BRPI0621851A2 - sÍntese enantiosseletiva de pirrolidinas substituÍdas com flavonas, e intermediÁrios das mesmas - Google Patents
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Abstract
SÍNTESE ENANTIOSSELETIVA DEPIRROLIDINAS SUBSTITUÍDAS COM FLAVONAS, E INTERMEDIÁRIOS DAS MESMAS. Onde a presente invenção refere-se a uma síntese enantiosseletiva do enantiômero (+)- trans de pirrolidinas substuídas com flavonas representado pela fórmula 1 ou sais dos mesmos, representado pela fórmula 1 ou sais dos mesmos, que são inibidores de quinases ciclinadependentes e podem ser usados para o tratamento de distúrbios proliferativos tais como cãncer. Onde ar tem significado indicado nas reivindicações.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "Síntese Enantiosseletiva de Pirrolidinas substituídas com Flavonas, e Intermediários das Mesmas" Campo da Invenção A presente invenção refere-se a uma síntese enantiosseletiva do enantiômero (+)-trans de pirrolidinas substituídas com flavonas, representados pelos compostos de fórmula 1 ou sais dos mesmos, que são inibidores de quinases ciclina-dependentes e podem ser usados para o tratamento de distúrbios proliferativos tais como câncer. Fundamentos da Invenção
As quinases ciclina-dependentes (Cdks) são enzimas essenciais para o controle da evolução do ciclo celular. Acredita-se que inibidores de quinases ciclina- dependentes possuem utilidade terapêutica contra uma ampla variedade de doenças proliferativas, especialmente câncer. Como conseqüência disto, as CDKs vêm sendo um alvo para a descoberta de drogas e inúmeros inibidores de molécula pequena das CDKs já foram identificados e estudados. Inibidores de complexos CDK/ciclina representados pela fórmula geral 1 a seguir:
OH O
Formula 1
onde Ar está definido na descrição detalhada; foram descritos no Pedido de Patente PCT N0 PCT/IB2006/052002, que está aqui incorporado a título de referência. Esses compostos apresentam boa seletividade e citotoxicidade contra várias linhagens de células proliferativas. Os novos compostos descritos no pedido de patente acima mencionado apresentam dois centros quirais e, por conseguinte, podem existir como quatro enantiômeros, i.e., (+)-trans, (-)-trans, (+)-cis e (- )-cis. A quiralidade vem ganhando uma importância crescente para a indústria farmacêutica, como comprovado pelo fato de que mais de 80% das drogas desenvolvidas até o momento possuem propriedades quirais. Os vários enantiômeros podem desenvolver efeitos completamente diferentes no corpo, de modo que somente uma de duas ou mais formas enantioméricas administradas pode ser eficaz. No caso dos compostos de fórmula 1, foi observado que somente os enantiômeros {+)-trans têm atividade ao passo que os enantiômeros (-)- trans são inativos. Um extenso estudo realizado pelos presentes inventores sobre a eficácia dos compostos racêmicos de fórmula 1 e seus enantiômeros separados resultou no Pedido de Patente PCT N0 PC17IB2006/052002 do requerente. A administração do enantiômero (+)-trans ativo de qualquer um dos compostos representados pela fórmula 1, substancialmente livre de seus outros isômeros, possibilitaria essencialmente uma redução na dose da droga. Devido à importância dos enantiômeros (+)-trans dos compostos representados pela fórmula 1 como inibidores de quinases ciclina-dependentes, é necessário desenvolver um processo de síntese econômico e eficiente para sua produção.
O Pedido de Patente PCT N0 PCT/IB2006/052002 do requerente descreve um processo para a preparação do enantiômero (+)-trans de uma pirrolidina substituída com uma flavona representado pela fórmula 1 a seguir:
OH O
HO
N
\
Formula 1 onde Ar está definido na descrição detalhada. O processo descrito no Pedido de Patente PCT N0 PCT/IB2006/052002 envolve a resolução de um composto intermediário e subsequente conversão do composto intermediário resolvido no composto representado pela fórmula 1. Por exemplo, (+)-trans-2-(2-clorofenil)-5,7- dihidroxi-8-(2-hidroximethyl-l-metil-pirrolidin-3-il)- cromen-4-ona foi preparada por resolução de um intermediário, a saber (±)-trans-[ l-metil-3-(2,4,6- trimetoxi-fenil)-pirrolidin-2-il]-metanol, e subsequente conversão do isômero (-)-trans do intermediário na (+)- ír««5-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1 - metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona. A preparação do isômero {-)-trans do intermediário envolve as etapas de tratamento de seu racemato com um auxiliar quiral para obter os sais diastereoméricos (+)- e (-)-trans correspondentes seguido de separação do sal diastereomérico por cristalização e tratamento do mesmo com uma base para produzir o enantiômero (-)-trans desejado. Este método de resolução envolve significativo processamento e também o uso de um agente de resolução torna o processo oneroso. A reciclagem parcial do agente de resolução é viável mas tal reciclagem é cara já que ela requer processamento adicional e também está associada à geração de refugo. O enantiômero indesejado não pode ser reciclado e é descartado. O rendimento teórico máximo do intermediário chave obtido é de apenas 50% em uma síntese de escala laboratorial devido à perda de metade do racemato. Esse rendimento pode ser ainda reduzido devido à necessidade de uma pureza quiral alta (> 95% de excesso enantiomérico). Por conseguinte, existe uma nítida necessidade de desenvolver uma síntese assimétrica alternativa que fornecesse o enantiômero (+)- trans desejado de maneira eficiente e mais específica. Constitui o objetivo desta invenção fornecer um processo alternativo para a preparação do enantiômero (+)-trans dos compostos representados pela fórmula 1, que é um processo enantiosselectivo. O processo da presente invenção possibilita uma síntese em grande escala eficiente superando as desvantagens da técnica de resolução convencional. Sumário da Invenção
A presente invenção fornece um novo processo para a síntese enantiosseletiva do enantiômero (+)-trans de um
Formula 1
onde Ar está definido na descrição detalhada. O processo da presente invenção também envolve a síntese enantiosseletiva de um composto da fórmula A a seguir; que é o precursor do composto da fórmula 1;
OMe
MeO'^íí^OMe ^κΓμ 0H
\— N H
\
Formula A
O processo da presente invenção fornece uma síntese enantiosseletiva dos enantiômeros (+)-trans dos compostos de fórmula 1, que evita as desvantagens do processo acima mencionado.
