PT819108E - Processo para a preparacao de derivados de galantamina por reducao assimetrica - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE GALANTAMINA POR REDUÇÃO ASSIMÉTRICA"

Domínio da Invenção A presente invenção refere-se a um processo para a produção de galantamina enantiomericamente enriquecida, e seus derivados, por meio de uma reacção de redução assimétrica. Técnica Anterior A (-)-galantamina e os seus derivados são úteis no tratamento da doença de Alzheimer e de doenças relacionadas. A galantamina é geralmente obtida por extração a partir de fontes naturais, tais como os narcisos e os galantos. Os rendimentos destes processos extractivos são baixos, resultando em elevados custos e limitados fornecimentos de galantamina obtida de forma natural. É sabido que a galantamina enantiomérica simples (4) pode ser preparada a partir da narvedina racémica (3) por meio de resolução seguida de redução da função enona, tal como representado no Esquema 1 abaixo. Convenientemente, uma vez que os enantiómeros de narvedina (3) se equilibram (racemizam) facilmente por intermédio da abertura reversível do anel a uma dienona, ligada ao facto de os cristais da racémica (3) existirem como um conglomerado de enantiómeros, pode ser levada a cabo uma resolução dinâmica de (3), por meio de cristalização com a produção pelos cristais do isómero desejado; veja-se Barton e Kirby, J. Chem. Soc. (C) (1962) p. 806. Contudo, relativamente a uma sínteses total, esta via sofre a desvantagem de a própria narvedina racémica não se encontrar facilmente disponível.

Barton descreveu o uso de alumínio hidreto de lítio para efectuar a redução acima, contudo também foram produzidas quantidades significativas de epigalantamina, o que não é desejável. A redução de narvedina usando as condições de Meerwein-Ponndorf- -Verley deu exclusivamente epigalantamina.

Subsequentemente, foi descrito na US-A- 5428159 que a transformação requerida poderia ser facilmente conseguida usando L-Selectride; veja-se Brown e

Krishnamurthy, JACS (1972) p. 7159. Contudo, este reagente é caro e apenas disponível em quantidades de planta piloto e não é, por isso, apropriado para a produção em larga escala; veja-se Rittmeyer, Chimica Oggi (1995) p. 51. Descreve-se também o uso de L-Selectride como um agente redutor para a narvedina e compostos do tipo narvedina em J. Org. Chem. (1994) 59(18) : 5463-5465 e J. Heterocycl. Chem. (1995) 32 : 195-198.

Os reagentes alternativos descritos na técnica anterior são ou tão esotéricos como o L- Selectride, ou não dão níveis suficientemente elevados de diastereo selecção.

Resumo da Invenção

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, descreve-se um processo para a preparação de um composto de fórmula (3) na forma enantiomericamente enriquecida que compreende a redução de um composto de fórmula (4), sendo ambas as fórmulas mostradas abaixo, usando um redutor assimétrico em que A1 = A2 = H ou A1, A2 = 0; B1 = B2 = H ou B1, B2 = 0; Z = H, alquilo em C1-C20 ou um seu precursor, ou um grupo de protecção removível para o azoto, por exemplo, acilo ou alquiloxicarbonilo; Y = H ou iam substituinte; R1 = alquilo em C1-C20; R é um substituinte adicional, opcional; e o agente redutor compreende um agente redutor não quiral modificado por um aditivo quiral. 3

Pode ainda ser opcionalmente incluído um outro substituinte no anel aromático. 0 processo da invenção é capaz de preparar galantamina enantiomericamente enriquecida, ou um seu derivado, quer a partir de narvedina racémica quer enantiomericamente enriquecida, num excesso enuntiomericamemie maior do que o conseguido pelos processos da técnica anterior.

Descrição da Invenção 0 processo da presente invenção tem duas formas de realização. Uma primeira forma de realização processa-se através de uma resolução cinética por redução de um precursor de enona racémico para o composto alvo, tal como se mostra no Esquema 2, abaixo. Através do uso de um redutor assimétrico, apenas um enantiómero (A) da enona é reduzido no derivado de galantamina correspondente, enquanto que o outro enantiómero (B) não reage em grande parte.

