gota a gota a uma solução de 7»21 g (27»7 mmoles) de 1,2:3,4 di-O-isopropilideno-X-D- galactopiranose e 3 ml de piridina em 250 ml de CHCl^ anidro· Agita-se a mistura durante a noite, evapora-se depois o clorofórmio e adiciona-se éter· A fase orgânica é lavada até se atingir a neutralidade e depois é seca sobre Na^SO^· Após filtração» evaporação e recristalização a partir do hexano, obtém-se 18,6 g (91%) de 6-0- f3*-(F-octil)-propanoil3 - l,2:3,4-di-0-isopropilideno- & -D-galaç topiranose, 12,
p.f.- 90-90.5°c hlD 22 =-20.Io(cl.1 chci3
C: 37.88 (37.62); H:3.03 (3.16); F: 45.19 (43.98). lj! (TMS): £(anamórico Η)«5·53 PP® (J « 5.6 Hz).
No segundo passo, agitam-se 5,04 g (6,87 mmoles) deste intermediário 12 durante 30 minutos à temperatura ambiente com 25 ml de uma mistura de CF^COOH e HgO (9/1 V/V). Após evaporação e recristalização a partir de metanol obtém-se 4,44 g (19%) de 6-0- £3*«(F-octil)-propanoilj -D-galactose, 13:
p.f.- 165-6°C |*|d 20 > + 36.2° (c 1.2 DMSO) C« 31.56 (31.21): H:2.23 (2.31)í Fr 48.36). IR (KBr): O(oh)«343O em Χ; b(C«0)«1740 cm1.
Exemplo 6: Preparação de 6-0- Lllt-(F-hexil)-undecanoiÍJ-D-galactose, 15
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SÓrie 1 - ATTA Teasicactifs ροΓάΛίοτόβ’’
A reacção, como no passo 1 do exemplo 5, de 11,47 g (21 moles) de cloreto de ll-(F-hexil)-undecanoilo com 5,72 g (22 mmoles) de 1,2:3»^-di-0-isopropilideno-t/-D-galactopiranose conduz, após tratamento e cromatografia sobre sílica (hexano/AcOEt 3/2), a 15,7 g (96$/ do intermediário 14.
p.f.*33°C KId 25« -18,40 (c 1.5 CHC13)
C» 46.94 (46.65)? H»5.13 (5.27)? Ft32.99 (33.08).
1H (TMS)t ^(anomérico H)*5»53 PP® (J«5 Hz).
No passo 2, 3*45 g (4,62 mmoles) de 14 tratadas com uma mistura CF^CC^H/HgO dá após reeristalização a partir de MeOH 2,1 g (68$) de 15·
p.f. 128°C klD 26» +35.O°(c 1.1 DMSO)
Ct 41.62 (44.53)? HtÓ9 (5.52)? Fí37.09 (30.18). IR (KBr): \>(C»0) « 1725 cm”1 13C (TMS)í S(C«O)«174.1ppm.
Exemplo 7: Preparação de 5-0-(3*-(F-octil)-2t-propenil3 -xilitol, 17
OH
-OH
OCHgCHeCH-Ry
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Série 1 - ATTA
Tefteioactifs perfJJtorés )
>
Paaso 1: Preparação de 5-0- L3*-(F-octil)-2'-propenil -l«2:3.4-di-0-isopropilideno-xilitol* 16
Faz-se reagir uma solução de 17,6 g (64,7 mmoles) de 5-0-(2’propenil)-1,2:3,4-di-0-isopropilideno-xiliiol em t-butanol com 70,5 ·1 de iodeto de F-octilo na presença de cloreto de cobre e etanolamina durante 6o horas sob refluxo. Adiciona-se depois água e extrai-se a mistura 4 vezes com éter. Lava-se o éter até à neutralidade seca-se a seguir sobre NãgSO^ e evapora-se conduzindo, após destilação, a 39,5 g (88%) do intermediário 16.
p.e. ·117-8°0/0.005 mm Hg
C: 38.57 (38.27)» H: 3.57 (3.37); F: 47.52 (46.78). IR (filme): v(C=C)=1697 cm*1
IH (TMS): £(CH«CH)«5.68-6.57 PP®
19f (CCl^F): <$(CF2 CH«CH cis) =-108.4 ppm; £(CFgCH· CH trans)=-112.3 ppm; razão cis/trans:14/86.
Passo 2: Preparação de 5-0- Í311 -(F-octil)-2’-propenil*) -xilitol. 17
Tratam-se 16,1 g (23,3 mmoles) do intermediário 16 com uma mistura de CF^COOH/HgO (9/1 V/v) durante 30 minutos* Após evaporação e cromatografia obteve-se 12,1 g (85%) de 5-0- p'-(F-0ctil)-2'-propenil] -xilitol 17.
C: 31.03 (31.49)? H: 2.47 (2.48); F:51.53 (52.92).
IR (KBr): yj(0H)s«3364 cm’1; v(c=c) · 1678 cm’1 19p (CC13F): £CF2CH=CH cis) «-1O8.4 ppm; £(CF2CH«CH trans)·-112.3 ppm razão cis/trans: 6/94.
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Série 1 - ATTA
Tenaioactifs perfUorés
Exemplo 8» Preparação de 5-0-^3'-(F-octill-propanoil^ -xilitol, 19
I
— OH
l_occAc8Fi7 — OH _occ2h4c8f17
O
Passo 1: Preparação de 5-0- C3,-(F-octil)-propanoil~ -1.2: 3.4-di-0-isopropilideno-xilitol. 18
Adicionam-se gota a gota 2,8 g (12 mmoles) de 1,2:3,4-di-O-isopropilideno-xilitol dissolvidos em 50 ml de CHClj e 1 ml de piridina a 4,2g (8,2 mmoles) de cloreto de 3-(F-octil)-propanoilo dissolvidos em 10 ml do CHCl^ anidro. Após cromatografia sobre sílica (eluente CHCl^/ /AcOEt 12/1) obtém-se 5,55 « (95$) de 18.
0:37*39 (37.40); H: 3.39 (3*28); F:46.O7(45*72).
