PT2742356E - Preditores para o tratamento de cancro - Google Patents

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PT2742356E
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Ricci Deborah
Li Weimin
Devay Henitz Erin
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

DESCRIÇÃO "PREDITORES PARA O TRATAMENTO DE CANCRO"
CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a métodos para predição da resposta a um tratamento de cancro em pacientes com cancro.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Enquanto os avanços no desenvolvimento de terapias bem-sucedidas para o cancro progridem, apenas uma parte dos pacientes responde a qualquer uma terapia particular. Com o indice terapêutico estreito e o potencial tóxico de muitas terapias para o cancro, tais respostas diferenciais contribuem potencialmente para que os pacientes sejam submetidos a regimes terapêuticos desnecessários, ineficazes e até potencialmente prejudiciais.
Uma forma de otimizar a terapia para tratar pacientes individuais é determinar se o paciente um ou mais preditores que se correlacionam com um desfecho particular em resposta à terapia. Ver, p.ex., W02004/053066; W02006/133420; W02008/021183; W02009/148528 ; Steidl et al., N Engl J Med 2010 362: 875-885; de Jong et al., Haematologica 2009 94(1): 70-7; Farinha et al., Blood 2005 106(6): 2169-64; Steensma et al., Leuk. Res. 2003 27(9): 775-82; hamper et al., Haematologica 2011 96(2): 269-76; Steidl et al.,
Haematologica 2011 96(2): 186-9 e Ricci et al., Blood; 51st Annual Meeting of the American Society of Haematology 2009. Por exemplo, a contagem elevada de macrófagos associados a tumor está associada a prognóstico favorável em pacientes com linfoma folicular tratados com rituximab e quimioterapia (ver, p.ex., Taskinen et al. , Clin. Cancer. Res. 2007 13(19): 5784-9; Canioni et al., J. Clin. Oncol. 2008 26(3) : 440-6) . A capacidade de prever a sensibilidade a fármacos é particularmente desafiadora porque as respostas a fármacos refletem tanto as propriedades intrínsecas das células alvo como também as propriedades metabólicas do hospedeiro. Há uma necessidade de identificar marcadores preditivos adicionais para identificar pacientes com cancro particulares que se espera que tenham um resultado favorável quando administradas terapias para o cancro particulares.
RESUMO DA INVENÇÃO A invenção proporciona um método de previsão de resposta a uma tratamento de cancro compreendendo bortezomib e rituximab num paciente com cancro linfoma não-Hodqkin, compreendendo: determinação do nivel ou quantidade de um primeiro preditor numa amostra biológica do paciente referido, em que o primeiro preditor referido é a CD68 ou o polimorfismo PSMB1 (P11A); e determinação da presença ou quantidade de um segundo preditor no paciente referido; em que CD68 reduzida ou a presença do polimorfismo PSMB1 (P11A) está correlacionada com pelo menos um desfecho positivo, e a presença, ausência ou quantidade do segundo preditor referido está correlacionada com pelo menos um desfecho positivo. O segundo preditor pode ser um ou mais de PSMB5 (R24C), P65, tempo desde o último tratamento para o cancro, um tratamento anterior, pontuação FLIPI reduzida, idade (65 ou mars novo), e carga tumoral reduzida.
Também é proporcionado o uso de um estojo diagnóstico ou equivalente para identificação de pacientes com linfoma de Hodgkin que são candidatos a um tratamento de cancro particular compreendendo bortezomib e rituximab compreendendo: um reagente que deteta a quantidade ou presença de um primeiro preditor numa amostra biológica; um reagente que deteta a quantidade ou presença de um segundo preditor numa amostra biológica; e instruções para empregar os preditores referidos para identificar pacientes que são candidatos ao tratamento referido; em que o primeiro preditor é selecionado do grupo que consiste em CD68 e polimorfismo PSMB1 (P11A).
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
As Figuras 1-8 mostram árvores de decisão para determinar se um paciente particular terá uma probabilidade aumentada para desfecho favorável em resposta ao tratamento. "Selecionado" significa que o paciente terá uma probabilidade aumentada de resultado favorável em resposta ao tratamento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção descreve preditores que servem como ferramentas úteis para o prognóstico e planeamento para o tratamento de cancro. Os preditores são preditivos de se haverá um resultado favorável em resposta a um tratamento particular, por exemplo, tratamento com um inibidor do proteassoma.
Aqui divulgados estão (a) métodos para previsão de uma resposta a um tratamento num paciente com cancro por determinação da presença ou quantidade de um ou mais preditores, (b) estojos úteis na determinação da presença ou quantidade de um ou mais preditores, (c) métodos para tratamento de cancro através da seleção de pacientes baseada na presença ou quantidade de um ou mais preditores e (d) tratamento de cancro em pacientes com um ou mais preditores.
Em certos casos, um método envolve previsão da resposta a um tratamento de cancro (por exemplo, tratamento com um inibidor do proteassoma tal como o bortezomib) num paciente com cancro compreendendo determinação da presença ou quantidade de um preditor num paciente ou numa amostra biológica do paciente; e em que a presença ou quantidade do preditor está correlacionada com pelo menos um desfecho positivo. Certas formas de realização compreendem determinação da presença ou quantidade de um segundo preditor no paciente ou numa amostra biológica do paciente, em que a presença ou quantidade de um segundo preditor está correlacionada com pelo menos um resultado positivo. A presente invenção envolve a identificação de preditores também aqui referidos como "variantes", "marcadores", "biomarcadores" e/ou "fatores", que se correlacionam com uma probabilidade aumentada de resposta favorável a um tratamento de cancro. A associação da resposta do paciente a um tratamento de cancro a estes preditores pode aumentar de confiança mais elevada na segurança e/ou eficácia com o tratamento particular. Os preditores podem ser um gene, proteína, característica do paciente, ou aspeto da história do paciente.
