PT77773B - Process for the preparation of new 5-(aryl-aliphatic)-3-lower alquylisoxazoles and isomeres thereof - Google Patents

Description

Descrição do objecto do invento

que

STERLING DRUG INC. norte-americana (Estado de Delaware), industrial, com sede em 90 Park Avenue, Nova Iorque, Estado de Nova Iorque, Estados Unidos da América, pretende obter em Portugal, para «PROCESSO PARA A PRE_ PARAÇÃO DE NOVOS $-(ARIL-ALIFÁTICO)-3-ALQUILISO2AZÕIS INFERIORES E SEUS ISÓMEROS".

0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de novoS 5-(aril-alifâtico)-3-alquilisoxazóis inferiores e seus Isómeros.

A Patente norte americana η^δ. 4.268.678 descreve compostos activos antiviricamente que têm a fórmula;

na qual Ar é fenilo substituido por um ou dois substituintes escolhidos no grupo constituído por halogéneo, alcoxi inferior, nitro e hidroxi; Y é (θΗ₂)_η ou 0 (CH₂) ^em que n é um número

inteiro desde 1 até 8; e R é alquilo inferior. Compostos específicos representativos descritos na patente são 4-/”4-(2-cloro· -4~metoxifenoxl)butil_7-3,5-dietilisoxazol, 4-/~7-(2-cloro-4-metoxifenoxi)heptil_7 -3,5"dietisoxazol, e 4-/~6-(2-cloro-4-metoxifenoxi)hexil] -3,5-dietilisoxazol.

0 presente invento diz respeito a compostos que têm a fórmula

(CH₂)_n-X-Ar

I

55.σ5ο„

Case 4702/C

OU

ir-(cH₂)_n-o-Ax

II

Mod. 71

na qual:

R é alquile com 1 a 3 átomos de carbono;

X 6 0 ou CH₂;

n ê um número inteiro desde 4 até õ; e

Ar é fenilo ou fenilo substituido por um ou dois grupos halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, 1-oximino alquilo inferior, hidrazinocarbonilo, carbamilo ou Ν,Ν-di-alquilcarbamilo inferior.

As composiçées destinadas a combater vírus compreendem uma quantidade antiviricamente efectiva de pelo menos um composto das Fórmulas I ou II anteriores, em mistura com um excipiente ou diluente apropriados·

Pode preparar-se um composto de fórmula X ou II que compreende:

a) a reacçSo de um derivado de metal alcalino de 3~R^-5-metilisoxazol com um composto da fórmula

Hal - (CH₂)_n -X-Ar'

na qual Hal é bromo ou iodo, e Ar’ é fenilo ou fenilo substituido por um ou dois substituintes halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro ou ciano; eú

b) a reacção de um composto da fórmula

(CH₂)_nHal

R

(CH₂)_nHal

ou

III

IV

ί·

Mod. 71

na·-qual Hal é bromo ou lodo, com um sal de metal alcalino da um composto da fórmula

HOAr’

na qual Ar’ tem o significado atrás indicado.

Podem combater-se virus pondo o local dos referidos vírus

em contacto com uma quantidade antlviricamente efectiva de pelo menos um composto de Fórmulas I ou II.

Nos compostos de Fórmulas I e II, quando o grupo fenilo é substituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior ou dialquilo carbamilo inferior, as metades alquilo inferior t§m preferivelmente desde 1 até 4 átomos de carbono que podem ser simples ou ramificados; e quando estSo presentes substituintes halogóneos, podem ser qualquer dos quatro halogéneos comuns, flúor, cloro, bromo ou iodo.

0 processo para a preparaçSo dos éompostos da Fóiroula I, que compreende a alquilaçSo de um 3-R-5-metilisoxazol com um halogeneto aril- alif ático, ΗβΙ-ζΟ^^-Χ-ΑΓ’, efectua-se geralmente em presença de uma base forte em condições essencialmente anidras. A reacçSo faz-se com facilidade num dissolvente inerte a uma temperatura inferior à temperatura ambiente. Uma temperatura preferida está entre -70⁶ e -30^fiC; temperaturas mais elevadas produzem cor a uma diminuição de rendimento. A base forte pode ser qUalquer reagente que forma um derivado de metal alcalino do 3”R“5*ⁿi⁰bllisoxaz^ol ® promove C-alquilação por meio de separação de halogeneto de hidrogénio, e inclui reagentes como alcóxidos de metal alcalino, amidas de metal alqallnp, hidretos de metal alqalino ou compostos hidrocarbonetos de metal alcalino, por exemplo alquilítios. N-butílitioe diisopropilamida de lítio sSo reagentes preferidos.

0 processo atrás mencionado é eficaz para produzir compostos de Fórmula I na qual Ar á fenilo ou fenilo substituído por halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou ciano. Os compostos nos quais Ar é substituído por carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, hidrazinocarbonilo ou carbamilo n5o podem ser produzidos efectivamente de maneira directa pelo processo primário, quer porque a reacção não se produz quer porque ocorrera reacções secundárias concorrentes. Uma excepção é um composto no qual Ar é substituído por tert-butiloxicarbonilo, que foi preparado com rendimento pequeno pelo processo primário.

-355.050,

Case 4702/C

(' 4

«

ξ

1

i

Pêlo contrário, os compostos cm qua Ar é substituído por carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, 1-oximino alquilo inferior, hidrazinocarhonilo, carbatuilo ou Ií,N-dialquilocarbamilo inferior, foram preparados a partir dos compostos respectivos nos quais Ar é substihído por ciano, como segue:

A hidrólise ácida dos compostos ciano proporcionou os compostos carboxi correspondentes, que foram depois esterificados por meio de processos convencionais, para dar os compostos alcoxicarbonilo substituídos. A hidrólise alcalina moderada dos compostos ciano proporcionaram as amidas correspondentes, nas quais ciano 6 substituido por carbamllà.

0 grupo Ν,Ν-dialquilcarbamilo inferior foi formado fazendo reagir o cloreto ácido de composto carboxi substituído com um díalquilamino inferior.

Oà compostos da Fórmula I nos quais Ar é substituído por alcanoilo inferior foram preparados fazendo reagir os compostos ciano correspondentes com um halogeneto alquilmagnásico inferior, numa reacçSo de Grignard convencional. A formação de oxima com hidroxilamina proporcionou os compostos 1-oximino alquilo inferior.

0 grupo hidrazinocarhonilo foi formado fazendo reagir o composto alcoxicarbonilo correspondente com hidrazina, numa reac çâo de amidação convencional.

Os halogenetos aril-alifáticos intermédios, Hal-ÇCHgJj.-X-Ar são classes de compostos conhecidos. Os produtos intermédios nos quais lê 0 são preparados fazendo reagir um di-halogeneto, Hal-tCHg^-Hal, com um sal de metal alcalino de um fenol,

HOAr, conforme descrito na Patente norte-americana 4 031 246.

Os produtos intermédios nos quais X é CHg são preparados por

processos análogos ans indicados na Patente norte-amerlcaba 4 093 726, partindo do aldeído apropriado Ar CHO e metil ciclopropil cetona, e seguindo a sequência de reacçSo da referida Patente.

Ós compostos de Fórmula I nos quias X = 0 tambám podem ser preparados fazendo reagir um 3-R-5-haloalquilisoxazol de Fórmu-4·- V

' 55.o5o

Case 4702/C

la III com um sal de metal alcalino de um fenol· HOAr . A reacςδο realiza-se aquecendo o isóxanol substituído e 0 feno] com uma base de metal alcalino com carbonato de potássio num dissolvente inerte. 0 produto intermédio de Fórmula III 6 preparado, por sua vez, fazendo reagir um derivado de metal alcalino de um

3-Η-5"^ωθ^ί1ΐ80ΧΒΖ0ΐ com um- di-halogeneto, Hal-(CH2)_n-Ha.l.

Os compostos de Fórmula II sâo preparados de maneira análoga fazendo reagir um ^-R-3-haloalquilisoxazol de FÓrmua IV com

1

um sal de metal alcalino de um fenol, HOAr . Os compostos do Fórmula IV sSo preparados, por sua vez, por uma sequência de reacção que inclui reacções de homologação de cadeia lateral cohvencionais, a partir de um ácido 5-R-isoxazol-3-carboxílicc. Isto é representado pelo sprocessos descritos adiante no Exemplo 40.

