PT712853E - Derivado de pirazol - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO “DERIVADO DE PIRAZOL”

Campo Técnico A presente invenção diz respeito a derivados do pirazol, a herbicidas que os contêm como ingredientes activos e a compostos intermédios apropriados para a produção dos derivados de pirazol anteriores.

Campo Técnico e Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção

Os herbicidas constituem produtos químicos muito importantes para poupar mão de obra no controlo de ervas daninhas e para aumentar a produtividade de produtos agrícolas e hortícolas. Os herbicidas têm, por consequência, sido estudados e desenvolvidos activamente há muitos anos e utilizam-se presentemente na prática uma variedade de produtos químicos. Ainda hoje, contudo, deseja-se desenvolver novos produtos químicos com propriedades herbicidas distintas, particularmente produtos químicos que se encontrem isentos de fitotoxicidade em relação às culturas da colheita e que possam controlar selectivamente ervas daninhas alvo em dosagem pequena

Durante o período de crescimento do milho, etc., tem sido utilizado convencionalmente um herbicida à base de triazina tal como a atrazina e herbicidas à base de anilida ácida tais como o alaclor e o metolaclor. Porém, a atrazina mostra uma baixa eficácia relativamente às ervas daninhas gramíneas e o alaclor e o

metolaclor mostram uma eficácia reduzida em relação às ervas daninhas de folha larga. E, por consequência, difícil presentemente controlar ervas daninhas gramíneas e ervas daninhas de folha larga conjuntamente com um único herbicida. Além disso, os herbicidas anteriores são indesejáveis tendo em conta um problema ambiental devido aos seus requisitos de dosagem elevada.

Além disso, sabe-se também que num campo alagado cresce não somente> arroz de terreno inundado mas também diversas ervas daninhas incluindo ervas daninhas gramíneas anuais tais como milhã pé de galo, ervas daninhas de ciperáceas anuais tais como planta de diphylleia cymosa, ervas daninhas de folha larga anuais tais como monocoria e toothcup e ervas daninhas perenes tais como Sagittaria pygmaea miquel, espiga de água de folha larga, planta aquática oriental, junco, junco de agulha vertical, Cyperus serotinus rottboell, castanha de água, sagitária e fílipêndula. É muito importante para a cultura do arroz controlar eficazmente essas ervas daninhas sem causar fitotoxicidade ao arroz aquático e mediante pulverização de um produto químico numa dosagem baixa com vista à questão da poluição ambiental. Sabe-se que os produtos químicos com actividade herbicida elevada em relação à milhã pé de galo são geralmente responsáveis por; provocarem fitotoxicidade ao arroz aquático e constitui um objecto remanescente especialmente essencial conseguir desenvolver um produto químico que exiba actividade herbicida elevada em relação à milhã pé de galo que constitui uma erva daninha gramínea, e tem excelente selectividade intergenes entre o arroz aquático e amilhá pé de galo.

Entretanto, é já conhecido que os derivados específicos de 4-benzoíl-pirazol têm actividade herbicida (ver as patentes de invenção JP-A-63-122672, JP-A-63-122673, JP-A-63-170365, JP-A-1-52759, JP-A-2 173 e JP-A-2-288866).

Como herbicida disponível comercialmente no presente, existe um pirazolato com a seguinte fórmula química.

Além disso, o exemplo típico (A) dos derivados de 4-benzoílpirazol descritos nas publicações anteriores (Composto N° 35 em JP-A-2-173) tem a fórmula química seguinte.

Composto (A) : Composto N° 35 descrito em JP-A-2-173 0 Cl

C02CB3 SOjCHj

Contudo, esses derivados de 4-benzoílpirazol apresentam actividade herbicida, mas são insuficientes para uso prático. Em particular, eles são muito inferiores no tocante à actividade herbicida em relação às ervas daninhas gramíneas tais como a milhã pé de galo e o rabo de raposa verde. Além disso, quando utilizados como herbicidas num campo alagado, os produtos químicos anteriores podem provocar fitotoxicidade ao arroz aquático visto que eles têm uma má 4 selectividade entre o arroz aquático e as ervas daninhas gramíneas.

Os presentes inventores propuseram, por consequência, derivados de pirazol tendo um anel de tiocromano ao apresentarem já uma patente de invenção (pedido de patente de invenção japonesa N° 4-18SS26 e o pedido de publicação de patente de invenção internacional WO93/18031). Exemplos típicos (B) e (C) dos compostos descritos nas memórias descritivas dos pedidos de patente de invenção da técnica anterior são como segue.

Composto (B) : Composto N° 66 descrito na publicação de patente de invenção internacional W093/18031

Composto (C) : Composto N° b-3 descrito no pedido de patente de invenção japonesa N° 4-185526 o ch3 noch3

No entanto, os compostos anteriores apresentam actividade herbicida elevada, muito embora eles ainda encontrem espaço para melhorar a segurança 5 relativamente ao arroz aquático.

Realizou-se a presente invenção tendo em vista as circunstâncias anteriores e o seu objecto consiste, por consequência, em proporcionar um derivado de pirazol que se encontre isento de fítotoxicidade relativamente ao milho e ao arroz aquático e que possa controlar uma ampla gama de ervas daninhas de superfície e de ervas daninhas de terrenos alagados, particularmente milhã pé de galo em um campo alagado, numa dosagem baixa, um herbicida que contenha o derivado de pirazol e, além disso, um intermediário para a produção do derivado de piraozl.

Descrição da Invenção O primeiro aspecto principal da presente invenção consiste num derivado de pirazol de fórmula geral (I). 0 X1 x2 x3

82 X4 (1) {na qual: o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4; o símbolo R2 representa um grupo alquilo Ci-C4; o símbolo X1 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo Ci-C4; cada um dos símbolos X2 e X3 representa, independentemente, um grupo alquilo Ci-C4;

o símbolo X4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C4 substituído na posição 7 ou na posição 8 de um anel tiocromano; o símbolo Q representa um átomo dc hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -A-B [na qual: o símbolo A representa um grupo -S02-, -CO- ou -CH2CO-; e o símbolo B representa um grupo alquilo Ci-Cg, um grupo cicloalquilo C3-Cg ou um grupo de fórmula geral (V), _ <V) (na qual: o símbolo Y representa um átomo de halogéneo ou um grupo nitro, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxi C!-C4 ou um grupo haloalquilo Ci-C4; e o símbolo m representa um número inteiro igual a 0, 1 ou 2)]; e o símbolo n representa um número inteiro igual a 0,1 ou 2}, ou um seu sal.

Além disso, o segundo aspecto principal da presente invenção consiste num herbicida que contém o derivado de pirazol de fórmula geral (I) e/ou um seu sal como ingrediente activo.

Além disso, o terceiro aspecto principal da presente invenção consiste num derivado de ácido carboxílico aromático o qual é útil pata a produção do derivado de pirazol anterior de fórmula geral (I) e representado pela fórmula geral (Π),

(na qual: o símbolo X1 representa um grupo alquilo CrC4 ou um átomo de halogéneo; cada um dos símbolos X2 e X3 representa, independentemente, um grupo alquilo C\-C4; e o símbolo X4 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo C1-C4 ou um átomo de halogéneo substituído na posição 7 ou na posição 8 de um anel tiocromano), ou um seu sal.

Formas de Realização Preferidas para a Realização da Invenção O derivado de pirazol de acordo com a presente invenção é um composto de fórmula geral (I). 0 X3 X2 X3

Na fórmula geral (I), o símbolo Rl representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 e o símbolo R2 representa um grupo alquilo C1-C4. O grupo

alquilo C1-C4 para os símbolos R1 e R2 inclui meti lo, etilo, propilo tal como n-propUo e i-propilo e butilo tal como n-butilo e i-butilo. O símbolo X1 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C4. O átomo de halogéneo inclui flúor, cloro, bromo c iodo. O grupo alquilo C1-C4 inclui os que foram especificados relativamente aos símbolos R1 e R2 O símbolo X1 representa de preferência um grupo alquilo C1-C4, mais preferivelmente metilo.

Cada um dos símbolos X2 e X3 representa, independentemente, um grupo alquilo Cj-C4. O grupo alquilo C1-C4 inclui os especificados relativamente aos símbolos R1 e R2. O símbolo X4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo CrC4. O átomo de halogéneo inclui os que foram especificados relativamente ao símbolo X1. O grupo alquilo C1-C4 inclui os que foram especificados relativamente aos símbolos Rl e R2. O símbolo X4 representa, de preferência, um grupo alquilo C1-C4, mais preferivelmente metilo. A posição de substituição é a posição 7 ou a posição 8 do anel tiocromano, de preferência a posição 8. O símbolo Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -A-B, na qual o símbolo A representa um grupo -SO2-, -C0- ou -CH2CO- e o símbolo B representa um grupo alquilo Ci-C8, um grupo cicloalquilo Cj-C8 ou um grupo de fórmula geral (V).

(V>

O grupo alquilo C|-C8 como um membro de B inclui metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo e octilo e o grupo alquilo com pelo menos 3 átomos de carbono pode ser de cadeia linear ou ramificada. O grupo cicloalquilo C3-C8 como um outro membro dc B inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo.

No grupo de fórmula geral (V) como um outro membro de B, o símbolo Y representa um átomo de halogéneo ou um grupo nitro, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo haloalquilo C1-C4. O átomo de halogéneo inclui os especificados relativamente aos símbolos X1 e X4. O grupo alquilo C1-C4 inclui os que foram especificados relativamente aos símbolos R1 e R2. O grupo alcoxi C1-C4 inclui grupos metoxi, etoxi, propoxi, comportando eventualmente uma ramificação ou butoxi comportando eventualmente uma ramificação. O grupo haloalquilo C1-C4 inclui aqueles em que o(s) átomo(s) de hidrogénio, do grupo alquilo C1-C4 especificado relativamente aos símbolos R1 e R2 é (são) substituído(s) por átomo(s) de halogéneo especificado(s) relativamente aos símbolos X1 e X4. Especificamente, o grupo haloalquilo C1-C4 inclui -CH2F, -CHF2, -CF3, CF2CF3, -CC13 e -CH2CF3. O símbolo m que indica o número de Y representa um número inteiro igual a 0,1 ou 2.

Uma combinação preferida de A e B no grupo de fórmula geral -A-B é uma combinação de A que representa um grupo -S02- e de B que representa um grupo alquilo Cj-Cg ou um grupo fenilo substituído por um ou dois átomo(s) de halogéneo, grupo(s) nitro, grupo(s) alquilo C1-C4 ou grupo(s) alcoxi C1-C4 (grupo de fórmula geral (V) na qual o símbolo Y representa um átomo de halogéneo, um grupo

nitro, um grupo alquilo C1-C4 ou um grupo alcoxi C1-C4 e o símbolo m representa o número 1 ou 2). Uma outra combinação preferida de A e B é uma combinação de A que representa um grupo -CO- e -CH2CO- e de B que representa um grupo alquilo C|-C8 ou um grupo femlo substituído por halogcnco ou fcnilo insubstituído (grupo de fórmula geral (V) na qual o símbolo Y representa um átomo de halogéneo e o símbolo m representa o número 0,1 ou 2). - O símbolo n indica o número de oxigénio e representa um número inteiro igual a 0, 1 ou 2. Ou seja, quando o símbolo n representa o número 0, representa-se um sulfúreto. Quando o símbolo n representa o número 1, representa-se um sulfóxido. Quando o símbolo n representa o número 2, representa-se uma sulfona.

Derivados de pirazol preferidos de acordo com a fórmula geral (I) contêm R1 que representa um átomo de hidrogénio.

Outros derivados de-pirazol preferidos de acordo com a fórmula geral (I) contêm R2 que representa um grupo metilo ou etilo.

