NO169542B - Polyhydroksylerte fluorforbindelser, samt anvendelse av disse som overflateaktive midler - Google Patents

Polyhydroksylerte fluorforbindelser, samt anvendelse av disse som overflateaktive midler Download PDF

Info

Publication number
NO169542B
NO169542B NO873168A NO873168A NO169542B NO 169542 B NO169542 B NO 169542B NO 873168 A NO873168 A NO 873168A NO 873168 A NO873168 A NO 873168A NO 169542 B NO169542 B NO 169542B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ppm
compounds
octyl
mmol
group
Prior art date
Application number
NO873168A
Other languages
English (en)
Other versions
NO873168D0 (no
NO169542C (no
NO873168L (no
Inventor
Brigitte Charpiot
Jacques Greiner
Maurice Le Blanc
Alexandre Manfredi
Jean Riess
Leila Zarif
Original Assignee
Atta
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atta filed Critical Atta
Publication of NO873168D0 publication Critical patent/NO873168D0/no
Publication of NO873168L publication Critical patent/NO873168L/no
Publication of NO169542B publication Critical patent/NO169542B/no
Publication of NO169542C publication Critical patent/NO169542C/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0026Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02Ethers
    • C07C43/03Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14Unsaturated ethers
    • C07C43/178Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02Ethers
    • C07C43/03Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14Unsaturated ethers
    • C07C43/178Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1787Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and having unsaturation outside the aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C07H15/10Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C09DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09KMATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K23/00Use of substances as emulsifying, wetting, dispersing, or foam-producing agents
    • C09K23/007Organic compounds containing halogen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C09DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09KMATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K23/00Use of substances as emulsifying, wetting, dispersing, or foam-producing agents
    • C09K23/56Glucosides; Mucilage; Saponins
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C11ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11DDETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
    • C11D1/00Detergent compositions based essentially on surface-active compounds; Use of these compounds as a detergent
    • C11D1/004Surface-active compounds containing F

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Noodles (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye kjemiske forbindelser som inneholder en substituent som kan betraktes som "sterkt fluorert", og deres anvendelse som overflateaktive midler, særlig i blandinger påtenkt biomedisinsk anvendelse som oksygenbærere, som kan administreres intravaskulært eller på andre-måter. Slike blandinger og noen av deres anvendelser er beskrevet i [M. le Blanc og J.G. Riess, i Preparation, Properties and Industrial Applications of Organofluorine Compounds, Chap. 3, R.E. Banks Ed., Ellis Horwood Ltd., Chichester, 1982]. Blant disse blandinger kan nevnes de som i seg selv er fluorkarbonbaserte og som er anvendbare som blod- og plasmasubstitutter, i preparasjoner for behandling av cerebral og kardisk ischemi eller for
sensitivering av tumorer overfor stråling eller kjemotera-peutiske midler, kardioplegiske og reperfusjonsoppløsninger, diagnostiske midler og ikke-intravaskulære oksygenerings-midler, f.eks. for preservering av isolerte organer og vev, eller for perfusjon av hjernen ved ventriculo-sub-arachnoid-ruten.
Anvendbarheten av disse nye forbindelser kan tillegges deres overflateaktive og biokompatibilitetsegenskaper.
Videre kan de anvendes som et ko-overflateaktivt middel, når en liten del induserer en synergistisk effekt med et annet overflateaktivt middel av en annen natur, så som lecitin eller alkylenoksyd-blokkpolymere som ligner på de som mar-kedsføres under navnet "Pluronic", ved enhver anvendelse hvor det kreves minst ett overflateaktivt middel.
I flere år har det vært beskrevet fluorkarbonemulsjoner i hvilke syntetiske kjemiske forbindelser sikrer spesielt transporten av oksygen til vevet og av karbondioksyd til lungene, og noen av disse kan samtidig fylle andre funk-sjoner, så som et diagnostisk kontrastmiddel, bærer for nærende og/eller medisinske substanser eller analoge dertil. Disse forbindelser hører til den generelle klasse med fluorkarbon og perfluoralkylerte derivater i bred forstand, og grunnet deres uoppløselighet i plasma eller vann må de holdes i en emulsjon ved hjelp av en eller flere overflateaktive midler. Til tross for fremskrittene som er gjort på dette område gjenstår det en rekke ulemper og vanskeligheter som ikke er løst, som beskrevet av [J.G. Riess i "Artificial Organs", Vol. 8 (1), pp. 44-56 (1984)] og i tidsskriftet ["Life Support Systems", vol. 2 (4), ppp. 273-276 (1984)].
Det er til og med slik at egenskapene til de kjente overflateaktive midler som er i bruk for tiden, er utilstrekke-lige for å mestre emulsjonene, særlig når det gjelder deres intravaskulære varighet og deres stabilitet.
Videre er mange overflateaktive midler toksiske og de er naturligvis ikke biomedisinsk akseptable. Slik er til og med lecitiner, hvis bruk bredt forfektes på dette området, ikke meget stabile og kan frembringe toksiske spaltnings-eller oksydasjonsprodukter.
Foreliggende oppfinnelse hviler på det funn at en spesiell familie av overflateaktive midler og ko-overflateaktive midler som hører til den nye klasse som diskuteres her, ikke lider av disse ulemper, men derimot har egenskaper som er særlig velegnede for de forutnevnte applikasjoner.
Foreliggende oppfinnelse vedrører kjemiske forbindelser som har en polyhydroksylert hydrofil enhet, en sterkt fluorert enhet og en funksjonell forbindelsesgruppe som forbinder nevnte enheter sammen, hvori nevnte hydrofile enhet er avledet fra en polyol, og hvori nevnte sterkt fluorerte enhet består av en fluorkarbongruppe hvori minst 50% (og særlig minst 60%) av atomene bundet til karbonskjelettet er fluoratomer, og de andre atomer som er bundet til karbonskjelettet er hydrogen, hvilken sterkt fluorerte enhet inneholder minst 4 (og generelt 5) fluoratomer, samt de indre etere og ketaler derav.
Den funksjonelle forbindelsesgruppe er f.eks. en som muliggjør sammenbinding av de hydrofile og fluorerte enheter over en eter- eller estergruppe.
Den hydrofile enhet er f.eks. avledet fra et sukker (så som aldopentoser, ketopentoser, aldoheksoser, ketoheksoser, 6-deoksyaldoheksoser, 6-deoksyketoheksoser), fra en polyol bortsett fra en sukker) som inneholder minst 4 hydroksylgrupper (så som pentitoler, 1-deoksyheksitoler, heksitoler, cyklitoler), eller fra et diholosid (så som maltose, laktose, sakkarose eller cellobiose).
Forbindelsene er særpreget ved det som er angitt i krav l's karakteriserende del, nemlig ved formelen
hvori R er H,
RX er H, -(CH2)p-CH=CH-(CH2)q-X eller -C(0)«CH2)nX
R2 er H eller-C(0) (CH2)nX
R3 er H
R4 er H eller -(CH2)n-<X> eller -<CH2) p-CH=CH-(CH2) q-X
R5 er H eller-C(O) (CH2)nX
R6 er H eller -C(O) (CH2)nX
R7 er OH eller N(Ril)C(0)-(CH2)n-X
R8 er H eller -(CH2)p-CH=CH-(CH2)q-X eller-C(O)(CH2)nX
R9 er H eller -CH2OH
R10 er H
R13_ er H eller alkyl
n= 1-12
p= -1-9
q= 0-6,
med det forbehold at R5 og R6 ikke begge er -H i formel (3),
og hvor X er
Rpl er CF3-, C2F5- eller (CF3)2CF- .
Den sterkt fluorerte enhet (X) kan innføres f.eks. som en X-W-gruppe, hvor X er som definert ovenfor, og W er valgt fra gruppen bestående av
(hvori i de siste tre tilfeller X er bundet til karbonato-met til den venstre ende av W-gruppen),
hvori n kan variere fra 1 til 12,
m kan variere fra 0 til 12
summen (p+q) kan variere fra 1 til 12",
- j og k kan variere fra 1 til 12,
hvorved det skal være underforstått at W fremdeles kan inneholde et -(CH2CH20)y-polyoksyetylentype, et -[CH(CH2)CH20]y polyoksypropylentype eller et -(CH2CH2S)V-polytioetylentype segment, eller en blandig av slike segmenter med 1 < y < 12,
Når X-W- er en acylgruppe, dvs. når W er -(CH2)m-CO-, kan det være forbundet med en hydrofil enhet, enten ved en esterbinding (dannet med en hydroksylgruppe til den hydrofile enhet) eller ved en amidbinding (dannet med en amin-gruppe til den hydrofile enhet). I andre tilfeller er X-W-forbundet med den hydrofile enhet over en eterbinding eller en -N(R")-aminbinding, hvori R" kan representere -H, Cj-C^g alkyl, C2-C18 umettet alkyl, eller R" kan representere en X-W-gruppe som definert ovenfor.
