NO834502L - Fremgangsmaate for fremstilling av antiviralt virksomme isoksazoler - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av antiviralt virksomme isoksazolerInfo
- Publication number
- NO834502L NO834502L NO834502A NO834502A NO834502L NO 834502 L NO834502 L NO 834502L NO 834502 A NO834502 A NO 834502A NO 834502 A NO834502 A NO 834502A NO 834502 L NO834502 L NO 834502L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- methylisoxazole
- phenyl substituted
- formula
- heptyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims description 22
- FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(C)ON=1 FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- UKOSNWUWCKENON-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromohexoxy)-2-chloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCCCBr)C(Cl)=C1 UKOSNWUWCKENON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 37
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- HKZKDADPMATUCL-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]benzoic acid Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HKZKDADPMATUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- XXAOMPHWMCCPIS-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]benzonitrile Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 XXAOMPHWMCCPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 7
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PERMMNGYOZXRIB-UHFFFAOYSA-N 5-(7-bromoheptyl)-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(CCCCCCCBr)ON=1 PERMMNGYOZXRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AEYKNJRIATYHEF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCCCCCCC1=CC(C)=NO1 AEYKNJRIATYHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- AYWZJRYYVZHOQI-FUHWJXTLSA-N (2s,3s)-n-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-1-methyl-5-oxo-2-pyridin-3-ylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical group O=C([C@@H]1[C@H](N(C(C1)=O)C)C=1C=NC=CC=1)NCCC1=CC=C(O)C=C1 AYWZJRYYVZHOQI-FUHWJXTLSA-N 0.000 description 4
- GNVRRKLFFYSLGT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 GNVRRKLFFYSLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASSZLLDQIFJPDX-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)hexoxy]benzoic acid Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ASSZLLDQIFJPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBDIJKFIVWMZGE-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)heptyl]-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1OCCCCCCCC1=CC(C)=NO1 CBDIJKFIVWMZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MDYHWQQHEWDJKR-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)methanol Chemical compound CC1=CC(CO)=NO1 MDYHWQQHEWDJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethanone Chemical compound CC(=O)C1CC1 HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZBRALONPKKCRS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromopropyl)-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=CC(CCCBr)=NO1 IZBRALONPKKCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBHMDALMPPFJIF-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromopentyl)-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=CC(CCCCCBr)=NO1 VBHMDALMPPFJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CAUPLTOBTHLSJF-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)propan-1-ol Chemical compound CC1=CC(CCCO)=NO1 CAUPLTOBTHLSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSJUUJCTQWMNNG-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC(CCC(O)=O)=NO1 XSJUUJCTQWMNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEXTXBAFBURKGS-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=CC(CCl)=NO1 FEXTXBAFBURKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKCWQLWNSCSISM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyclopropyl-3-hydroxypropyl)benzonitrile Chemical compound C1CC1C(O)CCC1=CC=C(C#N)C=C1 BKCWQLWNSCSISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXOZECTZIIVTMZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyclopropyl-3-oxoprop-1-enyl)benzonitrile Chemical compound C1CC1C(=O)C=CC1=CC=C(C#N)C=C1 MXOZECTZIIVTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJCKDEYNCTZPFD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyclopropyl-3-oxopropyl)benzonitrile Chemical compound C1CC1C(=O)CCC1=CC=C(C#N)C=C1 MJCKDEYNCTZPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRQSMOWCSZHRNP-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromohex-3-enyl)benzonitrile Chemical compound BrCCC=CCCC1=CC=C(C#N)C=C1 LRQSMOWCSZHRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSBCJQJNQORYOW-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromohexyl)benzonitrile Chemical compound BrCCCCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 WSBCJQJNQORYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- SGVGMZHQKAEYKO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC=1C=C(C)ON=1 SGVGMZHQKAEYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUKWMNMQDQFXDB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutoxy)-2-chloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCBr)C(Cl)=C1 JUKWMNMQDQFXDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZBVIDJPAACMHK-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopentoxy)-2-chloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCCBr)C(Cl)=C1 GZBVIDJPAACMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMQHIXINZCKMJF-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromohexoxy)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OCCCCCCBr)C=C1 ZMQHIXINZCKMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSBQJAAYKAZKRQ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromohexoxy)-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(OCCCCCCBr)C=C1 HSBQJAAYKAZKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFAIHDOGSCWLSM-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromohexoxy)-4-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(OCCCCCCBr)C=C1 LFAIHDOGSCWLSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVXFISRWVJAIIS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OCCCCCCCC1=CC(C)=NO1 VVXFISRWVJAIIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXUIQPRRPHMIPI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]phenyl]propan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)CC)=CC=C1OCCCCCCCC1=CC(C)=NO1 RXUIQPRRPHMIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQJFATAFTQCRGC-UHFFFAOYSA-N 2-Chloro-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 AQJFATAFTQCRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMXXWGODLSODDL-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)pentyl]-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1OCCCCCC1=NOC(C)=C1 HMXXWGODLSODDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPOZTRQXTGVJRC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-[7-(4-nitrophenoxy)heptyl]-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPOZTRQXTGVJRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIUYNDUOFPXUOD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropoxy)benzonitrile Chemical compound BrCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 ZIUYNDUOFPXUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFADTSGBJUMSPD-UHFFFAOYSA-N 4-(5-bromopentoxy)benzonitrile Chemical compound BrCCCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 ZFADTSGBJUMSPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOQMXJYXSDXBPY-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromohexoxy)benzonitrile Chemical compound BrCCCCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 FOQMXJYXSDXBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVOSEMJWJODUAQ-UHFFFAOYSA-N 4-(7-bromoheptoxy)benzonitrile Chemical compound BrCCCCCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 CVOSEMJWJODUAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAMRJCWAUKGPMH-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)pentoxy]benzoic acid Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CAMRJCWAUKGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIHNLFKYWUHWKZ-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]benzamide Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 RIHNLFKYWUHWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZWWSBSEYWLMKA-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]benzohydrazide Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C(=O)NN)C=C1 TZWWSBSEYWLMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PODPQIPIDNOGEJ-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptyl]benzonitrile Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 PODPQIPIDNOGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCKSIWFBQNPNST-UHFFFAOYSA-N 4-[8-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)octoxy]benzoic acid Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SCKSIWFBQNPNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQUQWHNMBPIWGK-UHFFFAOYSA-N 4-isopropylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(O)C=C1 YQUQWHNMBPIWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAVBALQZUOWAFT-UHFFFAOYSA-N 5-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)pentan-1-ol Chemical compound CC1=CC(CCCCCO)=NO1 ZAVBALQZUOWAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POZZPKKCPAYREC-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)heptyl]-3-ethyl-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(CC)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(OC)C=C1Cl POZZPKKCPAYREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- SHDAAWSSCFPTDP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)pentoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCCCCC1=CC(C)=NO1 SHDAAWSSCFPTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- NEBDNXFYPRKDKT-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]phenyl]propylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=CC(C(=NO)CC)=CC=C1OCCCCCCCC1=CC(C)=NO1 NEBDNXFYPRKDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRXWYYTIPJWFP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-bromohexoxy)benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(OCCCCCCBr)C=C1 MZRXWYYTIPJWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDYSCJPMSLGEPT-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexan-2-one Chemical compound BrCCCCC(=O)CBr QDYSCJPMSLGEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVWSZGCVEZRFBT-UHFFFAOYSA-N 1,7-dibromoheptane Chemical compound BrCCCCCCCBr LVWSZGCVEZRFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGAWSQXQCSYRDW-UHFFFAOYSA-N 1-(7-bromoheptoxy)-2-chloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCCCCBr)C(Cl)=C1 MGAWSQXQCSYRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QRUGTHIBMBHISU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(6-iodohexyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCCCCI)C(Cl)=C1 QRUGTHIBMBHISU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGKOEQZKMSICW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 YWGKOEQZKMSICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGNGJHVLBAATOD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-12-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)dodecanenitrile Chemical compound CCC(C#N)CCCCCCCCCCC1=CC(C)=NO1 FGNGJHVLBAATOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYBVVYYYSUKXAC-UHFFFAOYSA-N 3-(6-bromohexoxy)benzonitrile Chemical compound BrCCCCCCOC1=CC=CC(C#N)=C1 SYBVVYYYSUKXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFRNEZJIDNYSHG-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]benzoic acid Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 OFRNEZJIDNYSHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTYMOXWLWCIBKO-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]benzonitrile Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=CC(C#N)=C1 RTYMOXWLWCIBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBETWQFXCZVMFP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CCC=1C=C(C)ON=1 LBETWQFXCZVMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C#N)=C1 SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUMCMYMKECWGHO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=CON=1 CUMCMYMKECWGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XARXXZGSUGPZTQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(7-phenoxyheptyl)-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=CC=C1 XARXXZGSUGPZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWJWYAAXKAEXQI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-[7-(4-propan-2-yloxyphenoxy)heptyl]-1,2-oxazole Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1OCCCCCCCC1=CC(C)=NO1 QWJWYAAXKAEXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPSLLFXDBGQZSG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-[7-(4-propan-2-ylphenoxy)heptyl]-1,2-oxazole Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1OCCCCCCCC1=CC(C)=NO1 YPSLLFXDBGQZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMWBNGDOAVKIRK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutoxy)benzonitrile Chemical compound BrCCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 NMWBNGDOAVKIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHTVQTXRMRPBPN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)butyl]-3,5-diethyl-1,2-oxazole Chemical compound CCC1=NOC(CC)=C1CCCCOC1=CC=C(OC)C=C1Cl JHTVQTXRMRPBPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLWACBYFCNLKMO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)butoxy]benzoic acid Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XLWACBYFCNLKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZCBVLCYSLPFCR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)butoxy]benzonitrile Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 MZCBVLCYSLPFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZJDDMLYIVZKFI-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)pentoxy]benzonitrile Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 SZJDDMLYIVZKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVXIXIREOPXSIM-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)pentoxy]benzonitrile Chemical compound O1C(C)=CC(CCCCCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 GVXIXIREOPXSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJSWLSZQJZQJZ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-diethyl-1,2-oxazole Chemical compound CCC1=NOC(CC)=C1CCCCCCOC1=CC=C(OC)C=C1Cl XLJSWLSZQJZQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMLUYCHKTGNQGC-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)heptyl]-3,5-diethyl-1,2-oxazole Chemical compound CCC1=NOC(CC)=C1CCCCCCCOC1=CC=C(OC)C=C1Cl WMLUYCHKTGNQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCPDDTMFCLSWFE-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]benzoyl chloride Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CCPDDTMFCLSWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKXZIVDCHUQMBO-UHFFFAOYSA-N 4-[8-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)octoxy]benzonitrile Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 SKXZIVDCHUQMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YBUGOACXDPDUIR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrophenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 YBUGOACXDPDUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYQMWSESURNPP-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxyphenol Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(O)C=C1 QEYQMWSESURNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBNMRCUEXLJLF-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methyl-2h-1,2-oxazol-3-yl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1(C)NOC=C1 UZBNMRCUEXLJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FETZRRPQNUHEBX-UHFFFAOYSA-N 5-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)pentanoic acid Chemical compound CC1=CC(CCCCC(O)=O)=NO1 FETZRRPQNUHEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLXJTIOHUOLQFL-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)pentyl]-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1OCCCCCC1=CC(C)=NO1 XLXJTIOHUOLQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INABNIHAYZJHJI-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1OCCCCCCC1=CC(C)=NO1 INABNIHAYZJHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNXPAKVSTPQDIO-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)heptyl]-3-propyl-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(CCC)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(OC)C=C1Cl BNXPAKVSTPQDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUSXIUNWXARENX-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(2-chloro-4-methoxyphenyl)heptyl]-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1CCCCCCCC1=CC(C)=NO1 HUSXIUNWXARENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFKBWLIQUBHQSZ-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(2-chloro-4-methylphenoxy)heptyl]-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C)C=C1Cl UFKBWLIQUBHQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASDQNRRYFBSPCP-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(4-chlorophenoxy)heptyl]-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 ASDQNRRYFBSPCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTYSFCFZRLZNPL-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(4-methoxy-2-nitrophenoxy)heptyl]-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1OCCCCCCCC1=CC(C)=NO1 KTYSFCFZRLZNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQLSIWOBFDNFH-UHFFFAOYSA-N 5-[8-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)octyl]-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1OCCCCCCCCC1=CC(C)=NO1 OGQLSIWOBFDNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHSPHQOSBGAIT-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-propyl-1,2-oxazole Chemical compound CCCC=1C=C(C)ON=1 ZYHSPHQOSBGAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOLSAZPSEJXYSH-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexoxybenzene Chemical compound BrCCCCCCOC1=CC=CC=C1 QOLSAZPSEJXYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188012 Bromoether Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBRLRBGNPUDKJQ-UHFFFAOYSA-N [K].OC1=CC=C(C=C1)C#N Chemical compound [K].OC1=CC=C(C=C1)C#N XBRLRBGNPUDKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- HJCMMOODWZOXML-UHFFFAOYSA-N bromo hypobromite Chemical compound BrOBr HJCMMOODWZOXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZOMBKNNSYQHRCA-UHFFFAOYSA-J calcium sulfate hemihydrate Chemical compound O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O ZOMBKNNSYQHRCA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- GGNALUCSASGNCK-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-ol Chemical compound O=C=O.CC(C)O GGNALUCSASGNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBSYDXBAFKLCDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OCCCCCCCC=2ON=C(C)C=2)=C1 FBSYDXBAFKLCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPGJIGYULBSLTH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)butoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCCCC1=CC(C)=NO1 XPGJIGYULBSLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRFQWCYIYASTMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[6-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)hexoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCCCCCC1=CC(C)=NO1 MRFQWCYIYASTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CWIYRQKKNPTTER-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-yl acetate Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)=O CWIYRQKKNPTTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007163 homologation reaction Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- POLCJSMXCDSYKV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCCCCCCC1=CC(C)=NO1 POLCJSMXCDSYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVHHQOCEOUNTID-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(C)ON=1 MVHHQOCEOUNTID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VRSBCWOCRALHSD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1OCCCCCCCC1=CC(C)=NO1 VRSBCWOCRALHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025223 poliovirus infection Diseases 0.000 description 1
- TZFODOMQFSNLTO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC(C)C)=CC=C1OCCCCCCCC1=CC(C)=NO1 TZFODOMQFSNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUOWDQFOWVLTBI-UHFFFAOYSA-N propyl 4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCCC)=CC=C1OCCCCCCCC1=CC(C)=NO1 YUOWDQFOWVLTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLIDBBVEZOPLDJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]benzoate Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 RLIDBBVEZOPLDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHWMOMRHHQLBQQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxybenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHWMOMRHHQLBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye 5-(aryl-alifatiske)-3-lavere-alkylisoksazoler og deres isomerer, fremgangsmåte for deres fremstilling, samt sammensetninger og fremgangsmåter for deres anvendelse som antivirale midler.
US-Patent 4268678 beskriver antiviralt aktive forbindelser med følgende formel:
Hvor Ar er en fenylgruppe substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, lavere-alkoksy, nitro og hydroksy; Y er (CH2)neller 0(CH2)nhvor n er et tall fra 1 til 8; og R er lavere-alkyl. Illustrerende og spesifikke forbindelser som er beskrevet i nevnte patent er 4-[4-(2-kloro-4-metoksyfenoksy)butyl]-3,5-dietylisoksazole, 4 — [7 —(2-kloro-4-metoksyfenoks)heptyl]3,5-dietylisoksazole,
og 4-[6-(2-kloro-4-metoksyfenoksy)heksyl]-3,5-dietylisoksa-zole .
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med følgende
formel:
Hvor:
R er alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer;
X er 0 eller CH2;
n er et tall fra 4 til 8; og
Ar er fenyl eller fenyl substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoksy,.nitro, cyano, karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, lavere-alkanoyl,1.oksimino-lavere-alkyl, hydrazinokarbonyl, karbamyl eller N,N-di-lavere-alkylkarbamylgrupper.
Sammensetninger for å bekjempe virus innbefatter ifølge foreliggende oppfinnelse en antiviral effektiv mengde av en forbindelse med ovennevnte formler I eller II i blanding med et egnet fortynningsmiddel eller bærestoff.
En forbindelse med formel I eller II som angitt ovenfor kan fremstilles ved at man:
a) reagerer et alkalimetall derivat av et 3-R-5-metylisoksazol med en forbindelse med formelen
hvor Hal er jod eller brom, og Ar' er fenyl eller fenyl substituert med en eller to substituenter bestående av halogen,lavere-alkyl, lavere-alkoksy, nitro eller cyano; eller b) ved at man reagerer en forbindelse med formelen
hvor Hal er brom eller jod, med et alkalimetallsalt av en forbindelse med formelen
hvor Ar' har samme betydning som angitt ovenfor.
En kan bekjempe virus ved at nevnte virus kontaktes en antiviral effektiv mengde av minst en forbindelse med formelen I eller II.
Når fenylgrupper i forbindelse med formlene I eller II er substituert med lavere-alkyl, lavere-alkoksy, lavere-alkoksykarbonyl, lavere-alkanoyl eller di-lavere-alky1-karbamyl, så har de nevnte lavere-alkylgruppene fortrinnsvis fra 1 til 4 karbonatomer, og gruppene kan være rette eller grenete,
og når halogensubstitueneter er tilstede så kan de være valgt fra grupper bestående av de fire mest kjente halogener, nemlig fluor, klor,brom eller jod.
Fremgangsmåten for fremstillingen av forbindelsen med formel I innbefatter at man alkylerer et 3-R-5-metyl-isoksazol med et aryl-alifatisk halogenid, Hal-(CH^)n~X-Ar', noe som van-ligvis utføres i nærvær av en sterk base under i alt vesent-lige vannfrie betingelser. Reaksjonen skjer glatt i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer under romtempera-turer. En foretrukken temperatur ligger mellom -70° og -30°, mens høyere temperaturer gir fargede produkter og senker utbyttet. Den sterke basen kan være enhver reagens som danner et alkalimetallderivat av nevnte 3-R-5-metylisoksazol, og som fremmer C-alkyleringen ved å fjerne hydrogen halogenid og man kan der bruke reagenser som alkali metall alkoksyder, alkalmetallamider, alkalimetall hydrider eller alkali metall hydrokarbonforbindelser så som alkyllithium. Foretrukne reagenser er N-butyllithium og lithium diisopropylamid.
Den forannevnte fremgangsmåte er effektiv for å fremstille forbindelser med formel I hvor Ar er fenyl eller fenyl substituert med halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoksy eller cyano. Forbindelser hvor Ar er substituert med karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, lavere-alkanoyl, hydrazinokarbonyl eller karbamyl kan ikke effektiv fremstilles direkte ved nevnte primære prosess, enten fordi reaksjonen ikke finner sted eller fordi at man har konkurrerende sidereaksjoner.
Et unntak er en forbindelse hvor Ar er substituert med tertiært butyloksykarbonyl, som'kan fremstilles i lavt utbytte ved nevnte primære prosess. Forbindelser hvor Ar er substituert med karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, lavere-alkanoyl, 1-oksimino-lavere-alkyl, hydrazinokarbonyl, karbamyl eller N,N-di-lavere-alkylkarbamyl kan istedet for fremstilles fra de respektive forbindelser hvor Ar er substituert med cyano, på følgende måte: Syrehydrolyse av cyanoforbindelsene gir de tilsvarende kar-boksyforbindelser som så kan forrestres på vanlig måte, noe som gir lavere-alkoksykarbonyl substituerte forbindelser. Mild alkalisk hydrolyse av cyanoforbindelsene gir de tilsvarende amider hvor cyanogruppen er erstattet med karbamyl.
Den N,N-di-lavere-alkylkarbamylgruppen dannes ved at man reagerer syrekloridet av en karboksysubstituert forbindelse med et di-lavere-alkylamin.
Forbindelser med formel I hvor Ar er substituert med lavere-alkanoyl kan fremstilles ved at man reagerer de tilsvarende cyanoforbindelser med et lavere-alkylmagne-sium halgenid i en vanlig Grignard reaksjon. Oksimdannelse med hydroksylamin gir 1-oksimino-lavere-alkylforbindelser.
Hydrazinokarbonylgruppen dannes ved at man reagerer den tilsvarende alkoksykarbanylforbindelse med hydrazin i en vanlig amideringsreaksjon.
De intermediære aryl-alifatisk halogenider, d.v.s. Hal-(CH^)n-X-Ar<1>, er kjente grupper av forbindelser. Mellom produktene /hvor X er 0 fremstilles ved at man reagerer et diha lgenid '■ Hal-/CH2)"Hal, med et alkali metall salt av fenol, HOAr<1>, slik dette er beskrevet i US-Patent 4031246. Mellomproduktene hvor X er CH2kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge til det som er vist i US-Patent 4093726, idet man går ut fra et passende aldehyd Ar'CHO
og et metylsyklopropylketon, hvoretter man følger reaksjons-skjema A i dette patent.