IR (filme): \)(C«0)«1747 cm”*1 ljj(TMS): $(CH3)«1.42 ppm; 1*33 pp« razão 3/1;
<£(C2H4)=2.55-2.70 ppm
13C(TMS): £(0=0)-171 ppm
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Série 1 - ATTA ^eUsioactifs perflUorés” )
)
Passo 2t Preparação de 5-0- 1-3 ,-(F-octil)-propanoil J-xilitol, 19
Tratando 21,42 g (30nmoles) de 18 durante 30 mn com ml de uma mistura de ácido trifluoroacótico-água (9/1V/V) produz-se 11,67 g (62$) de 5-0- [3’-(F-octil)propanoil -xilitol, 19·
p.f.=lll-5°C
C; 30.81 (30.69); H» 2.28 (2.4); F. 5X20 (51.57).
IR (KBr)í \)(OH)*346O, 3300 , 3210 cm”1; u(C=O)= =1730 cm1 XH (TMS)í £(OH)«4.74 ppm; ^(CHgOCO)=4.27 ppm (j=6.4 Hz)
13C(TMS: ò(C=O)=173 ppm.
Exemplo 9* Preparação de 5-0- til,-(F-hexil)-undecanoil3 -xilitol, 21
De modo semelhante ao descrito no passo 1 do exemplo 8, a reacção de 6 g (25,9 mmoles) de 1,2» 3» 4-di-0-isopropilideno - xilitol com 11,6 g (22,2 mmoles) de cloreto de ll-(F-hexil)-undecanoil produz, após tratamento, 13 g (82$) de 20.
Cs 46,28(46,80)j h»5.4o (5.47); F» 34.42 (34.37).
IR (filme)» c(C=O) = 1740 cm1 (TMS)s à(CH3)-1.37 ppm; 1.43 ppm (12H)
13c (TMS)» £C«0) ® 173.7 ppm.
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Série 1 - ATTA *Tensioactifs perflUorés”
No passo 2,11,8 g (16,4 mmoles) de 20 em contacto com 32 ml de uma mistura de uma mistura de ácido trifluoroacético - água (9/1) produzem 10 g (95% de 5-0- Qll’-(F-hexil)-undecanoil)] - xilitol, 21.
p.f: 89-9O°C
C: 41.57(41.38); H: $05(4.89); P: 38.38 (38.68).
IR (KBr): v(OH) « 3450 cm1, 3220 cm1; \)(C«0) = -1730 cm1 13C (TMS): $(C«0) « 175.4 ppm; £(CH2CF2)«31.6 ppm
Exemplo 10: 6-0- l3,-(F-octil)-propanoilD - 1.4-D-sorbitano, 12 ►
H0--
R«CgFi7CH2CH2:
Adiciona-se uma solução de 9,22 g (18 mmoles) de cloreto de 3-(F-octil)-propanoilo em clorofórmio anidro, gota a gota a 5.89 g (35»9 mmoles) de 1,4-D-sorbitano em 22 ml de piridina anidra. Após 24 horas à temperatura ambiente, o precipitado é filtrado, lavado com água e depois com CHCl^, produzindo após cristalização a partir de MeOH, 6,85 g (60%) de 22.
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Serie 1 - ATTA
Tensioactifs perflUorés”
>
p.f. = 134-6°C |οζ |d 18=-2°( c 1 DMSO)
C»32.o4 (31.99); Hs2.39 (2.37); F:50.62(50.60)
IRí U(OH)=3440 cm1’ V^aO) « 1720 cm1
13c (TMS)» S(C=0)=172 ppm; £(CH2CO)=69.1 ppm ms (Clt NH3)j M+638 (34%).
Exemplo 11; Í3*, (F.octil)-propanoil -N-metil-D-Rlucamida, 23 ~N(CH3)H “OH
CH jfC2H4C8%
-OH
HO
OH
OH
OH
-OH
-OH
LOH
Adiciona-se a 5,12 g (10,4 mmoles) de ácido 3-(F-octil)-propanoico em 20 ml de éter dietilico anidro a O°C, 1 ml (13,2 mmoles) de piridina anidra e a seguir 1,36 g (12,5 mmoles) de cloroformiato de etilo. 0 ácido perfluoroalquilado activado é adicionado após filtração a 2,03 g (10,4 mmoles) de N-metil-D-glucamina em 25 ml de MeOH anidro a 50°C. Filtra-se depois a mistura após lh 30 a 50°C e uma noite a 0°C. 0 precipitado é recristalizado a partir de MeOH e obtem-se 3,23 g (60%) de 23. Após cromatografia sobre sílica (eluente CHCl^/MeOH 1/1) e recristalização em metanol ou dioxano obtem-se 2,23 g (32%) de 3»-(F-octil)-propanoil -N-metil-D-glucamida 23
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Teusioactifs perfluorés”
p.F. «79-81OC |x|d 20«-8.0o(c 1.2 DMSO)
C: 32.17 (32.30); H:3.O9 (3.01); F»48.18(48.25
IR (KBr): J(OH) « 3360 cm”1; \)(C«O)«163O cm”1
1h(TMS): £(NCH3)-2.95 ppm
I
Preparam-se, principalmente os seguintes compostos dentro do âmbito da invençãot '-(F-octil)-etil-jl-D-glucopiranosido; 2’-(F-octil)-etil- 4 -D-glucopiranósido
2»-(F-hexil)-etil-p -D-galactopiranósido; 2‘-(F-hexil)-etil-oC -D-galactopiranósido
3«-(F-hexil)-propil-β-D-xilopiranósido; 3‘-(F-hexil)-propil- -L-ramnopiranósido;
2’-(F-butil)-etil-4-0-(<K -D-glucopiranosil)-/ -D-glucopiranósido ►
2’-(F-butil)-etil- -D-maltopiranósido;
3‘-(butil)-propil-4-0-( d. -D-glueopiranósil)- $ D-glucopiranósido *-(F-butil)-propil- D-maltopiranósido;
3»-(F-hexil)-propil-4-O-( /-D-glucopiranosil)- -D-glucopiranósido ou
3'-(F-hexil)-propil--D-maltopiranósido;
3»-(F-octil)-propil-4-0-(-D-glucopiranosil)-&-D-glucopiranósido ou *-(F-octil)-propil-$ -D-maltopiranósido;