Fortrinnsvis inneholder forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse 1 eller 2 X-W-grupper; også foretrukket er at minst 60% av atomene bundet til karbonskjelettet i X fluoratomer, og at X bærer minst 5 fluoratomer.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser som definert ovenfor, hvor X er en perfluorert gruppe.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter dem som er avledet ved substitusjon med en sterkt fluorert substituent av minst én av hydrogenatomene til hydroksyl- eller aminogruppene som bæres av en forbindelse med formel (II)
hvori A, Y og Z er som definert i det følgende. Slik vedrører forbindelsen særlig forbindelser med formel I
hvori
A representerer -CH=0, -CH2OR4/ -CH2N(R5)R6 eller CH(OR7)-Y representerer -CH(OR8)- eller -C0-
A representerer -H, -CH3. -CH2OR9 eller -CH(OR10)-,
hvorved det skal være forstått at:
- når A er -CH=0, representerer Y -CH(ORg)-
- når Z er CH(ORiq)~ representerer A -CH(0R7)- og da er de divalente grupper A og Z forbundet over en kovalent binding,
og R^ til R^o gruppene, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra -H, Ci~C18 alkyl, C2-<C>18 umettet alkyl, en deoksy-osidgruppe, en -(CH2CH20)y-H, —[CH(CH3)CH20]-H eller -(CH2CH2S)y-H-gruppe, eller en blanding av slike grupper, hvori 1 < y < 12 og en sterkt fluorert gruppe som definert ovenfor,
med den forutsetning at minst én av R^ til R^-gruppene representerer en gruppe som har en sterkt fluorert substituent, hvilken gruppe f.eks. er av X-W typen som definert ovenfor, samt de indre etere og ketaler derav.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formelen I hvori de ikke-fluorerte R-grupper som er festet til oksy-genatomene til polyol- eller aminopolyolen representerer -H.
Naturligvis, når en av R substituentene er en deoksy-oksydgruppe, er den hydrofile grunnenhet et diholosid, og hver sukkerenhet til diholosidet kan bære en sterkt fluorert substituent.
i mange tilfeller kan forbindelsene med formel I omfatte åpne former, tautomere eller analoge former, eller cykliske derivatstrukturer som beskrevet f.eks. i [Handbook of Biochemistry and Molecular Biology, Lipids, Carbohydrates, Steroids, 3rd Ed., CRC Press, 1975]. Formel I antyder
likeledes ingen begrensning på noen måte med hensyn til en spesiell stereokjemi.
For eksempel, når A representerer CHO og Y er CHOH, er forbindelsene med formel I avledet fra en ald"bsesukker, og strukturen kan anta de tautomere former (Ia), (IA!) og (IA2):
hvorved struktur (IA) representerer den åpne form, mens strukturene (IA!) og (IA2) representerer de cykliske (eller acetal)-formene, dvs. en pyranose (IA^ og en furanose (IA2)•
I dette første tilfelle i formel (IA), hvis
Z representerer CH2OH, representerer formelen de forskjellige heksoser, så som glukose, galaktose, mannose osv.,
Z representerer H, representerer formelen de forskjellige peptoser, så som ribose, arabinose, xylose osv. , - Z representerer CH3, representerer formelen de forskjellige deoksy-6-heksoser, så som rhamnose, fucose osv.
Likeledes, når i formel I A representerer CH2OH, foreligger de to muligheter: I det tilfelle når Y representerer C=0 oppnår man en familie av ketosegruppe-sukkeret hvis grunnstukturer kan anta de åpne (IB) og de cykliske (IB]_) og (IB2) tautomere former, som i det tilfelle når Z er CH2OH er heksocetoser med følgende strukturer:
Disse strukturer er de til diverse heksoketoser, for hvilke fruktose er et typisk eksempel, struktur (IB!) representerer dens pyramoseform og struktur (IB2) representerer dens furanoseform. Andre sukre i denne familie er de som resul-terer fra samlingen av forbindelser avledet fra de repre-sentert ved formlene (IA) og/eller (IB), som f.eks. sucrose, lactose, maltose og cellobiose.
- i det tilfelle når Y representerer CHOH representerer basisstrukturen familien av polyoler (IC)
når Z representerer CH2OH er grunnstrukturen den til
heksitoler så som f.eks. mannitol, sorbitol osv.
når Z representerer H er grunnstrukturen den til
pentitoler, så som f.eks. xylitol,
og når AZ representerer (CHOH)2 er grunnstrukturen
den til xylitoler, med formelen (ID):
så som f.eks. inositol.
De forutnevnte heksitoler (IC) fører ved dehydratisering til monoanhydrider (IIA), deretter til dianhydridene (IIB) i henhold til følgende diagram:
Det er selvsagt at alle isomerene som representeres ved de forutanførte forskjellige formler er omfattet innen omfanget til foreliggende oppfinnelse.
Det bør også bemerkes at når en substituent R representerer en annen sakkaridgruppe, kan denne gruppe særlig utledes fra glukose, galaktose eller fruktose og ha pyranose eller furanosecykliske former, så som f.eks. de følgende:
i hvilke substituentene R<1> og Z<1>(uavhengig) har de samme betydninger som Z og den korresponderende R substituent i formel I. I dette tilfelle er den hydrofile "grunnenhet avledet, fra et diholosid.
Forbindelser som er definert ovenfor kan fremstilles ved at utgangsmaterialet er nevnte polyol eller et derivat derav, omfattende indre etere og ketaler derav,
hvori hydroksylgruppene eller en del derav er beskyttet, eller hvori minst én hydroksylgruppe ertattes med en avgangsgruppe, at nevnte utgangsmateriale omsettes med et sterkt fluorert derivat på i og for seg kjent måte for å knytte sammen polyol med den sterkt fluorerte enhet over en funksjonell forbindelsesgruppe, og at det fra de beskyttede grupper, når de foreligger, spaltes beskyttelsesgrupper i henhold til vanlige fremgangsmåter.
De sterkt fluorerte derivater kan f.eks. være en alkohol, et anhydrid, et blandet anhydrid eller et syreklorid.
Avgangsgruppen kan f.eks. være et halogen (bortsett fra fluor, fortrinnsvis brom) eller et aktivert alkoholderivat, så som en tosylat, mesylat eller triflat-gruppe.
Et slikt derivat med en avgangsgruppe vil reagere med det sterkt fluorerte derivat (i form av en alkohol) for å danne en korresponderende eter.
Når den sterkt fluorerte gruppe foreligger i form av en X-W- gruppe som definert ovenfor, kan fremgangsmåten omfatte at det hydrofile utgangsmateriale som definert
ovenfor omsettes med et medlem av gruppen bestående av:
a) en alkohol X-W-OH, hvor X-W- ikke er acyl,
og
b) et syreklorid X-W-Cl, hvor X-W- er acyl,
for å frembringe:
- i tilfellene (a) og (b) henholdsvis en eter eller ester av typen X-W-O-(hydrofil enhet),
og ved at beskyttede grupper, når disse foreligger, utsettes for avspaltningsreaksjoner i henhold til kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel I kan fremstilles ved at:
enten utgangsmaterialet er en forbindelse i likhet med en forbindelse med formel I, men som ikke har en sterkt fluorert gruppe, og R5 og Rg/ når disse foreligger, er forskjellig fra -H, og hvori -0H-gruppene med nevnte utgangsmateriale som det ikke er ønkelig å substituere beskyttes temporært, nevnte utgangsmateriale omsettes med et acylklorid X-W-Cl (når X-W- er acyl) eller med en forbindelse X-W-Z' (når Rf-W- er forskjellig fra acyl), hvor Z<1> er -0H eller en avgangsgruppe, for å oppnå henholdsvis den korresponderende ester eller eter med formel I, og deretter utsette beskyttede grupper for avbeskyttel-sesreaksj oner, eller utgangsmaterialet er en forbindelse i likhet med en forbindelse med formel I, men som ikke har en sterkt fluorert gruppe, hvori minst én av gruppene - 0RX. -0R2, -0R3, -OR4, -OR7, -0R9, -OR10 eller -R5R5 er erstattet med en avgangsgruppe, og hvori - OH-gruppene er beskyttet, det nevnte utgangsmateriale omsettes med alkohol X-W-OH eller amin X-W-NHR", hvori X-W- ikke er acyl og R" er -H, C^ C^ alkyl,
c2~c18 umettet alkyl eller X-W-, for å oppnå en korresponderende forbindelse med formel I, hvori avgangsgruppen til utgangsmaterialet erstattes henholdsvis med en -O-W-X eller -N(R")-W-X substituent, og deretter utsettes beskyttede grupper for avbeskyt-- telsesreaksjoner;
Når det resulterende produkt med formel I er en eter som har en X-W-0 gruppe hvori W representerer en umettet alkyl med formel -(CH2)p-CH=CH-(CH2)q, kan produktet omdannes til en annen forbindelse med formel I ved reduksjon av dobbeltbin-dingen i henhold til kjente fremgangsmåter. Den tilsvarende forbindelse slik erholdt er en hvor W representerer ~(<C>H2)~p+q2-
For fremstilling av forbindelser med formel I hvor W er -(CH2)p-CH=CH-(CH2)g med q=0, foretres utgangsmaterialet med alkoholen HO-(CH2)p. Ved omsetning av nevnte alkohol med et halogenid X-W-Hal (hvor Hal er halogen, bortsett fra fluor, f.eks. jod), erholdes en korresponderende eter av typen -0-(CH2)p-CH=CH-X som hvis ønskes kan reduseres til en korresponderende eter av typen -0-(CH2)p+2-X.