Forbindelser med formel I hvor X = 0 kan også fremstilles ved at man reagerer et 3-R-5-halogenalkylisoksazol med formelen III med et alkalimetallsalt av fenol, HOAr'. Reaksjonen utføres ved å oppvarme det substituerte isoksazol og fenol med en alkalimetallbase så som kaliumkarbonat i et inert oppløsningsmiddel. Mellomproduktet med formel III kan så igjen fremstilles ved at man reagerer et alkalimetall derivat av et 3-R-5-metylisoksazol med et dihalgenid, Hal-(CH_) -Hal.
z n
Forbindelser med formel II kan på lignende måte fremstilles ved at man reagerer et 5-R-3-halogenalkylisoksazol med formel IV med et alkal metall salt av en fenol, HOAr<1>. Forbindelser med formel IV kan så igjen fremstilles ved en reaksjonssekvens som innbefatter vanlige kjente sidekjede homologasjons reaksjoner, idet man går ut fra en 5-R-isoksazol-3-karboksylsyre. Dette er illustrert ved de fremgangsmåter som er beskrevet i det etterfølgende eksempel 40.
Strukturen på forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble etablert ved syntese, ved elementæranalyse, og ved be-stemmelser ved hjelp av infrarøde og kjernemagnetiske reso-nans spektra.
Forbindelser med formlene I og II kan brukes som antivirale midler eller som mellomprodukter for andre forbindelser med formlene I og II som har antiviral aktivitet.
En in vitro prøving av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse mot rinovirus viste at i hemmet virusvekst ved minimumkonsentrasjoner (MIC) som varierte fra ca. 0,04 til ca. 25 mikrogram pr. mililiter. MIC-verdiene ble bestemt ved vanlige kjente standard seriefortynningsprøver. En vidt-gående prøving ved hjelp av en foretrukken forbindelse, d.v.s. 5-[7-(2-klor-4-metoksyfehoksy)heptyl]-3-metylisoksazol, viste en in vitro aktivitet mot en rekke forskjellige pikornavirus og enterovirus. I disse grupper av organismer i våre tallrike raser av rinovirus og poliovirus, så vel som en in vivo aktivitet mot poliovirus infeksjoner hos mus.
Antivirale preparater opparbeides ved at man fremstiller
en fortynnet oppløsning eller suspensjon i et farmasøytisk akseptabelt, vandig, organisk eller vandig-organisk medium for parenteral tilførsel ved intravenøs eller intramusku-lær injeksjon, eller for anvendelse i nese eller øyne, eller kan opparbeides i form av tabletter eller kapsler ved hjelp av vanlige kjente fortynningsmidler eller bære-stoffer for oral anvendelse.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
5-[ 7-( 2- Klor- 4- metoksyfenoksy) heptylJ- 3- metylisoksazol
(I; R er CH0, n er 7, X er 0, Ar er 2-Cl-4-CH^OC,H_).
j J 6 3
En blanding av 2,91 g (0,03 mol) av 3,5-dimetylisoksazol
i 70 ml tørr tetrahydrofuran avkjølt til -70°C ble tilsatt 18.8 ml (0,03 mol) n-butyllithium (1.55 molar i heksan)
og 9,6 g (0,03 mol) 6-(2-klor-4-metoksyfenoksy)-heksyl bromid i 3 ml tetrahydrofuran. Ytterligere 10 ml tatrahyd-rofuran ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i -65°
i en time. Reaksjonsblandingen ble også hensatt for oppvarming til romtemperatur, holdt der i to døgn og så konsen-
trert i vakuum til 22 gram av en orange olje. Sistnevnte'ble delt mellom 80 ml 5% ammonium klorid oppløsning og 100 ml eter. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med 80 ml eter, og de samlede eterlag ble tørket over vannfylt magnesiumsulfat og konsentrert in vakuum.Residimet ble oppløst i 100 ml absolutt eter og kromatografert på en kolonne inneholdende 30 0 g aluminumoksyd. Kolonnen ble eluert med heksan (Skellysolve B) inneholdende økende mengder med eter. Elueringsdeler som inneholdt 20-40%
eter ga 6,0 g av det ønskede produkt, d.v.s. 5-[7-(2-klor-4- metoksyfenoksy)heptyl]-3-metylisoksazol, m.p. 45-46°C.
Mellomproduktet 6-(2-klor-4-metoksyfenoksy)-heksyl bromid ble fremstilt fra kaliumsaltet av 2-klor-4-metoksyfenol og 1,6-dibromheksan som angitt i eksempel 2 i US-Patent 4031246.
Eksempel 2
5- [. 7- ( 2- klor- 4- metoksyfenoksy) heptyl] - 3- metylisoksazol.
Lithium tråd (3,5g, 0,5 mol) ble vasket fri for olje i heksan og så skåret opp i stykker på ca. 5 mm lengde som ble lagret under tetrahydrofuran i påvente av en tilsetning til reaksjonskaret. Reaksjonen ble utført i en 1 liters kolbe utstyrt med et nitrogen tilførselsrør, et termometer og en trykkjevningstilsetningstrakt. 125 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt kolben, nitrogen ble tilført og lithi-umtråd ble så tilsatt. 77 ml diisopropylamin 0,55 mol ble tilsatt på en gang, og man opprettholdt en indre temperatur på 20-25°C mens man dråpevis i løpet av to timer tilsatte 40 ml, styren 0,35 mol. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble blandingen rørt ved romstemperatur inntil alt lithium var blitt oppbrukt (ca. 2 timer)
Reaksjonsblandingen inneholdende lithium diisopropylamid ble avkjølt i et tørris-isopropanolbad i -55°C og holdt på -55 +_ 5° under tilsetning av 50 g (0,5 mol) av 3,5-dimetylisoksazol i løpet av et kvarter, hvoretter blandingen ble rørt i en time. Ytterligere 125 ml tørr tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt for å hindre en økning av temperaturen. Mens temperaturen ble holdt på -55+5°C tilsatte man 166 g (0,5.mol) 1-(6-bromheksyloksy)-2-klor-4-metoksybenzen (omkrystallisert fra metanol). Reaksjonen var relativt eksotermisk og man brukte ca. 45 minutter for å tilsette hele reagensen for ikke å la temperaturen stige over -30°C. Deretter ble blandingen rørt over natten ved romtemperatur. Den ble så konsentrert i vakuum til en ravfarvet olje som ble oppløst i 700 ml 5% vandig ammonium klorid og 750 ml etyleter. Det organiske laget ble utskilt, men det vandige lag ble ekstrahert to ganger med eter (300 ml, 200 ml). De samlede organiske oppløsninger ble vasket ved 400 ml vann, så med 300 ml saltoppløsning og deretter tørket over vannfritt magnesium sulfat.
Etter filtrering for å fjerne tørkemiddelet ble filtratet konsentrert i et roterende fordampningsapparat til en lyst ravfarvet olje som veide 190 g og som utkrystalliserte seg ved henstand. Det krystallinske produkt ble oppløst i 380
ml etyleter og fortynnet med 380 ml heksan. Oppløsningen ble avkjølt, og det faste stoff som utkrystalliserte seg ble frafiltrert, hvoretter filterkaken ble vasket med 200
ml 1:1 eter-heksan. Det lufttørkede produkt veide 101,6 g (60% av det teoretiske). Moderluten ble igjen konsentrert, hvorved man fikk 82 g olje. Denne ble oppløst i 125 ml etyleter, fortynnet med 165 ml heksan og man fikk et nytt utbytte som veide 28,3 g (16,8% av det teoretiske). 129,9 g av det således fremstilte 5-[7-(2-klor-4-metoksyfenoksy) heptyl]-3--iaetylisoksazolhadde et smeltepunkt fra 45 - 46°C etter tørking i et vakuum kammer ved romtemperatur, og produktet var identisk med forbindelsen fra eksempel 1.
Ytterligere 20% produkt kan oppnås fra moderlutene ved å la det rensede residum absorberes på en kake av silisiumdioksyd
( Bakers reagens inneholdende 13% kalsium sulfat hemihydrat)
som holdes på et sugefilter, hvoretter man eluerer filterkaken først med heksan og så med heksaneter 5:1. Heksanene inneholder utgangsforbindelsen (brom-eter) mens heksan-eter blandingen inneholdt det endelige produkt.
In vitro undersøkelser viste at 5-[7-(2-klor-4-metoksyfenoksy )heptyl]-3-metylisoksazol var aktiv (MIC = 0,01 til 5,8 ug/ml) mot 24 av 27 menneske-rinovirus serotyper (seks av syv mest vanlige serotyper). Forbindelsen var også aktiv mot andre pikornaviruser og enteroviruser, og man fant MIC verdier på 0,15, 0,04, 0,15 og 0,08 ug/ml for Echo-9,Echo-11, polio-2 og polio-3 henholdsvis.
5-[7-(2-klor-4-metoksyfenoksy)heptyl]-3-metyl-isoksazol var også aktiv in vivo. Mus ble infisert intrasebralt med en lethal dose av poliovirus og ble oralt over 14 døgn tilført maisolje uten noen aktiv ingrediens eller prøve-forbindelsen oppløst i masiolje. Resultatene viste at nevnte forbindelse hadde en minimalt hemmende dose på 31 mg pr kg b.i.d.. Parenteral tilførsel av forbindelsen hindret død i mus infisert med doser av poliovirus på opp-til 200 LDcn.
Man fant at 5-[7-(2-klor-4-metoksyfenoksy)heptyl]-3-metylisoksazol var minst 15 ganger så aktiv in vitro mot rinovirus type 2 som de tilsvarende 2-klor-4-metoksyfenoksy forbindelsene fra US-Patent 4268678.
De følgende forbindelser som er angitt i eksemplene 3-13
ble fremstilt ved fremgangsmåter som er analoge til det som er angitt i eksempel 1.
Eksempel 3
5-[ 6-( 2- klor- 4- metoksyfenoksy) heksyl]- 3- metylisoksazol (I; R er CH-., n er 6, X er 0, Ar er 2-Cl-4-CH_,OC,H.,) ,
-jib5
farveløs klar væske, i 53% utbytte fra 3,5-dimetylisoksazol og 5-(2-klor-4-metoksyfenoksy)pentyl bromid;MIC vs. rinovirus type 2 in vitro = 0,8 pg/ml.