As estruturas dos compostos de acordo com o presente invento foram estabelecidas pelos modos de síntese, por análise elementar e por determinações espectrais de ressonâncias nuclear magnética.

Os compostos de Fórmula I e II são utllzáveis como agentes antiviricos ou como produtos intermédios para outros compostos de Fórmulas I 9 II com aetividade antivlrica.

A experimentação in vltro dos compostos de acordo com o presente invento contra rinovírus mostrou que impedem crescimento vírico com concentrações mínimas (CIM) que variam desde cerca de 0,04 atá cerca de 25 microhr3mas por mililitro. Os valores CIM foram determinados por meio de processes de diluição em sárie normais. A experimentação extensiva de um composto preferido, (2-cloro-4-metoxifenoxi)heptiT7-3-metilisoxazol,

demonstrou aetividade in vitro contra diversos picornavírus e esterovírus. Incluindo numerosas estirpes de rinovírus e poliovirus, assim como aetividade in viv o contra infecções de polivírus em ratinhos.

Às composições antivíricas preparam-se para utilização por meio de' elaboração de uma soluçSo ou suspensão diluida num meio aquosç, orgânico ou aquoso-orgânico farmaceuticamente aceitável, para administração parentérica por meio de injecção intravenosa

-5Case 4702/C

ou.intramuscular, ou para aplicação intranasal ou oftálmica; ou sâo preparadas em forma da comprimidos ou cápsulas, com excipientes convencionais para administração por via oral.

Os exemplos que se seguem descrevem fiiais complatamente o presente invento.

Mod. 7t

Sxemplo 1

^/7-(2-Cloro-4-m9toxlfBnoxi)lieptll-3-nietlllsoxazol

/T; R é CH₃, n é 7, X é 0, Ar é 2-Cl-4-CH.jOG₆Hy

A uma mistura de 2,91 g (0,03 moles) da 3,í>“dimetllisoxazol em 7θ ml de tetrahidrofurano seco arrefecido a -70^BC adicíloharam-se 18,8 ml (0,03 molas) da n-butilltio (1,55 molar em hexano) θ 9,6 g (0,03 moles) de brometo de 6-(2-cloro-4-metoxifenoxi)»hexilo am 3 ml de tetrahidrofurano. Juntaram-se mais 10 ml de tetrahidrofurano e manteve-se a mistura de reacçSo em agitação a -65^fiC durante 1 hora. Deixou-se depois a mistui'a do reacçao aquecer até à temperatura ambiente, mantava-se nesta temperatura durante dois dias, e, em seguida, concentrou-sa in vacuo

para se obterem 22 g da óleo cor de laranja. Este foi repartido antre 80 ml de soluçSo de cloreto da amónio a 5$ β 100 ml da éter. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 80 ml da áter, e as camadas da éter combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de éter absoluto e cromatografou-se numa coluna que continha 300 g da óxido de alumínio. A coluna foi eluída com hexano (Skellysolve B) qua continha quantidades crescentes de éter, Eluentes que continham 20-40$ proporcionaram 6,0 g do produto desejado, 5^-Z7-(2-cloro-4-metoxifenoxi)haptiT7-3-metilisoxazol, p.f. 45-46®C.

-0 produto intermédio hfcometo de 6-(2-cloro-4-metoxifenoxl)-hexilo foi preparado a partir do sal de potássio de 2-cloro-4-metòxifenol e 1,6-dibromohexano da acordo com o Exemplo 2 da Patente norte-americana 4 031 246.

-6r

I

55.05o

Case 4702/C

Exemplo 2

5-/7-(2-Cloro-4-metoxifenoxi7heptll/-3-metillsoxazol

Flo de lítio (3,5 g 0,5 moles) foi lavado atá ficar sem óleo em hexano, e cortado em pedaços com aproximadamente 5 mm de comprimento, que foram armazenados sob tetrahidrofurano até adiçSo ao recipiente de reacçSo. A reacçSo efectuou-se num ta13o de 1 litro equipado com uma entrada de azoto, um termómetro e um funil de adiçSo igualizador de pressão. Colocou-se tetrahidrofurano seco (125 ml) no balSo, criou-se uma cobertura da azoto e juntou-se o fio de lítio. Adiclonou-se diisopropilamina (77ml, 0,55 moles) de uma só vez e com uma temperatura interna mantida a 2O-25^eC e adicionou-se estireno (40 ml,O,'35 moles) gota a gota durante um período de tempo de 2 horas. Quando se completou a adiçSo agitou-se a mistura à temperatura ambiente até todo o lítio ter sido consumido ( cerca de 2 horas).

Mod. 71

A mistura de reacçSo que continha lítio diisopropilamida foi arrefecida num banho gelo seco-isopropanol a -55®C e mantida a -55+ 5^β durante a adiçSo, ao longo de 15 minutos, de 5θ g (0,5 moles) de 3,5~dimetilisoxazol e durante um período de agitaçSo de 1 hora. Juntaram-se mais 125 ml de tetrahidrofurano, lentamente, para evitar um aumento de temperatura. Mantendo a temperatura na gama de-55+ 5^eC, iniciou-se a adiçSo de 166 g (0,5 moles) de l-(6-bromohexiloxi)-2-cloro-4-metoxibenzeno (recristalizado a partir de metanol. A reacçSo foi muito exotérmica e foram precisos cerca de 45 minutos para se fazer a adiçSo sem deixar a temperatura subir acima de -30®C. Depois de concluída a adiçSo, agitou-se a mistura até oa dia seguinte à temperatura ambiente. A mistura de reacçSo foi concentrada in vacuo até ficar um óleo cor de âmbar que foi tomado em 7θθ ml de cloreto de amónio aquoso e 5% ⁹ 75θ ml de éter etílico. A camada orgânica foi separada e extraiu-se a camada aquosa duas vezes com éter (300 ml, 200 ml). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com 400 ml de água, em seguida com 300 ml de soluçSo saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de magnésio anidro.

v

-7- 55.050,'

Mod. 71

Depois âa filtração para separar o agente de secagem, concentrou-se o filtrado num evaporador rotativo para se obter um óleo cor de âmbar claro com o peso de 190 g qu© cristalizou em repouso. 0 residuo cristalino foi tomado em 3δθ ml de êter etílico e diluido com 3^0 ml de hexano. Arrefeceu-se a solução e separou-se por filtração o sólido que cristalizou, e lavou-se o bolo com 200 ml d© áter-hexano 1:1. 0 sólido seco ao ar pesou 101,óg (60$ da teoria). 0 licor foi concentrado no v amante, deixando 82 g de óleo. Tomou-se em 125 ml de áter etilico, diluiu-se com 165 ml de hexano e obteve-se nova porção com o peso de 28,3 g (16,8 da teoria), 0s 129,9 g de 5“/7-(2-cloro-4-metoxifenoxi)heptil/-3-metilisoxazol assim obtidos tiveram uma gama de fusSo de 45-4ó^BC depois de secagem numa câmara de vácuo à temperatura ambiente, β o composto era igual ao obtido no Bxemplo 1.

Poi possível obter mais 20$ do produto a partir do_s líquidos originais, deixando o resíduo separado ser adsorvido num bloco de Silica 70 (reagente de Baker que contám hemi-hidrato sulfato de cálcio a 13$) mantido num filtro aspirante, e eluindo 0 bloco primeiro com hexano e depois com hexano-Óter 5'íl· 0

hexano continha material de partida (bromo-áter) e o hexano-átsr continha produto final.

Estudos in Vitro mostraram que 0 5-/~7-(2-cloro-4-metoxifenoxi)heptil_7-3-m©tilisoxazol actuava (CIM = 0,01 a 5,8 /1 g/ml)

I contra 24 de 27- serotipos rinovírus humanos (seis dos sete serotipos mais comuns). Actuava tambám contra outros picornavírus e enterovírus, e encontraram-se valores CIM de 0,15, 0,04, 0,015 e 0,08^ g/ml para Echo-9, Echo-11, Polio-2 e Polio-3, respectivamente.