Os preditores aqui referidos que se correlacionam com pelo menos um desfecho favorável incluem CD68 reduzida, polimorfismo PSMB1 (P11A), polimorfismo PSMB5 (R24C), P65, idade (menos de 65) , um tratamento anterior, pontuação índice de Prognóstico Internacional de Linfoma Folicular (FLIPI) reduzida, tempo desde o último tratamento anticancerigeno e carga tumoral reduzida. Preferencialmente, o paciente tem paciente tem CD68 reduzida ou o polimorfismo PSMB1 (P11A) e a presença de pelo menos um outro preditor. Numa forma de realização, o paciente tem CD68 reduzida e o polimorfismo PSMB1 (P11A) . Os pares de preditores que se correlacionam com pelo menos um desfecho favorável incluem aqueles mostrados nas Tabelas 6 e 7.
Por "CD68 reduzida" entende-se que o sujeito ou amostra biológica do paciente mostra menos quantidade de CD68 que o paciente comum ou amostras biológicas de um paciente comum que tenha a mesma doença. Em certas formas de realização, CD68 reduzida significa que 25% ou menos das células numa amostra biológica expressam CD68; 50% ou menos das células numa amostra biológica expressam CD68; 25% ou menos das células foliculares numa amostra biológica expressam CD68; 50% ou menos das células foliculares numa amostra biológica expressam CD68; 25% ou menos das células perifoliculares numa amostra biológica expressam CD68; ou 50% ou menos das células perifoliculares numa amostra biológica expressam CD68 .
Por "pontuação FLIPI reduzida" entende-se uma pontuação de 0 ou 1 fator no índice de Prognóstico Internacional de Linfoma Folicular (pontuação FLIPI). Para determinar a pontuação FLIPI, um ponto é atribuído a cada um de: idade superior a 60 anos, doença em estágio III ou IV, mais de 4 grupos de linfonodos envolvidos, hemoglobina sérica inferior a 12 g/dL e LDH sérica elevada.
Como usados aqui, os termos "compreendendo", "contendo", "tendo" e "incluindo" são usados no seu sentido aberto, não limitativo. "Quantidade" pode significar o valor, intensidade, concentração, quantidade, grau, ou nivel de expressão. Por exemplo, a quantidade de um gene pode ser o número de vezes que um gene ou sua porção está presente no genoma de um sujeito ou nas células do sujeito. Quantidade também pode significar o número de células numa amostra biológica expressando um marcador, ou o nivel de expressão global ou intensidade do marcador numa amostra biológica. Quantidade pode também referir-se ao número de tipos ou linhas de terapia aos quais o paciente pode ter sido previamente exposto. A quantidade pode ser em comparação a um número absoluto, em comparação a uma amostra de referência de um paciente saudável, em comparação a um número médio de pacientes saudáveis, ou em comparação a número médio de pacientes com doença similar. 0 tratamento de cancro pode incluir administração de um fármaco ou tratamento único, ou um tratamento de combinação compreendendo a administração de mars de um fármaco ou tratamento. 0 tratamento de cancro pode ser administração de quimioterapia, radioterapia, ou imunoterapia; ou o tratamento de cancro pode ser um transplante de medula óssea.
Em certas formas de realização, o tratamento de cancro compreende administração de um inibidor do proteassoma a um paciente. Um inibidor do proteassoma é qualquer substância que iniba a atividade enzimática do proteassoma 20S ou 26S in vitro ou in vivo. Em algumas formas de realização, ο inibidor do proteassoma é um ácido borónico de peptidilo. Os ácidos borónicos de peptidilo incluem o bortezomib. Os inibidores do proteassoma incluem aqueles compostos divulgados nas Patentes dos EUA N°s. 5,756,764; 5,693,617; 6, 831, 099; 6, 096, 778; 6, 075, 150; 6, 018, 020; 7, 119, 080; 6,74 7,150; 6,617,317; 6,548, 668; 6,465,433; 6,29/,21/; 6,083,903; 6,066,730; 5,780,454; 7,422,830; 7,109,323; 6,958,319; 6,713,446; e 6,699,835. O inibidor do proteassoma pode ser o bortezomib.
Em certas formas de realização, o tratamento de cancro compreende tratamento com agentes antícancerígenos, incluindo mas não limitado a, acemanano, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, amifostina, aminoglutetímida, amsacrina, anagrelide, anastrozol, ancestím, asparaginase, bevacizumab, bexaroteno, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cetuximab, cladribina, clofarabina, clotrimazole, daclizumab, dexrazoxano, dilazep, docosanol, doxifluridina, bromocriptina, carmustina, ciclofosfamida, citarabina, diclofenac, edelfosina, edrecolornab, eflornitrna, emitefur, exemestano, exisulind, fadrozole, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formesta.no, fotemustina, nitrato de gálio, gemcitabina, glicopina, heptaplatina, hidroxiureia, ácido ibandrónico, imíquimod, iobenguano, irinotecano, irsogladina, lanreotida, leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinano, letrozol, liarozol, lobapiatina, lonidamina, masoprocol, melarsoprol, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, mitoguazona, mitolactol, mitomicrna, mi t. o x a n t. r o n a., mo 1 g r am o s t i. m, n a f a r e 1 i n a, n a r t o g r a s t i m, nedaplatina, nilutamida, noscapina, oprelvecina, osaterona, oxalíplatina, ácido pamídrónico, pegaspargase, pentosano polissulfato de sódio, pentostatina, pícibanil, pirarubicina, porfímero sódico, prednisona, raloxifeno, raltitrexedo, rasburicase, rituximab, romurtida, sargramostim, sizofurano, sobuzoxano, sonemma, esteroid.es, s u r ami n a., t a s o nerm i n a, t a z a. r o t e n o, te ga fur, temop o r f i. n a, temozolomida, teniposido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecano, toremifeno, trastuzumab, treossulfano, tretinoína, trilostano, t r imet r e x a. t o, uben i mex, v a 1 r u b icina, v erte p o r f in a, vincristina, vinblastina, vindesina, e vinorelbina, Numa forma de realização preferencial, o tratamento de cancro compreende rituximab. Noutras formas de realização preferenciais, o tratamento de cancro compreende melfalano ou prednisona, ou uma combinação de melfalano e prednisona.
