KR20100044027A - 시스-디메크로틴산 및 이의 염의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의약적 용도에 적합한 시스(z)-디메크로틴산(Dimecrotic acid) 및 이의 염 제조방법에 관한 것으로, 본 발명은 a) 하기 화학식 Ⅳ의 4-메틸-7-하이드록시쿠마린 및 수산화나트륨을 용매로 용해시킨 후, 디메틸설페이트를 적가하고 반응시켜 하기 화학식 Ⅲ의 4-메틸-7-메톡시쿠마린을 제조하는 단계; b) 상기 4-메틸-7-메톡시쿠마린 화합물에 수산화나트륨를 넣고 용해시킨 후, 상온으로 온도를 낮춘 후 디메틸설페이트를 적가하고 반응시켜 조 디메크로틴산을 제조하는 단계; c) 상기 조 디메크로틴산 단계에서 생성된 조 디메크로틴산에 염화마그네슘 수화물을 첨가하여 반응시켜 화학식 Ⅰ의 디메크로틴산 마그네슘염을 제조하는 방법을 제공함으로써, 종래 기술과 달리 중간 단계 물질을 분리, 정제하지 않고도 한번에 시스-디메크로틴산 마그네슘염을 제조할 수 있으므로 제조 공정이 보다 단순할 뿐 아니라, 염생성 물질로 안전하고 비교적 가격이 저렴한 염화마그네슘 수화물을 사용하므로서 공정의 안전성 및 제조단가를 줄이고, 의약적 용도에 적합한 시스(Z) 폼만이 수득됨으로써 고순도의 의약품 생산을 가능하게 한다.
디메크로틴산, Dimecrotic acid, 3-(2,4-디메톡시-페닐)-2-부테노산, 염화마그네슘 수화물
Description
본 발명은 디메크로틴산(Dimecrotic acid) 및 이의 염 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 시스(z)-디메크로틴산 마그네슘염에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 디메크로틴산은 3-(2,4-디메톡시-페닐)-2-부테노산 [3-(2,4)-dimethoxy-phenyl)-2-butenoic acid]의 일반명으로서 이의 마그네슘염은 프랑스 비오꼬덱스(Biocodex)사에서 개발되어 상품명 헤파디알(Hepadial)®로 잘 알려져 있으며, 간기능 장애 및 담도, 운동장애에 의한 소화불량 치료에 사용되고 있다.
[화학식 Ⅰ]
디메크로틴산 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법은 독일공개특허 제1915023호에 개시되어 있는데, 구체적인 반응을 살펴보면 하기 반응식 I과 같다.
[반응식 Ⅰ]
출발물질인 화학식A의 4-메틸-7-하이드록시쿠마린에 수산화나트륨 0.4당량과 디메틸설페이트(DMS) 1당량을 반응시키어 화학식B의 4-메틸-7-메톡시쿠마린(4-methyl-7-methoxycoumarine)을 제조하고, 상기 화학식B의 화합물을 메탄 올(Methanol)에 용해시킨 후 수산화나트륨(Sodium Hydroxide) 및 디메틸설페이트(Dimethyl Sulfate)를 반응시켜 화학식C의 화합물인 디메크로틴산을 제조하고, 디메크로틴산과 탄산염 또는 아미노산염을 반응시켜 화학식 I의 최종화학물을 제조하고 있다.
그러나 상기 특허에 개시된 반응식 Ⅰ에 따른 디메크로틴산의 제조수율은 56.8%(72%×79%=56.8%)으로 매우 낮은 편이다.
또한, 독일공개특허 제2403752호에는 디메크로틴산의 이성체 및 그의 염의 제조방법이 기재되어 있다. 구체적인 반응을 살펴보면 하기 반응식 I과 같다.
[반응식 Ⅱ]
상기 특허에는 출발물질인 화학식B의 4-메틸-7-메톡시쿠마린에 수산화나트륨과 디메틸설페이트를 반응시켜 화학식C의 시스-디메크로틴산을 제조하고, 제조된 산에 수산화물 또는 탄산염을 반응시켜 목적물질인 화학식 I의 디메크로틴산 이성체의 염을 제조하고 있다. 상기 특허에 개시된 디메크로틴산의 제조수율 역시 70%에 불과하고, 그 염의 제조방법은 기재되어 있지도 않다.
또한, 대한민국 특허등록 제10-0829894호는 디메크로틴산 및 이의 마그네슘염에 대한 또 다른 제조방법을 개시하고 있다. 이를 요약하면 하기 반응식 Ⅲ과 같다.