Generelt kan -0H gruppene som skal beskyttes i utgangsmaterialet, beskyttes i form av estere. Når utgangsmaterialet har avgangsgrupper (så som brom) i den anomere stilling og det neste karbonatom har en hyydroksylgruppe beskyttet som en ester (f.eks. en ester av typen Alk-CO-0-, hvorved Alk er lavere alkyl), gir omsetningen av utgangsmaterialet med alkoholen X-W-OH som et mellomprodukt en orto ester i henhold til omsetningen: Ved omleiring i nærvær av HgBr2 i et vannfritt medium, omdannes deretter orto-estere til en korresponderende -WX eter .med delformel
De erholdte forbindelser som inneholder temporært beskyttede hydroksylgrupper, kan utsettes for avbeskyttelsesreaksjoner i henhold til de kjente teknikker.
Når utgangsmaterialet har en avgangsgruppe som er halogen (bortsett fra fluor, f.eks. brom), kan omsetningen med alkoholen X-W-OH for å danne eterbindingen utføres i henhold til den kjente Koenigs-Knorr metode (eller kjente variasjoner derav) i nærvær av et sølvsalt, så som sølv-karbonat eller sølvoksyd. I dette tilfelle foreligger hydroksylgrupper som ikke skal foretres i beskyttet form som estere.
Videre, når utgangsmaterialet inneholder cis vic-glykolgrup-per, kan hydroksylgruppene til nevnte vic-glykoler temporært beskyttes i form av acetonider i henhold til kjente fremgangsmåter. De isolerte hydroksylgrupper forblir ubeskyttet og kan deretter foretres eller foresstres med en XW-gruppe.
Naturligvis kan utgangsmaterialene anvendes i form av de indre etere (anhydrider) eller ketaler av produktene med formel I.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av sterkt fluorerte forbindelser som definert ovenfor, omfattende forbindelsene med formel I og blandinger derav, som overflateaktive midler og ko-overflateaktive midler.
Nevnte overflateaktive midler kan anvendes særlig i biomedi-sinske preparasjoner som beskrevet ovenfor.
Blant de polyhydroksylerte, sterkt fluorerte bverflateaktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan særlig en av de følgende være nyttige: 2 * -(F-oktyl)-etyl-4-0-(e-D-glukopyranosyl)-P-D-glukopyranosid eller 2<1->(F-oktyl)-etyl-3-D-cellobiopyranosid,
[cx]2<0> _ +30,4° (C = 1,1 MeOH
6-0-[3•-(F-butyl)-2<1->propenyl]-D-galaktose,
[cx]20 <_> +25,8° (c = 1,2, MeOH)
6-0-[3'-(F-oktyl)-2<1->propenyl]-D-galaktose,
[oc]2° = +17,7° (c = 1, MeOH)
5-0-[3'-(F-pentyl)-propanoyl]-xylitol, smp.: 71-73°C 5- 0-[ll'-(F-heksyl)-undecanoyl]-xylitol, smp.: 89-90°C 6- 0-[3'-(F-oktyl)-propanoyl]-sukrose, [o<]<26> + 32,9 (c = 0,8,
MeOH
2-0-[3<1>(F-pentyl)-propanoyl]-1,4:3,6-dianhydro-D-mannitol,
[cx]25 = + 63,3" , c = 1, CHCI3,
D
2-0-[3•-(F-oktyl)-propanoyl]-1,4:3,6-dianhydro-D-mannitol,
[cx]24 = + 48,4°, c = 1, CHCI3,
2-0-[3'-(F-oktyl)-propanoyl]-1,4:3,6-dianydro-D-sorbitol,
[oe]2<4> = + 20,6°, c = 1, aceton
D
5-0-[3'-(F-oktyl)propanoyl]-1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,
[a]21 = + 34,6°, c = 1, aceton
D
-6-0- [ 11 * - (F-butyl) undekanoyl ] -a-D-glukopyranosyl-oc-D-glukopyranosid [a]<26>= + 92,1° (C 1,0 MeOH) -6-0-[111 -(F-heksyl) undekanoyl] -a-D-glukopyranosyl-cx-D-glukopyranosid, [a]<26> = +82,4° (C 1,2, MeOH) -6-0-[3' (F-oktyl) propanoyl]-oc-D-glukopyranosyl-cx-D-glukopyranosid, [a]26 =+89,7° (Cl, DMF) -6-0- [5 1 - (F-oktyl) pentanoyl ] -a-D-glukopyranosyl-oc-D-glukopyranosid, [cx]<26> = +75,3° (C = 1,1 DMSO) -6-0- [ 5 1 - (F-heksyl) pentanoyl ] -oc-D-glukopyranosyl-cx-D-glukopyranosid, [oe]26 = + 91,0° (C 1,1 MeOH) -6-0- [111 - (F-butyl) undekanoyl] -cx-D-glukopyranosyl-e-D-
fruktofuranosid, [a]<26> = + 33,8° (C 0,5,MeOH)
D
-6-0- [ 11 * - (F-heksyl) undekanoyl ] -cx-D-glukopyranosyl-P-D-fruktofuranosid [A]<26> = + 29,6" (C 0,5, MeOH) -6-0- [3 1 - (F-oktyl) propanoyl ] -oc-D-glukopyranosyl-e-D-fruktofuranosid, [cx]26 = +32,9° (C 0,8, MeOH)<*>".
D
EKSEMPLER
De følgende eksempler Illustrerer disse forskjellige muligheter, idet det skal forstås at forbindelsene som er beskrevet er bare noen av dem som kan erholdes, og at de også kan erholdes ved ytterligere andre metoder enn de som er oppramset nedenfor, hvilke kun er noen av de forskjellige mulige fremsi11ingsmetoder. Likeledes kan disse fremgangsmåter anvendes på såvel optisk rene forbindelser som på blandinger av stereoisomerer.
EKSEMPEL 1: 2 '-( F- heksyl )- etvl- D- glukopvranosid. 3cx og 3g
Trinn 1; Fremstilling av ortoesteren. 1
8,22 g (20 mmol) tetra-O-acetyl-cx-D-glukopyranosylbromid oppløst i 20 ml vannfritt nitrometan behandles under argon med 14,9 g (41 mmol) 2-(F-heksyl)-etanol og 4 ml vannfritt 2,6-lutidin ved 25°C. Etter at tetra-O-acetyl-cx-D-glukopyranosylbromid har reagert tilsettes en 2M oppløsning av AgNC>3 (16 ml), derpå 20 ml vann og 50 ml aceton. Bunnfallet filtreres over celitt og vaskes med 3 x 50 ml kloroform. Den organiske fase separeres, vaskes med vann og tørkes over Na2S04. Eter filtrering destilleres kloroformen, deretter overskuddet av perfluoralkylert alkohol (0,02 mm Hg, 70°C). Ortoesteren 1 (llg, 79%) omkrystalliseres fra en heksan/di-isoproyleterblanding.
smp. = 108-9°C - hvite nåler /ot/D<23> = +21,7 (c 1,2
CHC13)
C funnet (beregnet): 38,22 (38,05); H: 3,09 (3,34);
F: 35,89 (35,57).
<*>H (TMS): S (anomerisk H) = 5,7 ppm (J = 5,3 Hz);
£(CH3 ortoester) = 1,71 ppm
<13>C (TMS): $ (kvaternært C) = 121 ppm; £(anomerisk C) = 97 ppm; ^(OCI^CHg) = 56 ppm;
g(0CH2CH2) = 31 ppm.
Trinn 2: Fremstilling av glukosid 2
9,86 g (14,2 mmol) av ortoesteren 1, i 40 ml vannfritt nitrometan behandles med 250 mg tørt HgBr2 under tilbake-løpskjøling i 2 timer. Etter inndampning renses den faste rest ekstrahert med kloroform ved kromatografi over siliciumoksyd. Utbytte: 6,21 g (63 %) av en blanding av glukosider cx og g (angitt 2a og 2&). Glukosid 2P separeres ved omkrystallisasjon i en heksan/diisopropyleterblanding; utbytte 3,80 g (39&).
smp. = 98-9°C = -6,2° c 2,1 CHC13)
C funnet (beregnet): 38,37 (38,05); H; 3,45
(3,34); F: 33,29 (35,57)
% (TMS): £ (anomerisk H) = 4,55 ppm (J = 7,6 Hz) <13>C (TM;S): & (anomerisk C) = 101 ppm; 8 (0CH2CH2)
= 62 ppm; §(0CH2CH2) =31,5 ppm.