Em certas formas de realização, o tratamento de cancro é um tratamento de combinação. 0 tratamento de combinação pode compreender tratamento com um inibidor do proteassoma e outro tratamento de cancro ou agente anticancerigeno. Em certas formas de realização, o outro agente anticancerigeno é um anticorpo monoclonal, p.ex., rituximab. Noutros casos, o outro agente anticancerigeno é melfalano, prednisona, ou uma combinação de melfalano e prednisona.. 0 desfecho favorável pode ser uma taxa de resposta global, taxa de sobrevivência global, taxa de resposta completa global, duração da resposta, ma is tempo até à. terapia seguinte, intervalo isento de tratamento, resposta positiva ao tratamento, um maior tempo até à progressão, sobrevivência a mais longo prazo e/ou sobrevivência isenta de progressão mais longa. 0 desfecho favorável pode ser dose-dependente ou dose-independente. 0 desfecho favorável pode ser favorável em comparação à ausência de tratamento, ou em comparação a outro tratamento de cancro ou tratamento(s) de cancro. "Cancro" ou "tumor" pretende incluir qualquer crescimento neoplásico num paciente, incluindo um tumor inicial e quaisquer metástases, 0 cancro pode ser do tipo hematológico ou tumor sólido. Os cancros hematológicos incluem tais como mieiornas (p.ex., mieiorna múltiplo), leucemias (p.ex., slndrome de Waldenstrom, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia granulocítica, leucemia monocítica, leucemia. linfocitica) , e linfomas (p.ex., linfoma folicular, linfoma de células do manto, linfoma difuso de grandes células B, linfoma maligno, plasmocitoma, sarcoma de células reticulares, doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin ou linfoma não-Hodgkin folicular de células B). Os tumores sólidos podem originar-se em órgãos, e incluem cancros tais como cérebro, pele, pulmão, mama, próstata, ovário, cólon, rim, e figado. 0 cancro pode ser no local primário, uma metástase, refratário (p.ex., refratário a uma ou mais linhas de tratamento) e/ou recorrente. Em certas formas de realização, o cancro é linfoma não-Hodgkin folicular de células B.
Quando o preditor está presente no corpo do paciente, a presença., ausência ou quantidade do preditor pode ser avaliada por obtenção de uma amostra biológica de um paciente e determinação se a amostra biológica contém o preditor ou em que quantidades a amostra biológica contém o preditor. Uma "amostra biológica" como usada aqui refere-se a. uma amostra contendo ou consistindo em tecidos, células, líquidos biológicos e seus isolados, isolados de um sujeito, bem como tecidos, células e líquidos presentes num sujeito. Exemplos de amostras biológicas incluem, por exemplo, expetoração, sangue, células do sangue (p.ex. células brancas do sangue), líquido amniótico, plasma, soro, sémen, saliva, medula óssea, amostras de biopsia de tecido ou. agulha fina, urina, liquido peritoneal, liquido pleural, e culturas de células. Amostras biológicas também podem incluir secções de tecidos tais como secções congeladas removidas para fins histológicos. Em certas formas de realização, a amostra biológica pode ser ou incluir células tumorais. As amostras biológicas de um tumor hematológico podem incluir medula óssea e/ou sangue periférico. A deteção de um preditor numa. amostra biológica, pode ser realizada por um método convencional para deteção do tipo de preditor, p.ex., medição direta, imunohistoquimica, imm unoblotting, imunofluorescência, imunoabsorvência, imunoprecipitações, arranjo de proteínas, hibridização por fluorescência in situ, análise FACS, hibridização, hibridização in situ, Northern blots, Southern blots, Western blots, ELISA, radioimunoensaio, arranjo/chip de genes, PCR, RT-PCR, ou análise citogenética.
Quando o preditor é baseado num genótipo ou polimorfismo particular, a amostra biológica pode ser analisada por genotipagem. 0 termo "genótipo" refere-se aos alelos presentes no ΌΝΑ de um sujeito ou paciente, onde um areio pode ser definido pelo(s) nucleótido(s) particular (es) presente(s) numa sequência de ácido nucleicos num local (is) particular(es), Frequentemente, um genótipo é o(s) nucleótido(s) presente(s) num local polimórfico único conhecido por variar na população humana. "Genotipagem" refere-se ao processo de determinação do genótipo de um indivíduo pelo uso de ensaios biológicos. Métodos atuais de fazer isto incluem PCR, sequenciação de DNA, provas de oligonucleótidos antissenso, e hibridização para microensaios de DNA ou esférulas.
Um "polimorfismo de nucleótido único" (SNP, pronunciado snip) é uma variação de sequência de DMA que ocorre quando um nucleótido único - A, T, C, ou G - no genoma (ou outra sequência partilhada) difere entre membros de uma espécie (ou entre cromossomas pareados num indivíduo). Por exemplo, dois fragmentos de DNA sequenciados de diferentes indivíduos, AAGCCTA para AAGCTTA, contêm uma diferença num nucleótido único. Neste caso, diz-se que existem dois alelos: C e T. Quase todos os SNPs comuns têm apenas dois alelos. A deteção da presença ou ausência de pelo menos uma variância do genótipo envolve contacto de uma sequência de ácidos nucleicos correspondendo a um dos genes identificados aqui ou um produto de tal gene com uma prova. A prova é capaz de distinguir uma forma particular do gene ou produto do gene ou a presença de uma variância particular ou variâncias, p.ex., por 1igação diferencia1 ou hibridização.