[반응식 Ⅲ]
수산화나트륨(NaOH)을 물에 녹인후 개시물질로서 화학식A의 4-메틸-7-하이드록시쿠마린을 넣고 30℃ 이하로 유지하면서 디메틸설페이트(DMS)를 분할하여 적가하고, 반응 용액의 pH가 10~11 정도에서 반응시켜 화학식B의 4-메틸-7-메톡시쿠마린을 제조한 후, 상기 제조된 화합물 및 수산화나트륨을 에탄올에 용해시킨 후 디메틸설페이트를 적가하고 반응시켜 조 디메크로트산을 제조하고 에탄올에서 강산으로 재결정하여 화학식C의 디메크로틴산을 제조한다. 상기 제조된 디메크로트산을 다시 에탄올에 용해시킨 후, 마그네슘에톡사이드[Mg(OEt)2]를 첨가하여 반응시켜 최 종적으로 화학식 I의 디메크로트산 마그네슘염을 제조한다.
그러나, 상기 대한민국 특허는 3단계를 거치고, 특히 마지막 마그네슘염의 제조단계에서 사용되는 마그네슘에톡사이드는 그 합성과정에서 수소 가스가 발생하므로 많은 주의가 필요하며, 상업적으로 제조 판매되는 마그네슘에톡사이드는 가격이 비싼 단점이 있다. 또한, 상기 특허와 같이 에탄올에서 마그네슘염을 만들어 건조하게 되면 디메크로틴산 마그네슘의 녹는점이 원하는 범위내에 분포되지 않는다. 원하는 녹는점을 가지기 위해서는 반드시 물에서 재결정을 하여야만 한다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명은 반응과정이 짧고 단순하며, 수율이 높으며, 비교적 안정하고 가격이 저렴한 물질을 이용하여 제조효율이 높은 시스-디메크로틴산 마그네슘염을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅱ의 시스-디메크로틴산 및 수산화나트륨을 용매로 용해시킨 후, 염화마그네슘 수화물을 첨가하여 반응시킴으로써 하기 화학식 Ⅰ의 시스-디메크로틴산 마그네슘염을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
[화학식 Ⅱ]
상기 반응에 사용되는 용매로는 물인 것이 바람직하다. 먼저 수산화나트륨을 녹인 정제수에 시스-디메크로틴산을 넣고 완전히 용해될 때가지 교반한 다음, 상기 용액에 염화마그네슘 수화물을 첨가하여 바람직하게는 약 40℃ 정도에서 충분히 교반시킨 다음 바람직하게는 약 20℃ 정도로 냉각시키면 흰색의 시스-디메크로틴산 염화마그네슘염이 생성된다. 이를 여과하여 고체를 얻고, 남은 여액은 에틸아세테이트 등의 유기용매로 추출하고, 추출된 용액을 감압 농축하여 앞서 얻어진 고체와 합쳐 증류수에서 재결정함으로써 반응에서 생성된 전체 시스-디메크로틴산 마그네슘염을 수득할 수 있다.
또 다른 본 발명은 a) 하기 화학식 Ⅴ의 4-메틸-7-하이드록시쿠마린 및 수산화나트륨을 용매로 용해시킨 후, 디메틸설페이트(DMS)를 적가하고 반응시켜 하기 화학식 Ⅳ의 4-메틸-7-메톡시쿠마린을 제조하는 단계, b) 상기 4-메틸-7-메톡시쿠마린 화합물에 수산화나트륨를 넣고 용해시킨 후, 상온으로 온도를 낮춘 후 디메틸설페이트를 적가하고 반응시켜 화학식 Ⅲ의 조 디메크로틴산을 제조하는 단계, c) 상기 조 디메크로틴산 단계에서 생성된 조 디메크로틴산에 염화마그네슘 수화물을 첨가하여 반응시켜 화학식 Ⅰ의 디메크로틴산 마그네슘염을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
[화학식 Ⅲ]
[화학식 Ⅳ]
[화학식 V]
상기 a)단계에서 용매는 물을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 b)단계에서 상온은 15℃ 이하에서 반응시키는 것이 바람직하다. 15℃ 이상에서는 의약용도에 부적합한 트랜스(E) 폼이 형성되기 때문에 가급적 낮은 온도에서 디메틸설페이트를 적하하여 반응시킴으로써 시스(Z) 폼을 증가시킬 수 있다.
상기 반응온도는 더욱 바람직하게는 10℃ 이하이다. 10℃ 이하에서는 트랜스 폼이 전혀 생성되지 않는다.