Num caso preferido, qualquer material de partida que não seja reduzido pelo redutor assimétrico pode ser reciclado através de racemização com uma base, e depois sujeito novamente ao processo de redução/resolução. Isto quer dizer que, eventualmente, todos os materiais de partida podem ser convertidos no enantiómero desejado do composto alvo. De forma ideal, a reacção pode ser levada a cabo como uma resolução dinâmica em que a equilibração entre os dois enantiómeros tem lugar rapidamente durante o decurso da redução. A narvedina racémica e os seus derivados podem ser preparados, tal como se descreveu na WO 97/11077. Contudo, uma outra característica preferida da primeira forma de realização da presente invenção consiste em levar a cabo a redução assimétrica num produto resultante de uma reacção de acoplamento fenólica, que 4 em princípio é sinteticamente mais acessível do que a própria narvedina. Deste modo, pode-se converter todo o material no enantiómero desejado numa fase inicial do processo, o que resulta numa síntese global mais curta, tal como se mostra no Esquema 3, abaixo.

Numa segunda forma de realização da presente invenção, o material de enona de partida já esta enantiomericamente enriquecido e pode encontrar-se na forma de um enantiómero substancialmente simples. 0 material de partida enantioméricamente enriquecido pode ser obtido usando o processo delineado em Barton e Kirby; veja-se acima.

Nesta forma de realização, exploram-se a reactividade diastereofacial do substracto e do agente redutor, um fenómeno que foi denominado por diastereo-diferenciação dupla. Assim, se for escolhido o enantiómero correcto de um agente redutor para um substracto em particular, a sinergia dos seus efeitos produz uma diastereo-selectividade muito elevada. A escolha incorrecta do agente redutor levará a uma selectividade muito mais baixa (o conceito de pares "coincidentes" ou ”não coincidentes"). Descobriu-se que quando a (-)-narvedina com um reagente de quiralidade complementar, a (-)-galantamina assim formada é substancialmente livre de epigalantamina (o par "coincidente"). Contudo, quando se reduz a (+)-narvedina com o mesmo reagente o produto é uma mistura de 1:1 de galantamina e epigalantamina (o par "não coincidente").

Descobriu-se que empregando um processo de acordo com a segunda forma de realização da invenção, a galantamina pode ser preparada num excesso enantiomérico mais elevado do que o material de partida de narvedina. Consequentemente, o processo da presente invenção pode ser utilmente empregue depois de um processo de 5 5

arrastamento convencional, por exemplo, tal como descrito por Barton e Kirby. 0 processo de acordo com a segunda forma de realização pode ser levado a cabo depois de um acoplamento fenólico seguido de resolução, o qual dá o substracto requerido para a redução. 0 agente redutor utilizado em qualquer das formas de realização encontra-se necessariamente na forma enantiomericamente enriquecida, ou de enantiómero substancialmente simples. Os agentes redutores apropriados incluem complexos de hidretos de alumínio, boro-hidretos de sódio, reagentes de borano ou catalisadores de hidrogenação com modificadores quirais; reagentes de hidreto quirais, por exemplo, hidreto de (R) ou (S) alpina; reagentes de borano quirais; e catalisadores de hidrogenação quirais. Exemplos de modificadores de quiral apropriados incluem amino álcoois quirais, tais como N-metilefedrina. Os agentes redutores preferidos são aqueles que são não apenas enantiomericamente específicos, em relação a converterem essencialmente apenas um de dois enantiómeros, mas também diastereoselectivos ao fornecerem o diastereómero requerido do álcool alílico alvo. Um agente redutor particularmente preferido é o alumínio hidreto de lítio pré-modifiçado por N-metilefedrina e N-etil-2-aminopiridina.

Embora se tenha classificado a reacção que tem lugar no processo da invenção como uma reacção de redução, ela engloba naturalmente também as reacções de hidrogenação.

Ilustra-se agora a invenção através dos seguintes Exemplos. Os Exemplos 1 e 2 envolvem a redução de narvedina racémica ou iam seu derivado, e os Exemplos 3 e 4 envolvem a redução de narvedina enantiomérica..

Exemplo 1. Preparação de (-)-(4α,6β}- 4a, 5,9,10,11,12-hexa-hidro-3-metoxi-ll--metil-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef ] Γ2 1 -benzazepin-6-ol (isto é, (-)-Galantamina).