»-(F-butil)-undecil-4-0-(-D-glucopiranosil)-/-D-glucopiranósido ou
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Tonsioactifs perflUorés ►
►
11’-(F-butil)-undecil--D-maltopiranósido;
11'-(F-hexil)-undecil-4-0-( -D-glucopiranosil)-$ -D-glucopiranósido ou
11’-(F-hexil)-undecil-$ -D-maltopiranósido$ ll’-(F-octil)-undecil-4-0-(el^)-glucopiranosil)- -D-glucopiranósido ou
11·-(F-octil)-undecil- ® -D-maltopiranósido$
2·-(F-hexil)-etil-4-O-(& -D-galactopiranosil)- 6 -D-glucopiranósido ou
2'-(F-hexil)-etil-$-D-lactopiranósido;
2»-(F-octil)-etil-4-O-(β -D-galactopiranosil)-® -D-glucopiranósido ou
2'-(F-octil)-etil-8-D—lactopiranósido;
2'-(F-octil)-etil-4-O-( $ -D-glucopiranosil)--D-glucopiranósido ou '-(F-octil)-etil- -D-celobiopiranósidoj 6-0-[3'-(F-butil) -2' -propwnil ]-D-galactose;
6-0-[3'-(F-octil)-2’propenil] -D-galactose; 6-0-|~3*-(F-butil)-propil] -D-galactose;
6-O-/3'(F-hexil)-propil]-D-galactose; 6-0-[3*-(F-octil)-propil]-D-galactose;
3-0-[3*-(F-butil)-2'-propenil]-D-glicose; 3-0-[3’-(F-hexil)-2 *-propenil] -D-glucose;
3-0-[3'(F-octil)-2’-propenil] -D-glicose; 3-O-[3’-(F-butiJ)-propil]-D-glicose;
3-0-[3♦-(F-hexil)-propil] -D-glicose; 3-0-[3'-(F-octil)-propil] -D—glicose
-4o35
I
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Serie 1 - ATTA
Teasioactifs perfUtores*
3-0-£3 *-(F-pentil)-propanoil]-D-glicoee; 3-0-[3‘-(F-hepti^-propanoil]-D-glicose;
3-0-|3'-(F-octil)-propanoil]-D-glicoee; 3-0-|11'-(F-hexil)-undecanoil]-D-glicose;
6-0-[3’-(F-pentil)-propanol] -D-galactose; 6-O-[3’-(F-heptil)-propanoil] -D-galactose;
6-0-[ll'-(F-butil)-undecanoilJ-D-galactose; 6-0-[11*-(F-octil)-undecanoil] -D-galactose;
3-0-[3’-(F-octil)-propanoil] -D-xilose; 6-0-[3 *-(F-octil)-propanoil]-D-frutose;
1- 0-[3 *-(F-octil)-propanoil|-D-frutose;
-D-fruto-furanosil-6-0-[3 *-(F-octil)-propanoil] --D-glucopiranósido ou
6-0-[3*(F-octil)-propanoil] -sacarose;
6-0-13’(F-octil)-propanoil]-£ D-frutopiranosil; 6-0-[3*-(F-octil)-propanoil]-4 -D-glucopiranósido, ou 6,6’di-f3*-(F-octil)-propanoil] -sacarose?
5-0-[3·-(F-butil)-2’-propenil] -xilitol;
5-0-[3’-(F-hexil)-2♦-propenil] -xilitol?
5-.0-[3«-(F-butil)-propil]-xilitol; 5-0-1 3*-(F-pentil)-propanoil |-xilitol;
5-O-f3‘-(F-heptil)-propanoil|-xilitol? 5-0-[11’-(F-hexil)-undecanoilj-xilitol;
314-di-O-[3‘-(F-octil)-propanoil] -D-manitol;
2- 0-[3·-(F-pentil)-propanoil] -1,4;3,6-di-anidro-D-manitol;
2-0-[3·-(F-octil)-propanoil] 1,4:3,6-di-anidro-D-manitol;
2-0-[3'-(F-octil)-propanoil] -1,4:3,6-di-anidro-D-sorbitol;
-417-3 im ί 9.
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Série 1 - ATTA
Tensioactifs perflUorés
5- 0-[3’-(F-octil)-propanoil] -1,4:3» 6-di-anidro-D-sorbitol;
6- 0- (211 ’ -(F-octil) -undecanoil] -1,4-D-sorbitano;
Γ3 *-(F-pentil)-propanoil]-N-metil-D-glucamida;
£3’-(F-heptil)-propanoil]-N-metil-D-glucamida; 2-deoxi-2-[3’-(F-octil)-propanamido] -D-glucose;
2- deoxi-2-[3*-(F-octil)-propanamidq]-D-glueitol;
3- 0-[3’-(F-octil)-propanoil] =mio-inositol·
A actividade superficial forte dos compostos dentro do âmbito desta invenção é ilustrada em particular pelo abaixamento forte da tensão superficial (X e) que provocam quando adicionados à água, como se mostra nos exemplos das tensSes superficiais medidos a 20°C e expressos em mi•1 ·*χ liNewton, metro , (m N m ) indicados no quadro seguinte:
Composto 2’—(F—hexil)-etil-D-maltopira nésido,6 Concentração em água 0,1% ^(mNm1) ( ± 0.3) 25.2 Ύ (mNm“ (+0.3 4.7
2’-(F-octil)-etil-D-maltopiranósido 9 0.1% 22.3 2.6
5-0-[3·-(F-butil)-2»-propenilj xilitol 0.1% 19.7 2.4
5-0-[3»-(F-hexil)-2'-propenilJ - -xilitol 0.01% 17.8 1.0
£-0-[3*-(F-butil-2’-propenil] - -D-galactose, 0.05% 20.2 1.4
6-0-[3»-(F-hexi1)-2‘-propeni 1J 0.01% 20.9 1.4
-D-galactose 11
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Serie 1 - ATTA ”^ensioactifs perf lú orés
Mais especificamente, a acção destes compostos na interface entre a água e os fluorocarbonos é demonstrada pela diminuição muito acentuada da tensão interfacial ( i) entre a água e a perfluorodecalina (56 mNm1 na ausência do agente tensioactivo) como se ilustrou nos exemplos indicados no mesmo quadro.