본 발명의 시스-디메크로틴산 마그네슘 제조방법은 개시물질로 4-메틸-7-하이드록시쿠마린을 사용하여 제조하는 경우 종래 기술과 달리 중간 단계 물질을 분리, 정제하지 않고도 한번에 시스-디메크로틴산 마그네슘염을 제조할 수 있으므로 제조 공정이 보다 단순할 뿐 아니라, 염생성 물질로 안전하고 비교적 가격이 저렴한 염화마그네슘 수화물을 사용하므로서 공정의 안전성 및 제조단가를 줄이는 장점이 있다. 또한, 4-메틸-7-메톡시쿠마린으로부터 디메크로틴산을 제조시할 때 바람직하게는 10℃ 이하에서 반응시킴으로써 의약적 용도에 적합하지 않은 트랜스(E) 폼 발생없이 시스(Z) 폼만이 수득되어 고순도의 의약품 생산을 가능하게 한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 시스-디메크로틴산 마그네슘염의 제조방법을 상세히 설명한다. 본 실시예는 바람직한 일 실시예일 뿐, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 결코 아니다. 당업자는 본 발명의 범위내에서 반응 조건을 적절히 변경실시할 수 있다.
실시예 1 : 4-메틸-7-하드록시쿠마린으로부터 시스-디메크로틴산 마그네슘염의 합 성
하기 반응식 Ⅳ는 실시예 1에 따른 반응공정을 나타낸다.
[반응식 Ⅳ]
물 350ml에 화학식 Ⅳ의 4-메틸-7-하드록시쿠마린 35.2g을 넣고 수산화나트륨 8.8g을 넣는다. 고체가 완전히 용해되면 디메틸설페이트 12.6g을 넣고 온도를 60℃로 유지하며 5시간 동안 교반한다. 이 반응액에 수산화나트륨 12g을 넣고 80℃에서 10시간 동안 교반한다. 온도를 10℃ 이하로 냉각시킨 후 디메틸설페이트 25.2g을 넣는다. 디메틸설페이트의 투입이 종료된 후 10시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면 염화마그네슘 수화물 20.3g을 넣고 3시간 동안 교반한다. 생성된 고체를 여과하고 여액은 200ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출한 에틸아세테이트 용액을 감압 농축한다. 앞서 얻은 고체와 잔사를 합쳐 증류수 150ml에서 재결정하여 흰색의 시스-디메크로틴산 마그네슘염 38g을 얻었다.
실시예 2 : 시스-디메크로틴산으로부터 시스-디메크로틴산 마그네슘염의 합성
하기 반응식 Ⅴ는 실시예 2에 따른 반응공정을 나타낸다.
[반응식 Ⅴ]
수산화나트륨 36g을 녹인 정제수 1000ml에 화학식 Ⅱ의 시스-디메크로틴산 200g을 넣고 고체가 완전히 용해될 때까지 교반한다. 반응액에 염화마그네슘 수화물 100g을 넣고 40℃에서 3시간 교반한 다음 20℃로 냉각한다. 생성된 고체를 여과하고 여액은 200ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출한 에틸아세테이트 용액을 감압 농축한다. 앞서 얻은 고체와 잔사를 합쳐 증류수 1000ml에서 재결정하여 흰색의 시스-디메크로틴산 마그네슘염 200g을 얻었다.
Claims (6)
- 하기 화학식 Ⅱ의 디메크로틴산 및 수산화나트륨을 용매로 용해시킨 후, 염화마그네슘 수화물을 첨가하여 반응시켜 하기 화학식 Ⅰ의 디메크로틴산 마그네슘염을 제조하는 방법.[화학식 Ⅰ]
[화학식 Ⅱ]
- 제1항에 있어서, 용매는 물인 것인 디메크로틴산 마그네슘염 제조방법.
- a) 하기 화학식 V의 4-메틸-7-하이드록시쿠마린 및 수산화나트륨을 용매로 용해시킨 후, 디메틸설페이트를 적가하고 반응시켜 하기 화학식 Ⅳ의 4-메틸-7-메 톡시쿠마린을 제조하는 단계;b) 상기 4-메틸-7-메톡시쿠마린 화합물에 수산화나트륨를 넣고 용해시킨 후, 상온으로 온도를 낮춘 후 디메틸설페이트를 적가하고 반응시켜 하기 화학식 Ⅲ의 조 디메크로틴산을 제조하는 단계;c) 상기 조 디메크로틴산 단계에서 생성된 조 디메크로틴산에 염화마그네슘 수화물을 첨가하여 반응시켜 화학식 I의 디메크로틴산 마그네슘염을 제조하는 방법.[화학식 Ⅰ]
[화학식 Ⅲ]
[화학식 Ⅳ]
[화학식 V]
- 제3항에 있어서, 상기 a)단계에서 용매는 물인 것인 디메크로틴산 마그네슘염 제조방법.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 b)단계에서 상온은 15℃ 이하인 것인 디메크로틴산 마그네슘염 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기 b)단계에서 상온은 10℃ 이하인 것인 디메크로틴산 마 그네슘염 제조방법.
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