MX2009000109A - Sintesis enantioselectiva de pirrolidinas sustituidas con flavonas y de sus intermediarios. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con una síntesis enantioselectiva del enantiómero (+)-trans de pirrolidinas sustituidas con flavonas, representadas por compuestos la Fórmula 1 o sales de los mismos1 los cuales son inhibidores de cinasas dependientes de ciclina y pueden usarse en el tratamiento de trastornos proliferativos como el cáncer. (ver fórmula 1) en donde Ar tiene el significado que se indica en las reivindicaciones.

Description

SÍNTESIS ENANTIOSELECTIVA DE PIRROLIDINAS SUSTITUIDAS CON FLAVONAS Y DE SUS INTERMEDIARIOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una síntesis enantioselectiva del enantiómero (+)-trans de pirrolidinas sustituidas con flavonas, representadas por los compuestos de Fórmula 1 o sus sales, los cuales son inhibidores de cinasas dependientes de la ciclina y pueden usarse en el tratamiento de trastornos proliferativos como el cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las cinasas dependientes de la ciclina (Cdks) son enzimas esenciales para el control de la evolución del ciclo celular. Se considera que los inhibidores de cinasas dependientes de la ciclina tienen utilidad terapéutica contra una amplia variedad de enfermedades proliferativas , en especial el cáncer. En consecuencia, las CDKs se han utilizado en investigación farmacológica y varios inhibidores de moléculas pequeñas de CDK se han identificado y estudiado. Inhibidores de complejos CDK/ciclina representados por la siguiente Fórmula 1 general: Form ula 1 en donde Ar se define en la descripción detallada; se han descrito en la solicitud de patente PCT Núm. PCT/IB2006/052002 , la cual se considera parte de la presente, como referencia. Estos compuestos exhiben buena selectividad y citotoxicidad frente a varias líneas celulares proliferativas . Los nuevos compuestos presentados en la solicitud de patente ya mencionada, tienen dos centros quirales y por lo tanto pueden existir como cuatro enantiómeros , es decir, (+)-trans, (-)-trans, (+) -cis y (-)-cis. La quiralidad ha adquirido importancia creciente en la industria farmacéutica, cuya evidencia es el hecho de que más de 80% de los principios activos desarrollados a la fecha tienen propiedades quirales. Los diversos enantiómeros pueden ejercer efectos completamente diferentes en el organismo, de tal manera que sólo una de dos o más formas enantioméricas puede ser eficaz. En el caso de los compuestos de Fórmula 1, se ha observado que sólo los enantiómeros (+)-trans tienen actividad mientras que los enantiómeros ( - ) - trans son inactivos. Un estudio exhaustivo, realizado por los inventores de la presente, sobre la eficacia de los compuestos racémicos de Fórmula 1 y sus enantiómeros individuales, dio lugar a la solicitud de patente Núm. PCT/IB2006/052002 de los solicitantes. La administración del enantiómero (+)-trans activo de cualquiera de los compuestos representados por la Fórmula 1, prácticamente libres de sus otros isómeros, permitiría en esencia una reducción de la dosis del medicamento. Debido a la importancia de los (+)-trans enantiómeros de los compuestos representados por la Fórmula 1 como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, existe la necesidad de desarrollar un proceso de síntesis económico y eficiente para su producción. La solicitud de patente PCT Núm. PCT/IB2006/052002 del solicitante describe un proceso para la preparación del enantiómero (+)-trans de una pirrolidina sustituida con una flavona representada por la siguiente Fórmula 1; Form ula 1 en donde Ar se define en la descripción detallada. El proceso según se describe en la solicitud de patente PCT número PCT/IB2006/052002 , comprende la resolución de un compuesto intermediario y la conversión posterior del compuesto intermediario resuelto, para dar lugar al compuesto representado por la Fórmula 1. Por ejemplo, la (+) - trans-2- (2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona se preparó por resolución de un intermediario, a saber, el (±) -trans- [l-metil-3- (2,4, 6 -trimetoxi- fenil) -pirrolidin-2-il] -metanol y la posterior conversión del isómero (-) -trans del intermediario a (+) - trans-2- (2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona . La preparación del isómero (-) -trans del intermediario involucra las etapas de tratar su racemato con un auxiliar quiral para obtener las correspondientes sales diasteroméricas (+) - y (-) -trans, seguido por una separación de la sal diastereomérica deseada por cristalización, y tratarla con una base para obtener el enantiómero (-) -trans deseado. Este método de resolución involucra un alto grado de procesamiento y el uso de agente de resolución hace al proceso costoso. El reciclado parcial del agente de resolución es factible pero tal reciclado es costoso ya que requiere procesamiento adicional y deriva también en la generación de desechos. El enantiómero no deseado no puede reciclarse y se desecha. El rendimiento teórico máximo del intermediario clave obtenido es solamente del 50% en la síntesis a escala de laboratorio, debido a la pérdida de la mitad del racemato. Este rendimiento puede reducirse todavía más debido a la necesidad de una pureza quiral elevada (> 95% de exceso enantiomérico) . De ese modo, existe la necesidad evidente de desarrollar una síntesis asimétrica alternativa que pudiera proporcionar el enantiomero {+)-trans deseado de una manera eficiente y más específica . El objetivo de esta invención es proporcionar un proceso alternativo para la preparación del enantiomero (+) -trans de los compuestos representados por la Fórmula 1, el cual es un proceso enantioselectivo . El proceso de la presente invención permite una síntesis eficiente a gran escala, al superar las desventajas de la técnica de resolución convencional .