Quando o preditor é a presença ou quantidade (incluindo o nivel de expressão) de um gene particular ou proteína, a presença ou quantidade (incluindo o nível de expressão) pode ser determinada por imunohistoquímica de uma amostra biológica.
Em certos casos, um estojo serve para identificação de pacientes que são candidatos a um tratamento de cancro compreendendo um primeiro reagente para deteção da presença ou quantidade de um dos preditores da invenção numa amostra biológica e um segundo reagente para deteção da presença ou quantidade de um segundo preditor da invenção numa amostra biológica, e instruções para empregar os preditores para identificar pacientes que são candidatos ao tratamento. Em certas formas de realização, o primeiro reagente deteta a quantidade de CD68 e o segundo reagente deteta o polimorfismo PSMB1 (P11A) ou o polimorfismo PSMB5 (R24C). Os reagentes podem ser anticorpos (por exemplo, aquando do teste de CD68) ou podem ser provas ou ensaios de provas (por: exemplo, aquando da deteção de polimorfismos de gene).
Salvo definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comummente entendido para um com perícia comum, na técnica à quai a invenção pertence. EXEMPLO 1. 0 linfoma Não-Hodgkin (NHL) abrange várias entidades de doença linfoide maligna únicas que variam no comportamento clínico, aparência morfológica, imunológica, e fenótipo molecular. 0 linfoma folicular (FL), o NHL indolente mais comum, exibe variabilidade similar, com alguns pacientes exibindo um curso de doença muito lento enquanto outros progridem e morrem em apenas 5 anos (Dave 2004) . Foi realizado um estudo randomizado, aberto, com controlo ativo, multicêntrico, multinacional, prospetivo para comparar a eficácia e segurança da combinação de bortezomib e rituximab (Vc-R) a rituximab como agente único em sujeitos que recaíram ou NHL folicular de células-B refratário, ingénuo ou sensível a rituximab.
Os sujeitos foram centralmente aleatorizados para Grupos de Tratamento A (Vc-R) ou B (rituximab) num razão de 1:1 tendo em conta os seguintes fatores de estratificação: • Pontuação índice de Prognóstico Internacional de Linfoma Folicular (FLIPI) (reduzida, [0 ou 1 fator], intermédia [2 fatores], elevada [>3 fatores]); • Terapia com rituximab anterior (sim, não); • Tempo desde a última dose de terapia antilinfoma (dl ano, >1 ano); • Região (Estados Unidos/Canadá, União Europeia, Resto do Mundo).
Foram coletadas amostras de tumor para análise de DNA e proteínas e uma amostra de sangue para análise de DNA.
Os candidatos a proteínas selecionados foram NF-kB (RELA/p65), PSMA5, p27, e CD68. Estas proteínas são atenuadas pelo tratamento com bortezomib (NF-κΒ (RELA/p65); PSMA5, p27), reguladas pela via da ubiquitina-proteassoma (p27), ou associadas a mau prognóstico no línfoma (CD68). Níveis de expressão elevados de NF-κΒ (RELA/'p65) foram associados a tempo até à progressão ruais longo (TTP) no linfoma de células do manto (MCI.) e no mieloma. múltiplo (Goy 2010, Mulligan 2007, e Keats 2007) . Nível reduzido de expressão de PSMA5 foi associado a TTP ruais longo no MCL (Goy 2010) . A análise de sobrevivência no estudo do MCL também mostrou que níveis elevados de p27 se correlacionam com melhor sobrevivência global (OS) (Goy 2010). A CD68 também foi pré-especifiçada e relatou-se recentemente que é um marcador de prognóstico para mau desfecho no linfoma e está também associada a resposta ao rituximab. Os genes candidatos selecionados para. análise de mutação somática foram Bcl-2 e Notch-1. Outros candidatos foram considerados, mas não foram incluídos porque a frequência das mutações conhecidas era menor que 10% no cenário de linfoma. Adicionalmente, pequenas quantidades de DNA foram recuperadas das amostras coletadas, por isso as análises foram limitadas a estes dois candidatos. 0 Bcl-2 tem frequências de mutação de 23% em linfoma de células B e 50% em linfoma folicular (Arif 2009) e o Notch- 1 tem uma frequência de mutação de 24%. A Bcl-2 é uma proteína antiapoptótica importante frequentemente sobre-expressa em linfomas agressivos e relatos prévios sugeriram que o oor Lezomib supexu a proteção iTieciracla gera nor-z (r zscher 2005, Yin 2005, Yeung 2006, Mitsiades 2002 e Wojcik 2002), Mostrou-se que a Notch-1 aumenta o tempo de residência de NF-κΒ (RELA/p65) no núcleo (Shin 2006). Esta age em oposição direta ao bortezomib, o qual impede NF-κΒ de atingir o núcleo por inibição da degradação pelo proteassoma de proteínas I-kappa-B, cujo papel é reter NF-κΒ no citoplasma, O tempo aumentado de resrdência da NF-κΒ no núcleo mediado pela Notch 1 ativa a transcrição dos reguladores do ciclo dai célula, p.ex., ciclinas Dl e D2, as quais podem contribuir para a sobrerregulação de genes envolvidos em processos imunes e inflamatórios (Karin 2002) . Colocou-se a hipótese de que mutações encontradas em sequências funcionais destes dois genes contribuem para respostas interindividuais a t ratamento com bo rt.e z omib.