O processo da presente invenção também tem uma vantagem adicional em termos de custo e tempo já que todos os intermediários no processo são cristalinos e não precisam de purificação posterior. Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção refere-se especificamente a um processo para a síntese enantiosseletiva do enantiômero (+)-trans de um composto representado pela fórmula 1;
onde Ar é fenil, que é não-substituído ou substituído com 1, 2, ou 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados de: halogênio, nitro, ciano, Ci-C4-alquil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, hidroxil, Ci-C4-alcóxi, carbóxi, Ci-C4-alcoxicarbonil, Ci-C4-alquilenohidroxil, CONH2, CONR1R2, SO2NR1R2, cicloalquil, NR1R2 e SR3; onde R1 e R2 são cada um independentemente selecionados de: hidrogênio, C1-C^alquil, C1-C4- alquilcarbonil e aril, ou R1 e R2> junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 5 ou 6 membros, que pode opcionalmente conter pelo menos um heteroátomo adicional; e
R3 é selecionado de hidrogênio, C1-C4-alquil, aril e SR4j onde R4 is C1-C^alquil ou aril.
Para os fins desta descrição, abaixo estão listadas as definições de vários termos usados para descrever os compostos da presente invenção. Estas definições se aplicam aos termos à medida em que eles vão sendo usados em todo o relatório descritivo (a menos que de alguma forma limitado em casos específicos) seja individualmente ou como parte de um grupo maior. Eles não devem ser interpretados no sentido literal. Eles não constituem definições gerais e são relevantes somente para este pedido.
O termo "alquil" refere-se ao radical de grupos alifáticos saturados, que incluem grupos alquil de cadeia reta e
N
\
Formula 1 grupos alquil de cadeia ramificada. Além disso, a menos que de outra forma especificado, o termo "alquil" inclui grupos alquil não-substituídos assim como grupos alquil, que são substituídos com um ou mais substituintes diferentes. Exemplos de resíduos alquil contendo de 1 a átomos de carbono são: metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil, decil, undecil, dodecil, tetradecil, hexadecil, octadecil e eicosil, the w-isomers of ali these residues, isopropil, isobutil, 1-metilbutil, isopentil, neopentil, 2,2-dimetilbutil, 2-metilpentil, 3- metilpentil, isohexil, 2,3,4-trimetilhexil, isodecil, sec- butil, ou í-butil.
O termo "cicloalquil" refere-se a um sistema de anel monocíclico ou multicíclico não aromático de cerca de 3 a 7 átomos de carbono que pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais substituintes diferentes. Exemplos de grupos cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil entre outros. O termo "alcóxi" conforme usado neste relatório refere-se a um grupo alquil, como definido acima, tendo um radical oxigênio preso ao mesmo. Grupos alcoxil representativos incluem metoxi, etóxi, propóxi, í-butóxi entre outros. O termo "halogênio" refere-se a cloro, bromo, flúor e iodo.
O termo "heteroátomo" refere-se a nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo.
O termo "excesso enantiomérico" refere-se a uma diferença entre a quantidade de um enantiômero e a quantidade do outro enantiômero que está presente na mistura produzida. ssim, por exemplo, excesso enantiomérico de 96% refere-se a uma mistura produzida tendo 98% de um enantiômero e 2% do outro enantiômero.
Onde a estereoquímica está representada nas estruturas ela representa um configuração relativa e não uma configuração absoluta.
Em uma modalidade da presente invenção, é fornecido um processo para a síntese enantiosseletiva do composto, (-)- írfl«^-(l-metil-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2- il)metanol representado pela seguinte fórmula A;
OMe
Formula A
(doravante denominado composto A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo este que compreende as etapas de:
(a) realizar uma adição de Michael estereoespecífica de dimetil malonato ao (E)-metil-2-nitro-3-(2,4,6-
trimetoxifenil)acrilato em um solvente na presença de um complexo catalítico, uma base e uma peneira molecular, onde o complexo catalítico compreende um ligando do tipo bis(oxazolina) quiral e um complexo metálico, para obter o (+)-trimetil 3-nitro-2-(2,4,6-trimetoxifenil) propano-l,l,3-tricarboxilato representado pela seguinte fórmula B;
OMe
MeO^yOMe MeOOC-^YcooMe H NO2COOMe
Formula B
(doravante denominado composto B);
(b) tratar o composto B obtido na etapa (a) com um agente redutor em um solvente adequado para obter o (+)-dimetil
5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil) - pirrolidina-2,4- dicarboxilato representado pela seguinte fórmula C; MeO MeOOC
OMe COOMe
Formula C
(doravante denominado composto C); (c) tratar o composto C com cloreto de sódio em um solvente e aquecer a mistura reacional resultante até uma temperatura na faixa de 120 - 170 0C para obter o (+)- metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidina-2-
carboxilato como uma mistura de isômeros eis e trans, representado pela seguinte fórmula D;
(doravante denominado composto D); (d) reagir o composto D com um agente metilante e uma base selecionada de: um hidreto de metal alcalino e um carbonato de metal alcalino, em um solvente, seguido de submeter a mistura resultante de compostos eis e trans à hidrólise alcalina com um hidróxido de metal alcalino em um álcool com aquecimento até uma temperatura na faixa de 50 - 100 0C para obter o ácido (-)-íra«s-l-metil-5-oxo- 3-(2,4,6-trimetoxifenil)- pirrolidina-2-carboxílico,