Ainda um outro grupo de derivados de pirazol preferidos de acordo com a fórmula geral (I) contêm X1 que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou um átomo de cloro. · ··

Um outro grupo de derivados de pirazol preferidos de acordo com a fórmula geral (I) contém X2 e X3 que representam, cada um, um grupo metilo.

Um outro grupo preferido de derivados de pirazol de acordo com a fórmula geral (I) contém X4 que representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um átomo de cloro, substituído na posição 8 de um anel tiocromano.

O derivado de pirazol de fórmula geral (I) na qual o símbolo Q

representa um átomo de hidrogénio, isto é,o x'1 x2 xs

(la) pode ter as três estruturas seguintes devido a tautomerismo, e o derivado de pirazol da presente invenção inclui todas essas estruturas.

\ // OH V X2 X3

(Ic)

Além disso, o derivado de pirazol de fórmula geral (Ia) é uma substância ácida e pode, por consequência, ser convertido facilmente num sal mediante tratamento do mesmo com uma hase Este sal encontra-se também incluído no derivado de pirazol da presente invenção. A base anterior não fica especialmente limitada se for conhecida. Por exemplo, é escolhida de entre bases orgânicas tais como aminas e anilinas e bases inorgânicas tais como compostos de sódio e compostos de potássio. As aminas incluem uma monoalquilamina, uma dialquilamina e uma trialquilamina. O grupo alquilo das alquilaminas é geralmente um grupo alquilo C1-C4. An anilinas incluem anilina, uma monoalquilanilina e uma dialquilanilina. O grupo alquilo das alquilanilinas é geralmente um grupo alquilo C1-C4. Os compostos de sódio incluem hidróxido de sódio e carbonato de sódio. Os compostos de potássio incluem hidróxido de potássio e carbonato de potássio. O herbicida de acordo com a presente invenção contém o derivado de pirazol de fórmula geral (I) e/ou um seu sal, proporcionado pela presente invenção, como ingrediente activo. Esses compostos são utilizados mediante mistura dos mesmos com um veículo líquido tal como um solvente ou um veículo sólido tal como um pó mineral fino e preparação das misturas resultantes sob a forma de um pó molhável, um concentrado emulsionável, um polvilho ou grânulos. Para conferir a esses compostos a capacidade de emulsão, de dispersão ou de espalhamento quando se formam as preparações anteriores, pode adicionar-se um agente tensioactivo.

Quando se utiliza o herbicida de acordo com a presente invenção sob a forma de um pó molhável, misturam-se, de uma maneira geral, entre 10 e 55 % em peso do derivado de pirazol e/ou do seu sal de acordo com a presente invenção, entre 40 e 88 % em peso de um veículo sólido e entre 2 e 5 % em peso de um agente

tensioactivo para preparar uma composição e pode utilizar-se a composição. Quando se utiliza o herbicida de acordo com a presente invenção sob a forma de um concentrado emulsionável, de uma maneira geral, pode preparar-se o concentrado emulsionável mediante mistura dc 20 a 50 % cm peso do derivado de pirozol e/ou do seu sal de acordo com a presente invenção, entre 35 e 75 % em peso de um solvente e entre 5 e 15 % em peso de um agente tensioactivo. >

Por outro lado, quando se utiliza o herbicida de acordo com a presente invenção sob a forma de um polvilho, pode preparar-se de »ma maneira geral o polvilho mediante mistura de 1 a 15 % em peso do derivado de pirazol e/ou do seu sal de acordo com a presente invenção, entre 80 e 97 % em peso de um veículo sólido e entre 2 e 5 % em peso de um agente tensioactivo. Além disso, quando se utiliza o herbicida de acordo com a presente invenção sob a forma de grânulos, pode preparar-se os grânulos mediante mistura de 1 a 15 % em peso do derivado de . -pirazol e/ou do seu sal de acordo com a presente invenção, entre 90 e 97 % em peso de um veículo sólido e entre 2 e 5 % em peso de um agente tensioactivo. O veículo sólido anterior é escolhido de entre pós minerais, e exemplos de tais pós minerais incluem' óxidos tais como terra de diatomáceas e cal apagada, fosfàtos tais como apatite, sulfatos tais como gesso e silicatos tais como talco, pirofilite, argila, caulino, bentonite, terra alba ácida, carvão branco, quartzo em pó e sílica em pó.

Escolhe-se o solvente de entre solventes orgânicos e exemplos específicos de solventes incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, hidrocarbonetos clorados tais como o-clorotolueno, tricloroetano e

tricloroetileno, álcoois tais como ciclo-hexanol, álcool amílico e etilenoglicol, cetonas tais como isoforona, ciclo-hexanona e ciclo-hexenil-ciclo-hexanona, éteres tais como butil-celosolve, éter dietílico e éter metil-etílico, ésteres tais como acetato dc isopropilo, acetato de benzilo e ftalato dc meti lo, amidas tais como dimetilformamida, e misturas destes últimos.

Escolhe-se o agente tensioactivo de entre agentes tensioactivos aniónicos, agentes tensioactivos não iónicos, agentes tensioactivos catiónicos e agentes tensioactivos anfotéricos (aminoácido e betaina). O herbicida de acordo com a presente invenção pode conter, como ingrediente activo, outro componente activo sob o ponto de vista herbicida conforme requerido além do derivado de pirazol de fórmula geral (I) e/ou o seu sal. O “outro” componente activo sob o ponto de vista herbicida inclui herbicidas convencionalmente conhecidos tais como herbicidas à base de fenoxi, à base de éter difenílico, à base de triazma, à base de ureia, à base de carbamato, à base de tiol-carbamato, à base de anilida ácida, à base de pirazol, à base de ácido fosfórico, à base de sulfonilureia e à base de oxadiazona. O “outro” componente activo sob o ponto de vista herbicida é -escolhido apropriadamente de entre os’ herbicidas anteriores. O herbicida de acordo com a presente invenção pode ser utilizado como uma mistura com um pesticida, um fungicida, um regulador do crescimento das plantas, um fertilizante, etc... O novo derivado de pirazol de fórmula geral (I), proporcionado pela presente invenção pode ser produzido pelo método seguinte : 15' X1 X2 X3 81

C1I) cni) CFasc aBcnte dt desidratação base

(Ia) (Fase2) Q' -Ha 1 (IV) X1 X2 X3

No esquema reaccional anterior, o símbolo Q’ representa um grupo de fórmula geral -A-B, na qual o símbolo A representa um grupo -S02-, -CO- ou -CH2CO-, e o símbolo B representa um grupo alquilo Ci-Cg, um grupo cicloalquilo C3-C8 ou um grupo de fórmula geral (V), -(3} (V> (na qual o símbolo Y representa um átomo de halogéneo, um grupo nitro, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo haloalquilo C1-C4 e o símbolo m representa o número de Y e representa um número inteiro igual a 0,1 ou 2), os símbolos R1, R2, X1, X2, X3 e X4 têm os significados definidos antes e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo.

Cada uma das fases do processo de preparação anterior será descrita a seguir. (Fase 1)

Deixa-se reagir o composto de fórmula geral (Π) e o composto de fórmula geral (ΠΙ) no seio de um solvente inerte na presença de um agente de desidratação, por exemplo, DCC (Ν,Ν’-diciclo-hexilcarbodiimida, CDI (1,1 -carbonildiimidazol), EDC (l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ou similar e uma base para produzir o derivado de pirazol de fórmula geral (Ia). A quantidade do composto de fórmula geral (ΠΙ) encontra-se de preferência compreendida entre 1,0 e 3,0 mol por mole do composto de fórmula geral (Π). A quantidade do agente de desidratação encontra-se de preferência compreendida entre 1,0 e 1,5 mol por mole do composto de fórmula geral (II). A base não se encontra especialmente limitada quanto ao tipo, muito embora se prefira utilizar o carbonato de potássio, o carbonato de sódio ou similar em uma quantidade compreendida entre 0,5 e 2,0 mol por mole do composto anterior de fórmula geral

(ΤΤ) Ο solvente inerte não é especialmente limitado desde que seja inerte em relação à reacção, muito embora seja de preferência escolhido de entre acetom trilo, álcool t-amílico, álcool t-butílico e álcool i-propílico. Pode ajustar-se a temperatura da reacção na gama compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente, muito embora seja realizada de preferência na proximidade dos 80°C. O tempo de reacção encontra-se compreendido entre 1 e 48 horas, embora seja geralmente igual a cerca de 8 horas. (Fase 2)

Deixa-se reagir o composto de fórmula geral (Ia) obtido na fase 1 com um composto de fórmula geral Q’-Hal (IV) (na qual os símbolos Q’ e Hal têm os significados definidos antes) na presença de uma base para produzir um composto de fórmula geral (Id).

Na fase anterior, a razão molar do composto (Ia) . composto (IV) encontra-se de preferência compreendida entre 1:1 e 1:3. Além disso, para isolar o halogeneto de hidrogénio produzido como subproduto da reacção, prefere-se utilizar a base, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina ou piridina, em uma quantidade equimolar ou mais com base no material de partida de fórmula geral (Ia). A temperatura da reacção encontra-se de preferência compreendida na gama entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. O solvente utilizado para a reacção é escolhido de preferência de entre hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno e tolueno, éteres tais como éter dietílico, cetonas tais como metil-etil-cetona, e hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno e clorofórmio. Além disso, pode utilizar-se um sistema solvente de duas fases do solvente anterior e água. Neste caso, pode obter-se um resultado favorável por adição de um catalisador de transferência de fase tal como um éter coroa ou cloreto de benzil-trietilamónio ao sistema reaccional. O derivado dc ácido carboxílico aromático dc fórmula geral (II) I1 X2 X3

ao (na qual o símbolo X1 representa um grupo alquilo C1-C4 ou um átomo de halogéneo, cada um dos símbolos X2 e X3 representa, independentemente, um grupo alquilo C1-C4, o símbolo X4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo Q-C4, a posição na qual o símbolo X4 se encontra substituído é a posição 7 ou 8, e o símbolo n ilustra o número de oxigénio e representa um número inteiro igual a 0, 1 ou 2) utilizado para a reacção com o composto de fórmula geral (ΙΠ) é um composto novo que não foi descrito em qualquer literatura e é útil como um intermediário para a produção do derivado de pirazol de acordo com a presente invenção.

Exemplos específicos para os símbolos X1, X2, X3 e X4 na fórmula geral anterior incluem os especificados relativamente ao derivado de pirazol de fórmula geral (I) anterior. O derivado de ácido carboxílico aromático de fórmula geral (Π) é uma substância ácida e pode, por consequência ser convertido facilmente num sal

mediante tratamento do mesmo com uma base. Esse sal encontra-se igualmente incluído no derivado de ácido carboxilico aromático de acordo com a presente invenção. A base anterior não é especialmente limitada se for conhecida. Por exemplo, é escolhida de entre bases orgânicas tais como aminas e anilinas e bases inorgânicas tais como compostos de sódio e compostos de potássio. As aminas incluem uma monoalquilamina, uma dialquilamina e uma trialquilamina. O grupo alquilo das alquilaminas é geralmente um grupo alquilo C1-C4. As anilinas incluem anilina, uma monoalquilanilina e uma dialquilanilina. O grupo alquilo das alquilanilinas é geralmente um grupo alquilo C1-C4. Os compostos de sódio incluem hidróxido de sódio e carbonato de sódio. Os compostos de potássio incluem hidróxido de potássio e carbonato de potássio. O derivado de ácido carboxilico aromático de fórmula geral (Π) é produzido pelos meios seguintes (X), (Y) e (Z).

Esses meios serão explicados em pormenor no seguimento.