caracter co-tensioactivo dos compostos relacionados com a invenção é ilustrado em particular pela diminuição muito acentuada da tensão superficial (s) que eles provocam quando adicionados a uma solução em água de 1 g/1 de Pluronico F-68 (um agente tensioactivo comercial utilizado na preparação de emulsões de fluorocarbonos para utilização biomédica tais como Fluosol -DA ou Oxiferol) desde /s= 47+0,3 mNmatê aos valores indicados para os poucos exemplos do quadro a seguir;
Composto Dispersão em lg/1 de pluronico F-68 em água (% com respeito ao pluronico F—68) Ye(mNm*1) (± 0.3) γ^ΜΝπΓ1) (±0.3 )
3-0-[3‘(F-octil)-pro- 10 mg/1 20.2 4.1
panoil]-D-glucose (1%)
5-0-[3’(F-octil)-2'-pro- 19.5 2.8
panilj-xilitol 17 10 mg/1
(1%)
5-0-[3»-(F-octil)-propanoil]xilitol, 19
200 mg/1 (20%)
23.7
4.3
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Série 1 - ATTA
Tensioactifs perfluorés
I
Mais especificamente, a acção destes compostos na interface entre a água e os fluorocarbonos é demonstrada pela diminuição muito acentuada da tensão interfacial (X i) entre dispersões destes compostos numa solução de Plurónico F-68 para lg/1 em água e perfluorodecalina. A tensão superficial é deste modo diminuída desde / i =31 mNe! com Plurónico F-68 apenas, até aos valores indicados na mesma tabela.
O efeito de estabilização que pode ser obtido nas emulsões pela incorporação de novos agentes tensioactivos é ilustrado, por exemplo, pelo facto do aumento no tamanho da partícula ser 6 vezes menor após 3θ dias a 50°C para uma emulsão a 20% peso/volume de F-decalina preparada com 2% (w/v) de Plurónico F-68 e 1% (w/v) de 5-θ-[3’“ -(F-octil)-2’-propenil]-xilitol, 17, como agentes tensioactivos, do que para uma emulsão de referência preparada de modo semelhante mas com 3% de Plurónico F-68 como o agente tensioactivo base. É também digno de nota que o tamanho da partícula seja ainda mais pequeno na emulsão contendo o agente tensioactivo fluorado mantido a 50°C durante 30 dias do que para a emulsão de referência armazenada a 4°C para o mesmo tempo.
A biocompatibilidade dos compostos que pertencem à presente invenção é ilustrada, em particular, pelo facto das soluções aquosas destes compostos e respectivas dispersões em soluções aquosas de Plurónico F-68, por exemplo: uma solução de Ô,lg/1 de 2*-(F-hexil)-etil-D-glucopiranósido, 3, u»a solução de 0,1 g/1 de [3‘-(F-octil)-propanoil]-N-metil-D-glucamida, 23, uma solução de 0,1/1 de 6-0-(^3‘-(F-butil)-2’-propenil]-D-galactose ou uma dispersão de 1 g de 2*-(F-octil)-etil-D-maltopiranósido, 9, numa solução de 1 g/1 de Plurónico F-68 em água, contendo todas estas soluções e dispersões 9% de NaCl, não perturbarem o crescimento e a multiplicação de
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Série 1 - ATTA
Tensioactifs perfl4*orésw >
) culturas de células linfoblastoides da estirpe Namalva,
Do mesmo modo, a biocompatibilidade dos compostos que pertencem à invenção é ilustrada pelo facto das soluções aquosas de 100 g/1 de 2’-(F-hexil)-etil-D-maltopiranósido, 6, ou de 1 g/1 de 6-0-^3*-(F-butil)-2»-propenilj-D-galactose ou uma dispersão de 1 g/1 de 2'-(F-octil)-etil-D-maltopiranósido, 9, numa solução de 1 g/1 de Plurónico F-68 em água ou uma dispersão de 16 g/1 de 6-O-[3'-(F-hexil)-2*-propenil J-D-galactose, numa solução de 1 g/1 de Plurónico F-68 em água ou uma dispersão de 20 g/1 de 5-0- [3’-(F-octil)-2’-propenil] -xilitol, 17, numa solução de 10 g/1 de Plurónico F-68 em água, contendo todas estas soluções e dispersões 9% de NaCl, não provocaram a hemólise das células, sanguíneas vermelhas humanas·
Do mesmo modo a biocompatibilidade desses compostos é ilustrada pelo facto da solução em água contendo 9% de NaCl, de 10 g/1 de 2'-(F-hexil)-etil-D-maltopiranósido, 6, ou dispersões numa solução a 10 g/1 de Plurónico F-68 em água contendo 9% de NaCl, de 20 g/1 de 5-O-^3*-(F-octil)-2‘-propenil ]-xilitol, 17, ou de 20 g/1 de 6-0-[3*-(F-butil)-2’-propenil J-D-galactose ou de 20 g/1 de 6-O-[3’-(F-hexil) -2*-propenil J-D- galactose, 11, ou de 20 g/1 de 5-0- [β*-(F-butil)-2’-propenil ]-xilitol, quando injectadas em quantidades de 500 yUl em 10 ratinhos de 20-25 g, não provocarem nenhuma morte e não perturbarem o crescimento normal dos animais, observados durante 35 dias.
A biocompatibilidade dos compostos anteriores é além disso ilustrada pelo facto de uma emusão de bis-(F-butil)-eteno a 10% em peso, obtido por diluição de uma emulsão de linhagem contendo 20% de fluorocarbono em peso preparado a partir de uma dispersão de 10 g/1 de 5-030
-[3‘-(F-octil)-2‘-propenil J-xilitol, 17, numa solução de g/1 de Plurónico F-68, ser aspergida com êxito em ratasanas até se atingir um hematócrito de 15 volumes %.
Exemplo de composição
Preparou-se uma emulsão possuindo a seguinte composição:
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Série 1-ATTA “Tensioactifs perflUorés* ►
Ingredientes Proporções peso/volume
Composto do Exemplo 7 1%
Plurónico Fó8 2%
Bis(F-butil)-1,2-eteno 20%
água (quanto baste) 100%
Os agentes tensioactivos são adicionados à água. Deste modo, o bis(F-butil)eteno é adicionado sob agitação num homogeneizador. A emulsão obtida pode ser utilizada como veículo de oxigénio.