representado pela seguinte fórmula E;
COOMe
Formula D
COOH
Formula E
(doravante denominado composto E) como um isômero trans simples;
(e) tratar o composto E com um agente redutor em um solvente para obter o {-)-trans-{ l-metil-3-(2,4,6- trimetoxifenil)pirrolidin-2-il)-metanol desejado,
representado pela fórmula A.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso do composto A, obtido pelo novo processo descrito, para a preparação de um composto representado pela fórmula 1. De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação do enantiômero (+)-trans de um composto representado pela fórmula 1;
OH O
Formula 1
onde Ar é fenil, que é não-substituído ou substituído com 1, 2, ou 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados de: halogênio, nitro, ciano, Ci-C4-alquil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, hidroxil, Ci-C4-alcóxi, carbóxi, Ci-C4-alcoxicarbonil, Ci-C4-alquilenohidroxil, CONH2, CONR1R2, SO2NRiR2, cicloalquil, NR1R2 e SR3; onde R1 e R2 são cada um independentemente selecionados de: hidrogênio, C1-C^alquil, C1-C4-alquilcarbonil e aril, ou R1 e R2, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 5 ou 6 membros, que pode opcionalmente conter pelo menos um heteroátomo adicional; e
R3 é selecionado de hidrogênio, C1-C^alquil, aril e SR4j onde R4 é C1-C^alquil ou aril; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; processo este que compreende: (i) tratar o composto A (acima) com anidrido acético na presença de um catalisador para obter o 3-(3-acetil-2- hidroxi-4,6-dimetoxi-fenil)-l-metil-pirrolidin-2-il metil éster do ácido (-)-ír<ms-acético representado pela seguinte fórmula F;
Formula F
(doravante denominado composto F);
(ii) tratar o composto F com uma solução aquosa de um álcali e aumentar a temperatura da mistura reacional até cerca de 50 0C para obter a (-)-trans-l-[2-hidroxi-3-(2-
hidroximetil-1 -metil-pirrolidin-3-il)-4,6-dimetoxi-fenil)- etanona representada pela seguinte fórmula G;
OMen
MeO''yíOH \ N1TOH
Formula G
(doravante denominado composto G);
(iii) reagir o composto G com um éster de fórmula ArCOOCH3 (onde Ar é como definido na fórmula 1) na
presença de uma base e um solvente adequado em uma atmosfera de nitrogênio, seguido de ciclização catalisada com ácido para dar o composto dimetóxi representado pela seguinte fórmula 2;
OMeo ΜβΟ'γ^Ο Ar
Formula 2
(doravante denominado composto 2); (iv) submeter o composto 2 à desmetilação por aquecimento do mesmo com um agente desmetilante a uma temperatura na faixa de 120 - 180 dC para obter o enantiômero (+)-trans desejado do composto representado pela fórmula 1.
Na modalidade mais preferida, a presente invenção fornece um processo para a síntese enantiosseletiva de (+)-ír«/25-2-(2-cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2- hidroximetil-1 -metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona, representada pela fórmula IA abaixo, onde nos compostos de fórmula geral 1 o grupo Ar representa fenil substituído com cloro;
OH O
Formula 1A
(doravante denominado composto IA), processo este que compreende:
(i) tratar o composto A com anidrido acético na presença de um catalisador para obter o 3-(3-acetil-2-hidroxi-4,6- dimetoxi-fenil)-l-metil-pirrolidin-2-il metil éster do ácido (-)-trans-acético representado pela seguinte fórmula F;
Formula F
(doravante denominado composto F); (ii) tratar o composto F com uma solução aquosa de um álcali e aumentar a temperatura da mistura reacional até cerca de 50 0C para obter a (-)-trans-l-[2-hidroxi-3-(2- hidroximetil-1 -metil-pirrolidin-3-il)-4,6-dimetoxi-fenil)- etanona, representada pela seguinte fórmula G;
Formula G
(doravante denominado composto G); (iii) reagir o composto G com metil 2-clorobenzoato na presença de uma base e um solvente adequado em uma atmosfera de nitrogênio, seguido de ciclização catalisada com ácido para dar a (+)-íra^-2-(2-clorofenil)-8-(2- hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi- cromen-4-ona representada pela seguinte fórmula 2A;
Formula 2A
(doravante denominado composto 2A);
(iv) ubmeter o composto 2A à desmetilação por aquecimento do mesmo com cloridrato de piridina a uma temperatura na faixa de 120 - 180 0C para obter o
composto IA; e
(v) opcionalmente, converter o composto IA em seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como seu sal de cloridrato, cloridrato de {+)-trans-2-(2-clorofenil)-5,7- dihidroxi-8-(2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il)-
cromen-4-ona, por meios convencionais.
O composto (E)-metil-2-nitro-3-(2,4,6-
trimetoxifenil)acrilato usado na etapa (a) pode ser preparado por uma reação entre 2,4,6- trimetoxibenzaldeído e metil nitroacetato na presença de acetato de amônio e sulfato de magnésio. O composto, 2,4,6-trimetoxibenzaldeído pode ser preparado por métodos convencionais a partir de 2,4,6-trimetoxibenzeno por reação com cloreto de fosforil e N,N- dimetilformamida. O composto metil nitroacetato pode ser preparado a partir de nitrometano por métodos convencionais, por exemplo, aquecimento de nitrometano com uma base, por exemplo, hidróxido de potássio, a 160°C seguido de tratamento a 15°C com ácido sulfúrico e metanol.