0 6-/^_7^-(2-cloro-4-metoxifenoxi)heptll_7-3-ro®tilisoxazol tambám actua ín vivo. Infectaram-se ratinhos lntracerebralmente com umã dose letal de polivírus e trataram-se por via oral

I durante 14 dias com placebo óleo de milho ou o composto em experiência solubilizado em óleo de milho. Os resultados mostraram que o referido composto tinha uma dose inibitória miniraa de 31'ml/kg b.i.d. A administração parentárica do oomposto evitou a morte em ratinhos infectados cora doses experimentais

-85?. 050,

Case 4702/C

Õliiifr

ί-¹

v ' x».

a

ί

de polivírus até DL^q.

Observou-se que o 5“/7-(2-cloro-4-metoxifenoxi)heptil-3metillsoxazol é pelo menos 15 vezes mais activo in vitro contra rinovirus Tipo 2 que os compostos 2-cloro-4-metoxifenoxi correspondentes da Patente norte-america.no. 4 268 673.

Os Exemplos 3 a lj que se seguem foram preparados por processos análogos ao processo atrás descrito no Exemplo 1.

Exemplo 3

5-/5-(2-Cloro-4-metoxifenoxl) hekll7-3-raetillsoxazol

/1; R é CH^, n é 6, X á 0, Ar é 2-Cl-4-CH^0C₆H X’

líquido límpido incolor em rendimento de 53% ^a pattir de 3,5-dimetilisoxazol e brometo de 5-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-pentilo; CIM contra rinovirus Tipo 2 in vitro 0,8pg/ml.

0 produto intermédio brometo de 5-(2-cloro-4-metoxifenoxi) pentilo foi preparado a partir do sal de potássio de 2-cloro~ -4-raetoxifenol e 1,5-dibromopentano.

Exemplo 4

5-/5-(2-Cloro-4-metoxifenoxi)pentil7-3-mat11lsoxazol

/1; R é CH^, n é 5, X é 0, Ar é 2-01-4-0^00^^7,

p.f. 3θ⁸0, em rendimento de 65$ a partir de 3,5~óimetilisoxazol e brometo de4-(2.-cloro-4-metoxÍfenoxi)butilo; CIM contra rinovírus Tipo 2 ln vitro =0,4 ng/ml.

0 produto intermédio bròmeto de 4-(2-cloro-4-metoxifenoxi) -butilo foi preparado a partir do sal de potássio de 2-cloro-4-n»toxifenol e 1,4-bromobutuno.

Exemplo 5

5~/7~(4-Cianofenoxi)heptll7-3-met11lsoxazol

Z"i; Hé CH^, n é 7, X é 0, Ar é 4-NCC₆tí₄7, p.f. 56^aC, a partir de 3,5-dimetilisoxazol e brometo de 6-(.4-9-

55.050.

Case 4702/C

-cianofenoxi)hexilo· inactivo contra rinovírus abaixo âe concentrações tóxicas.

O produto intermédio brometo de 6-(4-cianofenoxi)hexilo foi preparado a partir do sal de potássio de 4-cianofenol e 1,6 -d ibromohexano.

Sxemplo 6

$-/~‘6-(4-ClanofenoxÍ)hexil-3-metlllsoxazol

£"l·, R é.CH^, n é 6, X é 0, Ar é 4-1800^^7,

p.f. ?4⁶C, sólido branco e amarelo pálido em rendimento de 49/2 a partir de 3}5“âimetilisóxazol e brometo de 5-(4-cianofenoxi) pentiloj CIE contra rinovírus Tipo 2 in vitro = 3,l^g/ml.

0 produto intermédio brometo de 5~(4-cianofenoxi)pentilo foi preparado a partir do sal de potássio de 4-cianofenol e

1,5-dibromopenta no.

Sxemplo 7

5-Λ5-( 4-cianof enoxl) pent 117-3-metlllsoxazol

Z"¹» R $ CH3, n é 5, X é 0, Ar é 4-NCCgH <7,

p.f. 6o-6l^fiC, em rendimento de 43$ a partir de 3,5-dimetilisoxazol e brometo de 4-(4-cianofenoxi)butilo; inactivo contra rinovírus Tipo 2-·in Vitro abaixo de concentrações tóxicas.

0 produto intermédio brometo de 4-(4-cianofenoxi)butilo foi preparado a partir do sal de potássio de 4-cianofenol e 1,4- 'dibromobutano.

Exemplo 8

5-/~7-(4-Tert-butiloxlcarbonllfenoxl)heptlí7-3-m9tilisoxazol

_SZ“I5 R 4 CH₃, n é 5, X é 0, Ar é 4-(0^-00000^7,

-10*

55.05ο.

Case 4702/c

1

- p.f. 76°C, em rendimento de 23$ a partir de 3,5^-(iimetilisoxa• zol e brometo de 6-(4-Tert-butiloxicarbonilfenoxi)hexilo; CIM

contra rinovírus Tipo 2 in vitro = 6,2 pg/ml.

0 produto intermédio brometo de 6-(4-ter-butiloxicarbonilfenoxi(hexilo foi preparado a partir do sal de potássio de 4-(tert-butiloxlcarbonil)fenol e 1,6-dibromohexano.

Exemplo 9

5-/~7-(3-0lanofenoxl(he pt11-3-metllisoxazol

TU R é CH^, n é 7, X é 0, Ar é 3-^0^^.7,

p.f. 45°C, em rendimento de 24$ a partir de 3,5^-dimetilisoxazol e brometo de 6-(3-cianofenoxi)hexilo.

0 produto intermédio brometo de 6-(3-cianofenoxi)hexilo foi preparado a partir do sal de potássio de 3-ciunofenol θ

1,6-d ibromohexano.

Exemplo 10

5-/~*6-( 4-C ifln<3fenoxi)oct lÍ7-3-metillsoxazol

Γΐ; R é CH^, n é 8, X é 0, Ar é 4-1100^^7,

pé amarelo pálido, p. f. 6o⁵C, em rendimento de 3θ$ ^a partir de 3,5-dimetilisoxazol e brometo de 7-(4-cianofenoxi)heptilo·, inactivo contra rinovirus Tipo 2 in vitro abaixo de concentrações tóxicas,

0 produto intermédio brometo de 7^-(4-cianofenoxi)heptilo preparou-se a partir do dal de potássio de 4-cianofenol e 1,7-d i bromohe pt ano.

Exemplo 11

3-Metll-5-/“7-4-lsopropoxifenoxl)heptll7isoxazol

a « CH₃, n é 7, X é 0, Ar á 4-(01^)^00^7

-t--’

55.050.

Casè 4702/C

>

sólido castanho amarelado claro, p.f. 38®G, em rendimento ds - 38$ a partir de 3,5-dimetilisoxazol e brometo de 6-(4-isopropoxifenoxi)hexilo; CIH contra rinovírus Tipo 2 in vitro = 0,65

0 produto intermédio brometo de 6-(4-isopropoxifenoxi)hexilo foi preparado a partir do sal de potássio de 4-isopropoxifenol e 1,6-dibromohexano.

5

i

£

1

Exemplo 12

3-Metll-5-/~7~(4-Í3opropllfanoxl)heptH7isoxazol

ru * * CH₃, n é 7, Σ é 0, Ar é 4-(CH₃)₂CHC₆H

líquido amarelo viscoso, era rendimento de 70j£ a partir ds 3,5'-dimetilisoxazol e brometo de 6-(4-isopropilfenoxi)hexilo; CIM contra rinovlrus Tipo 2 in vitro = 0,98 jig/ml.

0 produto intermédio brometo de 6-(4-isopropilfenoxi)-hexilo foi preparado a partir do sal de potássio de 4-isopropilfenol 0 1,6-dibroraohexano.