Na composição anterior, o composto do Exemplo 3 pode ser substituido pelo composto do Exemplo 7 e o bis (F-hexil)-l,2 eteno pode ser substituido pelo bis (F-butil) eteno, depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado em França em 29 de Julho de 1986 sob o Nt.86 11084
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Série 1 - ATTA epsioactife perflttOrés

Claims (5)

-REIVINDICAÇÕES — I
1—0—/” 31-(F-octil)-propanoil_7~D-frutose,
5- D-f rutofuranosil-6-0-/” 3 · -(F-octil) -propanoil_7- -D- glucopiranósido ou 6-0-/”3’-(F-octil)-propanoil_7-»ucrose,
6- 0-/”3’-(F-octil)-propanoilj7-$-D-frutopiranosil 6-0-
1». - Processo para a preparação de compostos com uma porção hidrofílica poli-hidroxilada, numa porção altamente fluorada e um grupo funcional ligante ligando essas porçães, em que a porção hidrofílica deriva de um poliol ou de um aminopoliol e a porção altamente fluorada consiste num grupo de carbono fluorado em que, pelo menos, 50% dos átomos ligados ao átomo de carbono são átomos de fluor, sendo os outros átomos ligados ao átomo de carbono, átomos de hidrogénio, cloro ou bromo bem como éteres e cetais correspondentes caracterizado por o material inicial ser o referido poliol ou aminopoliol ou um derivado correspondente incluindo éteres ou cetais correspondentes em que os grupos hidroxilos ou uma parte correspondente são protegidos ou em que, pelo menos, um grupo hidroxilo é substituído por um grupo removível, por se fazer reagir o material inicial com um derivado altamente fluorado para ligar a porção de poliol ou aminopoliol com a porção altamente fluorada através de um grupo funcional ligante e por os grupos protegidos, quando presentes, serem desprotegidos por métodos convencionais.
2'-(F-octil)-etil-4-0-(β -D-glucopiranosil)-β -D-glucopiranósido ou 2·-(F-octil)-etil- /> D-celobiopiranósido
6-0-27*3 *-(F-butil)-2'-propenilJ-D-galactose,
6-0-27 3 *-(F-hexil)-2-propenilJ7-D-galactose
6-O-2”3‘-(F-octil)-2’-propenil_7-D-galactose,
2 »-(F-octil)-etil-4-0-( β -D-galactopiranosil)-£ -D-glucopiranósido ou 2'(F-octil)-etil-β -D-lactopiranósido,
2'-(F-hexil)-etil-4-O-(β-D-galactopiranosil)- β-D-glucopiranósido ou 2‘-(F-hexil)-etil- β-D-lactopiranósido
2 »-(F-octil)-etil-4-0-(X -D-glucopiranosil)-D-glucopi- ranÓsido, ou 2*-(F-octil)-etil-c/ -D-maltopiranósido,
2*-F-octil)-etil-4-0»(^ -D-glucopiranosil) - -D-glucopiranósido, ou 2-(F-octil)-etil-^ -D-maltopiranósido,
2-(F-hexil)-etil-4-O-(-D-glucopiranosil)-5 D-glucopiranósido, ou 2-(F-hexil)-etil--D-maltopiranósido,
2 *-(F-hexil)-etil-4-O-( -D-glucopiranosil)- 9 -D-glucopiranósido, ou 2-(F-hexil)-etil- θ-D-maltopiranósido,
2 -(F-hexil)-etil- «=< -D-galactopiranósido, )
2-(F-hexil)-etil-$ -D-galactopiranósido,
2•-(F-octil)-etil-9 -D-glucopiranósido, 2».(F-octil)-etil--D-glucopiranósido,
2'-(F-hexil)-etil- X-D-glucopiranósido, 2'-(F-hexil-etil- -D-glucopiranósido,
2*· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos poli-hidroxilados e altamente fluorados em que a porção altamente fluorada a ser introduzida se apresenta na forma de um grupo Ry-¥ em que Rp é seleccionado do grupo que consiste em:
F(CF2)v- cora 2 v12 (CF3)2CF(CF2)w- o w4 8
Ryl /~CF2CF(CF3)_7r-1 r 4
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Série 1 - ATTA “Tensioactifs perfia-orés” )
Rfl sendo CFy, C^- ou (CF^CF-, . CF0(CF2CF2)e- 1-^8-^6 sendo Ry2 e Ry3 idêntico ou diferentes seleccionados de entre
CFj, C2F5-, n-C3F7 ou CFyjF^FfCF^)-, ou Ry2 e Ry3 representam em conjunto -(CFg)^- ou-fCFg)^-,
CF^CFgO (CF2CF20) tCF2- O t 6 e CF3(CF2)2O2”CF(CF3)CF2O7UCF(CF3)- O < u 6 • w é seleccionado de entre o grupo que consiste em:
-(CH2)n-(CH2)pCH«CH-(CH2) -(CH2)e-C0-(CH2)jOCHgCH(OH)CH2e -(CH2)kOCH2CH(CH2OH)(em que nos últimos três casos Ry está ligado ao átomo de carbono da extremidade esquerda do grupo W).
em que n pode variar entre 1 e 12,
48·
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Série 1 - ATTA
Tensioactifs perflUorés” m pode variar entre 0 e 12 • a soma (p+g) pode variar entre 1 e 12, j e k podem variar entre 1 e 12, entendendo-se que w pode ainda conter um segmento 10 substituídos por átomos de H, Cl ou Br numa proporção tal que pelo menos dos átomos ligados ao átomo de carbono de Rp- são átomos de flúor, com pelo menos 4 átomos de flúor presentes na cadeia e em que se faz reagir o material inicial hidrofílico com um membrudo grupo que consis' te em:
(a) um álcool Rp-W-OH, onde Rp-W não é um grupo acilo (b) uma amina Rp-W-NH(RH), onde Rp-W- não é um gru- alquilo insaturado θ2“δ18 ou Rp~w~ ® o*10® ® material inicial hidrofílico tem um gruo removivel, (c) um anidrido misto Rp-W-O-CO-OAlK, sendo Alk alquilo inferior ou um cloreto de acilo Rp-W-Cl onde Rp representa um grupo acilo e o material inicial um aminopoliol.