Meio (X) : Método de síntese em que o símbolo X1 representa um grupo alquilo Ci-C4 e o símbolo X4 representa um grupo alquilo Ci-C4 e encontra-se substituído na posição 8.

X1 X2 X3

oxidação κ 0 Ο — ψΟ X ι X2 χ3 X4 0* <*)

No esquema reaccional anterior, os símbolos X2, X3, n e Hal têm os significados definidos antes. O 2,5-dialquil-tiofenol de fórmula geral (a) que é um material de partida é produzido por um processo conhecido (v.g. New Handbook of Experimental Chemistry, Vol. 14, Synthesis and Reaction of Organic Compounds, ΙΠ, pág. 1704, Capítulo 8.1, Thiols, f. It’s Synthesis via Dithiocarbonate, publicado por Maruzen Publishing Co. Japão em 20 de Fevereiro de 1986).

Faz-se reagir o material inicial de fórmula geral (a) e o 3-halo-l,l--dialquilpropeno (Hal-CH2CH = CX2X3) no seio de um solvente inerte tal como acetona, éter dietílico ou dimetilformamida na presença de uma base tal como

carhonaío de potássio anidro, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio anidro ou trietilamina para produzir o composto de fórmula geral (b). Utiliza-se o 3-halo-1,1 -dialquilpropeno e a base em quantidades equivalentes a 1,0 a 1,5 mol e 1,0 a 1,5 mol, respectivamente, por mole do composto inicial de fórmula geral (a). De preferência, a temperatura da reacção encontra-se geralmente compreendida entre 0 e 80°C e o tempo da reacção encontra-se geralmente compreendido entre cerca de 1 e 8 horas. O composto de fórmula geral (b) é um anel fechado por adição de um agente de condensação desidratante tal como ácido polifosfórico, ácido sulfurico ou pentóxido de fósforo, para se obter um composto de fórmula geral (c) (composto de tiocromano). Utiliza-se o agente de condensação desidratante em uma quantidade equivalente a 1 a 10 mol por mole do composto de fórmula geral (b). De preferência, a temperatura da reacção encontra-se geralmente compreendida entre 0 e 100°C e o tempo da reaçcão encontra-se geralmente compreendido entre cerca de 1 e 8 horas.

Deixa-se reagir o composto de fórmula geral (c) com um reagente de halogenação tal como bromo, cloreto de sulfurilo ou cloro na presença de um solvente tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, para se obter um composto de fórmula geral (d) na qual o átomo de halogéneo se encontra substituído na posição 6. De preferência, a temperatura da reacção encontra-se geralmente compreendida entre 0 e 80°C e o tempo da reacção encontra-se geralmente compreendido entre cerca de 1 e 80 horas.

Deixa-se reagir o composto de fórmula geral (d) com magnésio (Mg) para formar um reagente de Grignard e deixa-se reagir o reagente de Grignard com

dióxido de carbono (C02) para se obter um composto (e) (n = 0, composto de sulfureto) que é um derivado de ácido carboxílico aromático de fórmula geral (II) proporcionado pela presente invenção, em que um grupo carboxilo se encontra substituído na posição 6. Como solvente, prefere-se utilizar um solvente escolbido de entre éteres tais como éter dietílico e tetra-hidrofurano. A temperatura da reacção encontra-se de preferência compreendida entre 0 e 70°C, particularmente e de preferência compreendida entre 20 e 60°C. O tempo da reacção encontra-se geralmente compreendido entre cerca de 1 e 7 horas. A quantidade do magnésio (Mg) para se obter o reagente de Grignard é de preferência equivalente a 1,1 a 3,5 mol por mole do composto de fórmula geral (d). Prefere-se realizar a reacção de Grignard anterior na co-presença de um iodeto de alquilo tal como iodeto de metilo ou um brometo de alquilo tal como brometo de etilo, visto que a reacção prossegue suavemente. A quantidade do halogeneto de alquilo utilizado anterior é de preferência equivalente a 0,1 a 2,5 mol por mole do composto de fórmula geral (d). A reacção entre o reagente de Grignard e o dióxido de carbono (C02) realiza-se mediante sopragem de um dióxido de carbono gasoso a partir de um seu cilindro ou de um dióxido de carbono gasoso gerado a partir de neve carbónica (dióxido de carbono sólido) no reagente de Grignard no seio do solvente. Além disso, pode adicionar-se directamente neve carbónica ao reagente de Grignard para os deixar reagir.

Deixa-se reagir um agente de oxidação (por exemplo peróxido de hidrogénio, ácido peracético ou permetaiodato de sódio) com o composto de fórmula geral (e) no seio de um solvente (por exemplo, ácido acético, água ou metanol) para se obter um composto de fórmula geral (f) (n = 1, composto de sulfóxido / n = 2), composto de sulfona) que é um derivado de ácido carboxílico aromático de fórmula geral (Π) proporcionado pela presente invenção. Quando a quantidade do agente de oxidação é igual a 1 equivalente com base no composto de fórmula geral (e), obtém-se um sulfóxido (composto em que o símbolo n representa o número 1) e' quando a quantidade do agente de oxidação é igual a 2 equivalentes com base no composto de fórmula geral (e), obtém-se uma sulfona (composto na qual o símbolo n representa o número 2).

Meio (Y) : Método de síntese em que o símbolo X1 representa um grupo alquilo C1-C4 e o símbolo X4 representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de cloro. X1 X2 X3 X1 X2 X Ϊ X HOOC ÍV —> carboxilação - tsO c 1 c 1 oxidação -;—> (9) (h) X1 X2 X3 X1 X2 X κοος|ό rcducào —* tsO έΓοη On <i) 0 ) 3 (em que os símbolos X2, X3 e n têm os significados definidos antes).

Pode obter-se o 4,4,5-trialquil-6-bromo-8-clorotiocromano de fórmula geral (g) como um material inicial, por exemplo, a partir do composto de fórmula geral (a) na qual o símbolo X4 representa um átomo de cloro no meio anterior (X) pela mesma maneira que no meio (X). Ou seja, o 4,4,5-trialquil-6-bromo-8-cloro-tiocromaiio de fórmula geral (g) corresponde ao composto dc fórmula geral (d) na qual o símbolo Hal representa um átomo de bromo e o símbolo X4 representa um átomo de cloro no meio (X).

Deixa-se reagir o composto de fórmula geral (g) com magnésio (Mg) para formar um reagente de Grignard e deixa-se reagir o reagente de Grignard com dióxido de carbono (CO2) para se obter um composto de fórmula geral (h) (n = 0, composto de sulfureto) o qual é um derivado de ácido dicarboxílico aromático de fórmula geral (Π), proporcionado pela presente invenção, em que se introduz um grupo carboxilo na posição 6. As condições reaccionais tais como o solvente, a temperatura da reacção e a quantidade de magnésio utilizado, são as mesmas que no meio (X).

Em seguida, deixa-se reagir um agente de oxidação com o composto de fórmula geral (h) no seio de um solvente para se obter um composto de fórmula geral (i) (n = 1, composto de sulfóxido / n = 2, composto de sulfona) que é um derivado de ácido carboxílico aromático de fórmula geral (II). As condições da reacção tais como o tipo e a quantidade do agente de oxidação e o solvente são as mesmas que as da oxidação no meio anterior (X).

Finalmente, reduz-se o composto de fórmula geral (i) com pó de zinco, ou similar, em etanol aquoso a 60 %, para se obter um composto de fórmula geral (j) que é um derivado de ácido carboxílico aromático de fórmula geral (Π)

proporcionado pela presente invenção. De preferência, a temperatura da reacção encontra-se geralmente compreendida entre 20 e 120°C e o tempo de reacção encontra-se geralmente compreendido entre 1 e 12 horas.

Meio (Z) : Método geral

Pode também produzir-se o derivado de ácido carboxílico aromático de fórmula geral (Π) pelas fases seguintes além dos meios (X) e (Y). X1 X1 Χζ X3

χ*. encontra-se ligado na posição 2 ou 3 (a' >

C 1 ) Cm) (Fase 5) X1 X2 X3

HOOC V on (11)

No esquema reaccional anterior, os símbolos X1, X2, X3, X4 e n têm os significados definidos antes. (Fases 1 e 2)

As fases 1 e as fases 2 para a produção de um composto de fórmula geral (c’) a partir de um composto inicial de fórmula geral (a’) através de um composto de fórmula geral (b’) são as mesmas que foram indicadas para a produção do composto de fórmula geral (c) a partir do composto de fórmula geral (a) no meio (X). (Fase 3)

Deixa-se reagir o composto de fórmula geral (c’) com cloreto de acetilo conjuntamente com um ácido de Lewis tal como cloreto de alumínio, cloreto de zinco ou cloreto de ferro ou um ácido protónico tal como fluoreto de hidrogénio, ácido sulfurico ou ácido fosfórico na presença de um solvente tal como diclorometano, nitrometano, acetonitrilo ou benzeno, para se obter um composto de fórmula geral (k) no qual se introduz um grupo acetilo na posição 6. Utiliza-se cada um dos ácidos de Lewis e do ácido protónico em uma quantidade equivalente a 1,0 a 1,5 mol por mole do composto de fórmula geral (c’) e utiliza-se o cloreto de acetilo em uma quantidade equivalente a 1,0 a 1,5 mol por mole do composto.de fórmula geral (c’). De preferência, a temperatura da reacção encontra-se geralmente compreendida entre 0 e 80°C e o tempo da reacção encontra-se aproximadamente compreendido entre 1 e 8 horas. (Fase 4)

Deixa-se reagir um agente de oxidação (por exemplo, peróxido de hidrogénio, ácido peracético ou permetaiodato de sódio) com o composto de fórmula geral (k) (sulfureto) no seio de um solvente (por exemplo, ácido acético, água ou metanol), para se obter um composto de fórmula geral (1) (n = 1, composto de sulfóxido / n = 2, composto de sulfona). Quando a quantidade do agente de oxidação é igual a 1 equivalente com base no composto de fórmula geral (k), obtém-se um sulfóxido (composto em que o símbolo n representa o número 1) e quando a quantidade do agente de oxidação é igual a 2 equivalentes com base no composto:de fórmula geral (k), obtém-se uma sulfona (composto em que o símbolo n representa o número 2). (Fase 4’) J. Am. Chem. Soc. 66, pág. 1,612 (1944) descreve um processo de acordo com o qual se converte um grupo metil-cetona (grupo acetilo) na posição 6 de um anel tiocromano num grupo carboxilo sem oxidação de um átomo de enxofre (S) do tiocromano. Ou seja, deixa-se reagir o composto de metilcetona de fórmula geral (k) com iodo no seio de piridina e decompõe-se com um álcali, para se obter um composto de fórmula geral (m) (n = 0, composto de sulfureto), que é um derivado de ácido carboxílico aromático de fórmula geral (II) proporcionado pela presente invenção. (Fase 5)

Converte-se o composto de metilcetona de fórmula geral (I) num derivado de ácido carboxílico aromático de fórmula geral (II) com um agente de oxidação (por exemplo, permaganato, ácido crómico, halogéneo, oxigénio ou ácido sulfurico). 2'

Exemplos A presente invenção será explicada ainda em pormenor com referência aos exemplos que se seguem.

Exemplo de preparação do intermediário 1

Preparou-se o ácido 4,4,5,8-tetrametiltiocroman-6-carboxílico 1,1-dióxido utilizado como composto inicial no exemplo de preparação 1 a ser descrito mais adiante de acordo com as fases seguintes.