Exemplo 13

5-/~"4-(4-Cianofenoxi)butií7-3-nietillsoxa2Ol

7 /7lj R é CH^, n é 4, X é 0, Ar é 4-HCC₆H 47.

líquido incolor, a partir de 3,5-dimetilisoxazol s brometo de 3-(4-cianofenoxi)propilo,

0 produto intermédio brometo ds 3-(4-cianofenoxi)propilo foi preparado a partir do sal de potássio de 4-clanofenol e

1,3-d ibromopropano,

Exemplo 14

3-Metil-5-/~7-(4-clorofenoxi)heptil7isoxazol

n-, r é CH₃, n é 7, X é 0, Ar á 4-ClC^H £7>

sóliclo incolor, p.f. 8l®C, a partir de 3,5-áimetilisoxazol e ^rbrometo de 6-(4-clorofenoxi)hexilo; CIM contra rinovírus Tipo·

-12-

<►2 la vitro = 1,5 Jig/ml; © contra polio-2 vírus = 0,4 ^g/ml.

0 produto intermédio brometo d© 6-(4-clorofenoxi)hexilo foi preparado a partir do sal áe potássio de 4-clorofenol e

1,6-d ibromobexano.

•ô

o

Exemplo 15

h/ϋ 2-Cloro-4-metilfenoxi)heptil7-3-^m8tllisoxazol

ru Ré CH₃, né 7, Xá 0, Ar é 2-01-4-0^0^^7,

óleo d© cor de Smbar, a partir de 3,5-dimetilisoxazol e brometo de 6-(2-cloro-4-metil)hexilo; CIM contra rinovírus Tipo 2 in vitro = 1,2 ^g/ml; © contra polio-2 vírus = 0,82 ^g/ml.

0 produto intermédio brometo de 6-(2-cloro-4-metil)hexilo foi preparado a partir do sal de potássio d© 2-cloro-4-metilfenol © 1,6-dibromohexano.

Por meio de processos inteiramente análogos aos atrás descritos, prevê-se que se possam preparar os seguintes compostos?

5-/~7-(2-cloro-4-metoxifenil)heptiÍ7-3-rcetillsoxazol

/"I; R á CH^, n é 6, X é CH₂, Ar é 2-01-4-^00^^,

a partir de 3,5-dimetilisoxazol e iodeto de 6-(2-cloro-4-matoxifenil)hexilo (preparado, por sua vez, a partir de ciclopropil metil cetona e 2-cloi?o-4-metoxibenzalde ido, de acordo com o processo descrito na Patente norte-americana 4 093 73b).

5-(7-Fenoxilbeptil)-3-metllisoxazol /“I; R á CH₃, n é 7, X é 0, Ar é C₆H^_7,

a partir de 3,5-dimetilisoxazol e brometo de 6-fenoxifenilo.

5-Λ7~( 2-Cloro-4-metoxlfenoxl)h9ptil7-3-etillsoxazol

R é CH₂CH₃, n é 7, Xá 0, Ar é 2-01-4-CH^OC^

a partir.de 3-®til-5-metilisoxazol e brometo de 6-(2-cloro-4-metoxifenoxi)hexilo.

-13ii

. ·ψ<4

Ϊ.Λ·· ΪαΓ?4 1/-/.5 & 7 ϊ^γ7~7 ί·

55.050.

Case 4702/C

U ·Κ>||

-> 5-/*"7-(2-Cloro-4-metoxlfenoxi)heptil7-3-propllisoxazol

Γΐ; R « CHgCHgCHy n é 7, X 4 0, Ar é 2-01-4-0^00^1^7,

a partir de 3-propil-5-metilisoxazol θ brometo de 6-(2-cloro-4-metoxifenoxi)hexilo.

5-/"*8-(2-Cloro-4-ni8toxif9noxl)octiÍ7-3-Metilisoxazol

Z>, R 4 CH3, n é Β, X é 0, Ar é 2-Cl-4-CH^0C₆H^7,

a partir da 3,5-dlmetilisoxa2ol © brometo do 7-(2-cloro-4-metoxifenoxi) heptilo.

Exemplo l6

5-/""7-(4-Carboxlf8noxl)heptiÍ7-3-tnetllisoxazol

n? r § CH^, n é 7, Xé 0, Ar á 4-^000^^7,

Aqueceu-se em refluxo uma mistura de 3,0 g (0,01 moles) de 5-Z”7-(4-ciànofenoxi)heptil7-3-metilisoxazol (Exemplo 5),

20 ml de ácido cloridrico aquoso a 20% e 20 ml de ácido acóti-l cg^lacial, durante 19 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacçãoj, juntaram-se 20 ml de água e recolheu-se o produto sólido por filtração para se obterem 3,0 g de 5"/7"(⁴"^carkoxlfenoxi)heptilí -3-metilisoxazol na forma de um sólido incolor, p.f. I29-I3OSC5] CIM contra rinovírus Tipo 2 in vitro a 10 /*g/ml.

Os exemplos 17 a 21 que se seguem foram preparados por processos análogos ao processo descrito no Exemplo ló:

Exemplo 17

5-/"5~(4-Carboxif8noxl)p9ntil7-3-metiligoxazol

ΓΙ? R 4 CH^, η ó 5, X ó 0, Ar á A-HOOCC^H^,

p.f. l5l^eC, em rendimento de 78% a partir do composto do Exemplo 7j CIM contra rinovírus Tipo 2 in vitro = 12,5 jAg/ml.

Exemplo 18

' 5-/*"ó-(4-Carboxif9noxi)h8xil7-3~metlllsoxazol

I»

/Ti; R á CH₃, n á 6, X 4 0, Ar Ó A-HOOCC^Í^,

-14-

k$.05ft'

Case 4702/0

p,f. 15)3-4⁸C, am rendimento de 75$ a partir do composto de fixe mplo 6.

fixemplo 19

5-/~7-(3-Carboxlfenoxi)hepti;i7-3-metÍlisoxazol

Zfl; R S CH^, n é 7, X á 0, Ar é 3-^000^^7,

p.f., 95-96^fiC, em rendimento de 80$ a partir do composto do fixemplo 9; inactivo contra rinovirus Tipo 2 in vitro abaixo de concentraç5es tóxicas.

fixemplo 20

-Carboxifenoxl)octj^-3-metilisoxazol

ΓΙ5 R * CH^, n é 8, Χδ'Ο,ΑΓ <5 4-110000^1^7,

p.f, ll5-ll6^BC, em rendimento de 80$ a partir do composto do Exemplo 10; inactivo contra rinovirus Tipo 2 in vitro abaixo de concentraçÓes tóxicas.

Exemplo 21

5~/~ 4-(4-carboxife noxpbut ií7-3-ffl3tilisoxazol

Z“I₅ Rá CHp n é 4, X é 0, Ar é 4-^000^^7,

p.f. 147-148^fiC, em rendimento de 75$ a partir do composto do fixemplo 13.

Exemplo 22

5/7-(4-Btoxicarbonilfenoxl)heptiJ-3~^metilisoxazol

Γ15 R * CH^, n é 7, X é 0, Ar é 4-Et0000^11^7,

Fizeram-se passar bolhas de cloreto de hidrogéneo gasoso através de uma soluçSo de 5,θ g (0,01 moles) de 5~/~7“(4-cianefenoxi)heptil7~3~metilisoxazol (Exemplo 5) ^em 1θ5 ml de etanol absoluto e 0,8 ml de água, aqueceu-se em refluxo durante um período de tempo de 24 horas. A mistura de reacção, depois de evaporação in vacuo, proporcionou 7,0 g de resíduo sólido que fõi triturado com éter e recristalizado a partir de etanol.*

-15-

- ·» 3- ·

| ^: . Ο-produto sólido que se separou (1,5 gj P-f· 151^CC) foi a amida

* - correspondente (cf. Exemplo 34). Os liquidos originais provenientes da recristalização foram concentrados para separar o dissolvente, e o residuo cristalizado a partir de etanol com pen tano foi adicionado para dar 1,9 g de 5-/”7-(4-etoxicarbonilfehoxi)heptil7-3”inetllisoxazol, p.f. 6O-6l°C; CIM contra rinovírus Tipo 2 in vitro a 0,025 /xg/ml.

Exemplo 23

5-/j?r(4-Btoxlcarbonilfenoxi)pentiÍ7-3-metillsoxazol

/”1; R á CH^, n é 5, X e*0, Ar é 4-210000^^7.