O complexo catalítico usado na etapa (a) acima compreende um ligando do tipo bis(oxazolina) quiral e um complexo metálico. O uso de ligandos do tipo bis(oxazolina) na síntese assimétrica catalítica já foi extensamente reportado (Ghosh, A. K.; Mathivanan, P.; Cappiello, J. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1 - 45). De acordo com a presente invenção, o ligando do tipo bis(oxazolina) quiral preferido é (3aS, 3a'S, 8aR, 8a'R)- 2,2'(ciclopropano-l,l-diil)bis(8,8a-dihidro-3aH- indeno[l,2d]oxazol) que pode ser preparado pelo método apresentado em J. Am. Chem. Soe. 2002, 124(44), 13097- 13105, que está aqui incorporado a título de referência. A reação pode ser realizada usando apenas 4 a 6 % em mol de ligando do tipo bis(oxazolina) quiral. Complexos metálicos adequados para proporcionar um complexo catalítico incluem trifluormetanossulfonato de magnésio, perclorato de magnésio,
trifluormetanossulfonato de cobre,
trifluormetanossulfonato de zinco,
trifluormetanossulfonato de lantânio,
trifluormetanossulfonato de níquel, brometo de magnésio, brometo de cobre, brometo de zinco, brometo de níquel, iodeto de magnésio, iodeto de cobre, iodeto de zinco, iodeto de níquel, acetilacetonato de magnésio, acetilacetonato de cobre, acetilacetonato de zinco, e acetilacetonato de níquel. De acordo com a presente invenção, o complexo metálico preferido é trifluormetanossulfonato de magnésio.
A base usada na etapa (a) pode ser selecionada de: trietilamina, diisopropilamina, 2,6-lutidina, N- metilmorfolina, N-etilpiperidina, imidazol e 5,6- dimetilbenzimidazol. De preferência, é usada Ν- ΙΟ metilmorfolina como a base.
O agente redutor usado na etapa (b) pode ser cloreto estanoso ou níquel de Raney. Quando se usa cloreto estanoso como o agente redutor, o composto C é obtido como um isômero simples. Quando se usa níquel de Raney como o agente redutor, o composto C é obtido como uma mistura de isômeros, conforme indicado por 1H NMR. Se uma pequena amostra da mistura de isômeros for purificado por cromatografia em coluna para separar os isômeros, é possível confirmar que um dos isômeros é idêntico ao isômero simples obtido quando se usa cloreto estanoso como o agente redutor. solvente usado na etapa (b) é de preferência um solvente aprótico, tal como acetato, dioxano, N, N-dimetilformamida e tetrahidrofurano. Quando a redução é efetuada com cloreto estanoso, o solvente usado é de preferência etil acetato, e quando a redução é efetuada com níquel de Raney, o solvente usado é de preferência selecionado de: tetrahidrofurano, dioxano e N,N-dimetilformamida. O solvente usado na etapa de descarboxilação (c) é de preferência um solvente aprótico polar tal como N- metilpirrolidona e dimetil sulfóxido.
O agente metilante usado na etapa (d) pode ser iodeto de metil ou dimetil sulfato. O solvente usado na etapa (d) é de preferência um solvente aprótico polar que pode ser selecionado de: N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano e dioxano. O carbonato de metal alcalino pode ser carbonato de sódio ou carbonato de potássio. O hidreto de metal alcalino pode ser hidreto de sódio. O hidróxido de metal alcalino pode ser hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. O álcool usado é de preferência um álcool acíclico. Mais preferivelmente, o álcool é selecionado de: etanol, metanol e isopropanol.
O agente redutor usado na etapa (e) é de preferência um hidreto, mais preferivelmente um hidreto selecionado de: hidreto misto de lítio e alumínio, diisobutil hidreto de alumínio e borohidreto de sódio. O solvente usado na etapa de redução é de preferência um éter. Mais preferivelmente o solvente é selecionado de: tetrahidrofurano, dioxano e éter dietílico. No processo para a preparação de compostos de fórmula 1 a partir de compostos intermediários de fórmula A, o catalisador usando na etapa (i) pode ser selecionado de um ácido de Lewis e ácido polifosfórico. O catalisador do tipo ácido de Lewis pode ser selecionado de cloreto de zinco, cloreto de alumínio, trifluoreto de boro e tribrometo de boro. O catalisador do tipo ácido de Lewis mais preferido é trifluoreto de boro.
O álcali usado na etapa (ii) pode ser hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. A base usada na etapa (iii) pode ser selecionada de: hidreto de sódio, n-butil lítio, hexametildisilazida de lítio e diisopropilamida de lítio. A base usada é de preferência hidreto de sódio. O solvente usado na etapa (iii) pode ser selecionado de: tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida e dioxano. Solvente usado é de preferência Ν,Ν- dimetilformamida.
O agente desmetilante usado na etapa (iv) pode ser selecionado de cloridrato de piridina, tribrometo de boro, eterato de trifluoreto de boro e tricloreto de alumínio. O agente desmetilante preferido é cloridrato de piridina. Por conseguinte, de acordo com o processo da presente invenção, o composto de fórmula A é obtido com uma pureza quiral maior que 97% ee (excesso enantiomérico) o que leva aos compostos de fórmula 1 com um pureza quiral maior que 99 % ee.
Os compostos de fórmula 1 obtidos pelo novo processo da presente invenção podem ser opcionalmente convertidos em seus sais farmaçeuticamente ou toxicologicamente aceitáveis correspondentes, em particular seus sais farmaceuticamente utilizáveis.
Compostos de fórmula 1 que contêm um ou mais grupos básicos, i.e., grupos que podem ser protonados podem ser usados de acordo com a invenção na forma de seus sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos atóxicos. Exemplos de ácidos inorgânicos adequados incluem: ácido bórico, ácido perclórico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico, ácido nítrico e outros ácidos inorgânicos conhecidos pelo especialista na técnica. Exemplos de ácidos orgânicos adequados incluem: ácido acético, ácido glicônico, ácido propiônico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido pamóico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido fenilacético, ácido glutâmico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido sulfanílico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido fumárico, ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanodissulfônico, ácido oxálico, ácido isetiônico, ácido cetoglutárico, ácido benzenossulfônico, ácido glicerofosfórico e outros ácidos orgânicos conhecidos pelo especialista na técnica. Os compostos de fórmula 1, que podem conter grupos ácidos podem ser usados de acordo com a invenção, por exemplo, como sais de metal alcalino como sais de Li, Na, e K. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto em questão, que contém porções básicas e ácidas, por métodos químicos convencionais. Geralmente, os sais são preparados por contato da base ou ácido livre com quantidades estequiométricos ou com um excesso do ácido ou base inorgânica ou orgânica formadora de sal desejada em um solvente ou dispersante adequado ou troca aniônica ou troca catiônica com outros sais. Solventes adequados são, por exemplo, etil acetato, éter, álcoois, acetona, tetrahidrofurano, dioxano ou misturas destes solventes.