Colocou-se alumínio hidreto de lítio (1M em éter, 1,2 ml, 1,2 0 mniolea) num balSo de duas tubuladuras equipado com um condensador de refluxo e uma entrada de azoto. Adicionou-se, gota a gota, {-)-N-metil-efedrina (0,23 g, 1,26 mmoles) em éter (1 ml), e aqueceu-se a solução a refluxo durante 1 hora e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Adicionou-se N-etil-2- aminopiridina (0,31 g, 2,52 mmoles) em éter (1 ml) e aqueceu-se a solução amarelo brilhante sob refluxo durante mais 1 hora. Arrefeceu-se a solução para -78° C e adicionou-se narvedina racémica sólida (0,10 g, 0,35 mmoles) . Agitou-se a suspensão durante 3 horas a -78° C e depois deixou-se aqquecer para a temperatura ambiente durante 1 hora. Temperou-se a reacção com ácido clorídrico (3M, 2 ml) . Removeu-se a camada aquosa e baseificou-se com KOH a um pH 14. Extraiu-se a mistura restante com diclorometano (3 x 10 ml) e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (5 ml) e salmoura (5 ml) e secaram-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e a evaporação deram um óleo laranja que foi sujeito a croma tografia rápida sobre sílica em diclorometano-metanol 10:1 para dar (-)-galantamina (50% e.e.) sob a forma de um sólido branco (0,036 g, 36%), pura através de EMN.

Exemplo 2. (-)- (4α,6β)-4a,5,9,10,11,12-hexa-hidro- l-bromo-3-metoxi-ll-metil- -6H-benzofuro [3a, 3,2-ef] [2 ] -benzazepin-6-ol (isto é, (-) -Bromogalantamina) .

Colocou-se alumínio hidretn de lítio (1M em éter, 3,6 ml, 3,6 mmoles) num balão de duas tubuladuras equipado 7 com um condensador de refluxo e uma entrada de azoto. Adicionou-se, gota a gota, (-)-N-metil-efedrina (0,71 g, 3,95 mmoles) em éter (4 ml), e aqueceu-se a solução a refluxo durante 1 hora e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Adicionou-se N-etil-2-aminopiridina (0,97 g, 2,52 mmoles) em éter (5 ml) e aqueceu-se a solução amarelo brilhante sob refluxo durante mais 1 hora. Arrefeceu-se a solução para -78° C e adicionou-se bromonarvedina racémica sólida (0,40 g, 1,09 mmoles). Agitou-se a suspensão durante 3 horas a -78° C e depois deixou-se aquecer para a temperatura ambiente durante 20 horas. Temperou-se a reacção com ácido clorídrico (2M, 10 ml) . Removeu-se a camada aquosa e baseificou-se com carbonato de potássio a um pH 11. Extraiu-se a mistura com diclorometano (3 x 10 ml) e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (5 ml) e salmoura (5 ml) e secaram-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e a evaporação deram um óleo laranja que foi sujeito a cromatografia rápida sobre sílica em diclorometano-metanol 10:1 para dar (-)-bromogalantamina (43% e.e.) (rendimento de 53%).

Exemplo 3. (redução diastereomérica coincidente) (-)-(4α,6β)-4a,5,9,10,11,12--hexa-hidro-3-metoxi-ll-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]- -benzazepin-6-ol (isto é, (-)-Galantamina).

Adicionou-se (-)-narvedina (>98% ee, 0,1 g) a uma mistura de alumínio hidreto de lítio (1,2 ml de uma solução 1,0 M em éter), (-)-N-metilefedrina (0,23 g) e N-etil-2-amino-piridina (0,31 g) em éter a 0o C, e agitou-se a mistura resultante a essa temperatura durante 4 h. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (10 ml de uma solução 1,0 M) e extraiu-se o produto com diclorometano. A evaporação da fase orgânica deu (-)-galantamina (>98% ee, rendimento 85%) livre de epigalantamina por análise de GC/MS. 8

Exemplo 4. (redução não coincidente) (+)-(4β,6α-4a,5,9,10,11,12-hexa-hidro-3--metoxi-ll-metil-6H-benzofuro [3a, 3,2-ef ] [2] -benzazepin-6-ol (isto é, (+)-Galantamina).