Genes candidatos a alvos de fármacos foram incluídos tanto para o bortezomib (PSMB1, 2, 5, 6, 8, 9) como o rituximab (FCGR2A, FCGR3A). A estrutura química do bortezomib interage com as subunidade do PSMB 1, 2, e 5 e há evidência documentada de polimorfismos nestas subunidades bem como em PSMB6, 7 e 8. Os polimorfismos nas subunidades podem afetar a capacidade do fármaco para se ligar eficientemente ou podem prevenir o processamento autoca.taliti.co das pró-sequências que poderiam levar a variabilidades nos níveis de proteassomas e/ou resposta ao bortezomib em pacientes individuais. Para o rituximab, a presença de polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs) correspondendo à expressão fenotípica de valina (V) ou fenilalanina (F) no aminoácido 158 do FCGR3A e de histídina (H) ou arginina (A) no aminoácido 131 do FCG2A influencia grandemente a afinidade de IgG para o recetor Fcy (Binstadt 2003, Wu 1997). A expressão do alelo V de elevada afinidade no 158 resulta em ligação mais apertada de FCG3A a IgGl e IgG3, enquanto o alelo F de reduzida afinidade está associado a ligação diminuída de FCG3A. a IgG. Similarmente, o alelo H de elevada afinidade no 131 resulta em afinidade mais elevada de FCGR2A para IgG2, enquanto o alelo A de reduzida afinidade se correlaciona com ligação diminuída, A correlação destes polimorfismos de reduzida afinidade tem sido associada com pior resposta clínica e sobrevivência isenta de doença (PFS) após terapia com rituximab em estudos do NHL (Cartron 2002). Portanto, examinámos se os sujeitos com estes polimorfismos eram responsivos a tratamento com Vc-R visto que esta pode ser uma terapia alternativa para. pacientes com opções de tratamento limitadas.
Os objetivos exploratórios neste estudo eram identificar populações de pacientes que eram mais ou menos propensos a responder a Vc-R ou rituximab isolado por: - Realização de análises de associação de CD68, NF-kB (RELA/p65), PSMA5, e niveis de expressão da proteína p27 com pontos finais de estudo clínico selecionados - Realização de análises de associação cie mutações somáticas de Notch-1 e Bcl-2 (únicas e em combinação) com pontos finais de estudo clínico selecionados - Realização de análises de associação de polimorfismos (SNPs) FCGR2A e FCGR3A com pontos finais de estudo clínico selecionados - Polimorfismos (SNPs) PSMB1, PSMB2, PSMB5, PSMB6, PSMB8, e PSMB9 com pontos finais de estudo clínico selecionados - Realização de combinações de biomarcadores com pontos finais de estudo clínico selecionados.
Foram feitas múltiplas correções de teste usando o método de taxa de falsas descobertas (FDR) para comparações emparelhadas e por seleção direta quando foram comparadas combinações de múltiplos marcadores. Em termos práticos, a FDR é a proporção esperada de falsos positivos; por exemplo, se 1000 observações fossem previstas serem diferentes, e a FDR para estas observações fosse 0,10, então seria esperado que 100 destas observações fossem falsos positivos. O sobrea j ustamento é controlado por validação cruzada, e validação independente na análise.
Genes com variação suficiente incluem: FCGR2A (H166R, Q62R, Q62X) FCGR3A (V212F) PSMB1 (P11A) PSMB5 (R24C) PS MB 8 (G 8 R) PSÍMB9 (R60H, V321) PSMA (coloração nuclear e citoplasmática positiva) CD68 (positivas globais, foliculares positivas, per i f o 1 i c u 1 a. r e s p o s i t i v a. s) P27 (núcleos positivos, pontuação de intensidade) RELA/p65 (coloração nuclear e citoplasmática positiva, pontuação de intensidade). A população de intenção-de-tratar (ITT) foi definida como todos os sujeitos que foram aleatorizados. Os sujeitos nesta população foram analisados de acordo com o tratamento para o qual foram aleatorizados. As avaliações de biomarcadores foram realizadas nesta população quando os dados do biornarcador eram gerados para os pontos finais do estudo clínico.
Os níveis de expressão do marcador de proteína (CD68, NF-kB (P65), PSMA5, P27) foram determinados por imunohistoquimica (IHC). Os valores limiares do nível de expressão para análises de marcador único foram: C D 6 8 : % foliculares positivas (0-25, 26-50, 51-75, >75), % perifoliculares positivas (0-25, 26-50, 51-75, >75), % positivas globais (0-25, 26-50, 51-75, >75) NF-κΒ (p65): % sinal citoplasmático positivo (valores limiares <90%, >91%), % sinal nuclear positivo (0, <5%, >5%)
Intensidade de coloração nuclear (<1+, >2+) P5MA5: % sinal citoplasmático positivo (0-20, 30-50, 60-70, 80-90) % sinal nuclear positivo (0-20, 30-50, 60-70, 80-90) Intensidade de coloração citoplasmática (<2+, 3+)
Positivo nuclear vs. todos os outros % coloração nuclear positiva (0-20, 30-50, 60-70, 80-100) Intensidade do sinal nuclear (<1+, >2+)
Os valores limiares selecionados para as comparações emparelhadas foram escolhidos para reduzir o número total de comparações que seriam realizadas. Os valores limiares selecionados encontrara-se na Tabela 1:
Tabela 1: valores limiares para Marcadores Proteicos incluídos nas Comparações Emparelhadas
Marcador Proteico Valor limiar 20S (PSMA5) % coloração nuclear ^20 vs. > 20 20S (PSMA5) % sinal citoplasmático positivo ^90 vs. > 90 20S intensidade de sinal citoplasmático ^2+ vs. >2 CD68 positivas globais ^50 vs. > 50 CD68 foliculares positivas ^50 vs. > 50 CD68 perifoliculares positivas ^50 vs. > 50 P27 % Núcleos positivos ^70 vs. > 70 P27 Intensidade de sinal ^1 vs. >1 P65 (NF-κΒ) % coloração nuclear 0 vs. >0 P65 (NF-κΒ) % sinal citoplasmático positivo ^90% vs. >90% P65 (NF-κΒ) intensidade de sinal citoplasmático ri + vs. >1
Os dados dos SNP da linha germinal para as subunidades de PSMB e os genes FCGR2A e FCGR3A foram gerados por metodologias de reação de cadeira da polimerase padrão (PCR). Os alelos detetados neste ensaios encontram-se na Tabela 2.