Omkrystallisasjonsfiltratet av glukosid 2g renses ved kromatografi (elueringsmiddel diisopropyleter) og gir 1,36 g (14 %) glukosid 2a.
F = 62-3°C /a/D<23> = +73,7° (c 2 CHCI3)
C: 38,11 (38,05); H: 3,30 (3,34)
% (TMS): «-(anomerisk H) = 5,0 ppm (J = 3,8 Hz)
<13>C (TMS): £(anomerisk C) = 96 ppm; §(0CH2CH2) = 62 ppm; S(0CH2CH2) <=> 31 ppm.
Trinn 3, 1: Fremstilling av 2'-( F- heksyl)- etyl- g- D- glukopyranosid. g
3,34 g (4,81 mmol) 2'-(F-heksyl)-etyl-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-e-D-glukopyranosid 23 røres med 20 ml av en blanding av MeOH/Et3N/H20 (2/1/1) over natten. Etter inndampning av oppløsningsmidlene, kromatografi over siliciumoksyd og
omkrystallisasjon fra AcOEt, erholdes 2,41 g av glukopyrano-sidet 3P i form av hvite flak (95
S.m.p. = 145°C lalrj = -14.4° (c 1 MeOH)
C: 32.07 (31.95); H: 2.76 (2.87); F: 47.52 (46.93)
*H (TMS): {(aransrisk H) = 4.3 ppm (J = 8 Hz)
<13>C (TMS): 6( aTomard^k C) = 105 ppm; 6(OCH2CH2) <=> 63 ppm;
6(OCH2CH2) <=> 33 ppm.
Trinn 3. 2: Fremstilling av 2'- l-( F- heksyl) etyl- a- D- glukopyranosid. 3cx
0,81 g (1,2 mmol) 2'-(F-heksyl)-etyl-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-cx-D-gl-ukopyranosid 2cx røres med 5,2 ml av en MeOH/EtsN/itøO blanding (2/1/1). Etter inndampning og kromatografi over siliciumoksyd erholdes 509 mg (81 % >) 3a.
!«Id26 = +65.6° (c 1 MeOH)
C: 32.11 (31.95); H: 2.75 (2.87); F: 46.97 (46.93).
Eksempel 2: Fremstilling av 2'-( F- heksyl)- etyl- 4- O- fa- D-glukopyranosyl)- g ( eller a)- D- glukopyranosid ( eller 2'-( F-heksyl)- etyl- g( eller a)- D- maltopyranosid). 6a og 6p
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 gjentas.
I trinn 1, får 26 g (37,2 mmol) hepta-O-acetyl-a-D-maltopyranosylbromid reagere med 22,7 g (62,3 mmol!<*>) 2-(F-heksyl )-etanol og gir etter kromatografi (heksan/AcOEt 1/1) 29 g (79 av ortoesteren 4.
s.m.p. = 101-2°C laId ° = +61.7° (c 1.7 CHCI3)
C: 41.46 (41.56); H: 4.06 (4.00); F: 24.22 (25.13).
<1>H(TMS): 6(.axrerisk H-l) =- 5.71 ppm (J = 4.8 Hz); 6(CH3 orthoester) =
1.77 ppm
<13>C (TMS) : 6(quaternary C) = 122 ppm; 6 (TOnsrisk G-I) 97 ppm;
5 (.cncrøisk §rl')',= 95 ppm.
I trinn 2 fører 25 g (25,5 mmol) ortoester 4 fører til 21 g (84 %) maltosid 5a og 53. Maltosidet 53 separeres ved omkryallisasjon i MeOH:
s.m.p. = 132-5°C lolD<21> = +38.0° (c 1.2 CHCI3)
C: 41.74 (41.56); H: 4.00 (4.00); F: 24.75 (25.13).
<*>H (TMS): 6( snorerisk H-l;)- 5.35 ppm (J <=> 5A Hz)
<13>C(TMS): 6(aTaiErisk G-l) - 100.5 ppm; «(arreri* G-I'.) = 96 ppm.
I trinn 3 deacetyleres 7,5 g (7,6 mmol) maltosid 53, hvilket etter kromatografi fører til 4,54 g (86 %) 2'-(F-heksyl)-etyl-4-0-(a-D-glukopyranosyl)-3-D-glukopyranosid, 63.
|a|D<26> = <+>30.8° (c 1.1 H20)
C: 34.76 (34.90); H: 3.56 (3.66); F: 35.50 (35.88).
*H (TMS): S(arraxsk H-l') =: 5.18 ppm (J = 3.2 Hz); 6(axmarisk H-l) =-
4.35 ppm (J = 8 Hz)
<13>C (TMS): {(arcmarisk G<L) fe 104.6 ppm; 6(. ancm<g>cisk G-I') =103 ppm.
Lignende behandling av en blanding av 5a og 53 maltopyranosid gir, etter separasjon av HPLC (revers fase, elueringsmiddel MeOH/H20 65/35) 2'-(F-heksyl)-etyl-a-D-maltopyranosid, 6a#
|alD = <+>78.8° (c 1.5 H20)
C: 34.67 (34.90); H: 3.80 (3.66); F: 35.05 (35.88)
<13>C (TMS): 6 ( axnBrisk G-i) =- 100.7 ppm; 5( amm* G-J.') = 103.1 ppm.
EKSEMPEL 3: Fremstilling av 2'-( F- oktyl1- etyl- 4- 0-( a- D-glukopvranosyl)- a( 3)- D- glukopyranosid ( eller 2 '-( F- oktyl )-etyl- a( 3)- D- maltopyranosid). 9a og 93. ~~
Ved samme fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 1 fører 32 g (45,8 mmol) hepta-O-acetyl-a-D-maltopyranosylbromid behandlet med 35 g (75,4 mmol) 2-F-oktyl-etanol, etter kromatografi over siliciumoksyd (elueringsmiddel heksan/- ACOEt 1/1) til 39 g (7956) ortoester 7.
s.m.p. = 95-6°C |a|D<23> = <+>55.3° (c 2 CHC13)
C: 39.91 (39.94); H: 3.62 (3.63); F: 29.62 (29.83).
<!>H (TMS): 6(CH3 orthoester) = 1.77 ppm.
l3C (TMS): 6(quaternary C) = 121.7 ppm , «(erørerÉsk-C-l) = 97 ppm;
6'encnerisk G-I') = 95.2 ppm.
I trinn 2 gir ved å tilbakeløpskjøle 36,5 g (33,7 mmol) ortoester 7 med 0,58 g HgBr2 i vannfritt nitrometan, etter omkrystallisasjon av det rå reaksjonsprodukt, 13 g (35 % >) 2'-(F-oktyl)-etyl-hepta-0-acetyl-3-D-maltopyranosid 83.
sjn.p. = 154-5°C lotiD24 = <+>33.8° (c 1.2 CHCI3)
C: 39.86 (39.94); H: 3.59 (3.63); F: 29.42 (29.83).
13C (TMS): 5( srareri* G-I) = 100.5 ppm; «(arcmaisk G-I') = 95.7 ppm.
I trinn 3 gir deacetylering av 6,07 g (5,61 mmol) 2'-(F-oktyl)-etyl-hepta-0-acetyl-3-D-maltopyranosid 83 4,16 g (94$) 2'-(F-oktyl)-etyl-3-D-maltopyranosid 93.
s.m.p. = 175°C |a|D<2fi> = +30.4° (c 1.1 MeOH)
C: 33.37 (33.52); H: 2.93 (3.20); F: 39.75 (40.96).
<13>c (TMS): 6 (srrncrisk C-l) = 104.5 ppm; «(axrerisk C-l' ) = 102.9 ppm.
Det er også mulig å fremstille en blanding av 9a og 93. Ved reaksjon av 41,3 g (59 mmol) hepta-O-acetyl-a-D-maltopyranosylbromid med 59 g 2-F-oktyletanol erholdes 56,5 g (88 %) ortoester 7 etter behandling og omkrystallisasjon fra di i sopropyleter.
I trinn 2 omdannes 7 slik som foran angitt til 8 (a + <g>) som deacetyleres og gir, etter kromatografi (CHCls/MeOH/HgO 65/25/4), 21,9 g (53 % fra 7) av en blanding av 9a og 9p.