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un nuevo proceso para la síntesis enantioselectiva del enantiomero (+) -trans de un compuesto representado por la Fórmula 1; Formula 1 en donde Ar se define en la descripción detallada. El proceso de la presente invención también comprende la síntesis enantioselectiva de un compuesto con la siguiente Fórmula A, el cual es el precursor quiral del compuesto de Fórmula 1; Formula A El proceso de la presente invención proporciona una síntesis enantioselectiva de los enantiómeros (+)-trans de los compuestos de Fórmula 1, síntesis que carece de las desventajas del proceso anteriormente mencionado. El proceso de la presente invención tiene también otra ventaja más en términos de costo y tiempo ya que todos los intermediarios en el proceso son cristalinos y no requieren purificación adicional.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención de manera específica se enfoca a un proceso para la síntesis enantioselectiva del enantiómero (+)-trans de un compuesto representado por la Fórmula 1 : Formula 1 en donde Ar es fenilo, sin sustituir o sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de entre: halógeno, nitro, ciano, Ci - C4 -alquilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, Ci - C4-alcoxi, carboxilo, Ci - C4-alcoxicarbonilo, C1- C4-alquilenhidroxilo, CONH2 , CONRiR2 , S02NRiR2 / cicloalquilo, NRiR2 y SR3 ; en donde Ri y R2 de manera independiente se seleccionan de: hidrógeno, Ci - C4 -alquilo, Ci - C4 -alquilcarbonilo y arilo, o Ri y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros, el cual en forma opcional puede tener al menos un heteroátomo adicional; y R3 se selecciona de hidrógeno, Ci-C4-alquilo, arilo y SR4, en donde R4 es Ci-C4-alquilo o arilo. Para fines de la exposición, a continuación se presentan definiciones de varios términos usados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones aplican a los términos tal como se usan a lo largo de la especificación (a menos que se definan de algún otro modo en casos específicos) ya sea individualmente o como parte de un grupo. No se deberán interpretar en el sentido literal. Tampoco son definiciones generales y son pertinentes sólo para esta solicitud. El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, que incluyen grupos alquilo de cadena recta y grupos alquilo de cadena ramificada. Por otra parte, a menos que se indique de otro modo, el término "alquilo"" incluye grupos alquilo sin sustituir y también grupos alquilo sustituidos por uno o más sustituyentes diferentes. Ejemplos de residuos alquilo que tienen de 1 a 20 átomos de carbono son: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo y eicosilo, también los n- isómeros de todos estos residuos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, 2 , 3 , 4-trimetilhexilo, isodecilo, sec-butilo o t-butilo. El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos mono o multicíclico no aromático con aproximadamente 3 a 7 átomos de carbono que puede estar sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes diferentes. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y lo similar . El término "alcoxi" en el sentido que se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo, según se definió en lo anterior, al cual está unido un radical oxígeno. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, t-butoxi y similares. El término "halógeno" se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo. El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. El término "exceso enantio érico" se refiere a una diferencia entre la cantidad de un enantiómero y la cantidad del otro enantiómero que está presente en la mezcla de productos. Por ejemplo, un exceso enantiomérico de 96% se refiere a una mezcla de productos que tiene 98% de un enantiómero y 2% del otro enantiómero. Cuando la estereoquímica se indica en las estructuras representa una configuración relativa más que absoluta . En una modalidad de la presente invención, se proporciona un proceso para la síntesis enantioselectiva del compuesto, (-) -trans- (l-metil-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) pirrolidin-2-il) metanol representado por la Fórmula A siguiente; Formula A (en lo sucesivo denominado compuesto A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, este proceso consta de las siguientes etapas: (a) llevar a cabo una adición estereospecífica de Michael del malonato de dimetilo al (E) -metil-2-nitro-3- (2 , 4 , 6-trimetoxifenil) acrilato en un solvente y en presencia de un complejo catalizador, una base y un tamiz molecular, en donde el complejo catalizador contiene un ligando quiral bis (oxazolina) y un complejo metálico, para obtener el (+)- 3 -nitro-2- (2,4, 6-trimetoxifenil) propan-1 , 1, 3-tricarboxilato de trimetilo representado por la siguiente Fórmula B; Formula B (en lo sucesivo denominado compuesto B) ; (b) tratar el compuesto B, obtenido en la etapa (a) , con un agente reductor en un solvente adecuado, para obtener el (+) -dimetil-5-oxo-3 - (2 , 4 , 6-trimetoxifenil) -pirrolidin-2 , 4 -dicarboxilato representado por la siguiente Fórmula C; Formula C (en lo sucesivo denominado compuesto C) ; (c) tratar el compuesto C con cloruro de sodio en un solvente y calentar la mezcla de reacción resultante a una temperatura entre 120 y 170 °C para obtener el ( +)- metil-5-oxo-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) irrolidin-2-carboxilato como una mezcla de isómeros cis y trans, representado por la siguiente Fórmula D; Fórmula D (en lo sucesivo denominado compuesto D) ; (d) hacer reaccionar el compuesto D con un agente de metilación y una base seleccionada de un hidruro de metal alcalino y un carbonato de metal alcalino, en un solvente, luego someter la mezcla de reacción resultante constituida por compuestos cis y trans a hidrólisis alcalina con un hidróxido de metal alcalino en un alcohol, calentando a una temperatura entre 50 y 100°C para obtener el ácido (-)-trans-l-metil-5-oxo-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) -pirrolidin-2-carboxílico, representado por la siguiente Fórmula E; Formula E (en lo sucesivo denominado compuesto E) como un solo isómero trans; (e) tratar el compuesto E con un agente reductor en un solvente para obtener el compuesto deseado el (-)-trans- (l-metil-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) pirrolidin-2-il) -metanol, representado por la Fórmula A. En una modalidad, la presente invención proporciona el uso del compuesto A, obtenido mediante el