Aqueceu-se em refluxo uma mistura de 4,0 g (0,0138 moles) de 5"^~5*(4-carboxlfenoxi)pentil7-3~niot^:ilisoxazÍol (Exemplo 17), 4o ml de etanol absoluto e 0,8 ml de ácido sulfúrico, durante 6 horas. Separou-se o dissolvente in vacuo a tornou-se o resíduo básico com a solução diluída de hidróxido de amónio. A úlI tima mistura foi extraida com áter, e secaram-se os extractos

I *

§ ' éter sobre sulfato de magnásio anidro e concentraram-se in vas cuo. Dissolveu-se o resíduo era 30 ml de etanol absoluto, e ea vaporou-se a soluçSo até metade do volume e diluiu-se com 10 ml

de pentano. Depois de arrefecimento, separaram-se 2,0 g de 5~ -^”5“(4-etoxicarbonilfenoxi)pentil7-3-nietIlisoxazol, p.f. 5°5l^eC; CIM contra rinovírus Tipo 2 in vitro = 0,015/ig/ml.

Os Exemplos 24 a 30 que se seguem foram preparados por processos análogos ao processo descrito no Exemplo 23.

Exemplo 24

5-/‘‘6-(4-Etoxicarbonilfenoxi)hexlí7-3-metlllsoxazol

/"I; R á GH₃, n é 6, X é 0, Ar é 4-Et000^^7,

p.f. 51«c, em rendimento de 90$ a partir de 5-/~^"(4-carboxifft^ noxi)hexil7-3-metilisoxazol (Exemplo 18)5 CIM contra rinovírus Tipo 2 in vitro = 0,025 /*g/ml.

Exemplo 25

^-/‘"8-(4-Etoxlcarbonllfenoxl)octíj^-3-metllisoxazol

R á CHj, n á 8, X é 0,Aré

-16-

Γ

55.050'

Case 4702/C

p^J. 49^eC, ®m rendimento de 80$ a partir de 5-/~S-(4-carboxifenoxi)octil7-3’^m®tilisoxazol (Exemplo 20); CIM contra rinovírus Tipo 2 in vitro = 0,05 jjLg/ml.

Exemplo 26

5-/7-:(3-Btoxicarbonllfenoxi(heptll7-3-rcetilisoxa2ol

ri_; h CH^j n é 7, X é 0, Ar é 3^0000^^7,

líquido cor de âmbar, p.f. 16-lBeC, a partir de 5<7 ~(3^_carboxlfenoxi(heptil7-3^_metilisoxazol (Exemplo 19); CIM contra rinovírus Tipo 2 in vlfrro = 1,6 ^g/ml.

Exemplo 27

5-/~7~(4-Isopropiloxicarbonllfenoxi)heptll7-3-m9tllisoxazol

ri; Rá CH^, n é 7, X é 0, Ar é 4-(CH^CHOOCC

p.f. 45-46°C, a partir de 5-/”7-(4-carboxifenoxi)heptil7-3-metilisoxazol (Exemplo 16) e álcool isopronílico; CIM contra rinovírus Tipo 2 ln vitro = 0,23jug/ml.

Exemplo 28

5-/~7~(4-Proplloxlcarbonilf3noxi)heptlj-3-metlllsoxazol

ΓΙ5 R é CH^, n é 7, X é 0, Ar á 4-6^(0^)20000^^7,

p.f. 54^eC, a partir de 5“/”7-(4-carboxifenoxi)heptil7-3-metillsoxazol (Exemplo 16) e álcool n-propílico; CIM contra rinovírus Tipo 2 ln vitro = 0,07y*g/ml.

Exemplo 29

5-/~'7~(4-Metoxlcarbonilfenoxl)heptll7-3~mstlllsoxazol

R á CH₃, n '9 7, x á 0, Ar é 4-0^0000^^7,

p.f. 60⁶C em rendimento de 95$ ^a partir de 5~/~7^_(4-carboxifenoxi)heptil7-3~metilisoxazol (Exemplo 16) e metanol; CIM contra rinovírus Tipo 2 ln vitro = 3 /ig/ml.

Exemplo 3°

5-/~ 4-(4-Etoxicarbonll·fenoκi)butll7-3^~^m9tll·lsoxazol·

Z~I; Ré CH₃, né 4, X é 0, Ar é 4-C₂HjOOCC₆H₄_/ -173. *;·,υ

55.050. v . Gas· 4702/C

|S|»8

Mod. 71

p«f. 6l®C em rendimento de 9θ$ & partir de (4-carboxifenoxi)butil7-3"roetillsoxa2Ol (Exemplo 21); CM contra rinovírus Tipo 2 in vitro = 3,1 jíg/inl.

Exemplo 31

5-7"‘7-(4-Àcetilfenoxl)heptll7-3-roet ilisoxazol

Z"Ií H CH^j n é 7, Xá 0, Ar é 4-01^000^-7.

A Uma solução acabada de preparar de iodeto de metilmagnef sio (a partir de 1,092 g de magnésio e 3,325 «Ί âe iodeto de metilo em 15 ml de éter) adicionou-se gota a gota uma soluçSo de 8,4$ g de 5'’/'~7“(4-cianofenoxi)heptil7-3-metilisoxazol (Exemplo J) em 12 ml de benzeno. Depois de terminada a adição, aqueceu-se a mistura em refluxo durante 3 horas. Seguidamente adicionou-se solução saturada de cloreto de amónio (60 ml), manterão em agitação. Decantou-se a camada água e tratou-se o resíduo com 50 ml de ácido clorídrico diluído. Agitou-se a mistura até se obter solução completa. Separou-se a. camada aquosa e aqueceu -se em refluxo durante 1 hora. Recolheu-se o produto que se separou, secou e recristalizou a partir de etanol para se obterem

5,23 g de 5-/”7-(4-acetilfenoxi)heptil7-3 "•met ilisoxazol ? pó Gínc.— I relo, p.f. 69-71⁸Cj CIII contra rinovírus Tipo 2 in vitro = l,6/<g/ i'/ml.

Exemplo 32

5-/~~7^<~(4-Propionilfenoxi)heptll7-3-^et ilisoxazol

CH^, n é 7, X é 0, Ar á 4-0^000^^7.

Preparado a partir de 8,9 g âe 5-/”7-(4-cianofenoxi)heptn7-3-metilisoxazol (Exemplo 5) β brometo de etilmagnésio (a partir de 1,45 g de magnésio e 7,08 £ âe brometo de eti]o) de acordo com o processo do Exemplo Jl. Obtiveram-se 5,7 g do produto com p.f, 6l^aC quando foi recristalizado a partir de hexano; CM contra rinovírus Tipo 2 in vitro = 1,7/tg/ml.

Exemplo 33

5-/~7-(4-Hidrazlnocarbonllf9noxl)heptlI?-3^,"^m6tlllsoxazol

R é CH^, n é 7, X é 0, Ar é é-HgMNHCOCgH^J.

-18-

<5.050 Case 47.02/C

Aqueceu-se em refluxo uma mistura de 3_}0 g (0,086 moles) de 5-/“7-(4-etoxicarbonilfenoxi)heptil7-3-metlllsoxazol (exemplo 22) e 10 ml de hidrato de hidruzina, durante 6 horas. Arrefeceu^se a mistura de reacção atá 0⁸C, apôs 0 que 0 produto sólido se separou. Este produto foi recolhidp, lavado e seco in Vacuo para dar 2,6 g de 5^_/~7"(4-hidrazinocarbonilfenoxl)heptil7 “3~^m9tilisoxazol, p.f. 121-122^cCj Clií contra rinovírus Tipo 2 in vitro = 0,64 >tg/ml.

Exemplo 34

5-/~7-(4-Carbamllfenoxl)hsptlJ-3 -metllisoxazol

z>, K é CHp n é 7, X é 0, Ar é 4-^^000^^7.

Agitou-se durante 10 minutos uma mistura de 4,47 g (0,015 moles) de 5“/""7“(4—cianofenoxi)heptil7-3-metilisoxazol (Exemplo 5), 8 ml de peróxido de hidrogénio a 30$, 6 ml de etètnol a 9% e 0,6 ml de hidróxido de sódio 6N. Adicionaram-se depois 1C ml de etanol a 95% ® aqueceu-se a mistura de reacção a 40~50^eC durante 4,5 hora, e seguidamente manteve-se à temperatura ambiente atá ao dia seguinte e tratou-se com ácido sulfúrico a 5$ tá pH neutro. Arrefeceu-se a mistura e recolheu-se o produto sólido por filtração para obter 4,4 g de 5-/~7-(4-carbamilfenoxl)heptil-3-nietilisoxazol, p.f. l53-l54^sC, e recristalizou-se a partir de metanol.