Sr-CHgClWÍCH^ (Fase 1)

O

CHg (Fase 2) ácido polifosforico

> t

(Fase4) C2H5Br C02 gasoso

HDDC aucH.cKs h2o2

HDOC CH, (Fase 5) CH, CH, CHc «3 °2

Fase Π)

Adiciona-se acetona em uma quantidade igual a 80 ml, 9,1 g (0,06 mol) de l-bromo-3-metil-2-buteno e 8,0 g (0,058 mol) de carbonato de potássio anidro a 8,0 g (0,058 mol) de 2,5-dimetil-tiofcnol c aquccc-sc a mistura sob refluxo durante 1 hora Terminada a reacção, elimina-se o sal formado mediante filtração e isola-se a acetona mediante destilação sob pressão reduzida Em seguida, adiciona-se acetato de etilo ao resíduo resultante e lava-se a mistura com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio após o que se seca sobre sulfato de sódio anidro. Em seguida, isola-se o acetato de etilo mediante destilação sob pressão reduzida para se obter 12 g (rendimento 100 %) de 2-metiM-(2,5-dimetilfenil)-tio-2-buteno. R.M.N. (ppm, solvente : CDC13, padrão interno : tetrametilsilano) : 1,60 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,30 (6H, s), 3,50 (2H, d), 5,15 - 5,50 (H, m), 6,80 - 7,10 (3H, m)

Fase (2)

Adiciona-se 7,0 gramas (0,034 mol) de 2-metd-4-(2,5-dimetilfenil)-tio-2--buteno a 51 g de ácido polifosfórico com agitação. Agita-se ainda a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, despeja-se a mistura reaccional sobre água gelada e extrai-se com n-hexano. Lava-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se então sobre sulfato de sódio anidro. Elimina-se o n-hexano mediante destilação sob pressão reduzida para se obter 6,7 g (rendimento 95 %) de 4,4,5,8-tetrametil-tiocromano. R.M.N. (ppm, solvente : CDC13, padrão interno : tetrametilsilano) : 1,40 (6H, s), 1,95-2,15 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,80 - 3,10 (2H. m), 6,80

(2Η, dd).

Fase (31

Adiciona-se gota a gota, à temperatura ambiente, 100 ml de cloreto de metileno a 13,2 g (0,064 mol) dc 4,4,5,8-tctramctiltiocromono, 10,2 g (0,064 mol) de bromo e, em seguida, deixa-se reagir a mistura durante 2 horas. Terminada a reacção ádiciona-se 70 ml de uma solução aquosa a 2 % de hidrogenosulfíto de sódio e elimina-se o excesso de bromo após o que se separa a mistura do líquido. Lava-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio após o que se seca sobre sulfato de sódio anidro. Elimina-se o cloreto de metileno mediante destilação sob pressão reduzida e purifica-se a substância oleosa resultante mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica para se obter 15,9 g (rendimento 87 %) de 4,4,5,8--tetrametil-6-bromotiocromano. R.M.N. (ppm, solvente : CDCI3, padrão interno : tetrametilsilano) : 1,45 (6H, s), 1,90 - 2,10 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,80 - 3,00 (2H, m), 7,20 (H, s).

Fase (41

Dispersa-se 2,9 gramas (0,12 mol) de magnésio em 100 ml de THF (tetra-hidrofurano) e adiciona-se gota a gota 7,4 g (0,068 mol) de brometo de etilo. Em seguida, deixa-se reagir a mistura durante 10 minutos, adiciona-se gradualmente uma solução de 9,7 g (0,034 mol) de 4,4,5,8-tetrametil-6-bromotiocromano em THF à mistura reaccional à temperatura ambiente. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 3 horas e depois arrefece-se até 10°C, e introduz-se dióxido de

carbono gasoso fazendo-o borbulhar durante 1 hora. Adiciona-se 100 ml de ácido clorídrico a 5 % à mistura reaccional para dissolver o magnésio que não reagiu. Elimina-se o THF mediante destilação sob pressão reduzida e adiciona-se o cloreto de metileno para eliminar uma camada aquosa. Extrai-se uma camada aquosa com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5 % e adiciona-se ácido clorídrico a 5 % ao extracto para o ajustar a pH igual a 1 para formar um sólido. Isola-se o sólido mediante filtração para se obter 7,4 g (rendimento 88 %) de ácido 4,4,5,8-tetra-metiltiocroman-6-carboxílico. R.M.N. (ppm, solvente : CDC13, padrão interno : tetrametilsilano) : 1,50 (6H, s), 1,90 - 2,10 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,70 (3H, s), 2,90 - 3,10 (2H, m), 7,55 (H, s) I V. (pastilha de KBr, cm1) : 3450 - 2550,2980,2930,1695

P.F. : 166,0 - 167,1°C

Fase (5)

Adiciona-se 4 ml de ácido acético a 5 g (0,02 mol) de ácido 4,4,5,8-tetra-metiltiocroman-6-carboxílico. Em seguida, adiciona-se 6,9 g (0,06 mol) de uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30 % e aquece-se a mistura à temperatura de 80°C durante 2 horas. Adiciona-se uma solução aquosa de hidrogeno-sulfito de sódio a 2 % em uma quantidade igual a 50 ml à mistura reaccional para precipitar um sólido e isola-se o sólido mediante filtração para se obter 5,1 g (rendimento 90 %) de ácido 4,4,5,8-tetrametiltiocroman-6-carboxílico 1,1-dióxido. R.M.N. (ppm, solvente : CDC13, padrão interno : tetrametilsilano) : 1,60

(6Η, s), 2,25 - 2,50 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,30 - 3,50 (2H, m), 7,55 (H, s) I.V. (pastilha de KBr, cm'1) : 3500 - 2550, 3000, 2950, 1630,1290, 1130

Ρ.Γ. : 208,8 - 209,3°C

Exemplo de preparação do intermediário 2

Preparou-se o ácido 4,4,5-trimetiltiocroman-6-carboxílico 1,1-dióxido· utilizado como composto inicial no exemplo de preparação 2 a ser descrito adiante nas fases seguintes. CH« CH, CHo Br l3 ^ 3 Mg. CgHgBr CH„ H00C. JL CH. OH, YoTj COg 8«o«> t? o n w ·. (Fase 1) Sr Cl (Fase 2) «2*2 y r ch, cL ch3 HQ0C Zn CHo CHo CHo H00Cv Yoii ΓΟΤ 1 °2 (Fase 3) Sr Cl °2

Fase (11

Dispersa-se 0,63 grama (0,026 mol) de magnésio em 30 ml de THF, e adiciona-se 1,89 g (0,0173 mol) de brometo de etilo. Após se ter deixado reagir a mistura durante 10 minutos, adiciona-se gradualmente à temperatura ambiente uma solução de 1,76 g (0,0058 mol) de 4,4,5-trimetil-6-bromo-8-tiocromano em THF. 7S&

Aquccc-sc a mistura rcaccional a refluxo durante 7 horas e então arrefece-se até 10°C após o que se introduz dióxido de carbono gasoso fazendo-o borbulhar durante 1 hora Adiciona-se 30 ml de ácido clorídrico a 5 % à mistura reaccional para dissolver o magnésio que não reagiu. Elimina-se o THF mediante destilação sob pressão reduzida e adiciona-se acetato de etilo para remover uma camada aquosa. Extrai-se uma camada orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e adiciona-se ácido clorídrico a 5 % ao extracto para o ajustar a pH igual a I para formar um sólido. Isola-se o sólido mediante filtração para se obter 0,54 g (rendimento 40 %) de ácido 4,4,5-trimetiltiocroman-6-carboxílico. R.M.N. (ppm, solvente : CDC13, padrão interno : tetrametilsilano) : 1,50 (6H, s), 1,90 - 2,10 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,85 - 3,10 (2H, m), 7,55 (H, s) I.V. (pastilha de KBr, cm1) : 3450 - 2550,2980,2930,1695

Fase (21

Adiciona-se 10 ml de ácido acético a 0,82 g (3,0 mmol) de ácido 4,4,5--trimetil-8-tiocroman-6-carboxílico. Em seguida, adiciona-se 0,82 g (7,5 mmol) de uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30 % e aquece-se a mistura à temperatura de 80°C durante 3 horas. Despeja-se a mistura reaccional em 100 ml de água gelada e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se uma camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio anidro. Isola-se o acetato de etilo mediante destilação sob pressão reduzida para se obter 0,88 g (rendimento 96 %) de ácido 4,4,5-trimetil-8-clorotiocroman-6-carboxílico 1,1-dióxido. R.M.N. (ppm, solvente : CDC13, padrão interno : tetrametilsilano) : 1,60 (6Η, s), 2,25 - 2,50 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,30 - 3,50 (2H, m), 7,60 (H, s) I V. (pastilha de KBr, cm1) : 3500 - 2550,3000,2950,1630,1290,1130

Fase (3)

Dissolve-se 0,88 grama (2,90 mmol) de ácido 4,4,5-trimetil-8-tiocraman--6-carboxílico 1,1-dióxido em etanol aquoso a 60 %, adiciona-se 0,55 g (8,70 mmol) de um pó de zinco e aquece-se a mistura a refluxo durante 5 horas. Terminada a reacção, adiciona-se 50 ml de água, isola-se o pó de zinco mediante filtração e extrai-se a mistura reaccional remanescente com acetato de etilo Lava-se o extracto com ácido clorídrico a 1 % e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio após o que se seca sobre sulfato de sódio anidro. Elimina-se o acetato de etilo mediante destilação sob pressão reduzida para se obter 0,60 g (rendimento 78 %) de ácido 4,4,5-trimetiltiocroman-6-carboxílico 1,1-dióxido. R.M.N. (ppm, solvente : CDC13, padrão interno : tetrametilsilano) : 1,50 (6H, s), 2,30 - 2,50 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,30 - 3,50 (2H, m), 7,90 (H, s)

Exemplo de preparação do intermediário 3

Preparou-se o ácido 5,8-dicloro-4,4-dimetiltiocroman-6-carboxílico 1,1-dióxido utilizado como um material inicial no exemplo de preparação 3 a ser descrito mais adiante de acordo com as fases seguintes.