Tabela 2: Alelos para Subunidades PSMB e Genes FCGR2A e FCGR3A FCGR2A FCGR3A PSMB1 PSMB2 PSMB5 PSMB6 PSMB7 PSMB8 H166R D118N A171S E49X L206M A234D G8R G9È (também conhecido por H131R)
P273L D183G I208N G187V R24V P107A R141C R60H
Q62R E63V P11A L159F - - V182M V32I Q62X H194Y P193L ----- V217I L102R ______ L281F ______ R270X ______ S231A ______ S7 2R ______ VI4 21 ______ V212F ______ (também conhecido por V158F)
Os seguintes pontos finais clínicos foram incluídos na análise em cada grupo de tratamento e uma comparação geral foi feita com os pontos finais relacionados com os biomarcadores: Sobrevivência isenta de progressão, definida como o intervalo entre a data de aleatorização e a data de doença progressiva (PD) ou morte, seja qual for a primeira relatada na população ITT; sobrevivência global; taxa de resposta global (resposta completa [CR] + CR não confirmada [CRu] + resposta parcial [PR]); taxa de CR global (CR + Cru); duração da resposta; tempo até à terapia antilinfoma seguinte; e intervalo isento de tratamento.
Os sujeitos que cumpriam todos os critérios seguintes foram incluídos na análise: sujeitos na população ITT; sujeitos com dados avaliáveis de biomarcador determinados por metodologias baseadas em IHC ou PCR; e sujeitos com dados clínicos para pelo menos um dos pontos finais listados acima. A análise primária de biomarcador era destinada à identificação de proteínas, mutações, ou genótipos expressos diferencialmente que estavam associados com pontos finais de estudo clínico. Covariáveis incluídas na análise foram: pontuação FLIPI (reduzida [0 ou 1 fator], intermédia [2 fatores], elevada [Ú3 fatores]); terapia com rituximab anterior (sim, não); tempo desde a última dose de terapia antilinfoma (dl ano, >1 ano); região (Estados Unidos/Canadá, União Europeia, Resto do Mundo), idade, sexo, raça, estágio de Ann Arbor (I, II, III, IV), Número de linhas de terapia anterior (1, 2 e mais), e taxa de tumor elevada (sim, não).
Para análises de associação de marcador único e comparações emparelhadas, um teste de log-rank e o modelo de riscos proporcionais de Cox foram utilizados para as avaliações da PFS, TTP, e OS entre os grupos de tratamento. As curvas de Kaplan-Meier foram utilizadas para estimar as diferenças de distribuição entre os grupos nas análises de tempo-até-ao-evento. A comparação das taxas de resposta entre os grupos de tratamento foi conduzida usando o teste exato de Fisher. As análises de associação de marcadores únicos foram estratificadas pelas covariáveis.
Para análise de comparação emparelhada, os pares de biomarcadores foram formados por combinações de dois marcadores. Um teste de log-rank foi utilizado para as avaliações da PFS, TTP, e OS entre os grupos de tratamento na subpopulação definida pelos pares de biomarcadores. As curvas de Kaplan-Meier foram utilizadas para estimar as diferenças de distribuição entre os grupos nas análises de tempo-até-ao-evento. A comparação das taxas de resposta entre os grupos de tratamento foi conduzida usando o teste exato de Fisher. Os Métodos de Análise para os modelos de comparação de biomarcadores múltiplos podem ser encontrados na secção 4.6.
Para cada análise, variáveis características demográficas e basais foram resumidas para a população de biomarcador como se segue. Estatísticas descritivas (média, desvio padrão, mediana, e variação) foram calculadas para os dados demográficos basais (incluindo: idade (ano), categoria de idade (> 65 e <65 anos) , sexo (masculino, feminino) , raça (Caucasiana, Asiática/Insular do Pacífico, e Negra/Outra) pontuação FLIPI (reduzida [0 ou 1 fator], intermédia [2 fatores], elevada [>3 fatores]); terapia com rituximab anterior (sim, não); tempo desde a última dose de terapia antilinfoma (dl ano, >1 ano); estágio de Ann Arbor (I, II, III, IV), número de linhas de terapia anterior (1, 2 e mais), taxa de tumor elevada (sim, não) e região (Estados
Unidos/Canadá, União Europeia, Resto do Mundo)) e foram comparadas com estatísticas de resumo dos conjuntos de dados dos ensaios clínicos. O teste de log-rank estratificado e o modelo de riscos proporcionais de Cox foram utilizados para as avaliações da PFS entre os grupos de tratamento. O método de Kaplan-Meier deveria ser usado para estimar a distribuição da PFS global para cada grupo de tratamento na população de biomarcadores, e global; estratificado por nível de expressão, SNP, ou mutação (ou grupos de covariáveis como mencionado acima). A taxa de risco e o intervalo de confiança de 95 % basearam-se no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado com tratamento como a variável explicativa. As análises foram realizadas para a população global e por grupo de tratamento, e cada uma destas análises também foi estratificada pelos seguintes fatores se existisse um tamanho de amostra suficiente:
Pontuação FLIPI (reduzida [0 ou 1 fator], intermédia [2 fatores], elevada [Ú3 fatores])
Terapia com rituximab anterior (sim, não)
Tempo desde a última dose de terapia antilinfoma (dl ano, >1 ano)
Região (Estados Unidos/Canadá, União Europeia (Bélgica, República Checa, Finlândia, França, Alemanha, Grã-Bretanha, Grécia, Hungria, Itália, Polónia, Portugal, Eslováquia,
Espanha, e Suécia), Resto do Mundo (Argentina, Austrália, Brasil, índia, Israel, México China, Coreia, Roménia, Rússia, África do Sul, Tailândia, e Ucrânia)
Idade (<65 anos, >65 anos)
Sexo
Raça
Estágio de Ann Arbor (I, II, III, IV), Número de linhas de terapia anterior (1, 2 e mais)
Carga tumoral elevada (sim, não) A Sobrevivência Global foi medida desde a data de aleatorização até à data de morte do sujeito. Se o sujeito estivesse vivo ou o estado vital fosse desconhecido, era censurado na última data que se soube que o sujeito estava vivo. Similar à PFS e TTP, o modelo de riscos proporcionais de Cox foi usado para avaliar a associação entre os pontos finais de biomarcadores e a OS. As curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier foram apresentadas. As análises foram feitas para a população global e por grupo de tratamento, e cada uma destas análises foi estratificada pelas covariáveis usadas para a PFS. A comparação das taxas de resposta entre os grupos de tratamento foi conduzida usando o Teste Exato de Fisher. A duração da resposta, tempo até à resposta e tempo até à recidiva clinica foram analisados descritivamente, onde apropriado, e o subconjunto de biomarcador foi comparado (se apropriado, determinado conforme a análise inicial) à coorte clinica global, por grupo de tratamento e global. A estimativa exploratória das taxas de resposta em cada grupo de tratamento foi apresentada com intervalos de confiança de 95 % de dois lados. 0 número e percentagem de sujeitos estando em cada categoria de resposta foram descritivamente tabulados.