Deve ficar entendido que modificações nas condições reacionais que não afetam a quiralidade das várias modalidades desta invenção estão incluídas na invenção descrita neste relatório. Por conseguinte, os exemplos a seguir destinam-se a ilustrar e não a limitar a presente invenção. Exemplos Exemplo 1:
(E)-Metil-2-nitro-3-(2,4,6-trimetoxifenil)acrilato
2,4,6-trimetoxibenzaldeído (20,75 g, 0,105 mol) foi dissolvido em diclorometano (300 mL) e a esta solução sulfato de magnésio (15 g, 0,124 mol), acetato de amônio (10 g, 0,129 mol) e metil nitroacetato (12,60 g, 0,105 mol) foram adicionados e agitados à temperatura ambiente por 2 horas. Ao final de duas horas, água (300 mL) foi adicionada à massa reacional, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas à pressão reduzida para dar um sólido, que foi cristalizado a partir de metanol (100 mL).
Rendimento: 22 g (66,82 %)
1H NMR (CDCl3): δ 8,37 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 6H). MS (ES+): 298 (M+l) Exemplo 2:
(+)-Trimetil 3-nitro-2-(2,4,6-trimetoxifenil)propano- 1,1,3-tricarboxilato Em um balão de fundo redondo de 500 ml e dois gargalos mantido em uma atmosfera de nitrogênio, clorofórmio (10 raL), triflato de magnésio (0,161 g, 0,5 mmol) e água (0,036 mL, 2,0 mmol) foram adicionados. A esta solução agitada, (3aS, 3a'S, 8aR, 8a'R)-2,2'(ciclopropano-l,l- diil)bis(8,8a-dihidro-3aH-indeno[l,2d]oxazol)
(bis(oxazolina)) (0,196 g, 0,55 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada por 1 hora. Ao final de 1 hora, clorofórmio (30 mL) e peneiras moleculares (2 g) foram adicionados e a mistura foi agitada por mais 90 minutos. (E)-Metil-2-nitro-3-(2,4,6-trimetoxifenil)acrilato (3,1 g, 0,01 mol), dimetil malonato (1,92 g, 0,014 mol) e N-metilmorfolina (0,06 g, 0,6 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada por 12 horas seguida de aquecimento a 40°C por 4 horas. Éter de petróleo (15 mL) foi adicionado à mistura reacional, esta foi agitada por 10 minutos e a mistura foi filtrada. As peneiras moleculares foram lavadas com éter metil-í-butílico e a camada orgânica combinada foi lavada com ácido fosfórico a 5% (10 mL) e salmoura (15 mL). A camada orgânica foi concentrada à pressão reduzida para dar um óleo. O óleo foi dissolvido em metanol (10 mL), resfriado e filtrado para dar um sólido cristalino branco. Rendimento: 2,9 g (67,82 %)
1H NMR (CDCl3): δ (6,05 (br.s, 1H), 6,03 (br.s, 1H), 6,0 (d, 1H, 12,0 Hz), 5,24 (dd, 1H, 9,0 Hz, 12,0 Hz), 4,26 (d, 1H, 9,0 Hz), 3,83 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,4 (s, 3H). MS (ES+): 430 (M+l) Exemplo 3:
(+)-Dimetil 5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidina-2,4- dicarboxilato Método 1
(+)-Trimetil 3-nitro-2-(2,4,6-trimetoxifenil)propano- 1,1,3-tricarboxilato (7,8 g, 0,018 mol) foi dissolvido em etil acetato (100 mL). A esta solução, dihidrato de cloreto estanoso (25 g, 0,118 mol) foi adicionado aos poucos por um período de 10 minutos com agitação. A mistura reacional foi aquecida até 55°C por 2 horas. A mistura foi resfriada para 10°C, basificada com solução de hidróxido de sódio a 10 % até pH 9, filtrada através de um chumaço de celite e o chumaço foi lavado com etil acetato (50 mL). A camada aquosa foi extraída com etil acetato (2 χ 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas à pressão reduzida para dar o composto título como um sólido branco.