Cl

AlCls (Fase 1) CH3C0C1

Cl O Cl CHj CHg h3c

HaOH

HOOC

Cl Cfi3 ch3

Cl 02

Br3 (Fase 3)

Cl o2

Fase (11

Suspende-se 1,26 gramas (9,45 mmol) de cloreto de alumínio anidro em 10 ml de cloreto de metileno e adiciona-se gota a gota, e enquanto se arrefece com gelo, 5 ml de uma solução de 0,74 g (9,45 mmol) de cloreto de acetilo em cloreto de metileno. Agita-se a mistura até se formar uma mistura reaccional uniforme. Em seguida, adiciona-se 5 ml de uma solução de 1,95 g (7,88 mmol) de 5,8-dicloro-4,4--dimetiltiocromano em cloreto de metileno e deixa-se reagir a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Terminada a reacção, despeja-se a mistura reaccional em água gelada e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se uma camada orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio anidro. Elimina-se o cloreto de metileno mediante destilação sob pressão reduzida e purifica-se a substância oleosa resultante mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica para se obter 1,27 g (rendimento 56 %) de 6-acetil-5,8-dicloro-4,4--dimetiltiocromano. R.M.N. (ppm, solvente : CDC13, padrão interno : tetrametilsilano) : 1,60 (6H, s), 1,95 - 2,20 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,80 - 3,10 (2H, m), 7,15 (H, s)

Fase (21

Adiciona-se 1 ml de ácido acético a 1,22 g (4,22 mmol) de 6-acetil-5,8--dicloro-4,4-dimetiltiocromano. Seguidamente, adiciona-se 1,43 g (12,66 mmol) de uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30 % e aquece-se a mistura à temperatura de 80°C durante 2 horas. Adiciona-se 10 ml de uma solução de hidrogeno-sulfito de sódio a 2 % à mistura reaccional para precipitar um sólido e isola-se o sólido mediante filtração para se obter 0,96 g (rendimento 71 %) de 6-acetil-5,8-dicloro-4,4-dimetil-tiocromano 1,1 -dióxido. R.M.N. (ppm, solvente : CDC13, padrão interno : tetrametilsilano) : 1,65 (6H, s), 2,30 - 2,50 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,35 - 3,55 (2H, m), 7,30 (H, s) I V. (pastilha de KBr, cm1) :3300- 2700, 1700, 1300, 1130 P.F. : 154,3- 155,1 °C Fase (3)

Dissolve-se 1,04 gramas (26,1 mmol) de hidróxido de sódio em 20 ml de água e adiciona-se 0,5 ml (8,7 mmol) de bromo enquanto se arrefece com gelo. Em seguida, adiciona-se 0,93 g (2,9 mmol) de 6-acetil-5,8-dicloro-4,4-dimetil-tiocromano-1,1-dióxido, agita-se a mistura durante 3 horas e aquece-se então à temperatura de 100°C durante 5 horas. Terminada a reacção, adiciona-se acetato de etilo e separa-se o líquido da mistura. Adiciona-se ácido clorídrico à camada aquosa para a ajustar a pH igual a 1. Extrai-se a camada aquosa mediante adição de acetato de etilo e seca-se uma camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Elimina-se o

acetato de ctilo mediante destilação sob pressão reduzida para se obter 0,84 g (rendimento 90 %) de ácido 5,8-dicloro-4,4-dimetiltiocroman-6-carboxílico 1,1-dióxido. R.M.N. (ppm, solvente : CDCI3, padrão interno : tetrametilsilano) : 1,70 (6H, s), 2,30 - 2,50 (2H, m), 3,40 - 3,60 (2H, m), 7,75 (H, s) IV. (pastilha de KBr, cm1) : 3500 - 2500,1750, 1300, 1130 F.xemplo de preparação do intermediário 4

Preparou-se o ácido 5-cloro-4,4,8-trimetil-tiocroman-6-carboxílico utilizado como composto inicial no exemplo de preparação 29 a ser descrito mais adiante de acordo com as fases seguintes.

CH3 (Fase 1)

Fase (1)

Suspende-se 3,2 gramas (24 mmol) de cloreto de alumínio anidro em 20 ml de cloreto de metileno e adiciona-se, enquanto se arrefece com gelo, 10 ml de uma solução de 1,9 g (24 mmol) de cloreto de acetilo em cloreto de metileno.

Agita-se a mistura até se formar uma mistura reaccional uniforme. Em seguida, adiciona-se 10 ml de uma solução de 4,5 g (20 mmol) de 5-cloro-4,4,8-trimetiltio-cromano em cloreto de metileno e deixa-se reagir a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Terminada a reacção, dcspcja-sc a mistura reaccional em água gelada e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio anidro. Elimina-se o cloreto de metileno mediante destilação sob pressão reduzida e purifica-se a substância oleosa resultante mediante cromatografia sobre gel de sílica para se obter 3,0 g (rendimento 56 %) de 6-acetil-4-cloro-4,4,8-trimetiltiocromano.

Fase (21

Adiciona-se 5 ml de ácido acético a 3,0 g (11 mmol) de 6-acetil-5-cloro--4,4,8-trimetiltiocromano. Em seguida, adiciona-se 3,7 g (33 mmol) de uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30 % e aquece-se a mistura á temperatura de 80°C durante 2 horas. Adiciona-se 20 ml de uma solução aquosa de hidrogeno--sulfito de sódio a 2 % à mistura reaccional para precipitar um sólido e isola-se o sólido mediante filtração para se obter 2,8 g (rendimento 85 %) de 6-acetil-5-cloro--4,4,8-trimetiltiocroman-1,1 -dióxido. R.M.N. (ppm, solvente : CDCI3, padrão interno : tetrametilsilano) : 1,67 (6H, s), 2,30 - 2,50 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,76 (3H, s), 3,30 - 3,50 (2H, m), 7,05 (H, s)

Fase (3)

Dissolve-se 3,6 gramas (85 mmol) de hidróxido de sódio em 70 ml de água e adiciona-se 1,5 ml (29 mmol) de bromo enquanto se arrefece com gelo. Em seguida, adiciona-se 2,8 g (9,3 mmol) de 6-acetil-5-cloro-4,4,8-trimetiltiocroman--1,1-dióxido e agita-se a mistura durante 3 horas após o que se aquece à temperatura de 100°C durante 5 horas. Terminada a reacção adiciona-se acetato de etilo e separa-se a mistura do líquido. Adiciona-se ácido clorídrico à camada aquosa para a ajustar até pH igual a 1. Extrai-se a camada aquosa mediante adição de acetato de etilo e seca-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Elimina-se o acetato de etilo mediante destilação sob pressão reduzida para se obter 2,1 g (rendimento 75 %) de ácido 5-cloro-4,4,8-trimetiltiocroman-6-carboxílico 1,1-dióxido. R.M.N. (ppm, solvente : CDC13, padrão interno : tetrametilsilano) : 1,70 (6H, s), 2,30 - 2,50 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,40 - 3,60 (2H, m), 7,50 (H, s)

Descrevem-se a seguir exemplos de preparação do novo derivado de pirazol para se alcançar o primeiro objecto da presente invenção.

Exemplo de preparação 1

Adiciona-se 7,4 gramas (0,026 mol) do ácido 4,4,5,8-tetra-metiltiocroman-6-carboxílico 1,1-dióxido obtido no exemplo de preparação intermédio 1, 3,4 g (0,03 mol) de l-etil-5-hidroxipirazol e 6,22 g (0,03 mol) de DCC (Ν,Ν’-diciclo-hexilcarbodiimida) a 50 ml de álcool t-amílico de uma só vez e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, adiciona-se 1,8 g (0,013 mol) de carbonato de potássio anidro. Deixa-se reagir a mistura reaccional à temperatura de 80°C durante 8 horas e, em seguida, elimina-se o solvente reaccional mediante destilação sob pressão reduzida Dispersa-se o resíduo resultante em uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5 % e acetato de etilo para a separar em duas camadas. Seguidamente ajusta-se a camada aquosa 41 com ácido clorídrico a 5 % até pH igual a 1 para formar um sólido e isola-se o sólido mediante filtração para se obter 6,13 g (rendimento 62 %) de 4,4,5,8-tetrametil-6-(l--etil-5-hidroxipirazol-4-il)-carbomltiocroman-l,l-dióxido.

Exemplos de preparação 2-5

Os compostos ilustrados na coluna da direita do Quadro 1 foram obtidos pela mesma maneira que no exemplo de preparação 1 com a excepção de se * substituir o ácido 4,4,5,8-tetrametiltiocroman-6-carboxílico 1,1-dióxido por matérias primas ilustradas na coluna da esquerda do Quadro 1.

Exemplo de preparação 6

Obtém-se o 4,4,5,8-tetrametil-6-(l,3-dimetil-5-hidroxipirazol-4-il)--carbonil-tiocroman-l,l-dióxido em uma quantidade igual a 0,46 g (rendimento 70 %) pela mesma maneira que no exemplo de preparação 1 com a excepção de se substituir o l-etil-5-hidroxipirazol por l,3-dimetil-5-hidroxipirazol. O Quadro 1 ilustra as matérias primas utilizadas nos exemplos de preparação 1 a 6, as fórmulas de estrutura e os rendimentos dos compostos obtidos nos exemplos de preparação 1 a 6. O Quadro 2 ilustra as suas propriedades físicas.

Quadro 1 N° 1

* Ex. Prep. N° = Exemplo de Preparação N° ** Comp. N° = Composto N° *** R (%) = percentagem de rendimento

Quadro 1 (N° 2)

* Ex. Prep. N° = Exemplo de Preparação N° ** Comp. N° = Composto N° *** R (%) = percentagem de rendimento 2 44

Quadro 2

Ex. Prep. N'“ Comp. N“ 1 2 . RMN (ppm) , Pad. Int. -1 tetramctikilano Solvente den ternetofor ó m i o I.V. Çc»'Q Pastilha dc KBr P.F. ca 1 1 1, 45C3H, 0 1,55(6H, s>2.30-2.50<2H. m) 2.50C3H. s)2. 8D(3tf, 5)3, 40-3. 60(2H m) 4.10(2H. 06. 20 CK, s)7, 20(H, s) 2550-3500, 2950, 3000, 1630, 1260,. 1130 208, 8-209,3 2 2 1.38C3H, 01. 60C6H.s)2, S8-2, 55(2K.ffl) 2,70(3K, s)3, 40 3,54(2M, n)4r 00C2H,q} 7.3001,07. 45CM)7.80ÇH, d) (deutcroacctona como solvente) 2550-3500, -2950, 5000, 1620,1296, 1130 semelhante a.idso «9 O 3 i. 48(3K, t) I,70(δβ, s)2,20-2, 42C2H. O 3, 40-3, 60C2H, 04, ΟδΓ.ΖΜ; <,)7,25(H, s) ?, 42(H, 5) 2500-3500, 2350, 3000. 1660,1320. 1160 .263. 263,9 4 4 1, 33ÍGH. 3>1. 45C3H. D), 90-2.10C2H. b) 3, 0033. 20C2H. 10C2H. q)7.20(H. d) 7, 60CK. dd)7. 75CH. $)7. 85CK. d) não determinado semelhante tnidro 5 5 1.40C3H. t)l,46C6H,s>2. 35-2.50(2H.a) 3. 45.-3, &0Ç2H. ra)4,0$(2H, q>7, 68 CK. $) 7, 86-8, 06(33. m) fdentcromctanol eomo solvente) não determinado semelhunte ú tidro 6 — 6 1,55C6H, s) l, 65(3K, s>2,30-2,50C2H, b) 2, 45C3H, s)2.80C3H. s)3, 30-3,50C2H, n) 3.65(SK,s)?.00(K. s) 2570-3700, 2950, 1630, 1290, 1130 wraelkmTt Itid/O _ 1

Comp. N° = Composto N° 2

Pad. Int. = Padrão Interno

Exemplo de preparação 7

Dissolve-se 0,70 grama (1,9 mmol) de 4,4,5,8-tetrametil-6-(l-etil-5- 3

Ex. Prep. N° = Exemplo de preparação N° 45" -hidroxipirazol-4-il)-carboniltiocroman-1,1 -dióxido obtido no exemplo de preparação 1 em 8 ml de cloreto de metileno. Em seguida, adiciona-se uma solução de 0,51 g (3,8 mmol) de carbonato de potássio em 5 ml de água e seguidamente adiciona-se 0,43 g (3,8 mmol) de cloreto de metano-sulfonilo e 0,05 g (0,2 mmol) de cloreto de benzil-trietil-amónio. Deixa-se reagir a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e aquece-se então a refluxo durante 2 horas. Depois de se deixar arrefecer a mistura reaccional separa-se e isola-se uma camada de cloreto de metileno que se seca sobre sulfato de sódio anidro. Elimina-se o solvente mediante destilação sob pressão reduzida e purifica-se o óleo resultante mediante cromatografia sobre gel de sílica para se obter 0,41 g (rendimento 49 %) de 4,4,5,8--tetrametil-6-( 1 -etil-5 -metaDO-sulfoniloxipirazol-4-il)-carboniltiocroman-1,1 -dióxido (Composto 7).