As análises foram feitas para a população global e por grupo de tratamento. Cada uma destas análises foi estratificada pelas mesmas covariáveis utilizadas para avaliação da PFS.
Análises adicionais foram planeadas devido ao número de comparações emparelhadas que foram significativas antes das correções de FDR e porque estes pares selecionaram indivíduos únicos com PFS mais longa e uma tendência para sobrevivência mais longa. Estas análises procuraram identificar um classificador de biomarcador único que selecionasse para um beneficio da PFS grande e um beneficio da OS (ou tendência) com uma frequência na população elevada. 0 conjunto de dados foi utilizado onde estavam definidos conjuntos de teste de descoberta e confirmação na mesma população. 0 estudo foi conduzido como se segue:
Sujeitos sem valores de biomarcadores em falta (n=354) foram atribuídos numa razão de 7:3 num conjunto de descoberta e confirmação usando aleatorização simples. 0 equilíbrio fatores demográficos e covariáveis clinicas listadas previamente foi confirmado usando ou o teste t ou teste de Mann-Whitney. 0 conjunto de descoberta (67%) foi usado para identificação de biomarcadores com associação significativa com PFS; os sujeitos incluídos não tinham dados de biomarcadores em falta. 0 conjunto de confirmação (33%) foi usado para validação independente. Os sujeitos com dados em falta foram incluídos no conjunto de dados de confirmação contanto que estivessem disponíveis dados de biomarcadores significativos identificados na fase de descoberta.
Adicionalmente, amostra avaliáveis da China também foram incluídas no conjunto de confirmação.
Como nas análises iniciais, se todos os sujeitos tivessem o mesmo nivel de expressão de proteina para um biomarcador particular, esse biomarcador era removido da análise. Se todos os sujeitos tivessem a mesma mutação, nenhuma mutação, ou o nivel de 1 mutação representasse >90% das amostras, então ou essa mutação ou esse gene era removido da análise.
Na fase de descoberta da análise de combinação de biomarcadores, todos os sujeitos que tinham valores em falta para qualquer biomarcador especificado na Secção 2 foram excluídos. As amostras com dados em falta foram incluídas no conjunto de confirmação contanto que os dados em falta não fossem parte do conjunto de dados associados. As amostras com dados de biomarcadores em falta foram consideradas "não avaliáveis" e foram excluídas do conjunto de confirmação, todas as outras amostras não usadas no conjunto de descoberta foram incluídas no conjunto de confirmação.
Os valores extremos de biomarcadores não foram removidos da análise.
As covariáveis demográficas e basais deveram ser comparadas usando o teste t ou teste de Mann-Whitney para assegurar que não haviam diferenças estatisticamente significativas entre os conjuntos de descoberta e confirmação. As caracteristicas demográficas e basais deveriam ser sumarizadas para os conjuntos de descoberta e confirmação e no geral. Os sujeitos excluídos na análise final não deveriam ser avaliados nesta comparação de dados. Estatística descritiva (média, desvio padrão, mediana e variação) deveriam ser calculados para os dados demográficos basais e a comparação entre o conjunto demográfico e de teste deveriam ser feitas para assegurar que não havia diferenças significativas entre eles.
As covariáveis incluidas na análise foram: pontuação FLIPI (reduzida [0 ou 1 fator], intermédia [2 fatores], elevada [>3 fatores]); terapia com rituximab anterior (sim, não); tempo desde a última dose de terapia antilinfoma (dl ano, >1 ano), idade, estágio de Ann Arbor (I, II, III, IV), número de linhas de terapia anterior (1, 2 e mars), carga tumoral elevada (sim, não), região (Estados Unidos/Canadá, União Europeia, Resto do Mundo), sexo, e raça.
Todos os marcadores e covariáveis deveriam ser tratados como variáveis categóricas na análise. Os biomarcadores de proteínas deveriam ser dicotomizados. Os pontos finais para marcadores de proteínas deveriam ser optimizados com base no enriquecimento de respondedores vs. não-respondedores e tamanho da população razoável. Especificamente, para cada biomarcador, o número de respondedores e não-respondedores (com base na resposta global) e as suas percentagens na população avaliável deveriam ser determinados usando todos os valores limiares potenciais listados na Tabela 3. As tabelas de resumo com valores limiares potenciais, número de respondedores, número de não respondedores e as suas percentagens deveriam ser geradas para cada biomarcador.