nuevo proceso descrito, en la preparación de un compuesto representado por la Fórmula 1. Según otra modalidad de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación del enantiómero (+) -trans de un compuesto representado por la Fórmula 1; Formula 1 en donde Ar es fenilo, sin sustituir o sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno, nitro, ciano, Ci-C4-alquilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, Ci-C -alcoxi , carboxi, C1-C4-alcoxicarbonilo, Ci-C4- alquilenhidroxilo, CONH2 , CONRiR2 , S02NRiR2 , cicloalquilo, NR1R2 y SR3 ; en donde Rx y R2 de manera independiente se seleccionan de: hidrógeno, Ci - C4-alquilo, C1-C4-alquilcarbonilo y arilo, o Rx y R2 junto con átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente puede tener al menos un heteroátomo adicional; y R3 se selecciona de hidrógeno, Ci - C4-alquilo, arilo y SR4 , en donde R4 es Ci - C4 -alquilo o arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; este proceso consta de: (i) tratar el compuesto A (anterior) con anhídrido acético en presencia de un catalizador para obtener el del ( - ) - trans-3- (3-acetil-2-hidroxi-4 , 6-dimetoxi-fenil) -l-metil-pirrolidin-2-il metiléster del ácido acético representado por la siguiente Fórmula F; Formula F (en lo sucesivo denominado compuesto F) ; (ii) tratar el compuesto F con una solución acuosa de un álcali y aumentar la temperatura de la mezcla de reacción a aproximadamente 50°C para obtener la (-)-trans-l-[2-hidroxi-3 - (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -4 , 6-dimetoxi-fenil) -etanona representada por la siguiente Fórmula G; Fórmula G (en lo sucesivo denominado compuesto G) ; (iii) hacer reaccionar el compuesto G con un éster de fórmula ArCOOCH3 (en donde Ar es tal como se definió en la Fórmula 1) en presencia de una base y un solvente adecuado y en atmósfera de nitrógeno, luego llevar a cabo una ciclización catalizada con ácido para obtener el compuesto dimetoxi representado por la siguiente Fórmula 2; Formula 2 (en lo sucesivo denominado compuesto 2) ; (iv) someter el compuesto 2 a desmetilación por medio de un agente desmetilante y calentamiento a una temperatura entre 120 y 180°C para obtener el enantiómero (+) -trans deseado del compuesto representado por la Fórmula 1. En la modalidad de máxima preferencia, la presente invención proporciona un proceso para la síntesis enantioselectiva de la (+) - trans-2- (2-cloro-fenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona, representada por la Fórmula 1A siguiente, en donde en los compuestos de Fórmula 1 general del grupo Ar representa un fenilo sustituido con cloro; Formula 1A (en lo sucesivo denominado compuesto 1A) , este proceso consta de las siguientes etapas: (i) tratar un compuesto A con anhídrido acético en presencia de un catalizador para obtener el (-)-trans-3- (3-acetil-2-hidroxi-4 , 6-dimetoxi-fenil) - 1-metil-pirrolidin- 2-il metiléster del ácido acético representado por la siguiente Fórmula F; Formula F (en lo sucesivo denominado compuesto F) ; (ii) tratar el compuesto F con una solución acuosa de un álcali y aumentar la temperatura de la mezcla de reacción aproximadamente a 50°C para obtener la ( - ) - trans-1-[2-hidroxi-3- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -4,6-dimetoxi-fenil) -etanona, representada por la siguiente Fórmula G; Formula G en lo sucesivo denominado compuesto G) ; (iii) hacer reaccionar el compuesto G con 2- lorobenzoato de metilo en presencia de una base y un olvente adecuado y en atmósfera de nitrógeno, luego llevar a cabo una ciclización catalizada con ácido para obtener (+) -trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona representada la siguiente Fórmula 2A; Formula 2A (en lo sucesivo denominado compuesto 2A) ; (iv) someter el compuesto 2A a desmetilación por medio de calentamiento con clorhidrato de piridina a una temperatura entre 120 y 180°C para obtener el compuesto 1A; y (v) opcionalmente, convertir el compuesto 1A a su sal farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo su sal clorhidrato, clorhidrato de (+) - trans-2- (2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona, por medio de las técnicas convencionales. El compuesto (E) -metil-2-nitro-3 - (2,4,6-trimetoxifenil) acrilato usado en la etapa (a) se puede preparar mediante una reacción entre 2,4,6-trimetoxibenzaldehído y nitroacetato de metilo en presencia de acetato de amonio y sulfato de magnesio. El compuesto, 2 , 4 , 6-trimetoxibenzaldehído se puede preparar con los métodos convencionales a partir de 2 , 4 , 6-trimetoxibenzeno por reacción con cloruro de fosforilo y N,N-dimetilformamida . El compuesto nitroacetato de metilo se puede preparar a partir de nitrometano mediante los métodos convencionales, por ejemplo, calentando nitrometano con una base como el hidróxido de potasio a 160°C y luego tratándolos a 15°C con ácido sulfúrico y metanol . El complejo catalizador usado en la etapa (a) anterior constituido por un ligando quiral bis (oxazolina) y un complejo metálico. El uso de ligandos quirales bis (oxazolina) en una síntesis asimétrica catalítica está reportado ampliamente (Ghosh, A. K. ; Mathivanan, P.; Cappiello, J. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1 - 45) . Según la presente invención, el ligando quiral bis (oxazolina) preferido es (3aS, 3a'S, 8aR, 8a'R) -2, 2' (ciclopropan-1, 1-diil) bis (8 , 8a-dihidro-3aH-inden [1, 2d] oxazol) que puede prepararse con el método reportado en la publicación J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(44), 13097-13105, la cual se considera parte de la presente, como referencia. La reacción se puede llevar a cabo usando sólo de 4 a 6% moles de ligando quiral bis (oxazolina) . Los complejos metálicos adecuados para el complejo catalizador incluyen trifluorometansulfonato de magnesio, perclorato de magnesio, trifluorometansulfonato de cobre, trifluorometansulfonato de zinc, trifluorometansulfonato de lantano, trifluorometansulfonato de níquel, bromuro de magnesio, bromuro de cobre, bromuro de zinc, bromuro de níquel, yoduro de magnesio, yoduro de cobre, yoduro de zinc, yoduro de níquel, acetilacetonato de magnesio, acetilacetonato de cobre, acetilacetonato de zinc