EKSEMPEL 4: Fremstilling av 6- 0- T3'-( F- heksvl)- 2 '- prope-nyl 1- D- galaktose, 11
Trinn 1: Fremstilling av 6- 0- T3'-( F- heksyl)- 2'- propenyl!- 1. 2 : 3, 4- di- O- isopropyliden- a- D- galaktopyranose. 10
Under argon oppvarmes 1,25 g (4,13 mmol) 6-0-(2'-propenyl)-1,2 : 3,4-di-O-isopropyliden-a-D-galaktopyranose, 100 mg kobberklorid, 5 ml F-heksyljodid, 1 ml etanolamin og 5 ml t-butanol til 110°C i 24 timer. Etter avkjøling og tilsetning av 20 ml vann ekstraheres reaksjonsblandingen med eter. Den viskøse væske erholdt etter behandling kromatograferes over siliciumoksyd (elueringsmiddel heksan/eter 6/4) og gir 2,34 g (91$) galaktopyranosid 10 (/cis + trans).
W D 1 <=->38.1° (c = 1.4 CHC13)
C: 41.02 (40.79); H: 3.75 (3.75); F: 40.33 (39.94).
IR (film):v(c=C)= 1685 cm"<!>
lH (TMS):«( amrrn^ H) = 5.50 ppm (J = 5 Hz); «(CH=CH) = 6.4-5.6 ppm <!9>F (<CC>13F): 6(CF2-C=C cis) = -108 ppm; 6(CF2-C=G trans) = -112 ppm;
cis/trans ratio 15/85.
Trinn 2: Fremstilling av 6- 0- r3'-( F- heksyl)- 2'- propenyll- D-galaktose. 11
1 g (1,8 mmol) av mellomproduktet 10 omrøres i 15 minutter ved romtemperaur med en blanding av trifluoreddiksyre og vann (9/1 volum/volum). Etter konsentrajson av oppløsningen og kromatografi over siliciumoksyd (elueringsmiddel AcOEt/-
CH30H 4/1) utvinnes 0,82g (95 % >) 6-0-[3'-(F-heksyl )-2 '-propenyl]-D-galaktose, 11.
s.m.p. = 109°C I a |D = <+> 13.2° (c 1.4 MeOH)
C: 33.22 (33.47); H: 2.80 (2.81); F: 45.11 (45.88).
IR (KBr): v(OH) = 3420 cm-<1>; v(C=C) = 1685 cm-<1>
19F (CCI3F): 6(CF2C=C cis) = -107 ppm; 6(CF_2C=C trans) = -111 ppm;
cis/trans ratio 15/85.
EKSEMPEL 5: Fremstilling av 6- 0- T3'-( F- oktyl)- propanovll-D- galaktose. 13
14.2 g (27,8 mmol) 3'-(F-oktyl)-propanoylklorid tilsettes dråpevis til en oppløsning av 7,21 g (27,7 mmol) 1,2 : 3,4 di-O-isopropyliden-a-D-galaktopyranose og 3 ml pyridin i 250 ml vannfritt CHCI3. Blanding røres over natten, kloroformen inndampes deretter og eter tilsettes. Den organiske fase vaskes inntil nøytralitet er oppnådd, tørkes derpå over Na2S04. Etter filtrering, inndampning og omkrystallisasjon fra heksan erholdes 18,6 g (91$) 6-0-[3'-(F-oktyl)-propanoyl] -1,2 : 3,4-di-O-isopropyliden-cx-D-galaktopyranose, 12.
sxn.p. = 90-90.5°C |<a>|D<22> =-20.1° (c 1.1CHCI3)
C: 37.88 (37.62); H: 3.03 (3.16); F: 45.19 (43.98).
<*>H (TMS): 6(,TOiErisk H) = 5.53 ppm (J = 5.6 Hz).
I det andre trinn røres 5,04 g (6,87 mmol) av dette mellomprodukt i 30 minutter ved romtemperatur med 25 ml av en blanding av CF3COOH og H20 (9/1 volum/volum). Etter inndampning og omkrystallisasjon fra metanol erholdes 4,44 g (99$) 6-0-[3'-(F-oktyl)-propanoyl]-D-galaktose, 13.
OA
s.m.p. = 165-6°C I alD = +36.2° (c 1.2 DMSO)
C = 31.56 (31.21); H : 2.23 (2.31); F : 48.28 (49.36).
IR (KBr): v(OH) = 3430 cm'<!>; v(C=0) = 1740 cm"1.--
EKSEMPEL 6: Fremstilling av 6- 0- Fll'-( F- heksyl)- undeka-noyll- D- galaktose, 15
Reaksjon som i trinn 1 i eksempel 5 av 11,47 g (21 mmol) 11-(F-heksyl)-undekanoylklorid med 5,72 g (22 mmol) 1,2 : 3,4-di-O-isopropyliden-cx-D-galaktopyranose fører, etter behandling og kromatografi over siliciumoksyd (heksan/AcOEt 3/2) til 15,7 g ( 96 5é) av mellomproduktet 14.
sm. p. = 33°C |o|rj = -18.4° (c 1.5 CHC13)
C: 46.94 (46.65); H: 5.13 (5.27); F: 32.99 (33.08).
<i>H (TMS): «(armensk H)<:>= 5.53 ppm (J = 5 Hz).
I trinn 2 gir 3,45 g (4,62 mmol) av 14 behandlet med en CF3CO2H/H2O blanding etter omkrysstallisasjon fra MeOH 2,1 g (68 *) 15.
26
s.m.p. = 128°C |o|D= +35.0° (c 1.1.DMSO)
C: 41.62 (44.53); H: 4.69 (5.52); F: 37.09 (30.18).
IR (KBr): v(c=0) = 1725 cm"<1>
13C (TMS): «(C=0) = 174.1 ppm.
EKSEMPEL 7: Fremstilling av 5- 0- r3'-( F- oktvl)- 2'- propenvll- xvlitol. 17
Trinn 1: Fremstilling av 5- 0- f3'-( F- oktvl)- 2'- propenvll- 1. 2 : 3, 4- di- 0- isopropyliden- xylitol. 16
En oppløsning av 17,6 g (64,7 mmol) 5-0-(2'-propenyl)-l,2:
3,4-di-O-isopropyliden-xylitol i t-butanol får reagere med
. 70,5 ml F-oktyljodid i nærvær av kobberklorid og etanolamin i 60 timer ved tilbakeløpskjøling. Vann tilsettes deretter og blandingen ekstraheres 4 ganger med eter. "Eteren vaskes inntil nøytralitet er erholdt, tørkes derpå over Na2S04 og inndampes, hvilket, etter destillasjon, fører til 39,5 g (88 5é) av-mellomproduktet 16.
b.p. = 117-8°C/0.005 mm Hg
C: 38.57 (38.27); H: 3.57 (3.37); F: 47.52 (46.78).
IR (film): V(C=C) = 1697 cm-<1>
1H (TMS): 6(CH=CH) = 5.68-6.57 ppm
<19>F (CCI3F): {(CF_2CH=CH cis) = -108.4 ppm; 6(CF_2CH=CH trans) = -112.3 ppm;
ratio cis/trans: 14/86.
Trinn 2: Fremstilling av 5- 0- T3'-( F- otyl)- 2'- propenyl!-x<y>litol. 17
16,1 g (23,3 mmol) av mellomprodukt 16 behandles med en blanding av CF3C00H/H20 (9/1 volum/volum) i 30 minutter. Etter inndampning og kromatografi erholdes 12,1 g (85$) 5-0-[3'-(F-oktyl)-2'-propenyl]-xylitol 17.
C: 31.03 (31.49); H: 2.47 (2.48); F: 51.53 (52.92).
IR (KBr): v(OH) = 3364 cm-<1>; v(C=C) = 1678 cm"<l>
<19>F (CC13F): 6(CF_2CH=CH cis) = -108.4 ppm; 6(CF2CH=CH trans) = -112.3 ppm
ratio cis/trans: 6/94.
EKSEMPEL 8: Fremstilling av 5- 0- T3'-( F- oktvl)- propanovll-x<y>litol. 19
Trinn 1: Fremstilling av 5- 0- T3'-( F- oktyl)- propanoyl]- 1. 2
: 3. 4- di- 0- isopropyliden- xylitol. 18
Til 2,8 g (12 mmol) tørt 1,2 : 3,4-di-O-isopropyliden-xylitol, oppløst i 50 ml CHCI3 og 1 ml pyridin tilsettes dråpevis 4,2 g (8,2 mmol) 3-(F-oktyl)-propanoylklorid oppløst i 10 ml vannfritt CHCI3. Etter kromatografi over siliciumoksyd (elueringsmiddel CHCls/AcOEt 12/1) erholdes 5,55 g (95 SÉ) av 18.
C: 37.39 (37.40); H: 3.39 (3.28); F: 46.07 (45.72).