Exemplos de preparação 8-17

Obtiveram-se os compostos ilustrados na coluna da direita do Quadro 3 pela mesma maneira que no exemplo de preparação 7 com a excepção de se ter substituído o cloreto de metano-sulfonilo por reagentes reaccionais ilustrados na coluna da esquerda do Quadro 3. ..·>

Exemplo de preparação 18

Dissolve-se 0,5 grama (1,3 mmol) de 4,4,5,8-tetrametil-6-(l-etil-5--hidroxipirazol-4-il)-carboniltiocroman-1,1-dióxido obtido no exemplo de preparação 1 em 10 ml de cloreto de metileno e adiciona-se 0,27 g (2,6 mmol) de trietilamina e 0,21 g (2,6 mmol) de cloreto de acetilo. Deixa-se reagir a mistura à temperatura ambiente durante 8 horas. Adiciona-se água à mistura reaccional e

separa-se a camada de cloreto de metileno após o que se seca sobre sulfato de sódin anidro. Elimina-se o solvente mediante destilação sob pressão reduzida e purifica-se o óleo resultante mediante cromatografia sobre gel de sílica para se obter 0,32 g (rendimento 58 %) de 4,4,5,8-tetrometil-6-(l-etil-5-acetoxipirazol-4-il)-carboml-tiocroman-l,l-dióxido (Composto 18).

Exemplos de preparação 19 - 23

Obtiveram-se os compostos 19 a 23 ilustrados na coluna da direita do Quadro 3 pela mesma maneira que no exemplo de preparação 18 com a excepção de se ter substituído o cloreto de acetilo pelos reagentes reaccionais ilustrados na coluna da esquerda do Quadro 3.

Exemplo de preparação 24

Dissolve-se 0,5 grama (1,3 mmol) do 4,4,5,8-tetrametil-6-(l-etil-5--hidroxipirazol-4-il)-carboniltiocroman-l,l-dióxido obtido no exemplo de preparação 1 em 10 ml de metil-etil-cetona e adiciona-se 0,14 g (1,4 mmol) de cloroacetato e 0,37 g (2,6 mmol) de carbonato de potássio. Aquece-se a mistura a refluxo durante 4 horas. Elimina-se o solvente mediante destilação sob pressão reduzida e adiciona-se acetato de etilo ao resíduo resultante. Lava-se o resíduo com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Seca-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e elimina-se então o solvente mediante destilação sob pressão reduzida. Purifica-se o óleo resultante mediante cromatografia sobre gel de sílica para se obter 0,42 g (rendimento 73 %) do composto 24.

Exemplo de preparação 25

Obteve-se o composto 25 em uma quantidade igual a 0,61 g (rendimento

ter substituído a cloroacetona por brometo de fenacilo O Quadro 3 ilustra as estruturas e os rendimentos dos compostos 7 a 25 obtidos nos Exemplos de preparação7a25. OQuadio4ilustraassuas propriedades físicas.

Quadro 3 (1)

Ex. Prep. y>* Reagente da Reacção Comp. Estrutura R *** «> 7 ClS02CHg 7 o ch3 ch3 ch3 1 OSCUCH, CH, 0? c2«5 49 8 CISOjCjHj 8 0 1 CZH 0 CHg CHg CHg lèu s CH, 0, 3S02C2H5 5 82 9 CJSOj-n-CsHt 9 0 CH3 CHg CHg >r s 1 > CHj 02 1 OSOsnrCsH? c2h3 41 10 CiS02-n-OKs 10 o c2h 0 CHg CHg CHg CHg 02 )S02"n*CtH9 5 65 * Ex. Prep. N° = Exemplo de preparação N° ** Comp. N° = Composto N‘ 4ι *** R (%) - percentagem de rendimento

Quadro 3 (2)

Fx-Prep. V1 2 Reagente da Reacçm Comp. Estrutura R 3 (%) 11 ClSQ2-irCiHj> 11 0 CH, CK3 CHj I CH3 °2 I OSOj-jrCeH» hh 49 12 uso2-(o)-cfl3 12 o ch3 ch3 ch3 tf \ |T s . \ G«3 02 C2hS \ □S02 —^Õ^~~ ^3 60 13 : iso 2-<(o)-no2 13 C Ctfj CH, CH3 ^íiolj "ΊΤ \ S l \ CHS 02 c2h5 \ 0SO2 —1NOg 62 14 D.SOf^©-0CHe 14 o ck3chsch3 »/ri@0 1 \ CK3 02 0S02 -<Q>-och3 73 1

Ex. Prep. N° = Exemplo de preparação N° 2

Comp. N° = Composto N° 3 R (%) - percentagem de rendimento

Quadro 3 (3)

Ex-Prep. V* Reagente da Rmrçào Comp. yo ** Estrutura R »t (X) 0 ch3ch3ch3 15 ClS02-<O>Cl 15 »/rí's@3 f \ ch3 o2 c2íí5 \ osoz-/0/-c» 77 0 CHs CH3 CH3 16 ch3 C1302^> 16 NtC \ s 1 \ CH3 Oz c2h5 \ ch3 U^õ> 72 0 ch3 ch3 ch3 17 Cl ClS02-^y Cl 17 vfr \ Ύ $ 1 \ CH« 0 2 c2hs \ C] oso2^Õ)-ci 72 0 ck3 ch3 ch3 18 0 11 ClCCHg 18 "ΊΓ 0 ΊΓ S I li CHg 02 ! occh3 c2h5 58 * Ex. Prep. N° = Exemplo de preparação N° ** Comp. N° = Composto N° *** R (%) = percentagem de rendimento

Quadro 3 (4)

Ex. Prep. N°* Reagente da Reacção Comp. Estrutura R *** (Ϊ) 19 0 II cicc2h5 19 JTi 1 CjH 0 CHg CH3 CHjj LCÍO 11 ch3 o2 3CC2ll5 5 61 20 0 11 C.lC-r-CtHs 20 'fC 1 CjH o ch3 ch3 ch3 0 S II ch3 02 OC-n-CtHí 5 54 21 0 II ClC_n~CíHj3 21 o ch3 ch3 ch3 »/7l‘èO V1T 0 S ] lll ch3 02 1 0C-n-C6Hi3' <*«5 86 22 ci-O 22 o ch3 ch3 ch3 xfC \ S 1 \ CH, 02 C2H5 \ 0 «-o 74 * Ex. Prep. N° = Exemplo de preparação N° ** Comp. N° = Composto N° *** R (%) = percentagem de rendimento

Quadro 3(5)

Ex. Prep. N° * Reagente da Reacção Comp. Ν'** R *** (%) 23 Cl i?X C1C\9/C1 23 o ch3 ch3 ch3 •Νγ\ ΊΓ S 1 \ CHo 02 c2h5 \ 0 Cl 67 24 0 u cich2cch3 24 o ch3 ch3 ch3 ·! ) sr o ir s 1 II CHo 02 OCHOCCHO CA 73 25 0 BrCH2C-<Jo) 25 0 ch3ch3ch3 NíT \ ΊΓ S 1 \ CHo 0, c2h5 \ 0 0CH2C-<g> 92 * Ex. Prep. N° = Exemplo de preparação N° ** Comp. N° = Composto N° *** R (%) = percentagem de rendimento

Quadro 4 (N° 1)

Ex. Prep. N° * Comp. N”** RMN (ppra) Pad. Tnt. *** tetrametilsilano Solvente deuteroclorofórmio I.V. Ccb-1) Pastilhas de KBr P.F. m 7 7 1.55(3H. t)l. 60C6H. s)2. 30-2.60(2H. b) 2.50(3H. s)2. 80(3H. s)3.30-3.60C2H. b) 3. 65C3H, s)4.25(2H. q)7.10CH. s) 7.40(H. s) 2980.1665. 1140. 1300. 1200.1390 202.2-203.4 8 8 1.50C3H. t)l. 60(6H. s)1.70(3H. t) 2. 30-2. 60(2H. m)2. 50(3H. s)2.80(3H. s) 3.30-3. 60(2H. m)3.80(2H. q)4.20(2H. q) 7.10CH. s)7.40(H. s) 2940.3000. 1660.1180. 1140.1290. 1380 164. 1-165.7 9 9 1.20(3H. Ol.55(3H. O1.60C6H.S) 2. 00-2.50(4H. m)2.50C3H. s)2. 80(3H. s) 3.30-3. 60C2H. m)8. 60-3. 90C2H. m) 4. 20C2K. q)7.10CH. s)7.40(H. 3) 2970.3000. 1680.1140. 1300.1190. 1390 semelhante a vidro 10 10 1.05C3H. t) 1.40-1.80C5H. ffl)l. 55(6H. s) 1. 90-2. 20C2H. m)2.25-2.50C2H. m)2.50 C3K. s)2.80C3H. s)3. 30-3.60(2H. m) 3. 65 -3. 90C2K. m)4. 20(2H. q)7. I0(H. s) 7. 40(K, s) 2900.2980. 1660.1130. 1300. 1180. 1380 177. 9-179.1 11 11 0. 80-1.00(3H, m)l. 20-1. 80(13H. m) 1. 60(6H. s) 1.90-2. 20(2H. ta) 2.25-2. 50 C-28. ffl)2. 50C3H. s)2. 80(3H. s)3. 30-3. 60 (2H. m)3. 65-3. 90(2H. m)4.20(2H. q) 7. 10(H. s)7. 40(H. S) 2880.2950. 1670.1140. 1300.1380, 1390 semelhante a vidro 12 12 1. 50C3H. t) 1.60(6H. s)2. 20-2.60(2H. m) 2. 40C3H. s)2. 50(3H. s)2. 77(3H. s) 3. 30-3. 60C2H. m)4. 20(2H. q)6. 90(H. s) 7.40(2H. d)7.48(H. s)7.90(2H. d) 2950. 3000. 1670.1130. 1300. 1180. 1380 164. 9-166.3 13 13 1. 57C3H. t j 1.60C6H. s)2.20-2.50(2H. m) 2.40(3H. s)2. 80(3H. s)3.30-3.57C2H. m) 4. 25C2H. q)6. 95(H. s)7. 40(H. s) 8.40C4H. dd) 2950.1665. 1130. 1290. 1200.1380 172. 3-174.2 14 14 1.50C3H. t) 1.60C6H. s)2.20-2.50(2H. m) 2.40C3H. s)2.78C3H. s)3.30-3.50C2H. b) 3. 90C3H. s)4.20C2H. q)6. 90(H. s)7.10 (2H, d)7.48(H. s)7.90(2H. d) 2950. 3000. 1660.1100. 1290.1180. 1380 174. 9-176.7 15 15 1. 50C3H. t)l. 57(6H. s)2.25-2. 60(2H. n) 2. 40(3H. s)2. 78(3H. s)3.30-3. 60(2H. b) 4.20C2H. q)6. 90(H. s)7. 45(H. S)7. 60 (2H. d) 8. 00(2H. d) 2980. 3000. 1680.1140. 1300.1200. 1400 145. 3-147.8 16 16 1. 50C3H. t)l. 53Ç6H. s)2. 20-2.60(2H. b) 2. 30(3H. s)2.73(3H. s)2. 88C3H. s) 3. 30-3. 60C2H. m)4. 20(2H. q)6. 80(H. s) 7.25CH. s)7.30-8. 00(4H. b) 2950.3000. 1680. 1130. 1290.1200. 1390 182. 1-184.5 * Ex. Prep. N° = Exemplo de preparação N° * * Comp. N° = Composto N° *** Pad. Int. = Padrão Interno

Quadro 4 (N° 2)