Mellomproduktet 5-(2-klor-4-metoksyfenoksy)pentyl bromid ble fremstilt fra kalsiumsaltet av 2-klor-4-metoksyfenol og 1,5-dibrompentan.-
Eksempel 4
5-[ 5-( 2- klor- 4- metoksyfenoksy) pentyl]- 3- metylisoksazol (I; R er CE^, n er 5, X er 0, Ar er 2-Cl-4-CH3OC6H3), smeltepunkt 38°C., i 65% utbytte fra 3,5-dimetylisoksazol og 4-(2-klor-4-metoksyfenoksy)butyl bromid;MIC vs. rinovirus type 2 in vitro =0,4 pg/ml.
Mellomproduktet 4-(2-klor-4-metoksyfenoksy)butyl bromid
ble fremstilt fra kaliumsaltet av 2-klor-4-metoksyfenol og 1,4-dibrombutan
Eksempel 5
5-[ 7-( 4- cyanofenoksy) heptyl]- 3- metylisoksazol
(I; R er CH-. , n er 7, X er 0, Ar er 4-NCC,H.), med smelte-
J O 4
punkt 56 C, fra 3,5-dimetylisoksazol og 6-(4-cyanofenoksy) heksyl bromid; inaktiv vs. rinovirus type 2 in vitro under toksisk nivåer.
Mellomproduktet 6-(4-cyanofenoksy)heksyl bromid ble fremstilt fra kaliumsaltet av 4-cyanofenol og 1,6-dibromheksan.
Eksempel 6
5- [ 6 - ( 4- cyanof enoksy) heksyl-] - 3- metylisoksazol
(I; R er CH_,, n er 6, X er 0, Ar er 4-NCC,H.) med smelte-
J O 4
punkt 54°C., hvitt til blekt gult faststoff i 49% utbytte fra 3,5-dimetylisoksazol og 5-(4-cyanofenoksy)pentyl bromid;
MIC vs. rinovirus type 2 in vitro = 3.1 ug/ml.
Mellomproduktet 5-(4-cyanofenoksy)pentyl bromid ble fremstilt fra kaliumsaltet 4-cyanofenol og 1,5-dibrompentan.
Eksempel 7
5-[ 5-( 4- cyanofenoksy) pentyl]- 3- metylisoksazol (I; R er CH3, n er 5, X er 0, Ar er 4-NCC6H4), smeltepunkt 60-61°C.,i 43% utbytte fra 3,5-dimetylisoksazol og 4-(4-: cyanofenoksy(butyl bromid, inaktiv vs.rinovirus type 2
in vitro under toksiske nivåer.
Mellomproduktet 4-(4-cyanofenokys)butyl bromid ble fremstilt fra kaliumsaltet av 4-cyanofenol og 1,4-dibrombutan.
Eksempel 8
5-[ 7-( 4- tertiary- butyloksykarbonylfenoksy) heptyl]- 3- metylisoksazol
(I; R er CH3, n er 5, X er 0, Ar er 4-CH3)3"COOCC6H4), med smeltepunkt 76°C., i 23% utbytte fra 3,5-dimetylisoksazol og 6-(4-tertiary-butyloksykarbonylfenoksy)heksyl bromid; MIC vs. rinovirus type 2 in vitro = 6,2 pg/ml
Mellomproduktet 6-(4-tertiary-butyloksykarbonyl-fenoksy) heksyl bromid ble fremstilt fra kaliumsaltet av 4-(tertiary-butyloksykarbony1)fenol og 1,6-dibromheksan.
Eksempel 9
5- [ 7-( 3- cyanofenoksy) heptyl]- 3- metylisoksazol (I; R er CH3, n er 7, X er 0, Ar er 3-NCC6H4), med smeltepunkt 45°C, i 24% utbytte fra 3,5-dimetylisoksazol og 6- (3-cyanofenoksy(heksyl bromid.
Mellomproduktet 6-(3-cyanofenoksy)heksyl bromid ble fremstilt fra kaliumsaltet av 3-cyanofenol og 1,6-dibromheksan.
Eksempel 10
5-[ 8-( 4- cyanofenoksy) oktyl]- 3- metylisoksazol (I; R er CH3, n er 8, X er 0, Ar er 4-NCC6H4), blekt gult pulver, smeltepunkt 60°C, i 30% utbytte fra 3,5-dimetylisoksazol og 7-(4-cyanofenoksy)heptyl bromid; inaktive vs. rinovirus type 2 in vitro under toksiske nivåer.
Mellomproduktet 7-(4-cyanofenoksy)heptyl bromid ble fremstilt fra kaliumsaltet av 4-cyanofenol og 1,7-dibromheptan.
Eksempel 11
3- Metyl- 5-[ 7-( 4- isopropoksyfenoksy) heptyl] isoksazol
(I; R er CH_., n er 7, X er 0, Ar er 4-(CH~)„CH0C,H.), lyst oi Ao 4
brunt faststoff, smeltepunkt 38°C, i 30% utbytte fra 3,5-dimetylisoksazol og 6-(4-isopropoksyfenoksy)heksyl bromid; MIC vs. rinovirus type 2 in vitro = 0,65 ug/ml.
Mellomproduktet 6-(4-isopropoksyfenoksy)heksyl bromid ble fremstilt fra kaliumsaltet av 4-isopropoksyfenol og 1,6-dibromheksan .
Eksempel 12
3- Metyl- 5-[ 7-( 4- isopropylfenoksy) heptyl] isoksazol
(I; R er CH3, n er 7, X er 0, Ar er 4-(CH3)2CHCgH4) viskøs gul væske i 70% utbytte fra 3,5-dimetylisoksazol og 6-(4-isopropylfenoksy)heksyl bromid; MIC vs. rinovirus type 2 in vitro = 0,98 ug/ml.
Mellomproduktet 6-(4-isopropylfenoksy)heksyl bromid ble fremstilt fra kaliumsaltet av 4-isopropylfenol og 1,6-dibromheksan .
Eksempel 13
5-[ 4-( 4- cyanofenoksy) butyl]- 3- metylisoksazol
(I; R er CH_, n er 4, X er 0, Ar er 4-NCC,H.), farveløs
j o 4
væske, fra 3,5-dimetylisoksazol og 3-(4-cyanofenoksy)propyl bromid.
Mellomproduktet 3-(4-cyanofenoksy)propyl bromid fremstilt
fra kaliumsaltet av 4-cyanofenol og 1,3-dibrompropan.
Eksempel 14
3- metyl- 5-[ 7-( 4- klorfenoksy) heptyl] isoksazol
•<C>I; R er CH3, n er 7, X er 0, Ar er 4-ClC6H4)farveløst faststoff, smeltepunkt 81°C, fra 3,5-dimetylisoksazol og 6-(4-klorfenoksy)-heksyl bromid; MIC vs. rinovirus type 2 in vitro = 1,5 ug/ml. og vs. polis-2-virus =0,4 ug/ml.
Mellomproduktet 6-(4-klorfenoksy)heksyl bromid er fremstilt fra kaliumsaltet av 4-klorfenol og 1,6-dibromheksan.
Eksempel 15
5-[ 7-( 2- klor- 4- metylfenoksy) heptyl]- 3- metylisoksazol (I; R er CH3, n er 7, X er 0, Ar er 2-Cl-4-CH3C6H3), ravfarvet olje fra 3,5-dimetylisoksazol og 6-(2-klor-4-metyl)-heksyl bromid, MIC vs. rinovirus type 2 in vitro = 1,2 ug/ml, og vs. poli-2-virus = 0,82 ug/ml.
Mellomproduktet 6-(2-klor-4-métyl)heksyl bromid er fremstilt fra kaliumsaltet fra 2-klor-4-metyl-fenol og 1,6 dibromheksan.
Ved fremgangsmåter som er helt analoge til de som er beskrevet ovenfor, kan man også fremstille de følgende forbindelser: 5-[ 7-( 2- klor- 4- metoksyfenyl) heptyl]- 3- metyl- isoksazol (I; R er CH3, n er 6, X er CH2 , Ar er 2-Cl-4-CH3OC6H3),fra 3,5-dimetylisoksazol og 6-(2-klor-4-metoksyfenyl)heksyl iodid (som så igjen kan fremstilles fra cyklopropyl metyl keton og 2-klor-4-metoksybenzaldehyd ved hjelp av den fremgangsmåte, som er beskrevet i US-Patent 40 9 37 36) .
5-( 7- fenoksyheptyl)- 3- metylisoksazol
(I; R er CH3,n er 7, X er 0, Ar er C6H5), fra 3,5-dimetylisoksazol og 6-fenoksyheksyl bromid.
5-[ 7-( 2- klor- 4- metoksyfenoksy) heptyl]- 3- etyl- isoksazol (I; R er CH2CH3, n er 7, X er 0, Ar er 2-Cl-4-CH3OC6H3), fra 3-etyl-5-metylisoksazol og 6-(2-klor-4-metoksyfenoksy) heksyl bromid.
5-[ 7-( 2- klor- 4- metoksyfenokse) heptyl]- 3- propyl- isoksazol (I; R er CH2CH2CH3, n er 7, X er 0, Ar er 2-Cl-4-CH3OC6H3), fra 3-propyl-5-metylisoksazol og 6-(2-klor-4-metoksyfenoksy) heksyl bromid.
5-[ 8-( 2- klor- 4- metoksyfenoksy) oktyl]- 3- metyl- isoksazol
(I; R er CH3, n er 8, C er 0, Ar er 2-Cl-4-CH3OC6H3), fra 3,5-dimetylisoksazol og 7-(2-klor-4-metoksyfenoksy)heptyl bromid.
Eksempel 16
5-[ 7-( 4- karboksefenoksy) heptyl]- 3- metylisoksazol
(I; R er CH3, n er 7, X er 0, Ar er 4-HOOCC6H4).
En blanding av 3,0 g (o.ol mol) av 5-[7-(4-cyano-fenoksy) heptyl]-3-metylisoksazol (eksempel 5), 20 ml av 20% vandig saltsyre og 20 ml iseddik ble kokt under tilbakeløp i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, 20 ml vann tilsatt og det faste produkt frafiltrert, noe som ga 3.0 g av 5-[7-(4-karboksyfenoksy)heptyl]-3-metylisoksazol som et farveløst faststoff, smeltepunkt 129-130°C, MIC vs. rinovirus type 2 in vitro = 10 pg/ml.
De forbindelser som er angitt i eksempelene 17-21 ble fremstil ved fremgangsmåter som er analoge til de fremgangsmåter som er beskrevet i eksempel 16:
Eksempel 17
5-[ 5-( 4- karboksyfenoksy) pentyl]- 3- metylisoksazol (I; R er CH_. , n er 5, X er 0, Ar er 4-H00CC,H.) , med smelte-
J b 4
punkt 151 C, i 78% utbytte fra forbindelsen fra eksempel 7, MIC vs. rinovirus type 2 in vitro = 12,5 pg/ml.