Rendimento: 4,5 g (67,44 %)
1H NMR (CDCl3): δ 6,06 (br.s, 2H), 6,00(br.s, 1H), 4,98 (dd, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 9H), 3,35 (s, 3H). MS (ES+): 368 (M+l) Método 2
A um reator de pressão de 1 1, tetrahidrofurano (100 mL) e níquel de Raney (20 g) foram adicionados seguidos da adição de uma solução de (+)-trimetil 3-nitro-2-(2,4,6- trimetoxifenil)propano-l,l,3-tricarboxilato (32 g, 0,074 mol) em tetrahidrofurano (300 mL). Com agitação, o reator foi purgado três vezes com nitrogênio seguido de hidrogênio. A mistura reacional foi agitada por uma noite a uma pressão de hidrogênio de 56,63 kg/cm2 (80 psi). Ao final da reação, o níquel de Raney foi removido por filtração e lavado com tetrahidrofurano (150 mL) em uma atmosfera de nitrogênio. A camada orgânica foi concentrada à pressão reduzida para dar um sólido branco. 1H NMR revelou a presença de uma mistura de isômeros. A mistura de isômeros eis e trans foi obtida com um rendimento de 25 g (91,32 %). Uma pequena quantidade da mistura reacional foi purificada por cromatografia em coluna usando 5 % de metanol em clorofórmio como agente de eluição para separar os isômeros e verificou-se que um dos isômeros separados era idêntico ao isômero obtido por redução usando cloreto estano, confirmado por 1H NMR, espectros de massa e HPLC. 1H NMR (CDCl3): δ 6,06 (br.s, 2H), 6,00(br.s,lH), 4,98 (dd, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 9H), 3,35 (s, 3H). MS (ES+): 368 (M+l) Exemplo 4:
(+)-Metil 5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidina-2- carboxilato
(+)-Dimetil 5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidina-2,4- dicarboxilato (4,0 g, 0,0109 mol) foi dissolvido em N- metilpirrolidona (15 mL). Cloreto de sódio (0,631 g, 0,0109 mol) e água (0,196 mL, 0,0109 mol) foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida até 170°C por 5 horas. A mistura reacional foi despejada em gelo (50 g) e o sólido foi filtrado e secado. Rendimento: 1,5 g (44,5 %)
O produto era uma mistura de isômeros eis e trans como visto na 1H NMR. A mistura dos isômeros foi usada sem separação para reação posterior. Uma pequena quantidade da mistura foi purificada por cromatografia em coluna (5 % de metanol em clorofórmio) para caracterização espectral dos isômeros eis e trans. (+)-cw-Metil 5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidina-2- carboxilato
1H NMR (CDCl3): δ 6,08 (s, 2H), 5,89 (br.s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,48 (d, 1H, 9,6Hz), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,34 (s, 3H), 2,74 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H). MS (ES+): 310 (M+l) (+)-trans-MQti\ 5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidina- 2-carboxilato
1H NMR (CDCl3): δ 6,15 (s, 2H), 5,87 (br.s, 1H), 4,42 (d, 1H, 7,5Hz), 4,26 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 2,76 (dd, 1H), 2,53 (dd, 1H). MS (ES+): 310 (M+l) Exemplo 5:
(+)-Metil-l-metil-5-oxo-3-(2,4,6 trimetoxifenil)pirrolidina-2-carboxilato (+)-Metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidina-2- carboxilato (1,7 g, 0,0055 mol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (15 mL) e a solução foi resfriada para 0°C. Hidreto de sódio (0,134 g, 0,0056 mmol) foi adicionado aos poucos por um período de 10 minutos e a mistura foi agitada por mais 20 minutos a 0°C. Iodeto de metila (0,514 mL, 0,0082 mol) foi adicionado em gotas e a reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi lentamente despejada em uma mistura de gelo moído (20 g) e solução de ácido clorídrico 1:1 (5 mL). A mistura foi extraída com etil acetato (2 χ 50 mL), lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada à pressão reduzida para dar um óleo. O óleo foi triturado com éter de petróleo e o sólido resultante foi filtrado. Rendimento: 1,7 g (96,04 %)
O produto era uma mistura de isômeros eis e trans como visto na 1H NMR. A mistura dos isômeros foi usada sem separação para reação posterior. Uma pequena quantidade da mistura foi purificada por cromatografia em coluna (5 % de metanol em clorofórmio) para caracterização espectral dos isômeros eis e trans. (+)-c/s-metil l-metil-5-oxo-3-(2,4,6- trimetoxifenil)pirrolidina-2-carboxilato 1H NMR (CDCl3): δ 6,07 (s, 2H), 4,44 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H, 9,6Hz), 3,79 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 3,38 (s, 3H), 3,20 (dd, 1Η), 2,90 (s, 3Η), 2,45 (dd, 1Η) MS (ES+): 324 (M+l) (+)-írtf«s-Metil-l-metil-5-oxo-3-(2,4,6- trimetoxifenil)pirrolidina-2-carboxilato 1H NMR (CDCl3): δ 6,12 (s, 2H), 4,13 (d, 1H, 6,3Hz), 4,05 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,64 (m, 2H). MS (ES+): 324 (M+l) Exemplo 6:
Ácido (-)-íra ws-l-Metil-5-oxo-3-(2,4,6-
trimetoxifenil)pirrolidina-2-carboxílico A mistura dos isômeros eis e trans de metil-l-metil-5- oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidina-2-carboxilato (1,6 g, 0,0049 mol) foi dissolvida em metanol (15 mL). A esta mistura, uma solução de hidróxido de potássio (0,96 g, 0,017 mol) em água (4 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi aquecida a 65°C por 3 horas. O metanol foi removido à pressão reduzida, 15 mL de água foram adicionados e a mistura foi acidificada com solução de ácido clorídrico 1:1 até pH 2. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e secado. Rendimento: 0,94 g (61,44 %)
1H NMR (CDCl3): δ 6,13 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,80 (S, 3H), 3,77 (S, 6H), 2,93 (S, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,62 (m, 1H).
MS (ES+); 310 (M+l)
[a]D25: -37,83° (c = 0,518, MeOH)
Exemplo 7:
(-)-íraw,s-(l-metil-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2- il)metanol
Hidreto misto de lítio e alumínio (0,304 g, 0,008 mol) foi agitado em tetrahidrofurano (40 mL) em uma atmosfera de nitrogênio. Ácido (-)-/rúr«s-l-Metil-5-oxo-3-(2,4,6- trimetoxifenil)pirrolidina-2-carboxílico (1,0 g, 0,0032 mol) foi adicionado aos poucos e a mistura reacional foi agitada com aquecimento a 50°C por 90 minutos. A mistura reacional foi resfriada para 10°C e diluída com água (2,5 mL) e solução de hidróxido de sódio a 15% (0,6 mL) com agitação. O sólido foi filtrado e lavado com etil acetato (10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas à pressão reduzida para dar um sólido branco.