y acetilacetonato de níquel. Según la presente invención, el complejo metálico preferido es el trifluorometan sulfonato de magnesio. La base usada en la etapa (a) se puede seleccionar de: trietilamina, diisopropilamina, 2 , 6-lutidina, N-metilmorfolina, N-etilpiperidina, imidazol y 5,6-dimetilbenzimidazol . De preferencia, se usa la N-metilmorfolina como base. El agente reductor que se usa en la etapa (b) puede ser cloruro estanoso o níquel Raney. Cuando se usa cloruro estanoso como agente reductor, el compuesto C se obtiene como un solo isómero. Cuando se usa níquel Raney como agente reductor, el compuesto C se obtiene como una mezcla de isómeros, según se determina por 1H NMR. Si una pequeña muestra de la mezcla de isómeros se purifica por cromatografía en columna para separar los isómeros, se puede confirmar que uno de los isómeros es idéntico al isómero solo obtenido cuando se usa el cloruro estanoso como agente reductor. El solvente usado en la etapa (b) es de preferencia un solvente aprótico, como acetato de etilo, dioxano, N, -dimetilformamida y tetrahidrofurano . Cuando la reducción se hace con cloruro estanoso, de preferencia, el solvente usado es acetato de etilo y cuando la reducción se hace con níquel Raney el solvente usado, de preferencia, se selecciona entre tetrahidrofurano, dioxano y N,N-dimetilformamida . El solvente usado en la etapa de descarboxilación (c) , de preferencia, es un solvente aprótico polar como N-metilpirrolidona y sulfóxido de dimetilo. El agente de metilación usado en la etapa (d) puede ser yoduro de metilo o sulfato de dimetilo. El solvente usado en la etapa (d) es de preferencia, un solvente aprótico polar que puede seleccionarse de N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y dioxano. El carbonato de metal alcalino puede ser carbonato de sodio o carbonato de potasio. El hidruro de metal alcalino puede ser hidruro de sodio. El hidróxido de metal alcalino puede ser hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. El alcohol que se usa es, de preferencia, un alcohol acíclico. Con más preferencia, el alcohol se selecciona entre etanol, metanol e isopropanol. El agente reductor usado en la etapa (e) es, de preferencia, un hidruro, con más preferencia un hidruro seleccionado de hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilo y aluminio, y borohidruro de sodio. El solvente que se usa en la etapa de reducción es, de preferencia, un éter. Con más preferencia el solvente se selecciona de tetrahidrofurano, dioxano y éter dietílico. En el proceso de preparación de los compuestos de Fórmula 1 a partir de compuestos intermediarios de Fórmula A, el catalizador usado en la etapa (i) se puede seleccionar entre un ácido de Lewis y ácido polifosfórico . El catalizador de ácido de Lewis se puede seleccionar entre cloruro de zinc, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y tribromuro de boro. El catalizador de ácido de Lewis que más se prefiere es el trifluoruro de boro. El álcali usado en la etapa (ii) puede ser hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. La base usada en la etapa (iii) se puede seleccionar de: hidruro de sodio, n-butil litio, hexametildisilazida de litio y diisopropilamida de litio. La base que se usa es, de preferencia, hidruro de sodio. El solvente que se usa en la etapa (iii) se puede seleccionar de tetrahidrofurano, N, -dimetilformamida y dioxano. El solvente que se usa es, de preferencia, N,N-dimetilformamida . El agente de desmetilación que se usa en la etapa (iv) se puede seleccionar entre clorhidrato de piridina, tribromuro de boro, eterato de trifluoruro de boro y tricloruro de aluminio. El agente desmetilante preferido es clorhidrato de piridina. De este modo, según el proceso de la presente invención, el compuesto de Fórmula A se obtiene con una pureza quiral mayor de 97% ee (exceso enantiomérico) y da lugar a los compuestos de Fórmula 1 con una pureza quiral mayor de 99% de ee. Los compuestos de Fórmula 1 obtenidos mediante el nuevo proceso de la presente invención, opcionalmente se pueden convertir en sus correspondientes sales farmacéutica o toxicológicamente aceptables, en particular en sus sales farmacéuticamente utilizables. Los compuestos de Fórmula 1 que tienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos que se pueden protonar, se pueden usar en la invención a la forma de sus sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos atóxicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen: ácido bórico, ácido perclórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico y otros ácidos inorgánicos conocidos para el experto en la técnica. Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen: ácido acético, ácido glucónico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido pamoico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 'sulfanílico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido fumárico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido oxálico, ácido isetiónico, ácido cetoglutárico, ácido benzenesulfónico, ácido glicerofosfórico y otros ácidos orgánicos conocidos para el experto en la técnica. Los compuestos de Fórmula 1, que contienen grupos ácidos se pueden usar según la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos como sales de Li, Na y K. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto dado, que contiene entidades básicas y ácidas, por medio de los métodos químicos convencionales. Por lo general, las sales se preparan poniendo en contacto la base o el ácido libres con cantidades estequiométricas o con un exceso de la base o los ácidos orgánicos o inorgánicos que formarán la sal, en un solvente o dispersante adecuado o por intercambio aniónico o catiónico con otras sales. Los solventes adecuados son, por ejemplo, acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, tetrahidro furano, dioxano o mezclas de los mismos. Cabe señalar que las modificaciones en las condiciones de reacción que no afecten la quiralidad de las diversas modalidades de la invención se incluyen en la invención que aquí se expone. Por lo tanto, los ejemplos siguientes tienen la finalidad de ilustrar la presente invención y no de limitarla.