Eksempel 18
5-[ 6-( 4- karboksyfenoksy) heksyl]- 3- metylisoksazol
(I; R er CH3, n er 6, X er 0, Ar er 4-HOOCC6H4), med smeltepunkt 153-4°C, i 75% utbytte fra forbindelsen fra eksempel 6.
Eksempel 19
5-[ 7-( 3- Karboksyfenoksy) heksyl]- 3- metylisoksazol
(I; R er CH3, n er 7, X er 0, Ar er 3-HOOCC6H4), smeltepunkt 95-96°C, i 80% utbytte fra forbindelsen fra eksempel 9, inaktive vs. rinovirus type 2 in vitro under toksiske nivåer .
Eksempel 20
5-[ 8-( 4- karboksyfenoksy) oktyl]- 3- metylisoksazol
(I; R er CH3, n er 8, X er 0, Ar er 4-HOOCC6H4), smeltepunkt 115-116°C, i 80% utbytte fra forbindelsen fra eksempel 10, inaktive vs. rinovirus type 2 in vitro under toksiske nivåer.
Eksempel 21
5-[ 4-( 4- karboksyfenoksy) butyl]- 3- metylisoksazol
(I; R er CH3, n er 4, X er 0, Ar er 4-HOOCCgH4),
smeltepunkt 147-148°C, i 75% utbytte fra forbindelsen frå eksempel 13.
Eksempel 22
5-[ 7-( 4- etoksykarbonylfenoksy) heptyl]- 3- metylisoksazol (I; R er CH-,, n er 7, X er 0, Ar er 4-Et00CC,H.).
jb 4
Hydrogenklorid gass ble boblet gjennom en oppløsning av 5,0 g (o,ol mol) av 5-L7-(4-cyanofenoksy)heptyl]-3-metyl-isoksazol (eksempel 5) i 185 ml absolutt etanol og 0,8 ml vann, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 4 timer. Etter fordampning i vakuum fikk man 7,0 g av fast residum som ble behandlet med eter og deretter omkrystallisert fra etanol. Det faste produkt på 1,5 g, smeltepunkt 151°C, viste seg
å være det tilsvarende amid (se eksempel 34). Moderlutene fra omkrystalliseringen ble konsentrert for å fjerne opp-løsningsmiddelet, og residimet ble omkrystallisert fra etanol med pentan, noe som ga 1,9 g av 5-[7-(4-etoksykarbonylfenoksy ) heptyl ] -3-mety lisoksazol , smeltepunkt 60-61°c., MIC vs.rinovirus type 2 in vitro = 0,025 ug/ml.
Eksempel 2 3
5-[ 5-( 4- etoksykarbonylfenoksy) pentyl]- 3- metylisoksazol (I; R er CH-, n er 5, X er 0, Ar er 4-Et00CC,H.) .
J b 4
En blanding av 4,0 g (0,0138 mol) av 5-[5-(4-karboksyfenoksy) pentyl]-3-metylisoksazol (eksempel 17), 40 ml av absolutt etanol og 0,8 ml svovelsyre ble kokt under tilbakeløp i seks timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og residimet gjort basisk med en fortynnet ammonium hydroksyd oppløsning. Sistnevnte blanding ble ekstrahert med eter,
og eterekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residimet ble oppløst i 30 ml absolutt etanol, og oppløsningen ble fordampet til halvt volum og så fortynnet med 10 ml pentan. Ved avkjøling fikk
man utskilt 2,o g 5-[5-(4-etoksykarbonylfenoksy)pentyl]-3-metylisoksazol, smeltepunkt 50-51°C, MIC vs rinovirus type 2 in vitro = 0,015 ug/ml.
De forbindelser som er angitt i eksemplene 24-30 ble fremstilt ved fremgangsmåter som er analoge til den fremgangsmåte, som er beskrevet i eksempel 23.
Eksempel 24
5-[ 6-( 4- Etoksykarbonylfenoksy) heksyl]- metylisoksazol (I; R er CE^, n er 6, X er 0, Ar er EtOOCC6H4),smeltepunkt 51°C., i 90% utbytte fra 5- [6-(4-karboksyfenoksy)heksyl]-3-metylisoksazol (eksempel 18); MIC vs. rinovirus type 2
in vitro = 0,025 ug/ml.
Eksempel 2 5
5-[ 8-( 4- etoksykarbonylfenoksy) okty1]- 3- metylisoksazol (I ; R er CH3, n er 8, X er 0, Ar er 4-EtOOCC6H4), smeltepunkt 49°C, i 80% utbytte fra 5-[8-(4-karboksyfenoksy)oktyl]-3-metylisoksazol (eksempel 20), MIC vs. rinovirus type 2
in vitro = 0,05 pg/ml.
Eksempel 26
5-[ 7-( 3- etoksykarbonylfenoksy) heptyl]- 3- metylisoksazol
(I; R er CH3, n er 7, X er 0, Ar er 3-EtOOCCgH4), ravfarvet væske, smeltepunkt 16-18°C, fra 5-[7- (3-karboksyfenoksy) heptyl ]-3-metylisoksazol (eksempel 19), MIC vs. rinovirus type 2 in vitro = 1,6 pg/ml.
Eksempel 2 7
5-[ 7-( 4- isopropyloksykarbonylfenoksy) heptyl]- 3- metylisoksazol (I; R er CH3, n er 7, X er 0, Ar er 4-(CH3)2CHOOCC6H4), smeltepunkt 45-46 C, fra 5-[7-(4-karboksyfenoksy)heptyl]-3-metylisoksazol (eksempel 16) og isopropyl alkohol, MIC
vs. rinovirus type 2 in vitro = 0,2 3 ug/ml.
Eksempel 28
5-[ 7-( 4- propyloksykarbonylfenoksy) heptyl]- 3- metylisoksazol (I; R er CH-., n er 7, X er 0, Ar er 4-CH-. (CH_) _00CC,H,) ,
j J z z fa 4 smeltepunkt 54 C, fra 5-[ 7-(4-karboksyf enoksy) heptyl]-3-metylisoksazol (eksempel 16) og n-propyl alkohol, MIC vs. rinovirus type 2 in vitro = 0,07 ug/ml.
Eksempel 2 9
5-[ 7-( 4- metoksykarbonylfenoksy) heptyl]- 3- metylisoksazol (I; R er CH3, n er 7, X er 0, Ar er 4-CH3OOCC6H4) smeltepunkt 60°C. i 95% utbytte fra 5-[7-(4-karboksyfenoksy)
heptyl ]-3-metylisoksazol (eksempel 16) og metanol, MIC vs. rinovirus type 2 in vitro = 3 ug(ml.
Eksempel 30
5-[ 4-( 4- etoksykarbonylfenoksy) butyl]- 3- metylisoksazol
(I, R er CH3, n er 4, X er 0, Ar er 4-C2H5OOCC6H4), smeltepunkt 61°C, i 90% utbytte fra 5-[ 4-(4-karboksyf enoksy) butyl ]-3-metylisoksazol (eksempel 21), MIC vs. rinovirus type 2
in vitro = 3,1 ug/ml.
Eksempel 31
5-[ 7-( 4- acetylfenoksy) heptyl]- 3- metylisoksazol
(I; R er CH-, n er 7, X er 0, Ar er 4-CH-.C0CirH.) .
■i 36 4
En nylig fremstilt oppløsning av metylmagnesium iodid (fra 1,092 g av magnesium og 3 ,325 ml av metyl iodid i. 15 ml eter) ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 8,46 g av 5-[7-(4-cyanofenoksy)heptyl]-3-metylisoksazol (eksempel 5) i 12 ml benzen. Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen kokt under tilbakeløp i tre timer. Man tilsatte så 60 ml av en mettet ammonium klorid oppløsning. Vannlaget ble hellet av, og residimet behandlet med 50 ml fortynnet saltsyre. Blandingen ble rørt inntil man fikk en fullstendig oppløsning. Det vandige laget ble utskilt og kokt under tilbakeløp i
en time. Det utskilte produkt ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra etanol til 5,23 g av 5-[7-(4-acetylfenoksy)heptyl]-3-metylisoksazol, gult pulver, smeltepunkt 69-71°C, MIC vs. rinovirus type 2 in vitro = 1,6 pg/ml.
Eksempel 32
5-[ 7-( 4- propionylfenoksy) heptyl]- 3- metylisoksazol (I; R er CH3, n er 7, X er 0, Ar er 4-CH3CH2COC6H4) ble fremstilt fra 8,9 g av 5-[7-(4-cyanofenoksy)heptyl]-3-metylisoksazol (eksempel 5) og etylmagnesiumbromid (fra 1,45 g magnesium og 7.08 g av etyl bromid)ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 31. Man fikk 5,7 g produkt med smeltepunkt på 61°C. som ble omkrystallisert fra heksan;
MIC vs. rinovirus type 2 in vitro = 1,7 pg/ml.
Eksempel 33
5-[ 7-( 4- hydrasinkarbonylfenoksy) heptyl]- 3- metylisoksazol
(I; R er CH-., n er 7, X er 0, Ar er 4-H„NNHC0C,H.)
-52. 6 4
En blanding av 3,0 g (0,086 mol) av 5-[7-(4-etoksykarbonylfenoksy ) heptyl ] -3-metylisoksazol (eksempel 22) og 10 ml hydrasin hydrat ble kokt ved tilbakeløp i seks timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølet til 0°C. hvorved man fikk utskilt et fast produkt. Dette ble frafiltrert, vasket og tørket i vakuum til 2,6 g 5-[7-(4-hydrasinkarbonylfenoksy) heptyl]-3-metylisoksazol, med smeltepunkt 121-122°C, MIC
vs. rinovirus type 2 in vitro = 0,64 pg/ml.
Eksempel 34
5-[ 7-( 4- karbamylfenoksy) heptyl]- 3- metylisoksazol
(I; R er CH3, n er 7, X er 0, Ar er 4-H2NCOC6H4).
En blanding av 4,47 g (0.015 mol) av 5-[7-(4-cyanofenoksy) heptyl]-3-metylisoksazol (eksempel 5), 8 ml hydrogen pære-oksyd, 8 ml av 95% etanol og 0,6 ml 6Nnatriumhydroksyd ble rørt i 10 minutter. Man tilsatte så 10 ml 95% etanol, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40-50°C. i 4,5 time, og så holdt på romtemperatur over natten og behandlet med 5% svovelsyre til nøytral pH. Blandingen ble avkjølt og det faste produktet frafiltrert,noe som ga 4,4 g 5-[7-(4-karbamulfenoksy)heptyl]-3-metylisoksazol, smeltepunkt 153-154°C, som ble omkrystallisert fra metanol.