e (d) um cloreto de acilo Rp-W-Cl onde Rp-W- representa acilo, de forma a obter-set
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Série 1 - ATTA
Tensioactifs perOtorés
I ►
- nos casos (a) e (d) respectivamente, um éter ou éster do tipo R^-W-O- (porção hidrofílico),
- e nos casos (b) e (c) respectlvamente uma amina ou amida do tipo Ry-¥-N(R·*)-(porção hidrofílica) , e em que os grupos protegidos, quando presentes, são submetidos a uma reacção de desprotecção de acordo commétodos convencionais*
-/ 3 * -(F-octil) -propanoil__7- d -D-glucopiranósido, ou 6,6*-di-/“3’-(F-octil)-propanoiljr-sucrose,
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Série 1 - ATTA
Tensioactifs perfluorés*
5-O-^f” 3 ·-(F-butil) -2 ’ -propenilJZ-xilitol,
5-0-27” 3 · -(F-hexil)-2»-propenil_7-xilitol,
5-0-27*3 *-(F-octil) -2»-propenil-JZ-xilit ol,
5-0-27*3 ’-(F-butil) -propil_7-xilitol,
5-0-jZ 3*-(F-pentil)-propanoil_7-xilitol,
5-0-27* 3 * -(F-heptil) -propanoil-77-xilitol,
3-0-/“ 3 *-(F-octil)-propanoil/Z-D-xilose,
6-0-/”3 *-(F-octil)-propanoilJZ-D-frutose,
3-0-/“11·-(F-hexil)-undecanoil/7-D-glucose,
6-0-/”11 *-(F-butil)-undecanoil/7-D-galactose,
6-0-/” 111-(F-hexil)-undecanoil//-D-galactose,
6-0-/”11 ’ -(F-octil) -octil) -undecanoil_J7-D-galac tose,
3-0-/” 3 *-(F-octil)-propanoil_7-D-glucose,
6-0-/” 3’-(F-pentil)-propanoil/7-D-galactose,
6-0-/” 3 *-(F-heptil)-propanoil_7-D-galactose,
6-0-/” 3 * -(T-octil) -propanoil^-D-galactose ,
3-0-/” 3‘-(F-hepetil)-propanoil_T-D-glucose,
3-0-/”3·—(F-pentil)-propanoil_7-D-glucose,
3-0-/” 3 *-(F-octil)-propil_7-D-glucose,
3-0-/” 3 *-(F-hexil)-propil_<i7-D-glucose,
3-0 -/” 31 - ( F-but i 1) -pr opil_J7-D-gluco se,
3-0-27 31 -(F-octil) -2' -propenil__7-D-glucose,
53·)η >11' <Ίθ7
¢... .. .. I- <>
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Série 1 - ATTA
Tensioactifs perfluorés >
6-O-/~ 3 ’-(F-butil)-propil__7-D-galactose,
6-0-/” 3 * -(F-hexil) -propil_7-D-galactose,
6-0-/”3 *-(F-octil)-propil/Z-D-galactose,
3-0-/“3'-(F-hexil)-2'-propenil_7-D-glucose,
3-0-2”31-(F-butil)-2'-propenil_7-D-glucose,
3'-(F-octil)-propil-4-0-( tf. -D-glucopiranosil)» % -D-glucopiranósido ou 3’(F-octil)-propil- $-D-maltopiranós ido,
11*-(F-butil)-undecil-4-0-(tf-D-glucopiranosil)- β -D-glucopiranósido ou 11'-(F-butil)-undecil- 2 -D-maltopiranósido,
11'-(F-hexil)-undecil-4-0-(<-D-glucopiranosil)- 9 -D-glucopiranósido ou 11'-(F-hexil)-undecil-β-D-maltopiranósido, ll'-(F-octil)-undecil-4-0-( -D-glucopiranosil)- 8-D-glu copiranósido ou 11'(F-octil)-undecil--D-maltopiranósido,
3 '-(F-hexil)-propil-4-0-(«x. -D-glucopiranosil)- ·£ -D-glucopiranósido ou 3’-(F-hexil)-propil- Q-D-maltopiranósib do,
3 »-(F-butil)-propil-4-0-( ct -D-glucopiranosil)-jò -D-glu- copiranósido ou 3’-(F-butil)-propil--D-maltopiranósido,
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Serie 1 - ATTA
Tensioactifs perfl^ores
3-(F-hexil)-propil-^-D-xilopiranósido, 3-(F-hexil)-propil--L-ramnopiranósido, 2’-(F-butil)-etil-4-O-('>' -D-glucopiranosil)- -D-glucopiranósido, ou 2*-(F-butil)-etil-$ -D-maltopiranósido,
3*. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se preparar um composto de fórmula geral I x-y-ch(or1)-ch(or2)ch(or3)-z (I) em que:
X representa -CH=O, -CHgOR^, -CH2N(R5)R6 ou -CH(CR^)-, y representa -CH(ORg)-,-CO- ou -CH^NR^Rg)-,
Z representa -Η, -CH^, -CH entendendo-se que:
- quando X for -CH=O, então Y representa -CH(ORg)- ou
-ch(nr5b6)-,
- quando X for -CH2N(R3)Rg, então Y representa -CH(ORg)-,
- quando Z for -CH(0R1Q)-, então X representa -CH(OR^)- e os grupos divalentes X e Z são ligados através de uma ligação covalente,
-49 A20Rq ou -CH(OR1o)-,
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Série 1 - ATTA
Tensioactifs perflUorés*
I
-equando Y representa -CHfNR^R^)-, X representa -CH=O ou
-ch2orv e os grupos R^ a R^q que podem ser idênticos ou diferentes são seleccionados de entre -H, alquilo C^-C^gt alquilo insaturado Cg-C^g, deóxi-ósido, um grupo
-(CH2CH20)y-H, um grupo -/CH(CH3)CH2oJ7y -H ou um grupo (CH2CH2S)y-H, ou uma mistura destes grupos em que l<y<%12 • um grupo altamente fluorado como se definiu atrás, com a condição de que, pelo menos, um dos grupos R^ a representa um grupo que possui um substituinte altamente fluorado, bem como éteres e esteres correspondentes, em que»
- qualquer material inicial é um composto idêntico ao composto de fórmula I, não possuindo contudo qualquer grupo fluorado, e R^ e Rg, quando presentes, são diferentes de -H e onde os grupos OH do material inicial que não se desejam substituídos são protegidos temporariamente, fazendo-se reagir o material inicial com um cloreto de acilo Rp-V-Cl (quando Ry-W- é um acilo) ou com um composto Rp-W-Z* (quando Ry-W- · diferente de um grupo acilo), onde Z' é -OH ou um grupo removível, de forma a obter respectivamente, o ester ou éter correspondente de fórmula I, sendo depois os grupos protegidos submetidos a uma reacção de desprotecção;
- ou o material inicial é um composto idêntico ao com- posto d· fórmula I, não possuindo contudo qualquer grupo fluorado, onde pelo menos, um dos grupos -OR^, -ORg, OR^ -OR^,-OR?, -ÔR^, ou é substituído por um grupo removível e onde os grupos -OH são protegidos, fazendo-se reagir o material inicial com um álcool R^-W-OH ou uma amina Ry-W-NHR”, em que Ry-W- não é um grupo acilo e
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Série 1 - ATTA Tensioactifs perflMorés
R* é um átomo de -H, alquilo cjO^g, alquilo insaturado obter-se um composto correso grupo removível do material inicial é substituído respectivamente por um substituin te -O-W-Rp ou -N(R)-W-Rp sendo depois os grupos protegidos submetidos a uma reacção de desprotecção;
I
- ou o material inicial é um composto idêntico ao compos to de fórmula I, possuindo um grupo -NR^Rg, não possuindo , contudo, qualquer grupo altamente fluorado em que, pelo menos, um dos grupos R^ e Rg é um átomo de -H, fazen< do-se reagir o material inicial com um anidrido misto da fórmula Rp-V-O-CO-OAik (sendo Rp-W- um grupo acilo e A1K um alquilo inferior), de forma a obter-se uma amida correspondente de fórmula geral I possuindo um grupo -NR^w)» -NRg(RrV) ou -N(RfW)2.
4». - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto poli-hidroxilado em que o grupo funcional ligante permite ligar as porçães hidrofílica e fluorada através de um grupo éter, éster, amida ou amina,
5*. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se preparar um composto poli-hidroxilado em que a porção hidrofílica é derivada de um açúcar (tal como aldopentoses, cetopentoses, aldo-hexoses, ceto-hexoses, 6-deoxi-aldo-hexoses, 6-deoxi-ceto-hexoses), de um poliol (diferente de açúcar) contendo pelo menos 4 grupos hidroxilos (tais como pentitois, 1-deoxi-hexitois, hexitois, ciclitois), de um aminopoliol possuindo, pelo menos, 3 grupos hidroxilos (tais como 1-amino-l-deoxipentitois, osaminas, 2-amino-2-deoxipentitois, l-amino-l,6-dideoxi-hexitois, 1-amino-l35
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Série 1 - ATTA
Tetlsioactifs perfld/orés
-deoxi-hexitois), ou de um di-holósido (tal como, maltose, lactose, sacarose ou celobiose).
6». - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre o grupo:
5-0-2”3 *-(F-octil)-propanoil_7-xilitol,
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1223324B (it) * 1987-10-28 1990-09-19 Ausimont Spa Microemulsioni acquose comprendenti perfluoropolieteri funzionali
US5055562A (en) * 1988-02-01 1991-10-08 Biomira, Inc. Fluorocarbon chain-containing antigenic conjugates
EP0331089A3 (en) * 1988-02-27 1991-10-30 Daikin Industries, Limited Fluorine-containing glycoside and its use
EP0375610A3 (en) * 1988-12-19 1992-01-02 Ciba-Geigy Ag Perfluoroalkylthioglycosides
US6001335A (en) * 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5580575A (en) * 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US5922304A (en) * 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5656211A (en) * 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US20020150539A1 (en) * 1989-12-22 2002-10-17 Unger Evan C. Ultrasound imaging and treatment
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US6146657A (en) * 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5776429A (en) * 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US5305757A (en) * 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
FR2665705B1 (fr) * 1990-08-09 1993-07-30 Atta Nouveaux derives fluores amphiphiles a structure telomere, leur procede de preparation et leur utilisation dans des preparations a usage biomedical.
US5874062A (en) * 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
FR2677360B1 (fr) * 1991-06-05 1995-04-14 Atta Composes amphiphiles perfluoroalkyles du phosphore, leurs preparations et leurs applications notamment dans le domaine biomedical.
FR2679150A1 (fr) * 1991-07-17 1993-01-22 Atta Preparations comprenant un fluorocarbure ou compose hautement fluore et un compose organique lipophile-fluorophile, et leurs utilisations.
US6875420B1 (en) 1991-09-17 2005-04-05 Amersham Health As Method of ultrasound imaging
US5409688A (en) * 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
MX9205298A (es) 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
US6723303B1 (en) 1991-09-17 2004-04-20 Amersham Health, As Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane
GB9125454D0 (en) * 1991-11-29 1992-01-29 Isis Innovation Oxygen transport agents
US5621144A (en) * 1991-11-29 1997-04-15 Isis Innovation Limited Fluorinated compounds as oxygen transport agents
ES2098735T3 (es) * 1992-04-03 1997-05-01 Gist Brocades Nv N-acilacion selectiva de amino-alcoholes.
US5846516A (en) * 1992-06-03 1998-12-08 Alliance Pharmaceutial Corp. Perfluoroalkylated amphiphilic phosphorus compounds: preparation and biomedical applications
US5350359A (en) * 1992-07-16 1994-09-27 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Control, treatment and/or diagnosis of physiological conditions with degassed perfluorocarbon liquid
FR2694559B1 (fr) * 1992-08-06 1994-10-28 Atta Nouveaux dérivés amphiphiles d'aminoacides ou de peptides, leur procédé de préparation et leur utilisation dans des préparations à usage biomédical.
IL108416A (en) 1993-01-25 1998-10-30 Sonus Pharma Inc Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents
SK281535B6 (sk) * 1993-01-25 2001-04-09 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie a spôsob jeho prípravy
US5725839A (en) * 1993-08-16 1998-03-10 Hsia; Jen-Chang Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules for ERI or MRI
US5824781A (en) * 1993-08-16 1998-10-20 Hsia; Jen-Chang Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules
TW381022B (en) * 1993-08-16 2000-02-01 Hsia Jen Chang Compositions and methods utilizing nitroxides to avoid oxygen toxicity, particularly in stabilized, polymerized, conjugated, or encapsulated hemoglobin used as a red cell substitute
US5736121A (en) * 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
FR2720943B1 (fr) * 1994-06-09 1996-08-23 Applic Transferts Technolo Emulsions inverses stables à forte concentration en composé(s) fluoré(s) et leur utilisation pour l'administration pulmonaire de médicaments et pour la fabrication d'émulsions multiples.