EJEMPLOS Ejemplo 1: (E) -Metil-2-nitro-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) acrilato Se disolvió 2 , 4 , 6-trimetoxibenzaldehído (20.75 g, 0.105 moles) en diclorometano (300 mL) y a esta solución se le adicionó sulfato de magnesio (15 g, 0.124 moles), acetato de amonio (10 g, 0.129 moles) y nitroacetato de metilo (12.60 g, 0.105 moles) y se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas . Al término de las dos horas, se adicionó agua (300 mL) a la masa de reacción, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y concentraron a presión reducida y se obtuvo un sólido, que se cristalizó en metanol (100 mL) . Rendimiento: 22 g (66.82 %) R N XH (CDC13) : d 8.37 (s, 1H) , 6.08 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.82 (s, 6H) . EM (ES+) : 298 (M+l) Ejemplo 2: (+) -3 -nitro-2- (2,4, 6-trimetoxifenil) propan-1 , 1,3-tricarboxilato de trimetilo En un matraz de fondo redondo de dos bocas, de 500 mL, mantenido en atmósfera de nitrógeno se adicionaron, cloroformo (10 mL) , triflato de magnesio (0.161 g, 0.5 mmoles) y agua (0.036 mL, 2.0 mmoles) . A esta solución en agitación se le adicionó (3aS, 3a' S, 8aR, 8a' R)-2,2' (ciclopropan-1, l-diil)bis (8, 8a-dihidro-3aH-inden [1 , 2d] oxazol) (bis (oxazolina) ) (0.196 g, 0.55 mmoles) y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 1 hora. Al término de 1 hora, se adicionaron cloroformo (30 mL) y mallas moleculares (2 g) y la mezcla se agitó durante 90 minutos más. Se adicionaron (E) -metil-2 -nitro-3 - (2 , 4 , 6-trimetoxifenil) acrilato (3.1 g, 0.01 moles) , malonato de dimetilo (1.92 g, 0.014 moles) y N-metilmorfolina (0.06 g, 0.6 mmoles) , y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas y después se calentó a 40°C durante 4 horas. Se adicionó éter de petróleo (15 mL) a la mezcla de reacción, se agitó durante 10 minutos y se filtró. Las mallas moleculares se lavaron con éter metil- t-butílico y la fase orgánica combinada se lavó con ácido fosfórico al 5% (10 mL) y salmuera (15 mL) . La fase orgánica se concentró a presión reducida y se obtuvo un aceite. El aceite se disolvió en metanol (10 mL) , se enfrió y se filtró para obtener un sólido blanco cristalino. Rendimiento: 2.9 g (67.82%) RMN XH (CDC13) : d (6.05 (br.s, 1H) , 6.03 (br.s, 1H) , 6.0 (d, 1H, 12.0 Hz) , 5.24 (dd, 1H, 9.0 Hz, 12.0 Hz) , 4.26 (d, 1H, 9.0 Hz) , 3.83 (s, 6H) , 3.77 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 3.4 (s, 3H) . EM (ES+) : 430 (M+l) Ejemplo 3: (+) -5-???-3 - (2,4, 6-trimetoxifenil) pirrolidin-2 , 4-dicarboxilato de dimetilo Método 1 Se disolvió (+) -3-nitro-2- (2, 4, 6-trimetoxifenil) propan-1, 1, 3-tricarboxilato de trimetilo (7.8 g, 0.018 moles) en acetato de etilo (100 mL) . A esta solución se le adicionó dihidrato de cloruro estanoso (25 g, 0.118 moles) en porciones durante un periodo de 10 minutos y con agitación. La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 10°C, se basificó con solución al 10% de hidróxido de sodio a pH de 9, se filtró a través de celita la cual se lavó con acetato de etilo (50 mL) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto esperado como un sólido blanco. Rendimiento: 4.5 g (67.44 %) RMN XH (CDC13) : d 6.06 (br.s, 2H) , 6.00(br.s, 1H) , 4.98 (dd, 1H) , 4.59 (d, 1H) , 3.96 (d, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.76 (s, 9H) , 3.35 (s, 3H) . EM (ES+) : 368 (M+l) Método 2 A un reactor a presión de 1L, se le adicionaron tetrahidrofurano (100 mL) y níquel Raney (20 g) y después se adicionó una solución de (+) -3-nitro-2- (2, 4 , 6-trimetoxifenil) propan-1 , 1 , 3 -tricarboxilato de trimetilo (32 g, 0.074 moles) en tetrahidrofurano (300 mL) . El reactor se mantuvo en agitación y se purgó tres veces con nitrógeno y después con hidrógeno. La mezcla de reacción también se mantuvo en agitación durante la noche a una presión de hidrógeno de 80 psi. Al término de la reacción el níquel Raney se separó por filtración y se lavó con tetrahidrofurano (150 mL) en atmósfera de nitrógeno. La fase orgánica se concentró a presión reducida y se obtuvo un sólido blanco. Por RMN XH se determinó la presencia de una mezcla de isómeros. Se obtuvo la mezcla de isómeros cis y trans con un rendimiento de 25 g (91.32 %) . Una pequeña porción de la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna con metanol al 5% y cloroformo como agente de elución, para separar los isómeros y se encontró que uno de los isómeros separados es idéntico al isómero obtenido por reducción usando cloruro estanoso, esto confirmado por RMN ^?, espectrometría de masas y HPLC. RMN XH (CDCI3) : d 6.06 (br.s, 2H) , 6.00 (br . s , 1H) , 4.98 (dd, 1H) , 4.59 (d, 1H) , 3.96 (d, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.76 (s, 9H) , 3.35 (s, 3H) . EM (ES+) : 368 (M+l) Ejemplo 4: (+) - 5-oxo-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) pirrolidin-2-carboxilato de metilo Se disolvió (+) -5-oxo-3- (2 , 4 , 6-trimetoxifenil) pirrolidin-2 , 4-dicarboxilato de dimetilo (4.0 g, 0.0109 moles) en N-metilpirrolidona (15 mL) . Se adicionaron cloruro de sodio (0.631 g, 0.0109 moles) y agua (0.196 mL, 0.0109 moles) y la mezcla de reacción se calentó a 170°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (50 g) y el sólido se filtró y se secó. Rendimiento: 1.5 g (44.5 %) El producto era una mezcla de isómeros cis y trans según se observa en el espectro RMN H. La mezcla de los isómeros, sin someterse a separación, se usó en una reacción posterior. Una pequeña cantidad de la mezcla se purificó por cromatografía en columna (metanol al 5% en cloroformo) para la caracterización espectroscópica de los isómeros cis y trans.