5-[7-(4-karbamylfenoksy)heptyl]-3-metylisoksazol var ikke aktiv mot rinovirus type 2 under toksiske nivåer, men kan brukes som et mellomprodukt for fremstilling av den tilsvarende etoksykarbonylforbindelsen (se eksempel 22) ved videre hydrolyse og forrestring.
Eksempel 35.
a) 5-[ 7-( 4- klorkarbonylfenoksy) heptyl]- 3- metylisoksazol
En oppløsning av 6,34 g 5-[7-(4-karboksyfenoksy)heptyl]-3-metylisoksazol (eksempel 16) i 20 ml tørr benzen ble tilsatt 10,6 g tionyl klorid. Blandingen ble kokt i tilbakeløp i 1,5 time og så konsentrert i vakuum. Residimet ble oppløst i 30 ml toluen og igjen konsentrert i vakuum til 8,0 g av syreklorider som så ble brukt direkte i neste reaksjon uten ytterligere rensning. b) N, N- dimetyl- 4-[ 7-( 3- metyl- 5- isoksazolyd) heptyloksy] benzamid (I; R er CH0, n er 7, X er O, Ar er 4-(CH_)_NCOC, -i 5 2.bH4) .
En oppløsning av 8.0 g 5-[7-(4-klorkarbonylfenoksy)heptyl]
-3-meylisoksazol i 50 ml tørr toluen ble mettet med di-metylamin gass i løpet av en halv time. Reaksjonsblandingen
ble konsentrert i vakuum, og residimet oppløst i eter. Eter-oppløsningen ble kokt, behandlet med petroleter inntil den ble uklar og så avkjølt, noe som ga 6,0 g N,N-dimetyl-4-[7-(3-metyl-5-isoksazolyl) heptyloksy]-benzamid, smeltepunkt 58-59°C., MIC vs. polio-2 virus in vitro = 2,5 ug/ml.
Eksempel 36
5-[ 7-( 4- propionylfenoksy) heptyl]- 3- metylisoksazol oksim
(I; R er CH-., n er 7, X er 0, Ar er 4-CH-.CH.C (=N0H) C^H.) .
En oppløsning av 1,6 g 5-[7-(4-propionylfenoksy)heptyl]-3-metylisoksazol (eksempel 32) i 40 ml etanol ble tilsatt en oppløsning av 368 mg hydroksylamin hydroklorid og 730 mg natrium acetat i 8 ml vann. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp over natten og så konsentrert i vakuum. Residimet ble omkrystallisert fra vandig etanol, noe som ga 1,0 g 5-[7-(4-propionylfenoksy)heptyl]-3-metylisoksazol oksim som et f arveløst fast stoff, med smeltepunkt 88-89°C, MIC vs. rinovirus type 2 in vitro = 2,6 ug/ml, og vs. polio-2-virus 0,2 ug/ml.
Eksempel 37
a) 5-( 7- bromheptyl)- 3- metylisoksazol (III; R er CH3,n er 7, Hal er Br).
En oppløsning av 5,52 g (0,06 mol) og 3,5-dimetylisoksazol
i 90 ml tetrahydrofuran avkjølt til -70°C. under nitrogen ble i løpet av 10 minutter tilsatt 37,5 ml (0,06mol)butyllithium (1,6 i heksan). Blandingen ble rørt i en halv time ved -70°C. hvoretter man i løpet av 75 minutter tilsatte 1.45 g (0,06 mol) 1,6-dibromheks an i 30 ml tetrahyrdofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -70°C i en time, oppvarmet til romtemperatur og lagret i et kjøleskap i tre døgn. Konsentrasjonen av blandingen i vakuum ga en orange olje.
Denne ble slått sammen med råproduktet fra et annet forsøk
(0,12 mol) og det hele ble behandlet med 350 ml metylen diklorid, 200 ml 5% ammonium klordi oppløsning og 40 ml fortynnet saltsyre. Det organiske lageret ble utskilt,
tørket over vannfritt magnesium sulfat og konsentrert i vakuum til 32.2 g av en orange olje. Behandling av sistnev-
nte med heksan ga 11,5 g av et fast stoff smeltepunkt 82°C, som viste seg å være 1,8-oktametylen-5,5'-bis(3-metylisoksazol) . Moderlutene fra sistnevnte utskillelse ble konsentrert
og destillert ved 90-100°C. (o.ol mm) noe som ga 3,0 g av 5-(7-bromheptyl)-3-metylisoksazol som en gul olje. b) 3- metyl- 5-[ 7-( 4- nitrofenoksy) heptyl] isoksazol (I; R er CH.,, n er 7, X er 0, Ar er 4-0„NC,H.).
J 2 6 4
En blanding av 3,0 g (0,0115 mol) 5-(7-bromheptyl)-3-metylisoksazol og 1,85 g (0,0115 mol) av natriumsaltet av 4-nitrofenyl i 50 ml tørr tetrahydrofuran inneholdende et par krystaller natrium iodid ble oppvarmet og holdt på 80°C.
i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum,
og residinet behandlet med 100 ml metylen diklorid og 40
ml vann. Den organiske fasen ble tørket og konsentrert, og residimet utkrystallisert fra eter, noe som ga 3,5 g 3-metyl-5-[7-(4-nitrofenoksy)heptyl]-isoksazol, som et farveløst faststoff, smeltepunkt 58°C; MIC vs.polio-2-virus in vitro = 1,5 (ug/ml.
Eksempel 38.
3- metyl- 5-[ 7-( 2- nitro- 4- metoksyfenoksy) heptyl] isoksazol (I; R er CH3, n er 7, X er 0, Ar er 2-02N-4-CH3OC6H3) ble fremstilt fra 4,0 g av 5-(7-bromheptyl)-3-metylisoksazol (eksempel 37a) og 2,94 g av natriumsaltet av 2-nitro-4-metoksyfenol ved hjelp av fremgangsmåte fra eksempel 37,
del b, og ble oppnådd i form av et gult faststoff (4,0 g) smeltepunkt 51°C. etter en omkrystallisering fra en bland-
ding av eter-heksan;MIC vs.rinovirus type 2 in vitro= 0,3 ug/ml;
og vs. polio-2-virus = 0,17 ug/ml.
Eksempel 39
a) 4- cyanofenylvinyl cyklopropyl keton
En oppløsning av 39,3 g av 4-cyanobenzaldehyd og 25.2 g
cyklopropyl metyl keton i 60 ml-- absolutt etanol ble tilsatt 21 ml 20% natriumhydroksyd oppløsning i løpet av 25 minutter. Blandingen ble rørt i en time ved romtemperatur, avkjølt
til 1°C. og tilsatt 40 ml kaldt vann.Det faste produkt ble frafiltrert og behandlet med 450 ml metylen diklorid og 15 0 ml vann i romtemperatur. Den vandige fasen ble ekstrahert med metylen diklorid, og de samlede organiske lag ble tørket og konsentrert i vakuum. Residimet ble avkrystallisert fra absolutt etanol, noe som ga 45,0 g 4-cyanofenylvinyl cyklopropyl keton, smeltepunkt 10 4°C.
b) 4- cyanofenyletyl cyklopropyl keton
En oppløsning av 11,83 g 4-cyanofenylvinyl cyklopropyl keton
i 200 ml absolutt etanol inneholdende 0,3 g 10% palladium-på-karbon katalysator ble hydrogenert ved et begynnende trykk pa 3,2 kg pr.cm 2i en time. Katalysatoren ble frafiltrert,
og produktet isolert fra filtratet og omkrystallisert fra metanol, noe som ga 8,9 g 4-cyanofenyletyl cyklopropyl keton, smeltepunkt 76°C.
c) 4- cyanofenyletyl cyklopropyl karbinol
En oppløsning av 30,9 g 4-cyanofenyletyl cyklopropyl keton
i 90 ml absolutt etanol ble tilsatt 1,48 g natrium borhydrid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i tre timer. Produktet ble isolert fra reaksjonen som innehold uomsatt utgangsmateriale, slik at materialet ble igjen oppløst i 90 ml etanol og behandlet med ytterligere 0,7 g natrium borhydrid i tre timer. Man oppnådde produktet ved fordampning
av oppløsningsmiddelet, behandling av residimet med metylen diklorid og vann, hvoretter produktet ble isolert fra den organiske fasen. Utbyttet var 31,0 g 4-cyanofenyletyl cyklopropyl karbinol som en olje som utkrystalliserte seg til et farveløst fast stoff, smeltepunkt 70-71°C.
d) 4-( 6- bromheks- 3- enyl) benzonitril.
En oppløsning av 9,8 g 4-cyanofenyletyl cyklopropyl karbinol i 140 ml eter ble tilsatt 4,24 g. lithium bromid og 3 ml 2,4,6-kollidin. Blandingen ble avkjølt til -60°C, og i løpet av fem minutter tilsatt 9,8 g fosfor tribromid. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til 0°C, holdt ved denne temperatur i to timer og så oppvarmet til 18°C. 18 ml kollidin ble tilsatt, og etter et kvarters røring ble blandingen helt over i 200 ml vann og 100 ml eter. Eterekstraktene ble vasket med fortynnet svovelsyre og vann, tørket over vannfritt magnesium sulfat og konsentrert til 150 ml. 11,6 g Zink bromid ble så tilsatt under avkjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 9 timer. Eteroppløsningen ble vasket med vann, tørket og konsentrert, noe som ga 12,5 g 4-(6-bromheks-3-enyl)benzonitril som en gul olje.
e) 4-( 6- bromheksyl) benzonitril.
En oppløsning av 10,5 g 4-(6-bromheks-3-enyl)benzonitril
i 200 ml absolutt etanol ble hydrogenert i nærvær av 0,25 g platina oksyd katalysator. Isolering av produktet ga 10,4 g 4-(6-bromheksyl)-benzonitril som en gul olje som ble destillert ved 168-170°C. (0,01 mm), hvorved man fikk fremstilt
forbindelsen som en farveløs olje som stivnet ved avkjøling.
f) 5-[ 7-( 4- cyanofenyl) heptyl]- 3- metylisoksazol (I; R er CH^, n er 6, X er CH2, Ar er 4-NCCgH4) ble fremstilt fra 4-(6-bromheksyl)benzonitril og lithium derivatet av 3,5-dimetylisoksazol ved hjelp av fremgangsmåte fra eksempel 1. Råprod-
uktet ble kromatografert på magnesium silikat (Florisil)
idet man brukte følgende oppløsningsmiddel serie: heksan: eter:metanol for eluering. Eter-heksan 30:70 og 40:60 ga det forønskede 5-[7-(4-cyanoheksyl)heptyl]-3-metylisoksazol, som et farveløst fast stoff, smeltepunkt 61°C, etter omkrystallisering fra eter; MIC vs, rinovirus type 2 in vitro = 11,2 ug/ml.