US5562893A (en) * 1994-08-02 1996-10-08 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells
US5965109A (en) * 1994-08-02 1999-10-12 Molecular Biosystems, Inc. Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US5730955A (en) * 1994-08-02 1998-03-24 Molecular Biosystems, Inc. Process for making gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US6743779B1 (en) 1994-11-29 2004-06-01 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
US5830430A (en) * 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5997898A (en) * 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US5874481A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US6139819A (en) * 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US5667809A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Alliance Pharmaceutical Corp. Continuous fluorochemical microdispersions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
US6521211B1 (en) * 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
DK0904113T3 (da) * 1996-03-05 2004-08-30 Acusphere Inc Mikroindkapslede fluorerede gasser til anvendelse som billeddannende midler
EP0935415B1 (en) 1996-05-01 2006-11-22 Imarx Pharmaceutical Corp. In vitro methods for delivering nucleic acids into a cell
FR2750134B1 (fr) * 1996-06-20 1998-08-14 Ceca Sa 1-c-perfluoroalkyl glycosides, procede de preparation et utilisations
US5837221A (en) * 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
US5846517A (en) * 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
DE69737915T2 (de) * 1996-09-11 2008-03-13 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Verfahren zur diagnostischen Bilderzeugung der Nierenregion unter Verwendung eines Kontrastmittels und eines Vasodilators
US5834519A (en) 1996-10-11 1998-11-10 Wayne State University Stabilized gas-supersaturated emulsions and suspensions
US5907017A (en) * 1997-01-31 1999-05-25 Cornell Research Foundation, Inc. Semifluorinated side chain-containing polymers
US6143276A (en) * 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6537246B1 (en) * 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US6090800A (en) * 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US7452551B1 (en) 2000-10-30 2008-11-18 Imarx Therapeutics, Inc. Targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US5980936A (en) * 1997-08-07 1999-11-09 Alliance Pharmaceutical Corp. Multiple emulsions comprising a hydrophobic continuous phase
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US6123923A (en) * 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
DE19948651B4 (de) * 1999-09-29 2006-10-05 Schering Ag Para- und diamagnetische perfluorhaltige Verbindungen enthaltende galenische Formulierungen, deren Herstellung und Verwendung
GB2364702A (en) * 2000-07-17 2002-02-06 Unilever Plc Perfluoroalkyl amphiphilic fabric treatment compounds
US7008535B1 (en) 2000-08-04 2006-03-07 Wayne State University Apparatus for oxygenating wastewater
JP4092583B2 (ja) * 2002-05-16 2008-05-28 ダイキン工業株式会社 含フッ素水溶性非イオン型界面活性化合物及びその用途、並びに該化合物の製法
US7025697B2 (en) * 2003-11-26 2006-04-11 New Archery Products Corp. Blade steering apparatus
US8012457B2 (en) * 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
CN100396369C (zh) * 2006-03-02 2008-06-25 翟健 一种杂化非离子氟表面活性剂及其合成方法
NZ584758A (en) * 2007-10-16 2013-03-28 Tyco Fire Products Lp Fire extinguishing composition comprising fluoroalkenyl poly[1,6]glycosides
US20120309853A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-06 E I Du Pont De Nemours And Company Aldohexose-based fluoroadditives
DE102013102239A1 (de) * 2013-03-06 2014-09-11 Universität Zu Köln Carbosilanhaltiger Feuerlöschschaum
CN105238567B (zh) * 2015-10-10 2017-11-17 泉州市福达科技咨询有限公司 一种环保型含氟清洗剂及其制备方法
FR3072246B1 (fr) * 2017-10-13 2020-06-12 Biodesiv Efnium Polymere antimicrobien pour semences animales

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2891052A (en) * 1956-04-10 1959-06-16 Rohm & Haas Anhydrosorbityl amides and process of preparation
DE1468176A1 (de) * 1963-01-08 1968-12-12 Lepetit Spa Verfahren zur Herstellung von nichtzyklischen Xylit-Estern
US3839318A (en) * 1970-09-27 1974-10-01 Rohm & Haas Process for preparation of alkyl glucosides and alkyl oligosaccharides
IT967894B (it) * 1971-09-27 1974-03-11 Fmc Corp Composti anti macchia a base di poliuretani fluorurati e proces so per la loro applicazione a prodotti tessili
US3952066A (en) * 1972-07-07 1976-04-20 Thiokol Corporation Derivatives of perfluoroalkyl iodide-allyl glycidyl ether adducts
US4089804A (en) * 1976-12-30 1978-05-16 Ciba-Geigy Corporation Method of improving fluorinated surfactants
JPS601175A (ja) * 1983-06-16 1985-01-07 Daikin Ind Ltd アスコルビン酸誘導体
JPS604127A (ja) * 1983-06-21 1985-01-10 Daikin Ind Ltd 抗菌剤
JPS6028944A (ja) * 1983-07-25 1985-02-14 Kao Corp 新規なポリオ−ルエ−テル化合物およびその製造方法ならびにこれを含有する化粧料
JPS61107527A (ja) * 1984-10-31 1986-05-26 Matsushita Electric Ind Co Ltd 磁気記録媒体
GB8525871D0 (en) * 1985-10-21 1985-11-27 Tate & Lyle Plc Chemical compound

Also Published As

Publication number Publication date
NO169542B (no) 1992-03-30
NO169542C (no) 1992-07-08
DE3782210T2 (de) 1993-04-22
EP0255443A1 (en) 1988-02-03
NO873168D0 (no) 1987-07-28
FR2602774A1 (fr) 1988-02-19
EP0255443B1 (en) 1992-10-14
DD261363A5 (de) 1988-10-26
AU608761B2 (en) 1991-04-18
IE872045L (en) 1988-01-29
DK392687A (da) 1988-01-30
ES2052594T3 (es) 1994-07-16
JPH0816106B2 (ja) 1996-02-21
JPS6399066A (ja) 1988-04-30
US4985550A (en) 1991-01-15
IE61102B1 (en) 1994-10-05
AU7619487A (en) 1988-02-04
DE3782210D1 (de) 1992-11-19
CA1315778C (en) 1993-04-06
PT85425A (en) 1987-08-01
DK392687D0 (da) 1987-07-28
NO873168L (no) 1988-02-01
FR2602774B1 (fr) 1990-10-19
NZ221232A (en) 1990-08-28
CN87105263A (zh) 1988-06-15
GR3006524T3 (pt) 1993-06-30
ATE81507T1 (de) 1992-10-15

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