TW448177B - A process for producing galanthamine in enantio-enriched form - Google Patents

Description

4 4 ；

五、發明説明（3 ) 發明頜城 本發明係有關一種製造富含對映態之雪花蓮胺（ salanthamine)及其衍生物之方法，係利用不對稱遒原反 應者。 發明昔暑 (-) -雪花蓮胺及其衍生物可用於治療阿茲海默氏疾病 及相關疾病。目前雪花蓮胺係由天然蔗糖如喇叭水仙或石 蒜科雪花萃取而得。該等萃取步驟產率低，導致高成本因 而限制天然獲得之雪花蓮胺之供應。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 已知單一之對映異構物雪花蓮胺（3)可由消旋納威啶（ narwedine)(4)經由解析作用接著使烯_官能基遨原而得， 如後文之反應式1所示。一般，由於納威啶（4)易藉可逆 .之開環成二烯酮而平衡（消旋化）並偶合，使得事實上消旋 物（4)之晶體係呈對映異構物之混晶，因此（4)之動力解析 可藉所需異構物之晶體乘人（entrainment)而結晶化；參 見 Barton及 Kirby, J· Chem. Soc.(C),(1962),第 806頁 。由總合成觀之，該路徑之缺點為消旋納威啶本身不易獲 得。

Barton描述使用氫化鋰鋁進行上述遨原反應，但亦產 生大蠆不需要之.表雪花蓮胺（epigalanthamine)。使用密 溫-彭多福-伯利（Mee「wein-Ponndorf-Verley)條件進行納 威啶之遨原反應僅得到表雪花蓮胺。隨後，於IJS-A-5428159揭示必要之轉換可利用L -塞勒川（Selectride)易 於達成；參見 Brown及 Krishnaraurthy之 JACS(1972)，第 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 3 (修正頁）91271 448177 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、 發明説明 (4 ) 1 I 7159 頁 0 但 此 試 劑 昂 費 且 僅 Μ 試 驗 工 廠 量 供 應 因 而 不 適 1 I 用 於 大 躉 製 造 參 見 R i 11 me y e r 之 Ch i m i c a 0 g g i ( 1 9 95 )第 1 51頁 0 揭 示 於 習 知 技 藝 之 取 代 性 試 劑 為 秘 傳 者 如 L- 塞 勒 川 1 請 j 9 或 無 法 提 供 充 分 程 度 之 非 對 映 立 體 選 擇 性 〇 先 閱 f I 明 JL 沭 背 面 1 I 之 1 依 據 本 發 明 之 第 一 的 3 係 提 供 種 製 備 呈 富 含 對 映 注 | 1 I 態 之 式 (3 )化合物之方法， 包括使用不對稱遨原劑， 使式 爭 項 再 1 l (4 )化合物堪原， 該式（3) 及 (4 )均列f ί後文且其中A 1 = A2 = 窝 本 η 今、 頁 Η或A 1， A2 =0 B 1 =B 2 r Η或B 1 9 B2 =0 : Z = Η , Ci -2 〇烷基或其穿 J I 驅 物 或 可 移 除 之 氮 之 保 護 基 > 如 醯 基 或 燒 氧 羰 基 i γ = Η 1 1 或 取 代 基 R 1 =C 1 - 2 〇 烧 基 及 R為任意之額外取代基。 又， 1 1 其 他 取 代 基 可 任 意 包 含 於 芳 香 環 中 0 訂 本 發 明 方 法 可 在 比 習 知 方 法 高 之 對 映 體 過 量 之 下 » 由 1 I 消 旋 或 富 含 映 體 之 納 威 喷 製 造 富 含 對 映 體 之 雪 花 蓮 胺 〇 1 1 I 依 據 本 發 明 之 第 二 S 的 9 係 提 供 一 種 圼 本 質 上 單 一 對 1 1 映 異 構 物 態 之 通 式 (3 )之新穎化合物， 其中A A2 =B 1 = B2 -) X H, R 1 = M e * 及 其 他 取 代 基 如 ^ f- 月II 述 定 義 〇 V 1 依 據 本 發 明 之 第 三 Θ 的 t 係 提 供 一 種 本 質 上 圼 單 ~ 對 i f 映 異 構 物 態 之 溴 雪 花 蓮 胺 Ο 1 j 較 好 ， 前 述 化 合 物 具 有 相 當 於 (-)-雪 花 蓮 胺 之 組 態 9 i 使 其 易 rftm 化 成 (- )- 雪 花 蓮 胺 0 i 1 發 明 敘 1 1 本 發 明 之 方 法 有 兩 種 具 體 例 〇 第 一 具 體 例 係 對 經 由 對 1 1 消 旋 烯 m 前 驅 物 還 原 成 百 標 化 合 物 進 行 fgt. 