IR (film): v(C=0) = 1747 cm"<1>
<*>H (TMS): 6(CH3) = 1.42 ppm; 1.33 ppm ratio 3/1; «(O^H^ = 2.55-2.70 ppm <13>C (TMS): 6(C=0) = 171 ppm
Trinn 2: Fremstilling av 5- 0- f3'-( F- oktyl^- propanoyl!-x<y>litol. 19
21,42 g (30 mmol) av 18, behandlet i 30 minutter med 15 ml av en trifluoreddiksyre-vann-blanding (9/1 volum/volum) gir 11,67 g (62%) av 5-0-[3'-(F-oktyl)-propanoyl]-xylitol, 19
s.m.p. = lll-5°c
C: 30.81 (30.69); H: 2.28 (2.41); F: 51.20 (51.57).
IR (KBr): v(OH) = 3460, 3300, 3210 cm"<!>; v(C=0) = 1730 cm"<!>
<*>H (TMS): 6(OH) = 4.74 ppm; «CHjjOCO) = 4.27 ppm (J = 6.4 Hz)
1<3>C (TMS): 6(C=0) = 173 ppm.
EKSEMPEL 9: Fremstilling av 5- 0- f11'-( F- heksvl)- undekanoyl! - xylitol . 21
På en måte tilsvarende den beskrevet under trinn 1 i eksempel 8 gir reaksjonen av 6 g (25,9 mmol) 1,2 : 3,4-di-O-isopropyliden-xylitol med 11,6 g (22,2 mmol) ll-(F-heksyl)-undekanoylklorid, etter behandling, 13 g (82 %) av 20.
C: 46.28 (46.80); H: 5.40 (5.47); F:'34.42 (34.37).
IR (film): v(C=0) = 1740 cm"<1>
<J>H (TMS): 5(CH3) = 1.37 ppm; 1.43 ppm (12H)
1<3>C (TMS): 6(C=0) = 173.7 ppm.
I trinn 2 gir 11,8 g (16,4 mmol) av 20 i kontakt med 32 ml av en trifluoreddiksyre-vann-blanding (9/1) 10 g (95%) 5-0-[11'-(F-heksyl)-undekanoyl]-xylitol, 21.
s.m.p. : 89-90°C
C: 41.57 (41.38); H: 5.05 (4.89); F: 38.38 (38.68).
IR (KBr): v(OH) = 3450 cm-<1>, 3320 cm-<1>; v(C=0) = 1730 cm-<1>
1<3>C (TMS): 6(C=0) = 175.4 ppm; 6 (CH2CF2) = 31.6 ppm
EKSEMPEL 10: 6- 0- T3'-( F- oktvl)- propanovll- 1. 4- D- sorbitan.
22
En oppløsning av 9,22g (18 mmol) 3-(F-oktyl)-propanoylklorid i vannfritt kloroform tilsettes dråpevis til 5,89 g (35,9 mmol) 1,4-D-sorbitan i 22 ml vannfritt pyridin. Etter 24 timer ved romtemperatur filtreres bunnfallet, vaskes med vann og deretter med CHCI3, hvilket etter krystallisasjon fra MeOH, gir 6,85 g (60%) av 22.
s.m.p. = 134-6°C |a|D18 = -2° (c 1 DMSO)
C: 32.04 (31.99); H: 2.39 (2.37); F: 50.62 (50.60)
IR: v (OH) = 3440 cm'<1>; v (C=0) = 1720 cm-<1>
<13>C (TMS): 6(C=0) = 172 ppm; 6(CH2OCO) = 69.1 ppm ms (CI: NH3): M<+> 638 (34%).
EKSEMPEL 11; r3'-( F- oktvl)- propanoyl1- N- metvi- D- glukamid. 23
Til 5,12 g (10,4 mmol) 3-(F-oktyl)-propansyre i 20 ml vannfritt dietyleter, tilsettes ved 0°C 1 ml (13,2 mmol) av vannfritt pyridin, deretter 1,36 g (12,5 mmol) etylklorofor-miat. Den aktiverte perfluoralkylerte syre tilsettes etter filtrering til 2,03 g (10,4 mmol) N-metyl-D-glukamin i 25 ml vannfritt MeOH ved 50°C. Etter halvannen time ved 50°C og en natt ved 0°C filtreres blandingen. Bunnfallet omkrystalliseres fra MeOH, 3,23 g (60 %) av 23 erholdes. Etter kromatografi over silicimoksyd (elueringsmiddel CHCl3/MeOH 1/1) og omkrystallisasjon i metanol eller dioksan erholdes 2,23g (32 %) [3'-(F-oktyl)-propanoyl]-N-metyl-D-glukamid 23.
sjn.p. = 79-81 °C |a|D<20> = -8.0° (c 1.2 DMSO)
C: 32.17 (32.30); H: 3.09 (3.01); F: 48.18 (48.25).
IR (KBr): v(OH) = 3360 cm"<1>; v(C=0) = 1630 cm-<1>
<!>h (TMS): 6(NCH3) = 2.95 ppm
Den sterke overflateaktivitet til forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse illustrerer særlig den sterke senkning av overflatespenningen (Ys) som de forårsake"når de tilsettes til vann, som vist ved eksemplene av overflatespennin-ger, målt ved 20°C og uttrykt i milliNewton.meter-<1>, (mNyw-<1>) som er oppført i tabellen nedenfor.
Mere spesielt vises virkningen av disse forbindelser på interfasen mellom vann og fluorkarbonene ved den meget skarpe senkning av interfasespenningen () mellom vann og perfluordekalin (56 mNm-<1> i fravær av et overflateaktivt middel), slik som illustrert ved eksemplene samlet i den samme tabell.
Den ko-overflateaktive karakter til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen illustreres særlig ved den skarpe senkning av overflatespenningen (Ys) som de frembringer når de tilsettes til en oppløsning i vann av 1 g/l "Pluronic F-68"
(et kommersielt overflateaktivt middel som anvendes ved fremstilling av emulsjoner av fluorkarboner for biomedisinsk ' anvendelse, slik som "Fluosol-DA" eller "Oxypherol" fra Ys = 47 + 0,3 mNm-<!> til verdiene samlet for et par eksempler i
tabellen nedenfor.
Mere spesielt demonstreres virkningen av disse forbindelser på interfasen mellom vann og fluorkarboner ved den meget skarpe senkning av interfasespenningen ( yi) mellom disper-sjonene av disse forbindelser i en oppløsning av "Pluronic F-68" 1 g/l i vann og perfluordekalin. Interfasespenningen senkes derved fra yi = 31 mNm-<!> med "Pluronic F-68" alene til verdiene som er oppført i den samme tabell.
Stabiliseringseffekten som kan oppnås på emulsjonene ved innlemmelse av de nye overflateaktive midler illustreres f.eks. ved det faktum at økningen i partikkelstørrelse er 6 ganger mindre etter 30 dager ved 50°C for en 20%'s vekt/volum emulsjon av F-dekalin fremstilt med 2% (vekt/volum) av "Pluronic F-68" og 15 (vekt/volum) av 5-0-[3'-(F-oktyl)-2'-propenyl]-xylitol, 17, som overflateaktive midler, enn for en referanseemulsjon fremstilt på lignende måte, men med 3 % "Pluronic F-68" som det eneste overflateaktive middel. Det er også bemerkelsesverdig at partikkelstørrelsen er enda mindre i emulsjoner som inneholder fluorerte overflateaktive midler, som holdes ved 50°Cc i 30 dager enn for referanse-emulsjonen som lagres ved 4°C i samme tidsrom. Biofordrageligheten av forbindelsene 1 henhold til oppfinnelsen illustreres særlig ved det faktum at vandige oppløs-ninger av disse forbindelser og dispersjoner"av disse forbindelser i vandige oppløsninger av "Pluronic F-68", f.eks.: en oppløsning av 0,1 g/l 2 *-(F-heksyr)-etyl-D-glukopyranosid, 3, en oppløsning av 0,1 g/l [3'-(F-oktyl)-propanoyl]-N-metyl-D-glukamid, 23, en oppløsning av 0,1 g/l 6-0-[3'-(F-butyl)-2'-propenyl]-D-galaktose, eller en disperjson av 1 g 2'-(F-oktyl)-etyl-D-maltopyranosid, 9, i en oppløsning av 1 g/l "Pluronic F-68" i vann, og alle disse oppløsninger og dispersjoner som inneholder 9%o NaCl forstyrrer ikke veksten og formeringen av lymfoblastoidcel-lekulturer av Namalva-stammen.