(+) -CÍS-5-OXO-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) pirrolidin-2-carboxilato de metilo RMN XH (CDCI3) : d 6.08 (s, 2H) , 5.89 (br.s, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 4.48 (d, 1H, 9.6 Hz), 3.79 (s, 3H) , 3.76 (s, 6H) , 3.34 (s, 3H) , 2.74 (dd, 1H) , 2.60 (dd, 1H) . EM (ES+) : 310 (M+l) (+) - trans-5-oxo-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) pirrolidin-2-carboxilato de metilo RMN H (CDCI3) : d 6.15 (s, 2H) , 5.87 (br.s, 1H) , 4.42 (d, 1H, 7.5 Hz) , 4.26 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.81 (s, 6H) , 3.68 (s, 3H) , 2.76 (dd, 1H) , 2.53 (dd, 1H) . EM (ES+) : 310 (M+l) Ejemplo 5: (+) -l-metil-5-oxo-3- (2,4, 6 -trimetoxifenil) pirrolidin-2 -carboxilato de metilo Se disolvió (+) -5-OXO-3 - (2 , 4 , 6-trimetoxifenil) pirrolidin-2-carboxilato de metilo (1.7 g, 0.0055 moles) en N, -dimetilformamida (15 mL) y la solución se enfrió a 0°C. Se adicionó hidruro de sodio (0.134 g, 0.0056 mmoles) en porciones durante un periodo de 10 minutos y se mantuvo en agitación otros 20 minutos a 0°C. Gota a gota se adicionó yoduro de metilo (0.514 mL, 0.0082 moles) y la reacción se dejó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre una mezcla de hielo triturado (20 g) y solución de ácido clorhídrico 1:1 (5 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida hasta obtener un aceite. El aceite se mezcló con éter de petróleo y el sólido resultante se filtró. Rendimiento: 1.7 g (96.04 %) El producto era una mezcla de isómeros cis y trans según se interpreta en el espectro de RMN 1H. La mezcla de los isómeros, sin someterse a separación se usó en una reacción posterior. Una pequeña cantidad de la mezcla se purificó por cromatografía en columna (metanol al 5% en cloroformo) para la caracterización espectroscópica de los isómeros cis y trans. (+) - cis- 1-metil-5 -oxo-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) pirrolidin-2-carboxilato de metilo. RMN XH (CDCI3) : d 6.07 (s, 2H) , 4.44 (dd, 1H) , 4.27 (d, 1H, 9.6Hz), 3.79 (s, 3H) , 3.74 (s, 6H) , 3.38 (s, 3H) , 3.20 (dd, 1H) , 2.90 (s, 3H) , 2.45 (dd, 1H) EM (ES+) : 324 (M+l) (+) - trans-1-metil-5-oxo-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) pirrolidin-2-carboxilato de metilo RMN H (CDCI3) : d 6.12 (s, 2H) , 4.13 (d, 1H, 6.3 Hz) , 4.05 (dd, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.76 (s, 6H) , 3.70 (s, 3H) , 2.88 (s, 3H) , 2.64 (m, 2H) . EM (ES+) : 324 (M+l) Ejemplo 6: Ácido ( - ) - trans- 1-metil- 5 -oxo- 3- (2,4, 6-trimetoxifenil) pirrolidin-2 -carboxilico La mezcla de isómeros cis y trans del l-metil-5-oxo-3 - (2,4, 6-trimetoxifenil) pirrolidin-2 -carboxilato de metilo (1.6 g, 0.0049 moles) se disolvió en metanol (15 mL) . A esta mezcla se le adicionó una solución de hidróxido de potasio (0.96 g, 0.017 moles) en agua (4 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 3 horas. El metanol se eliminó a presión reducida, se adicionaron 15 mL de agua y la mezcla se acidificó con una solución de ácido clorhídrico 1:1 hasta pH 2. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 0.94 g (61.44%) RMN XH (CDCI3) : d 6.13 (s, 2H) , 4.16 (m, 2H) , 3.80 (S, 3H) , 3.77 (S, 6H) , 2.93 (S, 3H) , 2.74 (m, 1H) , 2.62 (m, 1H) . EM (ES+) ; 310 (M+l) [a]D25: -37.83° (c = 0.518, MeOH) Ejemplo 7: ( - ) - trans- (l-metil-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) pirrolidin-2- il)metanol Una mezcla de hidruro de litio y aluminio (0.304 g, 0.008 moles) en tetrahidrofurano (40 mL) se mantuvo en agitación y en atmósfera de nitrógeno. Se adicionó en porciones ácido (-) - fcrans-l-Metil-5-oxo-3- (2,4,6-trimetoxifenil) pirrolidin-2-carboxílico (1.0 g, 0.0032 moles) y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 50°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 10°C y se diluyó con agua (2.5 mL) y solución de hidróxido de sodio al 15% (0.6 mL) mientras se mantuvo en agitación. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo (10 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida con lo que se obtuvo un sólido blanco. Rendimiento: 0.91 g (100 %) RMN ?? (CDC13) : d 6.16 (s, 2H) , 3.98 (m, 1H) , 3.64 (s, 9H) , 3.62 (dd, 1H) , 3.43 (d, 1H) , 3.21 (m, 1H) , 2.78 (m, 1H) , 2.63 (m, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 2.04 (m, 2H) EM (ES+) : 282 (M+l) [ ]D25: -20° (c = 0.2, MeOH) Ejemplo 8: (-) - trarzs-3- (3-acetil-2-hidroxi-4 , 6-dimetoxi-fenil) -1-metil-pirrolidin-2-il metiléster del ácido acético Gota a gota y con agitación se adicionó dietil eterato de trifluoruro de boro (25.2 g, 0.178 moles) , a 0°C y en atmósfera de nitrógeno, a una solución de ( - ) -trans- (1-metil-3- (2 , 4 , 6-trimetoxifenil) irrolidin-2-il) metanol (10 g, 0.0356 moles) en anhídrido acético (18 g, 0.178 moles). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Luego, se vertió sobre hielo triturado (1 kg) , se basificó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró hasta obtener el compuesto esperado. Rendimiento: 10 g (80 %) RMN XH (CDCI3, ) : d 14.20 (s, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 4.10 (d, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.85 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 2.82 (m, 1H) , 2.74 (m, 1H) , 2.66 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.21 (m, 2H) , 2.10 (s, 3H) .