Colocou-se alumínio hidreto de lítio (1M em éter, 1,2 ml, 1,20 minoles) num balão de duas tubuladuras equipado com um condensador de refluxo e uma entrada de azoto. Adicionou-se, gota a gota, (-) -N-metil-efedrina (0,23 g, 1,26 mmoles) em éter (1 ml), e aqueceu-se a solução a refluxo durante 1 hora e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Adicionou-se N-etil-2-aminopiridina (0,31 g, 2,52 mmoles) em éter (1 ml) e aqueceu-se a solução amarelo brilhante sob refluxo durante mais 1 hora. Arrefeceu-se a solução para -78° C e adicionou-se ( + ) narvedina sólida (97% e.e) (0,10 g, 0,35 mmoles). Aqueceu-se a suspensão para 0o C, agitou-se durante 20 horas e depois deixou-se aquecer para a temperatura ambiente durante 1 hora. Temperou-se a reacção com carbonato de potássio 2M (10 ml) . Extraiu-se a mistura em acetato de etilo (2 x 10 ml) e depois lavou-se a camada orgânica combinada com água (5 ml) e salmoura (5 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e a evaporação deram um óleo laranja que revelou através de RMN e GC-MS conter galantamina e epigalantamina numa mistura de 1:1. A cromatograf ia rápida sobre sílica em diclorometano-metanol 10:1 originou ( + ) galantamina (98% e.e.) (rendimento de 30%) e ( + )-epigalantamina (95% e.e) (rendimento de 26%). 9 Esquema 1

racemato (-)-narvedina (-)-Galantamina <2> (D

Esquema 2 reciclagem por racemização

redutor assimétrico - 10 - Lisboa,

Esquema 3 OH

I redução assimétrica/ J resolução cinética

OH

Dra. I’. Aqc-ri:f,. Teitii..

Claims (12)

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REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de um composto', de fórmula (3) na forma enantiomericamente enriquecida, processo esse que compreende a redução de um composto de fórmula (4) usando um agente redutor enantiospecífico assimétrico, em que A1 = A2 = H ou A1, A2 = Ο; B1 - B2 = H uu B1 , B2 = O; Z = H, um grupo alquilo em Ci-C2o ou um seu precursor, ou um grupo de protecção removível para o azoto, por exemplo, acilo ou alquiloxicarbonilo; Y = H ou um substituinte; R1 = = alquilo em C1-C20; R é um substituinte adicional opcional; e o agente redutor compreende um agente redutor não quiral modificado por um aditivo quiral. OH

(4)

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende a redução de um composto racémico de fórmula (4).

3. Processo para a preparação de um composto de fórmula (3) na forma enantiomericamente enriquecida, que compreende o processo da reivindicação 2 precedido por uma reacção de acoplamento oxidativa para originar narvedina ou um seu derivado, em que A1, A2, B1, B2, Z, R1 e R são definidos na reivindicação 1, e Y é um grupo de bloqueamento, por exemplo, bromo ou t-butilo, e X é X'· 2 ''w t Ai Η ou um grupo de protecção removível para a função^ fenólica.

4. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que o enantiómero não desejado do composto (4) é racemizado in situ ou reciclado por racemização.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula (3) na forma enantiomericamente enriquecida a partir de um composto de fórmula (4) na forma enantiomericamente enriquecida.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de um composto de fórmula (3) na forma de enantiómero simples a partir de um composto de fórmula (4) na forma de enantiómero simples.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de um composto de fórmula (3) tendo uma configuração correspondente a (-) -galantamina.

8. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o agente redutor é seleccionado de complexos de hidretos de alumínio, boro-hidretos de sódio, reagentes de borano ou catalisadores de hidrogenação com modificadores quirais; reagentes de hidreto quirais, por exemplo, hidreto de (R) ou (S) alpina; reagentes de borano quirais; e catalisadores de hidrogenação quirais.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o agente redutor compreende um hidreto de alumínio modificado com um amino álcool quiral, por exemplo, N-metilefedrina. 3

10. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R1 = Me, R = Η, A1 = A2 = B1 = B2 = Η, Z = CHO e Y = Br.

11. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, em que R1 = Me, R = Η, A1 = A2 = B1 = B2 = H, Z = Me e Y = H.

12. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, em que R1 = Me, R = Η, A1 = A2 = B1 = B2 = H, Z = Me e Y = Br. Lisboa,