Likeledes illustreres biofordrageligheen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ved det faktum av vandige oppløs-ninger av 100 g/l 2'-(F-heksyl)-etyl-D-maltopyranosid, 6, eller av 1 g/l 6-0-[3'-(F-butyl)-2'-propenyl]-D-galaktose, eller en dispersjon av 1 g/l 2'-(F-oktyl)-etyl-D-maltopyranosid, 9, i en oppløsning av 1 g/l "Pluronic F-68" i vann, eller en dispersjon av 16/1 6-0-[3'-(F-heksyl)-2'-propenyl]-D-galaktose, i en oppløsning av 1 g/l "Pluronic F-68" i vann eller en dispersjon av 20 g/l 5-0-[3'-(F-oktyl)-2'-prope-nyl] -xylitol , 17, i en oppløsning av 10 g/l "Pluronic F-68" i vann, og alle disse oppløsninger og dispersjoner som inneholder 9%o natriumklorid forårsaker ikke hemolyse av røde blodceller fra mennesker.
På samme måte illustreres biofordrageligheten av slike forbindelser ved det faktum at en oppløsning i vann som inneholder 9% o natriumklorid av lOg/l 2'-(F-heksyl)-etyl-D-maltopyranosid, 6, eller dispersjoner i en oppløsning ved 10 g/l "Pluronic F-68" i vann som inneholder 9 % o natriumklorid, av 20 g/l 5-0-[3'-(F-oktyl)-2'-propenyl]-xylitol, 17, eller av 20 g/l 6-0-[3'-(F-butyl-2'-propenyl]-D-galaktose, eller av 20 g/l 6-0-[3'-(F-heksyl)-2'-propenyl]-D-galaktose, 11, eller av 20 g/l 5-0-[3'-(F-butyl)-2'-propenyl]-xylitol, når injisert i mengder på 500jj i 10 mus på 20-25 g, forår-
saker ingen død, og synes ikke å forstyrre den normale vekst av dyrene som ble observert i 35 dager.
Biofordrageligheten av de ovenfor nevnte forbindelser illustreres videre ved det faktum at en emulsjon av bis-(F-butyl)-eten i 10 vekt% erholdt ved fortynning" av en stamm-emulsjon som inneholdt 20 vektSé av fluorkarbonet fremstilt fra en dispersjon av 10 g/l av 5-0-[3'-(F-oktyl)-2'-prope-nyl] -xylitol, 17, i en oppløsning på 20 g/l "Pluronic F-68" ble perfusert med hell til rotter inntil en hematokritt på 15 volum% ble oppnådd.
EKSEMPEL PÅ SAMMENSETNING
En emulsjon som hadde følgende sammensetning ble fremstilt:
De overflateaktive midler tilsettes til vannet. Deretter ble bis(F-butyl)eten tilsatt under omrøring i en homogenisator. Den erholdte emulsjon kan anvendes som oksygenbærer.
I den forutgående blanding kan forbindelsen fra eksempel 3 erstatte forbindelsen fra eksempel 7 og bis(F-heksyl)-l,2-eten kan erstatte bis(F-butyl)eten.

Claims (2)

1- Forbindelser ka*.»!,*. ' Karakteris^>-<. — — ~. Sert v^d formelen hvori R er H, 2 ".^^c^Ir,'^x'u't<!,o,^ <R>3 er h «4 er „ eller -(CH2,n-x .„« _< R5 er H eller-c(0)(CH2)nX 2,p CH-CH-<CH2>c,-X R6 er H eller-C(0) (CH2)nX R7 er OH eller N(R11)C(0)-(CH2)n-X R8 er H eller -(CH2)p-CH=CH-(C<H>2)q-X eller- C(0)(CH2)nX R9 er H eller-CH2OH R10 -er H Ril er H eller alkyl n= 1-12 p= -1-9 q= 0-6, med det forbehold at R5 og R6 ikke begge er -H i formel (3), og hvor X er RF1 er CF3-, C2F5- eller (CF3)2CF- .
2. Anvendelse av forbindelsene i henhold til krav 1 som overflateaktive midler eller ko-overflateaktive midler.
NO873168A 1986-07-29 1987-07-28 Polyhydroksylerte fluorforbindelser, samt anvendelse av disse som overflateaktive midler NO169542C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8611084A FR2602774B1 (fr) 1986-07-29 1986-07-29 Nouvelles molecules amphiphiles polyhydroxylees et perfluoroalkylees ayant des proprietes tensioactives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO873168D0 NO873168D0 (no) 1987-07-28
NO873168L NO873168L (no) 1988-02-01
NO169542B true NO169542B (no) 1992-03-30
NO169542C NO169542C (no) 1992-07-08

Family

ID=9337904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO873168A NO169542C (no) 1986-07-29 1987-07-28 Polyhydroksylerte fluorforbindelser, samt anvendelse av disse som overflateaktive midler

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4985550A (no)
EP (1) EP0255443B1 (no)
JP (1) JPH0816106B2 (no)
CN (1) CN87105263A (no)
AT (1) ATE81507T1 (no)
AU (1) AU608761B2 (no)
CA (1) CA1315778C (no)
DD (1) DD261363A5 (no)
DE (1) DE3782210T2 (no)
DK (1) DK392687A (no)
ES (1) ES2052594T3 (no)
FR (1) FR2602774B1 (no)
GR (1) GR3006524T3 (no)
IE (1) IE61102B1 (no)
NO (1) NO169542C (no)
NZ (1) NZ221232A (no)
PT (1) PT85425B (no)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1223324B (it) * 1987-10-28 1990-09-19 Ausimont Spa Microemulsioni acquose comprendenti perfluoropolieteri funzionali
US5055562A (en) * 1988-02-01 1991-10-08 Biomira, Inc. Fluorocarbon chain-containing antigenic conjugates
EP0331089A3 (en) * 1988-02-27 1991-10-30 Daikin Industries, Limited Fluorine-containing glycoside and its use
EP0375610A3 (en) * 1988-12-19 1992-01-02 Ciba-Geigy Ag Perfluoroalkylthioglycosides
US6001335A (en) * 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5305757A (en) * 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5656211A (en) * 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US20020150539A1 (en) * 1989-12-22 2002-10-17 Unger Evan C. Ultrasound imaging and treatment
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5922304A (en) 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US6146657A (en) * 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5776429A (en) * 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US5580575A (en) * 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
FR2665705B1 (fr) 1990-08-09 1993-07-30 Atta Nouveaux derives fluores amphiphiles a structure telomere, leur procede de preparation et leur utilisation dans des preparations a usage biomedical.
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5874062A (en) * 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
FR2677360B1 (fr) * 1991-06-05 1995-04-14 Atta Composes amphiphiles perfluoroalkyles du phosphore, leurs preparations et leurs applications notamment dans le domaine biomedical.
FR2679150A1 (fr) * 1991-07-17 1993-01-22 Atta Preparations comprenant un fluorocarbure ou compose hautement fluore et un compose organique lipophile-fluorophile, et leurs utilisations.
US5409688A (en) * 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
US6875420B1 (en) 1991-09-17 2005-04-05 Amersham Health As Method of ultrasound imaging
MX9205298A (es) 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
US6723303B1 (en) 1991-09-17 2004-04-20 Amersham Health, As Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane
US5621144A (en) * 1991-11-29 1997-04-15 Isis Innovation Limited Fluorinated compounds as oxygen transport agents
GB9125454D0 (en) * 1991-11-29 1992-01-29 Isis Innovation Oxygen transport agents
WO1993020038A1 (en) * 1992-04-03 1993-10-14 Gist-Brocades N.V. Selective n-acylation of amino alcohols
US5846516A (en) * 1992-06-03 1998-12-08 Alliance Pharmaceutial Corp. Perfluoroalkylated amphiphilic phosphorus compounds: preparation and biomedical applications
US5350359A (en) * 1992-07-16 1994-09-27 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Control, treatment and/or diagnosis of physiological conditions with degassed perfluorocarbon liquid
FR2694559B1 (fr) * 1992-08-06 1994-10-28 Atta Nouveaux dérivés amphiphiles d'aminoacides ou de peptides, leur procédé de préparation et leur utilisation dans des préparations à usage biomédical.
NZ262237A (en) * 1993-01-25 1997-06-24 Sonus Pharma Inc Ultrasound contrast agents comprising phase shift colloids having a boiling point below the body temperature of the animal it is used in
IL108416A (en) 1993-01-25 1998-10-30 Sonus Pharma Inc Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents
US5824781A (en) * 1993-08-16 1998-10-20 Hsia; Jen-Chang Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules
TW381022B (en) * 1993-08-16 2000-02-01 Hsia Jen Chang Compositions and methods utilizing nitroxides to avoid oxygen toxicity, particularly in stabilized, polymerized, conjugated, or encapsulated hemoglobin used as a red cell substitute
US5725839A (en) * 1993-08-16 1998-03-10 Hsia; Jen-Chang Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules for ERI or MRI
US5736121A (en) * 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
FR2720943B1 (fr) * 1994-06-09 1996-08-23 Applic Transferts Technolo Emulsions inverses stables à forte concentration en composé(s) fluoré(s) et leur utilisation pour l'administration pulmonaire de médicaments et pour la fabrication d'émulsions multiples.