Rendimento: 0,91 g (100 %)
1H NMR (CDCl3): δ 6,16 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,64 (s, 9H), 3,62 (dd, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,04 (m, 2H) MS (ES+): 282 (M+l) [a]D25: -20° (c = 0,2, MeOH) Exemplo 8:
3-(3-acetil-2-hidroxi-4,6-dimetoxi-fenil)-1 -metil- pirrolidin-2-il metil éster de ácido (-)-íraw^-acético Dietil eterato de trifluoreto de boro (25,2 g, 0,178 mol) foi adicionado em gotas, com agitação, a 0°C, em uma atmosfera de nitrogênio a uma solução de (-)-trans-(l- metil-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-il)metanol (10 g, 0,0356 mol) em anidrido acético (18 g, 0,178 mol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Ela foi despejada em gelo moído (1 kg), basificada usando uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e extraída usando etil acetato (3 χ 200 mL). O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado (sulfato de sódio anidro) e concentrado para dar o composto título. Rendimento: 10 g (80 %)
1H NMR (CDCl3,): δ 14,20 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,10 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 2,10 (s, 3H). Exemplo 9:
(-)-trans-1 - [2-Hidroxi-3-(2-hidroximetil-1 -metil- pirrolidin-3-il)-4,6-dimetoxi-fenil)-etanona A uma solução de 3-(3-acetil-2-hidroxi-4,6-dimetoxi- fenil)-l-metil-pirrolidin-2-il metil éster de ácido (-)- trans-acético (10 g, 0,0284 mol) em metanol (25 mL) foi adicionada com agitação, à temperatura ambiente, uma solução de hidróxido de sódio a 10 % (25 mL). A temperatura da mistura reacional foi aumentada para 50°C por 45 minutos, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, acidificada usando uma solução de ácido clorídrico 1:1 e concentrada para remover o metanol. Ela foi basificada usando uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. O composto precipitado foi filtrado, lavado com água e secado. Rendimento: 7,14 g (81,1 %) IR.(KBr): 3400, 3121, 3001, 1629, 1590 cm"1. 1H NMR (CDCl3): δ 5,96 (s, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,90 (s 3H), 3,88 (s, 3H), 3,59 (dd, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,00 (m, 2H). MS (ES+): m/z 310 (M+l) Exemplo 10:
(+)-/ra«s-2-(2-Clorofenil)-8-(2-hidroximetil-1 -metil- pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona Hidreto de sódio (50 %, 0,54 g, 0,01125 mol) foi adicionado aos poucos a uma solução de 3-(3-acetil-2- hidroxi-4,6-dimetoxi-fenil)-l-metil-pirrolidin-2-il metil éster de ácido (-)-/ra«s-acético (0,7 g, 0,0022 mol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) a 0°C, em uma atmosfera de nitrogênio e com agitação. Depois de 10 minutos, metil 2-clorobenzoato (1,15 g, 0,00675 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 25°C por 2 horas. Metanol foi adicionado com cautela abaixo de 20°C. A mistura reacional foi despejada em gelo moído (300 g), acidificada com uma solução de ácido clorídrico 1:1 até pH 2 e extraída usando etil acetato (2 χ 100 mL). A camada aquosa foi basificada usando uma solução saturada de carbonato de sódio até pH 10 e extraída usando clorofórmio (3 χ 200 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada. Ao resíduo, ácido clorídrico concentrado (25 mL) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi despejada em gelo moído (300 g) e basificada usando uma solução saturada de carbonato de sódio. A mistura foi extraída usando clorofórmio (3 χ 200 mL). O extrato orgânico foi lavado com água, secado em sulfato de sódio anidro e concentrado para obter o composto título. Rendimento: 0,67 g (68,88 %) mp: 95 - 97 0C IR (KBr): 3400, 1660 cm"1. [a]D25 = + 5,8° (c=0,7, metanol)
1H NMR (CDCl3): δ 7,7 (dd, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,77 (d, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,05 (m, 2H). MS: m/e 430 (M+), 398 (M-31) Exemplo 11:
(+)-íra«£-2-(2-Clorofenil)-8-(2-hidroximetil-1 -metil- pirrolidin-3-il)-5,7-dihidroxi-cromen-4-ona Cloridrato de piridina derretido (4,1 g, 0,0354 mol) foi adicionado à (+)-trans-2-(2-clorofenil)-8-(2-hidroximetil- l-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona (0,4 g, 0,0009 mol) e a mistura foi aquecida a 180°C por 1,5 hora. A mistura reacional foi resfriada para 25°C, diluída com metanol (10 mL) e basificada usando carbonato de sódio até pH 10. A mistura foi filtrada e a camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi suspendido em água (5 mL), agitado por 30 minutos, filtrado e secado para obter o composto título. Rendimento: 0,25 g (66,86 %) IR (KBr): 3422, 3135, 1664, 1623, 1559 cm"1· 1H NMR (CDCl3): δ 7,56 (d, 1Η), 7,36 (m, 3H), 6,36 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,02(m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,88 (m, 1H).
MS (ES+): m/z 402 (M+l)
Análise: C21H20CINO5 C, 62,24 (62,71); H, 5,07 (4,97); N, 3,60 (3,48); Cl, 9,01 (8,83). Exemplo 12:
Cloridrato de (+)-ír<m?-2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona (+)-/Lr««5-2-(2-Clorofenil)-8-(2-hidroximetil-1 -metil- pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona (0,2 g, 0,48 mmol) foi suspendida em metanol (2 mL) e HCl etéreo (5 mL) foi adicionado. A suspensão foi agitada para obter uma solução límpida. A solução foi concentrada à pressão reduzida para obter o composto título. Rendimento: 0,21 g (97 %) [a]D25 = +21,2° (c = 0. 2, metanol)
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 7,80 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,35 (m, 1H). MS (ES+): m/z 402 (M+l), base livre.
Claims (15)
1. "Síntese Enantiosseletiva de Pirrolidinas substituídas com Flavonas, e Intermediários das Mesmas" caracterizada por ser um processo para a preparação do composto (-)-/r<ms-(l-metil-3- (2,4,6-trimetoxifenil) pirrolidin-2-il)-metanol representado pela fórmula A; <formula>formula see original document page 28</formula> Formula A que compreende tratar o composto ácido {-)-trans- 1-metil- 5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil) pirrolidina-2-carboxílico da seguinte fórmula E; <formula>formula see original document page 28</formula> Formula E (doravante denominado composto E), com um agente redutor em um solvente.