Ejemplo 9: (-) -trans-1- [2-Hidroxi-3- ( 2 -hidroximetil- 1-metil-pirrolidin-3-il) -4 , 6-dimetoxi-fenil) -etanona A una solución de ( - ) - trans-3 - (3 -acetil-2-hidroxi- 4 , 6-dimetoxi-fenil) -l-metil-pirrolidin-2-il metiléster del ácido acético) (10 g, 0.0284 moles) en metanol (25 mL) se le adicionó, a temperatura ambiente y con agitación, una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (25 mL) . La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 50°C durante 45 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con una solución de ácido clorhídrico 1:1 y se concentró para eliminar el metanol. Luego, se basificó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. El compuesto precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 7.14 g (81.1%) IR ( Br) : 3400, 3121, 3001, 1629, 1590 cm"1. RMN XH (CDC13) : d 5.96 (s, 1H) , 3.93 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.59 (dd, 1H) , 3.37 (d, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 2.61 (s, 3H) , 2.59 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) . EM (ES+) : m/z 310 (M+l) Ejemplo 10: (+) -trans-2- (2-Clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona En porciones, se adicionó hidruro de sodio (50%, 0.54 g, 0.01125 moles) a una solución de ( - ) - trans-3 - (3 -acetil-2-hidroxi-4 , 6-dimetoxi-fenil) -l-metil-pirrolidin-2-il metiléster del ácido acético (0.7 g, 0.0022 moles) en N, N-dimetilformamida (15 mL) a 0°C, en atmósfera de nitrógeno y con agitación. Después de 10 minutos, se adicionó 2-clorobenzoato de metilo (1.15 g, 0.00675 moles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h. Con cuidado se adicionó metanol a una temperatura inferior a 20°C. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado (300 g) , se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1:1 hasta pH 2 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . La fase acuosa se basificó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio a pH 10 y se extrajo con cloroformo (3 x 200 mL) . La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró. Al residuo, se le adicionó ácido clorhídrico concentrado (25 mL) y se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado (300 g) y se basificó con una solución saturada de carbonato de sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 200 mL) . El extracto orgánico se lavó con agua, se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto esperado. Rendimiento: 0.67 g (68.88 %) pf: 95 - 97 °C IR (KBr) : 3400, 1660 cm"1. [a]D25 = + 5.8° (c=0.7, metanol) RMN ? (CDC13) : d 7.7 (dd, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 6.55 (S, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 4,17 (m, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 3.65 (dd, 1H) , 3.37 (dd, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 2.77 (d, 1H) , 2.5 (m, 1H) , 2.3 (s, 3H) , 2.05 (m, 2H) . EM: m/e 430 (M+) , 398 (M-31) Ejemplo 11: (+) - trans-2- (2-Clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dihidroxi-cromen-4 -ona Se adicionó clorhidrato de piridina fundido (4.1 g, 0.0354 moles) a (+) -trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona (0.4 g, 0.0009 moles) y se calentó a 180°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con metanol (10 mL) y se basificó con carbonato de sodio hasta pH 10. La mezcla se filtró y la fase orgánica se concentró. El residuo se suspendió en agua (5 mL) y se agitó durante 30 minutos, se filtró y se secó para obtener el compuesto esperado . Rendimiento: 0.25 g (66.86 %) IR (KBr) : 3422, 3135, 1664, 1623, 1559 era"1. RMN t? (CDC13) : d 7.56 (d, 1H) , 7.36 (m, 3H) , 6.36 (s, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 4.02(m, 1H) , 3.70 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 2.58 (s, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 1.88 (m, 1H) . EM (ES+) : m/z 402 (M+l) Análisis: C2iH2oClN05 C, 62.24 (62.71); H, 5.07 (4.97); N, 3.60 (3.48); Cl, 9.01 (8.83).