0 5“^"7-(4-carbamilfanoxi)heptil.7-3-^m®tilisoxazol não actuou contra rinovírus Tipo 2 abaixo de concentrações tóxicas, mas é utilizável como produto intermédio na preparação do composto etoxicarbonilo correspondente (cf. Exemplo 22) por meio de hidrólise e estirificação ulteriores.

Exemplo 35

5-/7-(4-Clorocarbonllfenox1)heptll7-3~^ms t il1soxazol

A uma soluçSo de 6,34 g de (4- carboxif enoxi )hoptil7-3-metilisoxazol (Exemplo 16) em 20 ml de benzeno seco adicionaram-se 10,6 g de cloreto de tionilo. Aqueceu-se a mistura em refluxo durante 90 minutos e em seguida concentrou-se in vacuo .> Diss olveu-se o resíduo em 3θ ml de tolueno e voltou a concentrar-se in vacuo para dar 8,0 g de ácido clorídrico que

-19-

fc

'W⁷; ·

55.WO,

Case 4702/C

f

/ < r·.·

• · t .

foi. utilizado directamente na reacção seguinte sem purificação ulterior,

b) H.If-Dlmet 11-4-/^7-( 8-^mQtil-5-isoxazolil)heptiloxi7benzamida

Z"i; Rá CH₃, n á 7, x é 0, Ar é 4-(0^)2^00^^7.

Saturou-se uma solução de 8,0 g de 5-/~7-(4-clorocarbonilfenoxi)heptil7-3-metilisoxazol em 50 ml de tolueno seco com gás dimetilamina durante um período de tempo de 30 minutos. Concentrou-se a mistura de reacção in vacuo e dissolveu-se 0 resíduo em éter. Ferveu-se a solução éter, tratou-se com éter de petróleo atá turvar e arrefeceu-se para produzir 6,0 g de N,N-dimetil -4-^7-(3-metil-5-isoxazolil)lieptiloxi7-benzamiãa, p.f. 58~59^εθ5 CIM contra polio-2 vírus in vitro = 2,5pg/ml.

Bxemplo 36

5-/7-(4-Propionilfenoxi)he pt il7-3 -metilisoxazol oxima

/7; R é CH₃, n é 7, X é 0, Ar é 4-0^01^0(=110^0^^7.

A uma solução de 1,6 g de 5-/7-(4-proplonilfenoxl)heptil7-3-metilisoxazol (Exemplo 32) era 40 ml de etanol, adicionou-se uma solução de 368 mg de cloridrato de hidroxilamina e 730 mg de acetato de sódio em 8 ml de âgua. Aqueceu-se a mistura de reaoção em refluxo até ao dia seguinte e concentrou-se seguidamente in vacuo. Recristalizou-se o resíduo a partir de etunol aquoso para obter 1,0 g de 5-/7-(4-propionilfenoxl)hepti]7-3-metilisoxazol oxima, sólido incolor, p.f. 88-89^fiCj CI1I contra rinovírus Tipo 2 in vitro = 2,6/Ag/mlj e contra polio-2 vírus a 0,2^g/ml.

Exemplo 37

a) 5-(7-Bromoheptll)-3-metilisoxazol /Til; R á CH^, n é 7,

Hal 6 Br7.

A uma soluçSo de 5,52 g (0,06 moles) de 3,5-dimetilisoxazol em 90 ml de tetrabifrofurano arrefecido a -70⁸C numa atnosfera de azoto adicionaram-se, durante um período de tempo de 10 minutos, 37,5 ml (0,06 moles) de butilítio (l,6lt em hexano). Agitou-se a mistura durante 3θ minutos à temperatura de -70^sG, e adicionaram-se 1,45 g (0,06 moles) de 1,6-dibromohexano em 30 ml de tetrahidrofurano ao longo de um período de tempo de 75

-20-

55*Q$o.

Case 4702/C

Mod. 71

minutos. A mistura de reacçSo foi agitada à temperatura de -7Q-G durante 1 hora, ficou a aquecer a temperatura ambiente e foi armazenada num frigorífico durante 3 dias. A conceritraçSo da mistura in vacuo deu um óleo cor de laranja. Este foi combinado com 0 produto impuro a partir de outra fabricação (0,12 moles) e triturado com 350 ml de dicloreto de metileno, 200 ml de soluçSo de cloreto de amónio a 5% ^θ 40 ml de ácido clorídrico diluido, Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se in vacuo para dar 32,2 g de óleo cor de laranja. 0 tratamento deste com hexano proporcionou 11,> g de um sólido, p.f. 82^eC, que se verificou ser 1,8-octametileno-5,5^,-bis(3-metilisoxazol). 0s líquidos originais da última separaçSo foram concentrados e destilados a 90-100^QC (0,01 nrm) para dar 3,0 g de 5”(7-bromoheptil)-3-metilisoxazol na forma de óleo amarelo.

b) 3~MQtll-5*/“7-f4-nitrofenoxi)heptll7lsoxazol /"*1; Ré CIÍ^,

n é.7, Xá 0, Ar é 4-02^^^7.

Aqueceu-se uma mistura de 3,0 g (0,0115 moles) de 5”(7“ -bromoheptil)-3-metllisoxazol e 1,85 g (0,0115 moles) do sal de sÓdio de 4-nitrofenilo em 5θ ml de tetrahidrofurano seco que continha alguns cristais de iodeto de sódio, à temperatura da 80^eC durante 24 horas. Concentrou-se a mistura de reacçSo in vacuo 0 triturou-se c residuo com 100 ml de dicloreto de metileno e 40 ml de água. Secou-se e concentrou-se a fase orgânica, e cristalizou-se o resíduo a partir de éter para dar 3,5 £ de 3“^metil-5-/^-7-(4-nitrofenoxi)heptil7-isoxazol, sólido incolor, p.f. 58^CC; CIM contra polio-2 vírus in vitro = 1,5 ^tg/ml.

Exemplo 38

3~Be til-5-/~7-(2-nitro-4-metoxifenoxi)heptll7isoxazol

Γΐ; Bá CH₃, n é 7, X é 0, Ar é 2-02^4-0^00^1^7.

Preparado a partir de 4,0 g de 5^-(7"bromoheptil)-3-metilisoxazol (Exemplo 37η) θ 2,94 g do sal de sódio de 2-nitrc-4-metoxifenol de acordo com o processo do Exemplo 37, parte b), foi obtido na forma de um sólido amarelo (4,0 g), p.f. 5ΐ^Βθ quando recristalizado a partir de uma mistura éter-hexano; CIM cóntra rinovírus Tipo 2 in vitro = 0,3 ><g/ml; e contra polic-2

-21-

vírus = 0,17 /xg/ml.

Exemplo 39

a) 4-Cianofenjvinll ciclopropil cetona

155.050.

Case 4702/C

5

ί

Μ

1

Α uma soluç&o de 39,3 g de 4-cianobenzaldeído e 25,2 g ue ciclopropil metil cetona em 60 ml de etanol absoluto adicionaram-se 21 ml de solução de hidróxido de sódio a 20$, durante nm período de tempo de 25 minutos. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente, arrefeceu-se atá 1^BC e juntaram-se 40 ml de água fria. Recolheu-se o material sólido por filtração e triturou-se com 4^0 ml de dicloreto de metileno e 150 ml de água à temperatura ambiente. Extraiu-se a fase aquosa com dicloreto de metileno e secaram-se e concentraram-se in vacuo as camadas orgânicas combinadas. Recristalizou-se o resíduo u partir de etanol absoluto para dar 45,0 g de 4-cianofenilvinil cidlopropil.cètóna, p.f. 104®C.

b) 4-Clanofeniletil ciclopropil cetona.