5-[7-(4-cyanofenyl)heptyl]-3-metylisoksazol og tilsvarende forbindelser med formlene I og II hvor Ar er 4-cyanofenyl,
er beskrevet som mellomprodukter i den verserende patent-søknad nr. 527583, innsendt 29.august 1983.
Eksempel 40
a) 3- hydroksymetyl- 5- metylisoksazolble fremstilt fra 93,4 g metyl 5-metylisoksazol-3-karboksylat og 62,5 g natrium
borhydrid i 1200 ml tertiær-nutyl alkohol og 600 ml metanol. Isolering av produktet og destillasjon ga 59,2 g 3-hydroksymetyl-5-metylisoksazol, smeltepunkt 68-70°C. (0 ,05 mm).
b) 3- klormety1- 5- metylisoksazol.
En oppløsning av 119,6 g 3-hydroksymetyl-5-metylisoksazol
i 600 ml eter ble langsomt tilsatt 155 ml tionyl klorid i 200 ml eter i løpet av fem timer. Oppløsningen ble konsentrert til et oljeaktig residum som ble destillert til 121,2 g 3-klormetyl-5-metylisoksazol, smeltepunkt 70-71°C. (11 mm).
c) 5- metyl- 3- isoksazolpropansyre.
En rørt suspensjon av 78,5 g natriumhydrid i en liter tetrahydrofuran ble under nitrogen i porsjoner tilsatt 261 g di-etylmaonat. Etterat hydrogenutviklingen var stoppet opp, tilsatte man 108 g 3-klormety1-5-metylisoksazol, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i fire timer.
800 ml tetrahydrofuran ble avdistillert, og 1 liter 5%
natriumhydroksydoppløsriing ble tilsatt til den gjenværende blanding, som så ble kokt under tilbakeløp i tre timer og så hensatt ved romtemperatur i tre døgn. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ekstrahert med heksan. Det vandige laget ble syregjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert flere ganger med etyl acetat. Etyl acetatet ble fjernet i vakuum, 100 ml pyridin ble tilsatt residimet, og blandingen kokt under tilbakeløp i tre timer inntil utviklingen av karbondioksyd stoppet opp. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og residumet syregjort med 6N saltsyre og så avkjølt. Det faste stoffet ble frafiltrert og oppløst i metylen diklorid. Lagene ble skilt og metylen diklorid laget ble konsentrert i vakuum. Det igjenværende faste stoff ble utrørt med isopropylacetat-heksan,og man fikk 75,4 g 5-metyl-3-isoksazolpropansyre smeltepunkt 82-84°C.
d) metyl 5- metyl- 3- isoksazolpropanoat.
En blanding av 75,4 g 5-metyl-isoksazolpropansyre, 150 ml
bor trifluorid eterat og 400 ml metanol ble kokt under til-bakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, gjort basisk med natrium bikarbonat oppløsning og ekstrahert med metylen diklorid. Ekstraktene ble konsentrert i vakuum, og residumet destillert ved 90-100°C.(0,05 mm) hvorved man fikk 73 g metyl 5-metyl-3-isoksazolpropanoat som ble utkrystallisert til et fast stoff, smeltepunkt 54-55°C.
e) 5- metyl- 3-( 3- hydroksypropy1) isoksazol.
En suspensjon av 7,6 g lithium alluminium hydrid i 250 ml
tetrahydrofuran ble tilsatt en oppløsning av 64,9 g metyl 5-metyl-3-isoksazolpropanoat i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt med koking under tilbakeløp i tre timer, så avkjølt og tilsatt 15,2 ml vann i 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble filtrert, og filtratet konsentrert i vakuum. Residimet ble destillert til 44,1 g
5-metyl-3-(3-hydroksypropyl)-isoksazol, smeltepunkt 84-85°C.
(0,1 mm).
f) 5- metyl- 3-( 3- bromopropy1) isoksazol.
33,8 g Brom ble tilsatt til en suspensjon av 55,5 g trifenylfosfin i 400 ml acetonitril. Blandingen ble rørt i 30 minutter og konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsningsmidd-elet. Residimet ble tilsatt 200 ml dimetylformamid, og under røring tilsatt 29,8 g 5-mety1-3-(3-hydroksypropyl)isoksazol. Man fikk en eksotermisk reaksjon, og de faste stoffer løste seg opp til.en orange oppløsning, som så ble helt over i vann og ekstrahert med metylen diklorid. Metylen diklorid ekstrakten ble konsentrert, og residimet destillert, noe som ga 34,1 g 5-metyl-3-(3-brompropyl)isoksazol, smeltepunkt 115-125°C. (0,05 mm) .
g) 3-( 4- karboksybutyl)- 5- metylisoksazol ble fremstilt fra 5-metyl-3-(3-brompropyl)isoksazol og dietyl malonat ved
hjelp av fremgangsmåten fra avsnitt (c) ovenfor, og ble oppnådd i et utbytte på 56% av et farveløst fast stoff, smeltepunkt 58-60°C, etter omkrystallisering fra karbon tetra-klorid.
h) 3-( 5- hydroksypentyl)- 5- metylisoksazol ble fremstil ved å redusere 3-(4-karboksybutyl)-3-metylisoksazol med lithium
aluminium hydrid ved hjelp av fremgangsmåten fra avsnitt
(e) ovenfor, og ble oppnådd i et utbytte på 84% som en olje, kokepunkt 115-125°C.(0,1 mm).
i) 3-( 5- brompentyl)- 5- metylisoksazol ble fremstilt ved å reagere 3-(5-hydroksypentyl)-5-metylisoksazol med brom og trifenylfosfin ved hjelp av fremgangsmåten fra avsnitt (f) ovenfor, og produktet ble oppnådd i et utbytte på 77% som en olje, kokepunkt 140-150°C. (0,05 mm).
j) 3-[ 5-( 4- cyanofenoksy) pentyl]- 5- metylisoksazol (II; R er CH-, n er 5, Ar er 4-NCC,H.).
o 6 4
En blanding av 1,5 g 4-cyanofenol, .lo g 3-(5-brompentyl)-5-metylisoksazol, 8 g kaliumkarbonat, 1 g kalium iodid og 75 ml acetinitril ble kokt under- tilbakeløp i 24 timer. Produktet ble isolert og destillert, først ved 115-200°C.
(0,1 mm) og så ved 160-190°C. (0,05 mm), noe som ga en gul olje som utkrystalliserte seg ved avkjøling. Omkrystallisering fra heksan-eter ga 6,2 g 3-[5-(4-cyanofenoksy)pentyl]
-5-metylisoksazol, smeltepunkt 61-62°C.
Eksempel 41
3-[ 5-( 2- klor- 4- metoksyfenoksy) pentyl]- 5- metylisoksazol (II; R er CH-, n er 5, Ar er 2-Cl-4-CH-OC,H_,) .
3 3 6 3
En blanding av 5,5 g (0,0345 mol) 2-klor-4-metoksyfenol,
8,0 g (0,0345 mol) 3-(5-brompentyl)-5-metylisoksazol (eksempel 40i), 6 g kaliumkarbonat, 0,1 g kalium iodid og 75 ml acetinitril ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert i vakuum, oppløst i 50 ml metylen diklorid, filtrert og igjen konsentrert. Residimet ble destillert ved 135-200°C.(0,2 mm) og så igjen destillert, hvoretter man oppsamlet den fraksjon som kokte i 170-190°C. (0,05 mm). Produktet ble utkrystallisert og omkrystallisert fra eter-pentan, noe som ga 5,2 g 3-[5-(2-klor-4-metoksyfenoksy)pentyl]-5-metylisoksazol, smeltepunkt 45-47°C.;MIC vs. rinovirus type 2 =0,7 ug/ml;
og vs. polio-2-virus = 1.4 ug/ml'.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med følgende formler
hvor:
R er alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer;
X er 0 eller CH2 ;
n er et tall fra 4 til 8; og
Ar er fenyl eller fenyl substituert med en eller to halo-
gehatomer, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, nitro, scyano, karboksy, lavere-alkoksykarbonyl, lavere-alkanoyl, 1-oksimino-lavere-alkyl, hydrasinokarbonyl, karbamyl eller
N,N-di lavere-alkylkarbamyl grupper,
karakterisert ved ata) reagerer et alkalimetal derivat av 3-R-5-metylisoksazol med en forbindelse med formelen
hvor Hal er brom eller jod, og Ar' er fenyl eller fenyl substituert med en eller to halogener, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, nitro eller cyano substituenter, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel I hvor Ar er fenyl eller fenyl substituert med en eller to substituenter som er hal-dgenatomer, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, cyano eller tert-iære-butyloksykarbonyl-grupper; ellerb) reagerer en forbindelse med formelen
hvor Hal er brom eller jod, med et alkalimetallsalt av en forbindelse med formelen
hvor Ar <1> har samme betydning som ovenfor,
og hvis det er ønskelig, underkaster en forbindelse med formel (I) hvor Ar er fenyl substituert med cyano, en syre hydrolyse for fremstilling av den tilsvarende forbindelsen hvor Ar er fenyl substituert med karboksy og hvor man eventuelt forrestrer nevnte karboksygruppe for fremstilling av den tilsvarende lavere-alkoksykarbonylgruppen;
og hvis det erø nskelig,underkaster en forbindelse med formel (I) hvor Ar er fenyl substituert med cyano,en mild alkalisk hydrolyse for fremstilling av den tilssvarende forbindelsen hvor Ar er fenyl substituert med karbamyl;
og hvis det er ønskelig, reagerer en forbindelse hvor Ar er fenyl substituert med karboksy i form av sitt syreklorid, med et di-lavere-alkylamin for fremstilling av den tilsvarende forbindelsen hvor Ar er penyl substituert med N,N-di-lavere-alkylkarbamyl gruppe;
og hvis det er ønskelig, reagerer en forbindelse med formel (I) hvor Ar er fenyl substituert med cyano, med et lavere-alkylmagnesium halegenid for fremstilling av den tilsvarende forbindelsen hvor Ar er fenyl substituert med lavere alkanoyl, og eventuelt reagerer den fremstilte forbindelsen med hydroksylamin for fremstilling av den tilsvarende forbindelsen hvor Ar er fenyl substituert med 1-oksimino-lavere-alkyl,
og hvis det er ønskelig, reagerer en forbindelse med formel (I) hvor Ar er fenyl substituert med lavere-alkoksykarbonyl med hydrasin for fremstilling av den tilsvarende forbindelsen hvor Ar er fenyl substituert med hydrasinkarbonyl.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor X er 0, R er CH^ og Ar er 2-klor-4-metoksyfenyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at 5-[7-(2-klor-4-metoksyfenoksy(heptyl]-3-metylis-oksazolfremstilles ved at man reagerer 3,5-dimetylisoksazol med 6-(2-klor-4-metoksyfenoksy)heksylbromid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44906082A | 1982-12-13 | 1982-12-13 | |