動 力 解 析 如 下 述 1 1 本紙張尺度通用宁國國家標準（CNS ) A4規格（2；((^297公釐） 91271 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 448177 A7 ___B7 五、發明説明（5 ) 反應圖2所示。藉由使用不對稱遷原劑，僅使烯酮之一對 映異構物（A)堪原成對應之雪花蓮胺衍生物，而另一對映 異構物則未反應。 較佳例中，不會被不對稱遷原劑遨原之任何起始物可 經由鹼之消旋作用而循環，及接著再進行墦原反應/解析 作用製程。此意指最後所有起始物可轉化成目標化合物之 所需對映異構物。理想地，該反應係K其中遨原過程中兩 種對映異構物間快速產生平衡之動力解析方式進行。 消旋之納威啶及其衍生物可依英國專利申請案 9519267.0所述般製備。但本發明第一具體例之更佳特徵 為對由酚類偶合反應所得之產物進行不對稱堪原反應，其 比納威啶本身更易合成。此意指在製程早期階段，所有物 質均轉化成所需之對映異構物，而導致更短之金合成，如 下列反應圖3所示。 本發明第二具體例中，該烯酮起始物易富含對映體且 可圼本質上單一對映異構物態。該富含對映體之起始物可 使用上述Brton及Ki「by所列之製程獲得。 此具體例中，係利用基質與遒原劑兩者之非對映立體 表面反應性，該現象稱為雙非對映立體區別作用。因而， 若對特定基質選用正確對映異構物之遨原劑，則其效果之 協同性可產生非常高之非對映立體選擇性。遨原劑選擇不 正確將引致更低之選擇性（”配對”及”未配對”之理論）。己 發琨當Μ具對掌性之試劑遷原（-) -納威啶時，所形成之 (-) -雪花蓮胺本質上不含表雪花蓮胺（配對者）。但當（ + )-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) 5 9 1 2 7 1 (諳先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部甲央標準局員工消費合作社印繁 Ί! 7 7 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 納威啶Μ相同試劑遨原時，得到雪花蓮胺及表雪花蓮胺.之 1:1混合物產物（未配對者）。 已發現利用本發明第二具體例之方法，可Μ比納威啶 起始物更高之對映異構物過量製得雪花蓮胺。因此，本發 明方法可在習知之乘人（entrainment)製程（如Barton及 Ki「by所述）之後使用。 第二具體例之方法可在酚類偶合接著解析作用後進行 ，而得遷原反應之芯要基質。 任一具體例中所用之還原劑必需為富含對映體者或本 質上圼單一對映異構物態。適宜之還原劑包含氫化鋁、硼 氫化納、硼烷試劑或氫化觸媒與對當性改質劑之複合物； 對掌性氫化物試劑如（R)或（S)山薹（alt>ine)氫化物；對掌 性硼烷試劑；及對掌性氫化觸媒。適宜之對掌性改質劑之 實例包含對掌性胺基醇，如N-甲基麻黃鹼。較佳之還原劑 為關於本質上僅轉化兩種對映異構物之一，具有對映特異 性且對提供目標之烯丙糸醇之所需非映異構物具有非對映 立體選擇性者。特佳之遨原劑為藉N -甲基麻黃鹼及N-乙基 -2 -胺基吡啶預改質之氫化鋰鋁。 雖然本發明方法中發生之反應歸類為遨原反應，但其 亦包含氫化反應。 本發明琨將藉下列實例加Μ說明。實例1及2包含消旋 納威啶或其衍生物之遷原反應，及實例3及4包含對映異構 之納威啶之遨原反應。 普例 1 - (-)-(4α ,6/S )-43,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧-11 I tn n n n I I I 丁 - ' . - (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 6 91271 4 4 a 1 7 7 A7 __B7_ 五、發明説明（7 ) -甲基-6H-苯并呋喃[3a,3,2-ef] [2]笨并吖庚因-6-酵（即 (-) -雪花蓮胺）之製備 I. I I -- ·_·· I I - - 士-ζ. — ....... ...... - I I— 丁 "^，τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於配置有回流冷凝管及氮氣人口之雙頸圓底燒瓶中置 入氬化鋰鋁（1M於醚中，1.2ml, l_20mmol)。滴加含（-)_ N-甲基麻黃鹼（〇.23g,1.26mrool)之醚（lml)溶液且溶液回 流加熱1小時再冷却至室溫。