Ejemplo 12: Clorhidrato de (+)- trans-2- (2-cloro-fenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3- il) -cromen-4 -ona El compuesto (+)- trans-2- (2-Clorofenil) -8- (2- hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5 , 7-dimetoxi-cromen-4-ona (0.2 g, 0.48 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se adicionó HC1 etéreo (5 mL) . La suspensión se agitó hasta obtener una solución transparente. La solución se concentró a presión reducida y se obtuvo el compuesto esperado. Rendimiento: 0.21 g (97%) [a]D25= +21.2° (c = 0.2, metanol) RMN XH (CD3OD, 300MHz): d 7.80 (d, 1H) , 7.60 (m, 3H) , 6.53 (s, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 4.23 (m, 1H) , 3.89 (m, 2H) , 3.63 (m, 1H) , 3.59 (dd, 1H) , 3.38 (m, 1H) , 2.90 (s, 3H) , 2.45 (m, 1H) , 2.35 (m, 1H) . EM (ES+) : m/z 402 (M+l) , base libre.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación del compuesto ( - ) - trans- (l-metil-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) pirrolidin-2-il) -metanol representado por la Fórmula A:
2. Formula A el proceso consiste en tratar el compuesto ácido ( - ) - trans-l-metil-5-oxo-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) pirrolidin-2-carboxilico correspondiente a la siguiente Fórmula E:
3. Formula E (en lo sucesivo denominado compuesto E) , con un agente reductor en un solvente . 2. El proceso según la reivindicación 1, en donde el agente reductor es un hidruro. 3. El proceso según la reivindicación 2, en donde el hidruro se selecciona entre hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilo y aluminio, y borohidruro de sodio.
4. 4. El proceso según la reivindicación 1, en donde el solvente que se usa es un éter.
5. 5. El proceso según la reivindicación 4, en donde el éter se selecciona entre tetrahidrofurano, dioxano y éter dietilico.
6. 6. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto E se prepara de la siguiente forma: (a) se lleva a cabo una adición de Michael estereoespecifica del malonato de dimetilo y el (E)-metil-2-nitro-3- (2 , 4 , 6-trimetoxifenil) acrilato, en un solvente y en presencia de un complejo catalizador, una base y mallas moleculares, en donde el complejo catalizador comprende un ligando de bis (oxazolina) quiral y un complejo metálico, para obtener el (+) -3-nitro-2- (2,4, 6-trimetoxifenil) propan-1, 1, 3-tricarboxilato de trimetilo representado por la siguiente Fórmula B: Formula B (en lo sucesivo denominado compuesto B) ; (b) tratar el compuesto B obtenido en la etapa (a) con un agente reductor en un solvente para obtener el ( +) -5-OXO-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) -pirrolidin-2 , 4 -dicarboxilato de dimetilo representado por la siguiente Fórmula C; Formula C (en lo sucesivo denominado compuesto C) ; (c) tratar el compuesto C con cloruro de sodio en un solvente y calentar la mezcla de reacción resultante a una temperatura entre 120°C y 170°C para obtener el (+) -5-oxo-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) pirrolidin-2 -carboxilato de metilo como una mezcla de isómeros cis y trans, representado por la siguiente Fórmula D; (en lo sucesivo denominado compuesto D) ; (d) hacer reaccionar el compuesto D con un agente de metilación en un solvente y una base seleccionada entre un hidruro de metal alcalino y carbonato de metal alcalino; luego la mezcla resultante de compuestos cis y trans se somete a hidrólisis alcalina con un hidróxido de alcalino en un alcohol y la mezcla de reacción resultante se calienta a una temperatura entre 50°C y 100°C para obtener el compuesto E como un solo isómero, el isómero trans.
7. 7. El proceso según la reivindicación 6, en donde el ligando de bis (oxazolina) quiral que se usa en la etapa (a) es (3aS, 3a'S, 8aR, 8a'R) -2, 2' (ciclopropan-1, 1-diil) bis ( 8 , 8a-dihidro-3aH-inden [1, 2d] oxazol) .
8. 8. El proceso según la reivindicación 6, en donde el complejo metálico que se usa en la etapa (a) se selecciona entre trifluorometansulfonato de magnesio, perclorato de magnesio, trifluorometan sulfonato de cobre, trifluorometan sulfonato de zinc, trifluorometan sulfonato de lantano, trifluorometan sulfonato de níquel, bromuro de magnesio, bromuro de cobre, bromuro de zinc, bromuro de níquel, yoduro de magnesio, yoduro de cobre, yoduro de zinc, yoduro de níquel, acetilacetonato de magnesio, acetilacetonato de cobre, acetilacetonato de zinc y acetilacetonato de níquel.
9. 9. El proceso según la reivindicación 8, en donde el complejo metálico es trifluorometansulfonato de magnesio .
10. 10. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde la base que se usa en la etapa (a) según la reivindicación 6 se selecciona entre trietilamina, diisopropilamina, 2, 6-lutidina, N-metilmorfolina, N-etilpiperidina, imidazol y 5,6-dimetilbenzimidazol .
11. 11. El proceso según la reivindicación 10, en donde la base es N-metilmorfolina.
12. 12. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en donde en la etapa (b) según la reivindicación 6, el tratamiento del compuesto B con un agente reductor en un solvente se lleva a cabo con cloruro estanoso como agente reductor.
13. 13. El proceso según la reivindicación 12, en donde el solvente es acetato de etilo.
14. 14. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en donde en la etapa (b) según la reivindicación 6, el tratamiento del compuesto B con un agente reductor en un solvente se lleva a cabo utilizando níquel Raney como agente reductor.
15. 15. El proceso según la reivindicación 14, en donde el solvente se selecciona entre tetrahidrofurano, dioxano y N, -dimetilformamida .