2. "Síntese Enantiosseletiva de Pirrolidinas substituídas com Flavonas, e Intermediários das Mesmas", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada onde o agente redutor é um hidreto.
3. "Síntese Enantiosseletiva de Pirrolidinas substituídas com Flavonas, e Intermediários das Mesmas", de acordo com a reivindicação 2, caracterizada onde o hidreto é selecionado de hidreto misto de lítio e alumínio, diisobutil hidreto de alumínio e borohidreto de sódio.
4. "Síntese Enantiosseletiva de Pirrolidinas substituídas com Flavonas, e Intermediários das Mesmas", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada onde onde o solvente usado é um éter.
5. "Síntese Enantiosseletiva de Pirrolidinas substituídas com Flavonas, e Intermediários das Mesmas", de acordo com a reivindicação 4, caracterizada onde onde o éter é selecionado de tetrahidrofurano, dioxano e éter dietílico.
6. "Síntese Enantiosseletiva de Pirrolidinas substituídas com Flavonas, e Intermediários das Mesmas", de acordo com a reivindicação qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada onde o composto E é preparado por: (a) realizar uma adição de Michael estereospecífica de dimetil malonato ao (E)-metil-2-nitro-3-(2,4,6- trimetoxifenil)acrilato em um solvente na presença de um complexo catalítico, uma base e peneiras moleculares, onde o complexo catalítico compreende um ligando do tipo bis(oxazolina) quiral e um complexo metálico, para obter o (+)-trimetil- 3-nitro-2-(2,4,6- trimetoxifenil) propano-l,l,3-tricarboxilato representado pela seguinte fórmula B; <formula>formula see original document page 29</formula> Formula B (doravante denominado composto B); (b) tratar o composto B obtido na etapa (a) com um agente redutor em um solvente para obter o (+)-dimetil-5-oxo-3- (2,4,6-trimetoxifenil)- pirrolidina-2,4-dicarboxilato representado pela seguinte fórmula C; <formula>formula see original document page 29</formula> Formula C (doravante denominado composto C); (c) tratar o composto C com cloreto de sódio em um solvente e aquecer a mistura reacional resultante até uma temperatura na faixa de 120 0C a 170 0C para obter o (+)-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidina-2- carboxilato como uma mistura de isômeros eis e trans, representado pela seguinte fórmula D; Formula D <formula>formula see original document page 30</formula> (doravante denominado composto D); (d) reagir o composto D com um agente metilante em um solvente e uma base selecionada de um hidreto de metal alcalino e um carbonato de metal alcalino; seguido de submeter a mistura resultante de compostos eis e trans à hidrólise alcalina com um hidróxido de metal alcalino em um álcool, e aquecer a mistura reacional resultante até uma temperatura na fãixa de 50 0C a 100 0C para obter o composto E como um isômero trans simples.
7. "Síntese Enantiosseletiva de Pirrolidinas substituídas com Flavonas, e Intermediários das Mesmas", de acordo com a reivindicação 6, caracterizada onde o ligando do tipo bis(oxazolina) quiral usado na etapa (a) é (3aS, 3a'S, 8aR, 8a'R)-2,2'(ciclopropano-l,l-diil)bis(8,8a-dihidro-3aH- indeno[ 1,2d]oxazol).
8. "Síntese Enantiosseletiva de Pirrolidinas substituídas com Flavonas, e Intermediários das Mesmas", de acordo com a reivindicação 6, caracterizada onde o complexo metálico usado na etapa (a) é selecionado de trifluormetanossulfonato de magnésio, perclorato de magnésio, trifluormetanossulfonato de cobre, trifluormetanossulfonato de zinco, trifluormetanossulfonato de lantânio, trifluormetanossulfonato de níquel, brometo de magnésio, brometo de cobre, brometo de zinco, brometo de níquel, iodeto de magnésio, "iodeto de cobre, iodeto de zinco, iodeto de níquel, acetilacetonato de magnésio, acetilacetonato de cobre, acetilacetonato de zinco, e acetilacetonato de níquel.
9. "Síntese Enantiosseletiva de Pirrolidinas substituídas com Flavonas, e Intermediários das Mesmas", de acordo com a reivindicação 8, caracterizada onde onde o complexo metálico é trifluormetanossulfonato de magnésio.
10. "Síntese Enantiosseletiva de Pirrolidinas substituídas com Flavonas, e Intermediários das Mesmas", de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizada onde a base usada na etapa (a) da reivindicação 6 é selecionada de trietilamina, diisopropilamina, 2,6-lutidina, N- metilmorfolina, N-etilpiperidina, imidazol e 5,6- dimetilbenzimidazol.
11. "Síntese Enantiosseletiva de Pirrolidinas substituídas com Flavonas, e Intermediários das Mesmas", de acordo com a reivindicação 10, caracterizada onde a base é N- metilmorfolina.
12. "Síntese Enantiosseletiva de Pirrolidinas substituídas com Flavonas, e Intermediários das Mesmas", de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 11, caracterizada onde na etapa (b) da reivindicação 6, o tratamento do composto B com um agente redutor em um solvente é realizado usando cloreto estanoso como o agente redutor.
13. "Síntese Enantiosseletiva de Pirrolidinas substituídas com Flavonas, e Intermediários das Mesmas", de acordo com a reivindicação 12, caracterizada onde o solvente é etil acetato.
14. "Síntese Enantiosseletiva de Pirrolidinas substituídas com Flavonas, e Intermediários das Mesmas", de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 11, caracterizada onde na etapa (b) da reivindicação 6, o tratamento do composto B com um agente redutor em um solvente é realizado usando níquel de Raney como o agente redutor.
15. "Síntese Enantiosseletiva de Pirrolidinas substituídas com Flavonas, e Intermediários das Mesmas", de acordo com a reivindicação 14, caracterizada onde o solvente é selecionado de tetrahidrofurano, dioxano e N,N- dimetilformamida.
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