添加含N -乙基-2 -胺基吡啶（ 0.31g,2.52mmol)之醚（lml)溶液且該淡黃色溶液再固流加 熱1小時。溶液冷却至並添加固體之消旋納威啶（ 0 . 1 0 g , 0 . 3 5 η» m ο I )。懸浮液在-7 8 ΐ：攪拌3小時及接著於1小 時内回至室溫。反應以塩酸/3Μ,2ml)終止。移開水層並Μ ΚΟΗ鹼化至ρΗ14,剩餘混合物Μ二氯甲烷萃取（3X 10ml)且 合併之有機層Μ水（5raU及食塩水（5ml)洗滌，並Μ硫酸鎂 乾燥。過濾並蒸發得橘色油，其於氧化矽上以二氯甲烷-甲醇10:1進行急驟層析，得白色固體之（-)-雪花蓮胺（5〇 外 e . e . ) ( 0 . 0 3 6 g， 1 3 6 X ) , K N H R 鑑定為純物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 管例 2 ( - )- 4α ,6/6 )-43,5,9，10,11,12-六氣-1-溴-3-甲氧 -11墨甲基-6Η -笨并呋喃[3a,3,2-ef][2]笨并吖庚因-6 -醇( 即（-)-溴雪花蓮胺） 於配置有回流冷凝管及氮氣入口之雙頸圓底燒瓶中置 入氫化鋰鋁（1M於醚中，3,6ml, 3.60mmol)。滴加含（-)_ 甲基麻黃鹼（〇.71g, 3.95mmol)之醚（4ral)溶液且溶液回 流加熱1小時再冷却至室溫。添加含N -乙基-2 -胺基吡啶（ 〇.97g, 2.52ramol)之醚（5ml)溶液且該淡黃色溶液再回流 加熱1小時。溶液冷却至-781並添加固體之消旋溴納威啶 9127 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 448177 A7 __B7 五、發明説明（8 ) (0.40s，1.09mm〇l)。懸浮液在-78¾攪拌3小時及接著於. 20分鐘内回至室溫。反應Μ塩酸（2M，10ml)终止。移開水 層並以碳酸鉀鹼化至pHU,混合物K二氯甲烷萃取（3X l〇ml)且合併之有機層以水（5ml)及食塩水（5ml)洗滌並Μ 硫酸鎂乾燥。過滤並蒸發得橘色油，其於氧化矽上以二氛 甲烷-甲醇10:1進行急驟層析，得（-)-溴雪花蓮胺（43〆 e.e.)(收率 53涔）。 實例：U配對夕非對映里構^搌原反應）（-)-(4ct，6召）-4a, 5,9, 10, 11 ,12-六氫-3-甲氧-11-甲基-6H-苯并呋喃[3a，3, 2-ef][2] -苯并吖庚因-S-酵（即（-)_雪花蓮胺） 在0¾下，於含氫化鋰鋁（1.2ml之1.0M醚溶液）、（-)_ N -甲基麻黃鹼（0.23g)及N -乙基-2-胺基吡啶（0.31g)之醚 混合物中，添加（-)_納威啶（>98%ee, O.lg),旦所得混 合物在該溫度攪拌4小時。添加氫氧化鈉溶液（l〇ml之1.0M 溶液）且產物K二氯甲烷萃取，蒸發有機相得（->-雪花蓮 胺（>98%ee，85〆收率），MGC-MS分析證實不含表雪花蓮 胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當例4 (未配對之遨原反應）（ + )- (4/9 ,6ot -4a, 5 ,9,10, 11， 12-六氫-3-甲氧-11-甲基-6H-苯并呋喃[3a,3,2-ef] [2]-苯并吖庚因-6-醇（即（ + )_雪花蓮胺 於配置有回流冷凝管及氮氣入口之雙頸圓底燒瓶中置 人氫化鋰鋁（1M於醚中，1.2ntl, 1·20ηιιηο1)。滴加含（-)- Η -甲基麻黃鹼（〇.23g,1.26mtnol)之醚（lml)溶液且溶液回 流加熱1小時再冷却至室溫。添加含N -乙基-2-胺基吡啶（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 91271 448 3 7 A7 B7 五、發明説明（9 ) 0.31g, 2.52mmol)之醚Uial)溶液且該淡黃色溶液再回流 加熱1小時。溶液冷却至- 78°C並添加固體之（ + )_納威啶（ 97处ee)(0.1〇s, 0.35mraol)。懸浮液回溫至0¾並攪拌20 小時及接著於1時内回至室溫。反應K2M碳酸鉀（10ml)终 止。混合物以乙酸乙酯萃取（2xl0ral)接著合併之有機層 以水（5ml)及食塩水（5ml)洗滌，並Μ硫酸鎂乾燥。過滹並 蒸發得橘色油，其MNMR及GC-MS顯示含有雪花蓮胺與表雪 花蓮胺之1:1混合物。於氧化矽上以二氯甲烷-甲醇10:1進 行急驟層析，得（ + )-雪花蓮胺（98允ee)(30涔收率）及（·*)-表雪花蓮胺（95方ee)(26允收率>。 反應圖1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 消旋物⑵