Hidrogenou-se uma solução de 11,83 g de 4-cianofenilvinil ciclopropil cetona em 200 ml de etanol absoluto, que continham 0,3 g de catalisador paládio-sobre-carbono a 10$, com uma pressão inicial de 3,ló kg/cm (45 libras por polegada quadrada) durante 1 hora. Separou-se o catalisador por filtração, e isolou-se o produto do filtrado e recristalizou-se a partir de metano para dar 8,9 g de 4-cianofeniletil ciclopropil cetona, p.f 76^QC.

c) 4-Cianofenlletil ciclopropil carbinol.

A uma solução de 30,9 g de4-cianofeniletil ciclopropil cetona em 90 ral de etanol absoluto adicionaram-se 1,48 g de boroidreto de sódio, e manteve-se a mistura em agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 produto isolado da reacção ainda continha material de partida que não tinha entrado em reac ção pelo que o material foi redissolvido em 90 ml de etanol e tratado com mais 0,7 g de boroldreto de sódio durante 3 horas.

0 produto obtido por meio de evaopraçSo do dissolvente, trituração''do resíduo com dicloreto de metileno e água, e isolamen-22.X- 3

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155.050,

' Case 4702/C

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Mod. 71

to do produto a partir da fase orgânica, deu 31,0 g de 4-clanofeniletil ciclopropil carbinol, na forma de um óleo que cristalizou num sólido incolor, p.f, 7O-71^CC.

d) 4-(6-Bromohex-3-enil)benzonitrilo.

A uma soluçSo de 9,8 g de 4-cianofeniletil ciclopropil carbinol em 140 ml de éter adicionaram-se 4,24 g de brometo de lítio e 3 ml de 2,4,6-colidina. Arrefeceu-se a mistura para -60°C e adicionaram-se 9,8 g de tribrometo de fósforo durante um periodo de tempo de 5 minutos. Deixou-se a mistura de reacçSo aquecer até 0^fiC, manteve-se nessa temperdura durante 2 horas e em seguida deixou-se aquecer até l8^BC. Juntou-se colidina (l8 ml), e, depois de 15 minutos de agitação, despejou-se a mistura em 200 ml de água e 100 ml de éter. Os extractos éter foram lavados em ácido sulfúrico aquoso diluido e água, secos sobre sulfato de magnésio anidro e concentrados até um volume da 1^0 ml. Juntou-se depois brometo de zinco (11,6 g) cora arrefecimento, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 29 horas. As soluções éter foram lavadas com água, secas e concentradas para dar 12,5 g de 4-(6-bromohex-3-enil)benzonitrilo na forma de um óleo amarelo.

e) 4-(6e-hromohexll·) benzonitrilo.

Hidrogenou-se uma solução de 10,5 g de 4-(óbroraohex-3-enil)benzonitrilo em 200 ml de etanol absoluto, em presença de 0,25 g de catalisador óxido de platina. 0 isolamento do produto proporcionou 10,4 g de 4-(6-bromohexil)benzonitrilo na forma de um óleo amarelo que foi destilado à temperatura de l68-17O®C (0,01 mm) para produzir o composto na forma de óleo incolor que solidificou depois de arrefecimento.

f) 5-/"7-(4-C ianofe nil )hept 117-3-met lllsoxazol £l’, Ré

CH^, n é 6, X é CH₂, Ar é 4-NCC^H^7 foi preparado a partir de 4-(6-bromohexil)benzonitrilo e do derivado lítio de 3,5-dimetil-lsoxazol de acordo com o processo do Exemplo 1. 0 pro

duto impuro foi cromatografado sobre silicato de magnésio (ílorisil) utilizando a série dissolvente hexano:éter5metanol para eluição. Éter-hexano 3θί7θ θ 40:60 proporcionou 0 5-/~7-(4-23-

fl

55.05ο.

Case 4702/C

-GÍanohexIl)heptil7-3-metllisoxazol, obtido na forma de um sólido incolor, p.f. 6l®Ç,quando recristalizado a partir de éter; CIM contra rinovírus Tipo 2 in vitro = 11,2 jig/ml.

5-/77”(4-Cianofeⁿil)heptil7-3-metilisoxazol e compostos relacionados de Fórmulas I e II nas quais Ar é 4-cianofenilo sSo descritos como produtos intermédios no pedido copendente í^TQ 527 5θ3, apresentado em 29 de Agosto de 1983.

Exemplo 40

a) 3*'Hldroximetil-5-metillsoxazol foi preparado a partir de

93,4 S de 5“inetilisoxazol-3-carboxilato de metilo e 62,5 g de boroidreto de sódio em 1200 ml de álcool t-butílico e 600 ml de metanol. 0 isolamento do produto e destilação proporcionaram 59,2 g de 3-hidroximetil-5-metilisoxazol, p.e. 68-70®C

• (0,05 mm).

b)

A uma soluçSo de 119,6 g de 3”hidroximetil-5-metilisoxazol em 600 ml de éter adicionaram-se lentamente 155 ml de cloreto de tionilo em 200 ml de éter durante um período de tempo de 5 horas. Concentrou-se a soluçSo até um resíduo oleoso que se destilou para dar 121,2 g de 3“Clorometil-5-metilisoxazol, p.e. 7O-71^fiC (11 mm).

c) Ácldo-5-met11-3-lsoxazolpropanóico.

A uma suspensão mantida em agitação de 78,5 g de hidreto de sódio em 1 litro de tetrahidrofurano, numa atmosfera de azoto, adicionaram-se em porçóes 261 g de malonato de dietilo. Quando terminou a libertaçSo de hidrogénio, adicionram-se 108 g de 3-clox‘ome'til-5^_metilisoxazol e aqueceu-se a mistura de reacçSo em refluxo durante 4 horas. Separou-se por destilação uma porçSo do tetrahidrofurano (800 ml) e adicionou-se 1 litro de soluçSo de hidróxido de sódio a 50 mistura remanesfcente que foi depois aquecida em refluxo durante 3 horas e deixada em repouso à, temperatura ambiente durante 3 dias. Filtrou-se a mistura de reacçSo e extraiu-se o filtrado com hexano. Acidificou-se a camada aquosa com ácido' clorídrico concentrado e extraiu-se repetidamente com acetato de etilo. Separou-se o ace-2455. <55ο

Case 4702/C

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Mod. 71

tato de etilo in vacuo, adicionaram-se 100 ml de piridina ao resíduo, e aqueceu-se a mistura em refluxo durante 3 horas até terminar a libertação de dióxido de carbono. Concentrou-se a mistura in vacuo e acidificou-se o resíduo com ácido clorídrico 6N e arrefeceu-se. 0 sólido que se separou foi recolhido e dissolvido em dicloreto de metileno. As camadas foram separadas e a camada dicloreto de metileno foi concentrada in vacuo. 0 sólido residual foi empastado com acetato de isopropilo-hexano para dar 75,4 g de ácido 5-πιβίϋ-3-ΐ3θχ&ζο1ρΓορΒηό1οο, p.f. 82-840C.

d) 5-Metil-3~lsoxazoIpropanoato de metilo.

Aqueceu-se em refluxo uma mistura de 75,4 g de ácido 5-metil-3-isoxazolpropanóico, 150 ml de eterato trifluoreto de bcro e 400 ml de metal, durante 8 horas. Concentrou-se a mistura ds reacção in vacuo,’ tornou-se básica com solução de bicarbonato de sódio e extraiu-se cora dicloreto da metileno. Concentraram-se os extractos in vacuo e destilou-se o resíduo a 90-100^eC (0,05 mm) para se obterem 73 g de 5-metil-3~isoxazolpropanoato de metilo que cristalizou num sólido, p.f. 54~55^eC.

e) 5-MetÍl-3-(3-hidroxipropll)isoxazol;

A uma suspensão de 7,6 g de hidreto de alumínio e lítio em 250 ml de tetrahidrofurano adicionou-se uma soluçSo de 64,9g de 5"^me'til-3”i^s°x^<:izolpropanoato de metilo em 100 ml de tetraidrofurano. Agitou-se a mistura de reacção em refluxo durante 3 horas, em seguida arrefeceu-se e adicionaram-se 15,2 de água am 3θ de tetrahidrofurano. Filtrou-se a mistura e concentrou-se 0 filtrado in vacuo. Destilou-se o resíduo para dar

44,1 g de 5-m®til-3-(3^_hidroxipropil)isoxazol, p.e. 84-85⁸C (0,1 mm).

f) 5-Metil-3-(3-bromopropll)isoxazol.