| US06/542,871 US4451476A (en) | 1982-12-13 | 1983-10-17 | Isoxazoles as antiviral agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO834502L true NO834502L (no) | 1984-06-14 |
Family
ID=27035582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO834502A NO834502L (no) | 1982-12-13 | 1983-12-07 | Fremgangsmaate for fremstilling av antiviralt virksomme isoksazoler |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4451476A (no) |
| EP (1) | EP0111345A3 (no) |
| KR (1) | KR840006981A (no) |
| AU (1) | AU2196683A (no) |
| DK (1) | DK563083A (no) |
| ES (1) | ES527954A1 (no) |
| FI (1) | FI834478A (no) |
| GR (1) | GR79091B (no) |
| IL (1) | IL70360A0 (no) |
| NO (1) | NO834502L (no) |
| PT (1) | PT77773B (no) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ209209A (en) * | 1983-08-29 | 1988-02-12 | Sterling Drug Inc | Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5002960A (en) * | 1983-08-29 | 1991-03-26 | Sterling Drug, Inc. | N-haloalkyl-4-(isoxazol-5-yl)alkoxy benzamides |
| US4843087A (en) * | 1983-08-29 | 1989-06-27 | Sterling Drug Inc. | Di-heterocyclic compounds and their use as antiviral agents |
| ZA846525B (en) * | 1983-08-29 | 1985-04-24 | Sterling Drug Inc | (substituted)phenyl-aliphatic-isoxazoles useful as antiviral agents and preparation thereof |
| FI83782C (fi) * | 1985-05-17 | 1991-08-26 | Chemie Linz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerande isoxazolderivat. |
| CA1280753C (en) * | 1985-07-02 | 1991-02-26 | Philip Michael Carabateas | Process for preparing heterocyclic substituted- phenoxyalkyl isoxazoles and-furans |
| ZW19786A1 (en) * | 1985-10-17 | 1988-05-18 | Hoffmann La Roche | Heterocyclic compounds |
| US4912120A (en) * | 1986-03-14 | 1990-03-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3,5-substituted 4,5-dihydroisoxazoles as transglutaminase inhibitors |
| US4929630A (en) * | 1986-03-14 | 1990-05-29 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Transglutaminase inhibitors |
| IE59813B1 (en) * | 1986-05-09 | 1994-04-06 | Warner Lambert Co | Styryl pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxy-genase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| US5051437A (en) * | 1986-06-24 | 1991-09-24 | Sterling Drug Inc. | Thiazolylphenoxyalkylisoxazoles, related compounds, and their use as antiviral agents |
| MY102282A (en) * | 1987-01-28 | 1992-05-15 | Cl Pharma | Isoxazole derivatives with antiviral activities and pharmaceutical products containing these. |
| ES2054725T3 (es) * | 1987-04-21 | 1994-08-16 | Basf Ag | Heteroaromatos anulares de cinco miembros de p-fenoxi-fenoximetilo. |
| US4992433A (en) * | 1987-11-23 | 1991-02-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel pyridazinamine derivatives |
| DE3742266A1 (de) * | 1987-12-12 | 1989-06-22 | Basf Ag | 2-tert.-butyl-5-isoxazolylmethylthio-3(2h)-pyridazin-3-on-derivate |
| GB8807275D0 (en) * | 1988-03-26 | 1988-04-27 | Synphar Lab Inc | Chemical compounds |
| US6051231A (en) * | 1988-09-01 | 2000-04-18 | Bayer Corporation | Antiviral methods and prepations |
| US6514936B1 (en) | 1988-09-01 | 2003-02-04 | Bayer Corporation | Antiviral methods using human rhinovirus receptor (ICAM-1) |
| US6143298A (en) * | 1988-09-01 | 2000-11-07 | Bayer Corporation | Soluble truncated forms of ICAM-1 |
| ZA896668B (en) * | 1988-09-01 | 1990-06-27 | Molecular Therapeutics Inc | A human rhinovirus receptor protein that inhibits virus infectivity |
| ES2141076T3 (es) | 1988-09-01 | 2000-03-16 | Bayer Ag | Proteina del receptor de rinovirus humano que inhibe la infectividad del virus. |
| US5070090A (en) * | 1989-05-15 | 1991-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers |
| GB8911158D0 (en) * | 1989-05-16 | 1989-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pyridazinamines |
| US5110821A (en) * | 1989-08-18 | 1992-05-05 | Sterling Drug Inc. | 1,3,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US4942241A (en) * | 1989-08-21 | 1990-07-17 | Sterling Drug Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US5175178A (en) * | 1989-08-21 | 1992-12-29 | Sterling Drug Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US4945164A (en) * | 1989-08-18 | 1990-07-31 | Sterling Drug Inc. | 1,3,4-Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents and intermediates thereof |
| NZ234760A (en) * | 1989-08-18 | 1991-09-25 | Sterling Drug Inc | Antiviral oxazole compounds and compositions |
| JO1645B1 (en) * | 1989-12-26 | 1991-11-27 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Pyridazine compounds are antibacterial viruses |
| US5686582A (en) * | 1990-07-20 | 1997-11-11 | Bayer Corporation | Multimeric forms of human rhinovirus receptor protein |
| US5686581A (en) * | 1990-07-20 | 1997-11-11 | Bayer Corporation | Multimeric form of human rhinovirus receptor protein |
| EP0468257B1 (en) * | 1990-07-20 | 1999-09-01 | Bayer Corporation | Multimeric form of human rhinovirus receptor protein |
| US5514679A (en) * | 1994-05-13 | 1996-05-07 | Sterling Winthrop Inc. | Therapeutic phenoxyalklpyridazines and intermediates therefor |
| AUPQ105499A0 (en) | 1999-06-18 | 1999-07-08 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| AUPR213700A0 (en) * | 2000-12-18 | 2001-01-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| US20050027127A1 (en) * | 2001-08-29 | 2005-02-03 | Diana Guy D. | Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles compositions thereof and methods for their use as anti-picornaviral agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE366993B (no) * | 1970-09-11 | 1974-05-13 | Thomae Gmbh Dr K | |
| US4268878A (en) * | 1979-06-01 | 1981-05-19 | New World Computer Company, Inc. | Gas circulation and filtration apparatus for magnetic disc recording systems |
| US4268678A (en) * | 1979-09-04 | 1981-05-19 | Sterling Drug Inc. | 4-(Arylaliphatic)isoxazoles |
-
1983
- 1983-10-17 US US06/542,871 patent/US4451476A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-01 IL IL70360A patent/IL70360A0/xx unknown
- 1983-12-05 PT PT77773A patent/PT77773B/pt unknown
- 1983-12-05 AU AU21966/83A patent/AU2196683A/en not_active Abandoned
- 1983-12-07 DK DK563083A patent/DK563083A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-07 NO NO834502A patent/NO834502L/no unknown
- 1983-12-07 FI FI834478A patent/FI834478A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-12-07 GR GR73175A patent/GR79091B/el unknown
- 1983-12-08 KR KR1019830005803A patent/KR840006981A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-12-12 ES ES527954A patent/ES527954A1/es not_active Expired
- 1983-12-13 EP EP83112541A patent/EP0111345A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI834478A0 (fi) | 1983-12-07 |
| KR840006981A (ko) | 1984-12-04 |
| FI834478A (fi) | 1984-06-14 |
| ES527954A1 (es) | 1985-11-01 |
| AU2196683A (en) | 1984-06-21 |
| PT77773B (en) | 1986-04-17 |
| DK563083D0 (da) | 1983-12-07 |
| IL70360A0 (en) | 1984-03-30 |
| EP0111345A2 (en) | 1984-06-20 |
| PT77773A (en) | 1984-01-01 |
| GR79091B (no) | 1984-10-02 |
| US4451476A (en) | 1984-05-29 |
| EP0111345A3 (en) | 1986-01-08 |
| DK563083A (da) | 1984-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO834502L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antiviralt virksomme isoksazoler | |
| EP1776119B9 (en) | Tetrahydro-naphthalene derivatives as glucocorticoid receptor modulators | |
| US11597692B2 (en) | Process for preparing tapinarof | |
| US4172151A (en) | Anti-inflammatory method | |
| AU2012241749A1 (en) | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses | |
| US3951999A (en) | Anti-inflammatory 1,2-benzisoxazole derivatives | |
| JPH02292272A (ja) | 抗高血糖症剤として有用な新規ナフタレニルアルキル―３ｈ―１，２，３，５―オキサチアジアゾール２―オキシド類 | |
| KR840002306B1 (ko) | 치환된 옥시란카복실산의 제조방법 | |
| JPS58206581A (ja) | ピロガロ−ルの新規な環置換誘導体 | |
| Rousseau et al. | Structure and Ultraviolet Absorption Spectra of Indazole, 3-Substituted Indazole and Some of Their Derivatives1 | |
| NO141756B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiparasittisk aktive salicylanilidderivater | |
| US4430339A (en) | Substituted oxiranecarboxylic acids, their preparation and their use as medicaments | |
| Weisler et al. | The Action of Some Benzyl Halides on Salts of Phenylnitromethane and Phenylnitro-acetonitrile | |
| DK158460B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oxocarboxylsyrer | |
| US3557148A (en) | 1-amino-4-phenyl-3-buten-2-ols and salts thereof | |
| IE45470B1 (en) | Thiophene derivatives | |
| EP0074170A1 (en) | Chroman compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO136574B (no) | ||
| CN111393421A (zh) | 丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用 | |
| JPS6222989B2 (no) | ||
| RU2795144C2 (ru) | Способ получения тапинарофа | |
| KR870000034B1 (ko) | 〔1-옥소-2-아릴 또는 티에닐-2-치환-5-인다닐옥시〕알칸산의 제조방법 | |
| US2218349A (en) | Halogenated derivatives of aceto propyl alcohol | |
| US3268546A (en) | Certain 2-benzoxazolinone compounds having methoxy and halo substituents | |
| GB1586466A (en) | Diphenyl methane derivatives |