⑴ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 9 1271 4 4 8 1 A7 B7 五、發明説明（10 )反應圖2

反應圖

OH

,R 反應

消旋物 (請先聞讀背面之注意事項再镇寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐）

(4}不對稱還原/動力 '解析 OH

P) 10 9 12 71

Claims (1)

1. 公 Vk 本 H3 89. 12.16 , ^ #'> J.t. 附 件 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 2 第85104664號專利申請案 申請專利範圍修正本 補充 (89年12月1 6日） 富 備 u^ 条 i- 種 1

   3 基 丁 1 A 三 中第 式或 子 原 法 方 之 物 合 化 或 基 烷 鹵 含 富 用 使 括 包 法 方 該 基 烷 式 使 劑 原 堪 定 特 映 對 ST 稱 對 非 之 態 映 ： 對原

   3 3 邐 物 合 化 之 改 Μ 予 而 應 反 醇 基 睽 性 掌 對 與 經 。 自 者 選出 係選 劑類 原鋁 遨化 該氫 中之 其質 式 使 括 包 其 法 方 之 項 第 圍 〇 範原 利邋 專物 請合 申 化 如旋 消 之 藉 括 包 , - 法 法方 方之 之項 物 2 合第 化圍 } 範 (3利 式專 之請 態申 映行ne 對進di 含應we 富反ar 備合(η 製偶啶 棰化威 I 氧納 3 而 物 生 衍 其 或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )Α4規格（210 X 297公梦) 77 u8 4 4 Hi 項 3 至 合作 化旋 中消 其藉 ， 或 法化 方旋 之消 項地 一 原 任係 中物 構 異 映 第對 圍望 範期 利不 專之 請 } 申(4 如物 者 環 循 用 係 法 方 之 項 1 第 圍 範 利 專 請 申 如 5 式 之 態 應 對 含 富 備 製 物 合 化 4 /(X 式 之 態 應 〇 對者 含物 富 合 由化 K3) ^—\ 用 第 圍 4 範 Η 利式。 專之者 請態物 申構合 如異化 6 映 對1 單 圼 由 % 用 係 法 方 之 項 5 式 之 態 構 異 映 對1 單 圼 備 製 ί 7 物 合 化 法 ο 方式 之之 項態 6 組 第之 圍胺r1 利花 專雪 請)- ¢. f\ 如於 當 相 有 具 0 製Μ 用 係 者 物 合 化 甲 如 8 對 串 如 9 II 2 Β = 1 1^1 第。第質第 圃態 圍改圍 範物範鹼範 利構利黃利 專異 專麻專 請映請基請Η, 及 單 圼 係 劑 原 0 該 中 其 法 方 之 項 法。法 方鋁方 之化之 項氫項 M 括 包 劑 原 堪 該 中 其 中 其 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 第=第 18.Υ圍 - 及 範 e 範 利=M利 專 專 請H,請 申 2 申 I 0D ί 如 Η 如 中 其 法 方 之 項 中 其 法 方 之 項 2 及 Θ 義 ： 定物 項 合 1 化 第之 圍3) 範< 利 專 請 申 如 之 態 構 異 映卜 對於 1 當 單相 圼 有 種 具 一 且 式 通 之 態 組 胺 薄 花 雪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公») 2

   本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)A4規格（2i〇X 297公爱) 申請曰期 F 女.o f，1 f -* 案 號 ^ r/ 〇 41Η 類 别 c〇y〇 (以上各襴由本局塡註） :公告本 ih： 4481 I-； 專利説明書 發明交^ 一、γ叫名才丹 中 文 富含對映態之雪花蓮胺（galantharaine)之製造方法 英 文 A PROCESS FOR PRODUCING GALAMTHAMINE IN KWAWTTn-FNP TTHFn FORM 姓 名 1.雷蒙德*麥卡格 2.珍·瑪莉亞•保羅 3.吾利奇♦康瑞•迪爾 __、發明人 '^、九1 /心入 iSITF 國 籍 英國 住、居所 1. 2. 3.英國*劍橋* CB4 4WE *米爾敦路*劍橋科學園區 姓 名 (名稱） 傑森製藥公司 ·.·^r'j- ；ί·；' •'.."y7'···1· 國 籍 比利時 三、申請人 住、居所 (事務所） 比利時•比爾塞B-2340 ·湯霍持克維克30號 代表人 姓 名 菲利普*地♦闊特 本紙張又度適用中國國家標準（CNS) A4規恪（210 X 29?公釐）1 (修正頁） 91271 裝 訂