Ex. Prep. N“ * Comp. N”** -RMN (ppm) Pad. Int. *** tetrametilsilano Solvente deuteroclorofórmio I.V. (CB-I) Pastilhas de KBr P.F. CC> 17 17 1.55C3H. 1)1. 60(6H. s)2.20-2. 60(2H.a) 2.30C3H. s)2.75(3H. m)3.28-3. 50(2H. b) 4.25C2H. q)6. 90(H. s)7.25CH. s) 7. 48-7. 78C2H. m)7.85-8.00(H. o) 2950. 3000. 1670,1130. 1290.1190. 1400 181.8- 185.8 18 18 1.45(3H. t)l. 55C6H. s)2.20-2.60(2H. m) 2.25C3H. s)2.45(3H. s)2.79(3H. s) 3.27-3. 58(2H. n)4. 00C2H. q)7.00(H. s) 7. 60 (H, s) 2950. 2980. 1660.1120. 1160.1290 187.7- 191.4 IS 19 1.22C3H. 01. 47(3H. t)l. 60(6H. s) 2.20-2. 70(4H. »)2. 45(3H. s)2. 80(3H. s) 3.30-3. 55C2H. n)4.00(2H. q)7.05(H. s) 7.60CH. s) 2950. 3000. .1660. 1110. 1300. 1200. 1410 178. ΟΙ 79. 6 20 20 0. 98C3H. Ol. 20-2. 00Í7H. m) 1.58(6H. s) 2. 20- 2. 70C4H. m)2.45(3H. s)2.73Γ3Η. s) 3. 30-3. 55(2H. m)4. 00C2H. q)7. 05(H. s) 7.57CH. s) 2880. 2980. 1670. 1140. 1300 semelhante a vidro 21 21 Ò. 90(3H. O l. 10-1.9001H. m) 1.55C6H. s) 2.20-2.70(4H. m)2.48(3H. a) 2.75(3H. s) 3. 30-3. 57(2H. m)4. 00(2H. q)7. 03(H. s) 7.55CH. s) 2880.2950. 1660. 1120. 1800. 1190' semelhante a vidro | 22 22 1.42C3H. t) 1. 20-2.20(11H. m) 1.55(6H. s) 2. 25-2. 65C2H. m)2.42(3H. s)2. 80(3H. s) 3.30-3.55(2H. m)3.98(2H. q)7. 05(H. s) 7. 60 (H. s) 2950. 1660. 1140. 1300. 1200 semelhante a vidro 23 23 1.55(3H, t) 1.5B(6H. s)2.15-2. 50(2H, ra) 2. 42C3H. s)2. 75C3H. s)3.20-3. 50(2H. m) 4.10Ç2H. q)7. 05(H. s)7.35-7. 60(2H. b) 7.70(H. s)7.75-7.90(H. n) 2950. 3000. 1650. 1130. 1290. 1230 165.ΣΙ 69.0 24 24 1. 48(3H. t)l. 60(6H. s)2.20C3H. s) 2.28-2.50(2H. m)2.40(3H. s)2.80(3H. s) 3. 30-3. 55(2H, m)4.20(2H. q)5. 40(2H. s) 7.00CH. s)7.15(H. s) 2940. 2980. 1640.1130. 1290.1410 semelhante a vidro 25 •25 1.50(6H. s)l. 60(3H. t)2.20-2.50(2H. n) 2. 35C3H. s)2.75(3H. s)3.25-3. 50(2H. a) 4. 30C2H. q)6.20C2H. S)6. 95(H. s) 7.15(H. s)7.35-8. 10(5H.b) 2950.1650. 1130. 1290. 1190 177.5- 179.5 * Ex. Prep. N° = Exemplo de preparação N° ** Comp. N° = Composto N° *** Pad. Int. = Padrão Interno

Hxemnlo de nrenaracão 26

Obteve-se o 4,4,5,8-tetrametil-6-(l-metil-5-ludroxipirazol-4-il)-carbonil-tiocroman-l,l-dióxido (Composto 26) em uma quantidade de 1,7 g (rendimento 78 %) pela mesma maneira que no exemplo de preparação 1 com a excepção de se ter substituído o l-etil-5-hidroxi-pirazol pelo l-metil-5-hidroxipirazol.

Exemplo de preparação 27 - ··.

Dissolve-se 0,80 grama (2,2 mmol) de 4,4,5,8-tetrametil-6-(l-metil-5--hidroxipirazol-4-il)-carbomltiocroman-l,l-dióxido (Composto 26) obtido no exemplo de preparação 26 em 20 ml de cloreto de metileno. Em seguida, adiciona-se uma solução de 0,40 g (2,9 mmol) de carbonato de potássio em 10 ml de água e seguidamente adiciona-se 0,43 g (3,8 mmol) de cloreto de n-propano-sulfonilo e 0,05 g (0,2 mmol) de cloreto de benzil-trietilamónio. Deixa-se reagir a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Terminada a reacção, separa-se a camada de cloreto de metileno e isola-se após o que se seca sobre sulfato de sódio anidro. Em seguida, elimina-se o solvente mediante destilação sob pressão reduzida e purifica-se o óleo resultante mediante cromatografia sobre gel de sílica para se obter 0,60 g (rendimento 59 %) de 4,4,5,8-tetrametil-6-(l-metil-5-n-propanorSulfonil-oxipirazol-4-il)-carboniltiocroman-l,l-dióxido (Composto 27).

Exemplo de preparação 28

Obteve-se o 4,4,5,8-tetrametil-6-(l-metil-5-p-tolueno-sulfoniloxipirazol--4-il)-carboniltiocroman-l,l-dióxido (Composto 28) em uma quantidade de 0,68 g (rendimento 64 %) pela mesma maneira que no exemplo de preparação 27 com a excepção de se ter substituído o cloreto de n-propano-sulfonilo pelo cloreto de

p-tolueno-sulfonilo.

Exemplo de preparação 29

Obteve-se o 5-cloro-4,4,8-trimetil-6-(l-etil-5-Mdroxipirazol-4-il)--carboniltiocroman-1,1 -dióxido em uma quantidade de 0,52 g (rendimento 50 %) pela mesma maneira que no exemplo de preparação 1 com a excepção de se ter substituído o ácido 4,4,5,8-tetrametiltiocroman-6-carboxílico 1,1-dióxido pelo ácido 5-cloro-4,4,8-trimetiltiocroman-6-carboxílico 1,1-dióxido. O Quadro 5 ilustra as estruturas e os rendimentos dos compostos 26 a 29 obtidos nos exemplos de preparação 26 a 29 anteriores bem como as suas propriedades.

Quadro 5

Ex. Prep. N" 1 Reagente da Reacção Comp. N“ 2 Estrutura R3 1%) 26 Çh3C\h^ch3 ch3 °2 26 2 ?^:η, 'i?W? 78 27 0 ch3c^ch3 Nolli dP0H Sr g" CH3 CH3 °2 2 7 0 ÇH3^CH3 Ν-Αλ· # 0 T x CH= so2 CH3 °» 59 28 o çh3c^ch3 28 0 CH3CXch3 nOMÍaJ .N"\> W CH3 1 °2 S02 ch3 ch3 64 29 HO ,ΐ ch3 °2 29 0 Cl c^3ch3 i! 1v81 5 0 1

Ex. Prep. N° = Exemplo de Preparação N° 2

Comp. N° = Composto N° 3 * 1 1 R (%) = Percentagem de Rendimento

Quadro 6

Ex. Prep. N° 1 Comp. N° 2 RMN (ppm) Pad. Int 3 tetrametilsilann Solvente deuteroclorofómio i v. (cm11) Pastilhas de KBr P.F. OC) 2 6 26 1. 60 (6H, s) 2. 25-2. 45 (2B, d) 2. 50 (3H, s) 2. 70 (38, s)3. 35-3. 50 (28, a) 3. 70 (38, s) 4. 40 (8, 7' D-K ) 7. 10 (H, s)7.50(B,s) não determinado semelhante .a vidro 2 7 2 7 1. 20 (38, t) 1. 55 (6R, s) 1. 90-2. 40 (48, r) 2. 43 (38, s; 2. 80 (3H, s) 3. 35-3. 50 (28, a) 3. 60-3. 80 (28, a) 3. 90 I3ri, s) 7. 05 (H, s) 7. 40(8, s) 2940,2970 1670 1165,1280 1380 191.2-194. 3 28 28 1. 53 (68, s) 2. 25-2. 45 (2B, o) 2. 40 (3B, s) 2. 48 (38, s) 2. 74 (3H, s) 3. 35-3. 50 (28, a) 3.82 (38, s) 6. 90 (H, s) 7. 29 (R, s) 7. 65 (48, dd) 2940, 2970 1640 1160,1285 1-365 187.7-191. 2 29 29 1. 20 (38, t) 1. 70 (68, s) 2. 20-2. 45 (2B, a) 2. 60 (38, s) 3. 30-3. 60 (28, a) 4. 00 (28, q) 6. 95 (H. s) 7. 05(8, s) (deuteroacetona como solvente) 2950,3000 1620,1320 1130 semelhante . a vidro * Ex. Prep. N° = Exemplo de preparação N° 1 1 Comp. N° = Composto N° 2 *** Pad. Int. = Padrão Interno 3 Vão sei descritos agora a seguir exemplos dos herbicidas para se alcançar o segundo objecto da presente invenção.

Exemplo herbicida (1) Preparação do herbicida

Pulverizam-se e misturam-se uniformemente 97 partes em peso de talco (marca registada : Zeaklite) sob a forma de um veículo, 1,5 partes em peso de ácido alquilarilsulfónico (marca registada : Neoplex, fornecido por Kao-Atlas K.K.) como agente tensioactivo e 1,5 partes em peso de um agente tensioactivo não iónico e aniónico (marca registada : Sorpol 800A, fornecido por Toho Chemical Co., Ltd.) para se obter um veículo para um pó molhável.

Pulverizaram-se e misturaram-se uniformemente 90 partes em peso do veículo anterior e 10 partes em peso de um composto tomado de entre os compostos da presente invenção obtidos nos exemplos de preparação anteriores para se obter um- herbicida. Prepararam-se herbicidas comparativos a partir dos compostos seguintes x, y, A, B e C em uma quantidade igual a 10 partes em peso cada pela mesma maneira que se indicou anteriormente.