US5730955A (en) * 1994-08-02 1998-03-24 Molecular Biosystems, Inc. Process for making gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US5562893A (en) * 1994-08-02 1996-10-08 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells
US5965109A (en) * 1994-08-02 1999-10-12 Molecular Biosystems, Inc. Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US6743779B1 (en) 1994-11-29 2004-06-01 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
US5830430A (en) * 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5997898A (en) * 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US5667809A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Alliance Pharmaceutical Corp. Continuous fluorochemical microdispersions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
US5874481A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
US6139819A (en) * 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
CZ281298A3 (cs) * 1996-03-05 1999-01-13 Acusphere, Inc. Fluorované plyny v mikrokapslích jako zobrazující činidla pro ultrazvukové vyšetření
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
WO1997040679A1 (en) 1996-05-01 1997-11-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
FR2750134B1 (fr) * 1996-06-20 1998-08-14 Ceca Sa 1-c-perfluoroalkyl glycosides, procede de preparation et utilisations
US5837221A (en) * 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
US5846517A (en) * 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
ES2189974T3 (es) * 1996-09-11 2003-07-16 Imarx Pharmaceutical Corp Procedimientos mejorados para la obtencion de imagenes de diagnostico usando un agente de contraste y un vasodilatador.
US5834519A (en) 1996-10-11 1998-11-10 Wayne State University Stabilized gas-supersaturated emulsions and suspensions
US5907017A (en) * 1997-01-31 1999-05-25 Cornell Research Foundation, Inc. Semifluorinated side chain-containing polymers
US6090800A (en) * 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6143276A (en) * 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US6537246B1 (en) * 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US5980936A (en) * 1997-08-07 1999-11-09 Alliance Pharmaceutical Corp. Multiple emulsions comprising a hydrophobic continuous phase
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US6123923A (en) * 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
DE19948651B4 (de) * 1999-09-29 2006-10-05 Schering Ag Para- und diamagnetische perfluorhaltige Verbindungen enthaltende galenische Formulierungen, deren Herstellung und Verwendung
GB2364702A (en) * 2000-07-17 2002-02-06 Unilever Plc Perfluoroalkyl amphiphilic fabric treatment compounds
US7008535B1 (en) * 2000-08-04 2006-03-07 Wayne State University Apparatus for oxygenating wastewater
DE60311254T2 (de) * 2002-05-16 2007-07-19 Daikin Industries, Ltd. Fluor enthaltende wasserlösliche nichtionische tenside, verwendung davon und herstellungsverfahren dafür
US7025697B2 (en) * 2003-11-26 2006-04-11 New Archery Products Corp. Blade steering apparatus
US8012457B2 (en) * 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
CN100396369C (zh) * 2006-03-02 2008-06-25 翟健 一种杂化非离子氟表面活性剂及其合成方法
RU2490044C2 (ru) * 2007-10-16 2013-08-20 Тайко Файэр Продактс Лп Фторалкенилполи[1,6]гликозиды
US20120309853A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-06 E I Du Pont De Nemours And Company Aldohexose-based fluoroadditives
DE102013102239A1 (de) * 2013-03-06 2014-09-11 Universität Zu Köln Carbosilanhaltiger Feuerlöschschaum
CN105238567B (zh) * 2015-10-10 2017-11-17 泉州市福达科技咨询有限公司 一种环保型含氟清洗剂及其制备方法
FR3072246B1 (fr) * 2017-10-13 2020-06-12 Biodesiv Efnium Polymere antimicrobien pour semences animales

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2891052A (en) * 1956-04-10 1959-06-16 Rohm & Haas Anhydrosorbityl amides and process of preparation
DE1468176A1 (de) * 1963-01-08 1968-12-12 Lepetit Spa Verfahren zur Herstellung von nichtzyklischen Xylit-Estern
US3839318A (en) * 1970-09-27 1974-10-01 Rohm & Haas Process for preparation of alkyl glucosides and alkyl oligosaccharides
IT967894B (it) * 1971-09-27 1974-03-11 Fmc Corp Composti anti macchia a base di poliuretani fluorurati e proces so per la loro applicazione a prodotti tessili
US3952066A (en) * 1972-07-07 1976-04-20 Thiokol Corporation Derivatives of perfluoroalkyl iodide-allyl glycidyl ether adducts
US4089804A (en) * 1976-12-30 1978-05-16 Ciba-Geigy Corporation Method of improving fluorinated surfactants
JPS601175A (ja) * 1983-06-16 1985-01-07 Daikin Ind Ltd アスコルビン酸誘導体
JPS604127A (ja) * 1983-06-21 1985-01-10 Daikin Ind Ltd 抗菌剤
JPS6028944A (ja) * 1983-07-25 1985-02-14 Kao Corp 新規なポリオ−ルエ−テル化合物およびその製造方法ならびにこれを含有する化粧料
JPS61107527A (ja) * 1984-10-31 1986-05-26 Matsushita Electric Ind Co Ltd 磁気記録媒体
GB8525871D0 (en) * 1985-10-21 1985-11-27 Tate & Lyle Plc Chemical compound

Also Published As

Publication number Publication date
ES2052594T3 (es) 1994-07-16
AU7619487A (en) 1988-02-04
EP0255443B1 (en) 1992-10-14
ATE81507T1 (de) 1992-10-15
US4985550A (en) 1991-01-15
JPH0816106B2 (ja) 1996-02-21
NO873168D0 (no) 1987-07-28
DD261363A5 (de) 1988-10-26
CN87105263A (zh) 1988-06-15
IE872045L (en) 1988-01-29
DK392687A (da) 1988-01-30
DE3782210T2 (de) 1993-04-22
JPS6399066A (ja) 1988-04-30
AU608761B2 (en) 1991-04-18
FR2602774A1 (fr) 1988-02-19
IE61102B1 (en) 1994-10-05
FR2602774B1 (fr) 1990-10-19
GR3006524T3 (no) 1993-06-30
EP0255443A1 (en) 1988-02-03
NO169542C (no) 1992-07-08
CA1315778C (en) 1993-04-06
DK392687D0 (da) 1987-07-28
NZ221232A (en) 1990-08-28
PT85425A (en) 1987-08-01
NO873168L (no) 1988-02-01
PT85425B (pt) 1990-06-29
DE3782210D1 (de) 1992-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO169542B (no) Polyhydroksylerte fluorforbindelser, samt anvendelse av disse som overflateaktive midler
US5763413A (en) Lewis-associated compound, process for producing the same, and anti-inflammatory
DE69326954T2 (de) Amphiphile verbindungen abgegleitet von aminosäuren oder peptiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzeimittelverabreichung
DE3872939T2 (de) Verfahren zur herstellung von polyesterharzzusammensetzung.
EP1280771B1 (de) Neue prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indolen, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo 3,2-e]indolen und 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo e]indolen sowie von 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo f]chinolin-derivaten für eine selektive krebstherapie
EP0671408A2 (de) Kohlenhydratmimetika mit antiadhäsiven Eigenschaften
CA2365359C (en) Medicaments containing a sulfopyranosylglycerol derivative
US4751290A (en) Sialosylcerebrosides
AU705056B2 (en) Modified ether glyceroglycolipids
DE60016908T2 (de) Verwendung von Sulfoquinovosylglycerol-Derivativen als Immunosuppressiva
Goren et al. (α-d-glucopyranosyluronic acid)(α-d-glucopyranosiduronic acid) and simple derivatives
Lerner Interconversions of hexofuranosyl nucleosides. I. Synthesis of 9-. beta.-L-gulofuranosyladenine from 9-. alpha.-D-mannofuranosyladenine
Yoshida et al. Synthesis of sulfated cerebroside analogs having mimicks of ceramide and their anti-human immunodeficiency virus type 1 activities
JPH1060475A (ja) フルオロアルキルグリコシズロン酸と、それに対応する6(3)−ラクトンと、その製造方法および利用
Burczyk Novel saccharide-based surfactants
DE2501861C2 (de) 3,4,6-Tri-O-acyl-2-desoxy-2-nicotinoylamino-1-O-nicotinoyl-&amp;beta;-D-glucopyranosen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
AU718293B2 (en) Lewis X derivatives
JPH02207091A (ja) ペルフルオロアルキルチオグリコシド
KR920003820B1 (ko) 메틸 α-D-글루코피라노사이드의 모노아실화 유도체 및 그 제조방법
WO2017134176A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2&#39;-o-fucosyllactose
FR2483928A1 (fr) Derives de la n-trifluoracetyladriamycine, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
WO1995028146A1 (en) Fluorochemical emulsions containing 1,3-dialkylglycerophosphoryl choline surfactants and methods of use
IE902703A1 (en) Anthracycline derivatives
WO2003044033A1 (fr) Nouveaux immunosuppresseurs
US20040142881A1 (en) Novel immunosuppressive agent