Adicionou-se bromo (33,8 g) a urna suspensão de 55,5 E de trifenilfosfina em 400 ml de acetonitrilo. Agitou-se a mistura durante 30 minutos e concentrou-se in vacuo para separar o dissolvente. Adicionaram-se 200 ml de dimetilformamida ao resíduo, e, com agitação, juntaram-se 29,8 g de 5-n’etil-3-(3“^1droxipropil)isoxazol. Seguiu-se uma reacção esotármica e os materiais sólidos dissolveram-se para formar tuna solução cor de laranja

-25-

que foi despejada em água © extraída com dicloreto de metileno. Concentraram-se os extractos de dicloreto de metileno a destilou-se o resíduo para obter 34,1 g de 5-nietil-3-(3-bromopropil}lsoxazol, p.e, 115-125°C (0,05 mm),

g) 3-(4-carboxibutll)-5-matlllsoxagol· foi preparado a partir de 5-iuetil-3~(3~bromopropll)lsoxazol e malonato de dietilo de acordo eom o processo da parte (c) atrás descrita, a foi obtido em rendimento de £6% na forma de um sólido incolor, p.f. 53-60^eC quando recristãLizado a partir de tetracloreto de carbono.

h) 3~(?“Hidroxip©ntll)-5~metillsoxazol· foi preparado por meio de redução de 3“(4-carboxibutÍl)-3-metillsoxazol com hidreto de alumínio e lítio de acordo com o processo da parte (©) atrás descrita, e foi obtido em rendimento de 84% na forma de um óleo, p.e. 115-125OC (0,1 mm),

i) 3-(5-Bromopentll)-5-mstllisoxazol foi preparado poi' meio de reacção de 3-(5-bidroxipentil)-5-motilisoxazol com bromo e trifenilfosfina de acordo com o processo da parte (f) atrás descrita, e foi obtido em rendimento de 77% na forma de um óleo, p.e. 14O-l5O«C (0,05 mm).’

j) 3-(5-(4-Cianofenoxl)pentií7-5~in9tlllsoxazol /ll; R é CH^, n á 5, Ar á A-NCC^^J.

Aqueceu-se em refluxo uma mistura de 5,1 g de 4-cianofenol, 10 g d© 3-(5^-troraopentil)-5-metilisoxazol, 8 g de carbonato de potássio, lg de iodeto de potássio e 75 ml de acetonitrilo, durante 24 horas. Isolóu-se o produto e destilou-se, primeiro a ll5-200°C (0,1 mm) e depois a 1Ò0-1908C (0,05 mm) para dar um óleo amarelo que cristalizou depois de arrefecimento. A recristalização a partir de hexa,no-áter proporcionou

6,2 g de 3-/5“^,(4-cianofenoxi)pentil7-5-ffl^etili^s°x^azol} p.f. 6l-62^eC.

Exemplo 41

3-/5-(2-Cloro-4-metoxifenoxi)pent ll7-5-metillsoxazol

/Ίΐ·, fi á CH₃, n á 5, Ar á 2-01-4-0^00^^7.

Aqueceu-se em refluxo uma mistura de 5,5 E (0,0345 moles) _de 2-'eloro-4-metoxifenol, 8,0 g (0,0345 moles) de 3-(5-bromor

-2655.050

Case 4702/C

pentil)-5-metilisoxazol (401), 6 g de carbonato de potássio,

OJ. g de iodeto de potássio e 75 ral de acetonitrilo, durante 24 horas. Filtrou-se a mistura de reacçSo, concentrou-se in vacuo, dissoLveu-se era 5θ ral de dlcloreto de metileno, filtrou-se e concentrou-se novamente. Destilou-se o resíduo à temperatura de 135-2OOSC (0,2 mm) e seguidamente redestilou-se , recolhendo-se a fraeção com ponto de ebuliçSo a 17O-19O^aC. (0,05 mm).

0 produto cristalizou e foi recristalizado a partir de éter-pentano para dar 5,2 g de 3-/5-(2 -cloro-4-metoxifeuoxi)pont i l7 -5-metilisoxazol, p.f. 45-47²C; CIM contra rinovírus Tipo 2 =

= 0,7y<g/ralj e contra polio-2 vírus = 1,4 jKg/ml.

Os depósitos dos correspondentes pedidos para 0 invento acima descrito foram efectuados nos Estados Unidos da América em 13 de Dezembro de 1982 sob 0 n^s, 449.0Ó0 e em 17 de Outubro de 1983 sob o n². 542.871.

Mod. 71 -

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES1·. - Processo para a preparação de um composto que tem a fórmula

   Εou

   R(CHg)_n-X-Ar

   j—j{—<CH₂)_n-0-Ar

   (I)

   (IX)

   na qual

   R é alquilo com 1 a 3 átomos de carbono;

   X é 0 ou CH2 ;

   né um número inteiro desde 4 até 8; e

   Ar é fenilo ou fenilo substituido per um ou dois grupos halogéneo, alquilo inferior, aleoxi inferior, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoile inferior

   -2755.050Case 4702/C

   Ά- Ή.5 -

   „ 1-oximino alquilo inferior, hidrazinocarbonilo, earbamiln ou Ν,Ν-dialquilocarbamllo inferior,

   caracterizado pelo facto de compreender:

   a) a reacçSo de um derivado metal alcalino de 3-ft^_5^-:n°t 11isoxazol com um composto da fórmula: Hal-(CH₀) _v ,

   na qual Hal é bromo ou iodo, e Ar’ é fenilo ou fenilo substituído por ou dois substituintes halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro ou ciano para produzir um composto da Fórmula I na qual Ar é fenilo ou fenilo substituído por um ou dois substituintes que são halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano ou butiloxicarbonilo terciário;

   b) a reacção de um composto da fórmula:

   -(CH>)_nHal r

   -U

   <CH₂)_nHal

   OU'

   na qual Hal é bromo ou iodo, com um sal de metal alcalino de um composto da fórmula HOAr’ na qual Ar’ tem o significado atrás indicado,

   c) e, se se desejar, a hidrólise ácida de um composto de Fórmula (I) obtido quando Ar é fenilo substituído por ciano, para preparar o composto correspondente no qual Ar é fenil substiuído por carboxi e a esterificação facultativa do referido grupo carboxi para formar o grupo alcoxicarbonilo inferior correspondente}

   d) e, se se desejar, a hidrólise alcalina moderada de um composto de Fórmula (I) obtido quando Ar é fenilo substituído por ciano, para preparar o composto correspondente em que Ar é fenilo substituído por carbamilo;

   e) e, se se desejar, a reacção de um composto obtido quando. Ar á fenilo substituído por carboxi na forma do seu cloreto ácido, com uma úialquilamina inferior para obter o composto correspondente em que Ar é fenilo substituído por um grupo N,N-dialquilcarbamilo inferior;

   f) β se se desejar, a reacção de um composto da Fórmula (I)

   -28V55.ο5ο

   Case 4702/C

   que Ar é fenilo substituído por ciano com um halogeneto alquilmagnesio inferior para formar o composto correspondente em que Ar é fenil substituído por alcanoílo inferior, e a reacção facultativa do composto obtido com hidroxilamina para formar o composto correspondente em que Ar ó fenilo substituído por 1-oximino alquilo inferior,

   g) e se se desejar, a reacção de um composto de Fórmula (I) em que Ar é fenilo substituído por alcoxicarbonilo inferior com hidrazina para formar o composto correspondente em que Ar é fenilo substituído por hidrazinocarbonilo.
2. 2®. - Processo de acordo cora a reivindicação 1, caractei'izado pélo facto de se preparai’ um composto da Fórmula I n&. qual Xe 0, R ó CHj e Ar é 2-cloro-4-metoxifenilo.
3. 3®. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelõ facto de se preparar 5-/7-(2-cloro-4-metoxifenoxi)heptil7-3-metilisoxazol por melo dã reacção de brometo de 3,5-dimetilisoxazol com 6-(2-cloro-4-metoxifenoxi)hexilo.

   Por STERLING DRUG INC. 0 Agente Oficial

   -29-