   4 4 ；

   五、發明説明（3 ) 發明頜城 本發明係有關一種製造富含對映態之雪花蓮胺（ salanthamine)及其衍生物之方法，係利用不對稱遒原反 應者。 發明昔暑 (-) -雪花蓮胺及其衍生物可用於治療阿茲海默氏疾病 及相關疾病。目前雪花蓮胺係由天然蔗糖如喇叭水仙或石 蒜科雪花萃取而得。該等萃取步驟產率低，導致高成本因 而限制天然獲得之雪花蓮胺之供應。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 已知單一之對映異構物雪花蓮胺（3)可由消旋納威啶（ narwedine)(4)經由解析作用接著使烯_官能基遨原而得， 如後文之反應式1所示。一般，由於納威啶（4)易藉可逆 .之開環成二烯酮而平衡（消旋化）並偶合，使得事實上消旋 物（4)之晶體係呈對映異構物之混晶，因此（4)之動力解析 可藉所需異構物之晶體乘人（entrainment)而結晶化；參 見 Barton及 Kirby, J· Chem. Soc.(C),(1962),第 806頁 。由總合成觀之，該路徑之缺點為消旋納威啶本身不易獲 得。 Barton描述使用氫化鋰鋁進行上述遨原反應，但亦產 生大蠆不需要之.表雪花蓮胺（epigalanthamine)。使用密 溫-彭多福-伯利（Mee「wein-Ponndorf-Verley)條件進行納 威啶之遨原反應僅得到表雪花蓮胺。隨後，於IJS-A-5428159揭示必要之轉換可利用L -塞勒川（Selectride)易 於達成；參見 Brown及 Krishnaraurthy之 JACS(1972)，第 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 3 (修正頁）91271 辟-、 年Α5月 Β5 修正 補充 4481 Τ 7 ο 四、中文發明摘要（發明之名稱：富含對映態之雪花蓮胺ί salantharaine)之製造方法 —種製備富含對映態之式（3)化合物 I· * J i或 A基* 申焼鑛 式d氧 -2院 C或 ;合 基b 代彳 取ϋ 外(4 額式

   基 =H醯 乙如 之使 意劑 任原 為還 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁各襴) .裝· 英文發明摘要（發明之名稱： A Process for Producing Galantharmne in Enantio-enriched Form 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A process for preparing a compound of formula (3) in enantio-enriched form, comprises reducing a compound of formula (4) using an asyirunetric enantiospecific reductant, wherein AT = A2 ^ H or A1, A2 - 0； B1 - B2 H or B1, B2 = 0; 2 = H, Cli2〇 alkyl or a precursor thereoff or a removable protecting group for nitrogen ； e, g. acyl or a lkyloxycarbonyl; γ = h or a substituent; R1 = ci-i〇 alkyl; and K is an optional, additional substituent. 0

   OH

   本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（21〇χ297公釐） 2 (修正頁） 9 12 7 1 公 Vk 本 H3 89. 12.16 , ^ #'> J.t. 附 件 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 2 第85104664號專利申請案 申請專利範圍修正本 補充 (89年12月1 6日） 富 備 u^ 条 i- 種 1

   3 基 丁 1 A 三 中第 式或 子 原 法 方 之 物 合 化 或 基 烷 鹵 含 富 用 使 括 包 法 方 該 基 烷 式 使 劑 原 堪 定 特 映 對 ST 稱 對 非 之 態 映 ： 對原

   3 3 邐 物 合 化 之 改 Μ 予 而 應 反 醇 基 睽 性 掌 對 與 經 。 自 者 選出 係選 劑類 原鋁 遨化 該氫 中之 其質 式 使 括 包 其 法 方 之 項 第 圍 〇 範原 利邋 專物 請合 申 化 如旋 消 之 藉 括 包 , - 法 法方 方之 之項 物 2 合第 化圍 } 範 (3利 式專 之請 態申 映行ne 對進di 含應we 富反ar 備合(η 製偶啶 棰化威 I 氧納 3 而 物 生 衍 其 或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )Α4規格（210 X 297公梦)