Composto (X) : Pirazolato herbicida disponível no comércio O C 1

Composto (Y) Composto descrito na patente de invenção 9 JP-Α-63-122672 9

CHg

Composto (A) : Composto N° 35 descrito na patente de invenção JP-A-2-173 0 Cl

3 3

Composto (B) : Composto N° 66 descrito na publicação da patente internacional N° W093/18031 0 CHg 0CH3

Composto (C) : Composto N° b-3 descrito na patente de invenção japonesa N° 4-185526

(2) Ensaio biológico (ensaio de tratamento foliar, Exemplos Herbicidas 1 e 2 e Exemplos Comparativos 1 e 2)

Semearam-se sementes de ervas daninhas tais como milhã digitada grande, milhã pé de galo, rabo de raposa verde, cardo, cânhamo chinês e amaranto fino e sementes de milho, trigo e cevada em vasos de Wagner 1/5000 cheios com solo de terras altas e cobriu-se com solo das terras altas. Em seguida, deixaram-se crescer as sementes numa estufa e quando atingiram o estado de plantas com o estágio de 1 a 2 folhas suspendeu-se uma quantidade pré-determinada do herbicida preparado anteriormente (1) em água e pulverizou-se uniformemente as partes foliares com um caudal de 200 litros/10 are. Em seguida, deixou-se desenvolver as plantas na estufa e, 20 dias após o tratamento de pulverização, determinou-se o herbicida quanto à sua eficácia herbicida O Quadro 7 ilustra os resultados. A eficácia herbicida bem como a fitotoxicidade em relação às culturas encontram-se ilustradas com base nas avaliações seguintes. A razão peso de planta remanescente/não tratada foi calculada por (peso de planta remanescente no vaso tratado / peso de planta remanescente no vaso não tratado) x 100. (Avaliações) Eficácia herbicida 0 1 2 3 4 5

Fitotoxicidade

Razão em % do peso de planta remanescente/não tratada 81 -100 61-80 41-60 21 -40 1 -20 0

Razão em % do peso da planta remanescente/não tratada 100 95-99 90-94 80-89 0-79

Quadro 7 N° Comp utilizado Dosagem [g^/are] Eficácia herbicida Fitotoxicidade para as culturas Milhã digitada grande Milhã pé de galo Rabo de raposa verde cardo Cânhamo chinês Amaranto fino milho trigo Cevada Herbicida Ex. N° 1 1 10 5 5 5 5 5 5 - * - Herbicida Ex. N° 1 ** 3 5 5 5 5 5 5 - • Herbicida Ex. N”2 2 10 5 5 5 5 5 5 - * Herbicida Ex. N°2 3 5 4 3 5 4 3 • * Herbicida Ex. N” 1 X 10 0 0 0 0 0 1 - - Herbicida Ex. N”2 y 3 0 0 0 3 3 2 ’ “ * i.a. = ingrediente activo (3) Ensaio biológico (ensaio de tratamento de solo das terras altas, Exemplos Herbicidas 3 e 4 e Exemplos Comparativos Herbicidas 3 e 4)

Semearam-se sementes de ervas daninhas tais como milhã digitada grande, milhã pc dc galo, rabo de raposa verde, cardo, cânhamo chinês e amaranto

fino e sementes de milho, trigo e cevada em vasos de Wagner 1/5000 cheios com solo das terras altas e cobriram-se com solo das terras altas. Em seguida suspendeu-se uma quantidade pré-determinada do herbicida preparado antcriormcntc (1) em água e pulverizou-se uniformemente sobre a superfície do solo. Em seguida, deixou-se germinar as sementes na estufa e, decorridos 20 dias após o tratamento de pulverização, determinou-se o herbicida quanto à sua eficácia herbicida. O Quadro 8 ilustra os resultados. A eficácia herbicida bem como a fitotoxicidade em relação às culturas foram expressas de acordo com as avaliações especificadas em (2) ensaio de tratamento foliar.

Quadro 8 N° Comp utilizado Dosagem lg“/are] Eficácia herbicida Fitotoxicidade para as culturas Milhã digitada grande Milhã pé de galo Rabo de raposa verde Cardo Cânhamo chinês Amaranto frno milho trigo Cevada Herbidda Ex. N°3 1 10 5 5 5 5 5 5 - - - Herbidda Ex.N»3 3 5 5 5 5 5 S - • - Herbicida EicNM 2 10 5 5 5 5 5 5 - - - Herbicida Ex. N°4 3 5 5 5 5 5 5 • - • Herbicida Ex. N°3 X 10 0 0 0 0 0 0 - - - Herbicida Ex. N°4 y 3 3 2 2 0 0 0 • - - i.a. = ingrediente activo (4) Ensaio biológico (ensaio do tratamento de solo submerso, Exemplos Herbicidas 5-9, Exemplos Comparativos 5 - 8 e Exemplos de

Referência 1 e 2)

Encheu-se um vaso de porcelana de 1/15000 are com solo de campo inundado e semearam-se sementes de milha pé de galo e planta de diphylleia cymosa uniformemente numa cantada superficial do solo e transplantou-se arroz aquático no estádio dc duos folhas. Em seguida, pulverizou-se uniformemente uma solução diluída de uma quantidade pré-determinada do herbicida preparado em (1) anterior sobre a superfície da água no instante da germinação das sementes e em seguida deixou-se o vaso em repouso na estufa enquanto se pulverizou apropriadamente a água. Vinte dia após o tratamento com a solução de herbicida, inspeccionou-se a eficácia herbicida e a fitotoxicidade para o arroz aquático e o Quadro 9 ilustra os resultados. A dosagem do herbicida encontra-se ilustrada como uma quantidade do ingrediente eficaz por 10 ares. Além disso, mediram-se pesos secos ao ar e a fitotoxicidade em relação ao arroz aquático e a eficácia herbicida são ilustradas como segue.

Eficácia herbicida 0 1 2 3 4 5

Razão do peso de planta remanescente para não tratada (%) 81 - 100 61-80 41-60 21 -40 1 -20 0

Fitotoxicidade para o arroz aquático 0 1 2 3 4

Razão do peso de planta remanescente para não tratada (%) 100 95-99 90-94 80-89 0-79

Quadro 9 N° Comp ntiliTflHo Dosagem [gLi / are] Eficácia herbicida Fitotoxicidade para o arroz aquático Milhã pé de galo Planta de diphyleia cymose Herbicida Ex.N°5 10 1 5 5 0 Herbicida Ex. N°6 11 1 5 5 0 Herbicida Ex. N°7 14 1 5 3 0 Herbicida Ex. N°8 16 3 5 5 0 Herbicida Ex.N°9 c< 1 5 2 0 Comparativo Ex. N° 5 Comp. A 3 4 4 4 Comparativo Ex. N°6 u 1 1 0 0 Comparativo Ex. N°7 Comp. B 3 5 5 4 Comparativo Ex. N°8 1 2 3 0 Ref. Ex. N° 1 Comp. C 10 4 5 5 Ref. Ex. N°2 3 0 3 2 i.a. = ingrediente activo (5) Ensaio biológico (ensaio de tratamento do solo em solo das terras altas, Exemplos Herbicidas 10 - 26 e Exemplo Comparativo 9) Semearam-se sementes de ervas daninhas tais como milhã digitada grande, milhã pé de galo, rabo de raposa verde, cardo, cânhamo chinês e amaranto fino e sementes de milho em vasos de Wagner 1/5000 cheios com solo das terras altas e cobriram-se com solo das terras altas. Em seguida, suspendeu-se uma quantidade pré-determinada do herbicida preparado em (1) anterior em água e pulverizou-se uniformemente sobre a superfície do solo. Seguidamente, deixaram-se germinar as sementes numa estufa e, 20 dias após o tratamento, determinou-se o herbicida quanto à sua eficácia herbicida e à sua fitotoxicidade em relação ao milho O Quadro 10 ilustra os resultados. A dosagem do herbicida enconUa-se ilustrada como uma quantidade do

ingrediente eficaz por hectare. Além disso, mediram-se os pesos secos ao ar e a eficácia herbicida e a fítotoxicidade em relação ao milho são ilustradas como segue. i herbicida Razão do peso de planta remanescente para não tratada (%) 0 81 - 100 1 61-80 2 41 -60 3 21-40 4 1-20 5 0 le para o milho Razão do peso de planta remanescente para não tratada (%) 0 100 1 95-99 2 90-94 3 80-89 4 0-79

Quadro 10(1) N° Comp utilizado Dosagem fgiL/are] Eficácia herbicida Fítotoxicidade para o milho Milha digitada grande Milhã pé de galo Rabo de raposa verde Cardo Cânhamo chinês Amanmto fino Herbidda Ex. N° 10 1 100 5 5 5 5 5 5 0 Herbicida Ex. N° 11 2 100 5 5 5 5 5 5 0 Herbicida Ex. N°12 7 100 5 5 4 ~1 5 5 5 0 Herbidda Ex. N° 13 8 100 5 4 4 5 5 - 0 Herbicida Ex.N°14 9 100 5 5 5 5 5 5 0 Herbicida Ex. N° 15 10 100 5 5 2 3 5 5 r 0 Herbidda Ex. N° 16 11 100 5 3 2 3 5 1 0 Herbicida Ex. N° 17 12 100 5 5 1 5 5 0 Herbidda Ex. N° 18 13 100 5 3 2 5 5 2 0 Herbidda Ex. N° 19 14 100 5 5 2 5 5 5 0 Herbidda Ex. N”20 16 100 5 5 5 5 5 5 0 Herbidda Ex. N“21 18 100 S 5 4 5 5 5 0 Herbicida Ex. N°22 19 100 5 5 2 5 5 5 0 Herbidda Ex.N”23 20 100 5 3 2 5 5 - 0 i.a. = ingrediente activo 66

Quadro 10(2) N° Comp utilizado Dosagem [gLX/are] Eficácia herbicida Fitotoxicidade para o milho Milhã distada grande Milhã pé de galo Rabo de raposa verde Cardo Cânhamo chinês Amaranto fino Herbicida Ex.N°24 21 100 5 5 4 5 5 5 0 Herbicida Ex. N°25 24 100 5 5 2 5 5 5 0 Herbicida Ex. N”26 25 100 5 2 2 5 5 5 O Comparativo Ex.N°9 Comp. A 100 1 2 4 1 5 3 0 i.a = ingrediente activo

Efeito da Invenção

Conforme se especificou anteriormente, a presente invenção proporciona derivados de pirazol que podem controlar conjuntamente ervas daninhas gramíneas e ervas daninhas de folha larga para uma dosagem baixa por qualquer tratamento de tratamento foliar e de tratamento do solo sem provocar fitotoxicidade ao arroz, ao milho, ao trigo e à cevada, contendo os herbicidas os derivados de pirazol anteriores como ingrediente activo, e compostos intermediários apropriados para a produção dos derivados de pirazol anteriores.

Lisboa, 9 de Maio de 2001 O Agente Oficia! Piopriarind-a-Industrie^

JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.L

Rua do m v/c-Ώη.

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de pirazol de fórmula geral (I),

   {na qual: o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4; o símbolo R2 representa um grupo alquilo C1-C4; o símbolo X1 representa um, átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo CrC4; cada um dos símbolos X2 e X3 representa, independentemente, um grupo alquilo Ci-C4; o símbolo X4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C4 substituído na posição 7 ou na posição 8 de um anel tiocromano; o símbolo Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -A-B [na qual: o símbolo A representa um grupo -S02-, -CO- ou -CH2CO-; e o símbolo B representa um grupo alquilo CpCg, um grupo cicloalquilo

   tiocromano.
2. 7. Derivado de pirazol ou um seu sal tal como descrito na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo Q representar um átomo de hidrogénio.
3. 8. Derivado de pirazol ou um seu sal tal como descrito na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo Q representar um grupo de fórmula geral -A-B na qual o símbolo A representa um grupo -S02- e o símbolo B representa um grupo alquilo Ci-C8 ou um grupo de fórmula geral (V),

   (V) (na qual o símbolo Y representa um átomo de halogéneo, um grupo nitro, um grupo alquilo Ci-C4 ou um grupo alcoxi Ci-C4, e o símbolo m representa o número 1 ou 2).
4. 9. Derivado de pirazol ou um seu sal tal como descrito na reivindicação' 1, caracterizado pelo facto de o símbolo Q representar um grupo de fórmula geral -A-B na qual o símbolo A representa um grupo -CO- ou -CH2CO- e o símbolo B representa um grupo alquilo Ci-C8, um grupo cicloalquilo C3-C8, ou um grupo de fórmula geral (V),

   (V) (na qual o símbolo Y representa um átomo de halogéneo e o símbolo m representa o número 0,1 ou 2).
5. 10. Herbicida que contém, como ingrediente activo, o derivado de pirazol 4 e/ou o seu sal de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9
6. 11. Derivado de ácido carboxílico aromático de fórmula geral (Π), X1 Xz Xa

   (11) (na qual: o símbolo X1 representa um grupo alquilo Ci-C4 ou um átomo de halogéneo; os símbolos X2 e X3 representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo Ci-C4; e o símbolo X4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 ou um átomo de halogéneo substituído na posição 7 ou na posição 8 de um anel tiocromano), ou um seu sal. Lisboa, 9 de Maio de 2001 O Agonia Oficie! da Propriedade Industrio) }OSÉ DE SAMPAIO a.g.p.l giij do r/c-Drt