Tabela 3: Resposta por Valor Limiar (População Avaliável)
Marcador Proteico Valor Limiar 20S (PSMA5) % coloração nuclear 20%, 50%, 70%, 90% 20S (PMA5) % sinal citoplasmático positivo 20%, 50%, 70%, 90% 20S Intensidade de sinal citoplasmático 0, 1, 2 CD68 positivas globais 25, 50, 75, 90 CD68 foliculares positivas 25, 50, 75, 90 CD68 perifoliculares positivas 25, 50, 75, 90 P27 % núcleos positivos 20%, 50%, 70%, 90% P27 intensidade de sinal 0, 1, 2 P65 (NF-κΒ) % coloração nuclear 0, 1, 5, 10, 20 P65 (NF-κΒ) % sinal citoplasmático positivo 20%, 50%, 70 %, 90% P65 (NF-κΒ) intensidade de sinal citoplasmático 0, 1, 2
Todos os genótipos deveriam ser considerados separadamente na análise (p.ex., C/C, C/T, T/T): FCGR2A (H166R, Q62R, Q62X) FCGR3A (V212F) P5MB1 (Pi IA) PSMB5 (R24C) PSMB8 (G8R) PSMB9 (R60H,V32I).
Avaliação e Classificação de Associações de Marcador Único com PFS (Conjunto de descoberta) 0 passo inicial da análise era seleção e classificação dos marcadores que deveriam ser usados nas análises de comparações múltiplas subsequentes. Todas as proteínas, SNPs com variabilidade de genótipo maior que 10%, e covariáveis clínicas listadas deveriam ser incluídos como variáveis categóricas. A avaliação deveria incluir os seguintes O cl. s s O s *
Foram relatados biomarcadores (incluindo covariáveis clínicas) que mostraram melhoria da PFS a partir das análises anteriores de associação de marcador único (p<0,2). Apenas foram usadas as análises que foram feitas usando revisão de IRC.
Cada biornarcador e covariável clinica foi avaliado por regressão de Cox para avaliar a importância dos biomarcadores no que diz respeito à PFS. Os valores P e razões de pesos/probabilidades de todos os marcadores no modelo de Cox foram relatados.
Para. avaliar a correlação entre os biomarcadores, uma matriz de correlação emparelhada foi gerada usando o método de correlação de Spearman. Os biomarcadores que mostraram correlação elevada (p<0,05 e coeficiente de correlação>0,7) foram destacados. Os marcadores que tinham correlação elevada foram reanalisados num modelo de regressão de Cox com os seus termos de interação.
Um resumo provisório desta análise foi gerado para seleção dos marcadores que foram usados em análises de comparações múltiplas. Os marcadores que foram selecionados eram baseados nos seguintes critérios:
Valores P relativamente rnais reduzidos na regressão de Cox para. efeito de marcador na PFS.
Benefício da PFS no braço Vc-R em comparação com o braço R que foram baseados na. interação com o tratamento na regressão de Cox ou teste de log-rank de marcador único.
Se múltiplos marcadores estão altamente correlacionados e têm elevadas classificações pela regressão de Cox, foram usados o(s) marcador(es) representativo(s) que têm o grau mais elevado da regressão de Cox com termos de interação. Subpopulações das amostras mostrando um grande beneficio da PFS no braço Vc-R em comparação com o braço R deveriam ser identificadas por uma pesquisa exaustiva de combinações "AND" de biomarcadores. Especificamente, subpopulações de pacientes foram formadas a partir de combinações "AND" de quaisquer dois ou três biomarcadores selecionados na secção 4.6.1. A diferença da PFS para os subconjuntos de pacientes definidos pelos marcadores foi avaliada usando o teste de log-rank com a PFS como variável de resposta e validação cruzada de 5 vezes como descrito abaixo. 0 conjunto de descoberta foi dividido aleatoriamente em 5 subconjuntos com 20% dos sujeitos em cada subconjunto. Um subconjunto de 8 0% foi formado por combinação de 4 dos 5 subconjuntos. Usando o subconjunto de 80%, as subpopulações de pacientes foram formadas de combinações "AND" de biomarcadores. Se o número de amostras (N) em ou Vc-R ou R fosse <5 para a subpopulação, a subpopulação era ignorada. Para subpopulações com N>5 em ambos os braços, a diferença na PFS para os subconjuntos de pacientes definidos pelos dois marcadores foi avaliada usando o teste de log-rank. Um valor limiar ruais abrangente do valor P foi aplicado devido à natureza exploratória desta análise. O benefício da PFS foi subsequentemente testado no subconjunto de 20% restante.
Os restantes 4 conjuntos de validação cruzada foram testados similarmente (o valor limiar do valor P não foi aplicado devido ao pequeno tamanho da amostra). Especificamente, um subconjunto de 20% dos acima e um novo subconjunto de 80% formado com os restantes sujeitos foi usado para repetir os testes de log-rank até todos os 5 subconjuntos de 20% serem testados. A proporção de interações com grande beneficio da PFS tanto no subconjunto de 90% como no subconjunto de 10% f o i r e 1 a t a d a.
As combinações de biomarcadores foram fundidas e avaliadas novamente para o beneficio na PFS e significância estatística com validação cruzada. Para subpopulações formadas da fusão de combinações de marcadores, se o tamanho da subpopulação for <10% do conjunto de descoberta, nenhum teste estatístico será realizado. Foi realizada fusão exaustiva dos pares de marcadores e avaliação do beneficio na PFS. Aperras combinações de marcadores ou fusão de combinações de marcadores que eram significativas foram relatadas para poupar tempo computacional. Os resultados foram guardados após cada interação.
Para as combinações de marcadores melhor classificadas, foram estabelecidas regras de decisão para definição de subpopulações de pacientes selecionados usando a Árvore de Classificação e Regressão. A associação das subpopulações de pacientes selecionadas para outros pontos finais clínicos também foi avaliada, O desempenho da PFS e OS no conjunto de confirmação foi avaliado por teste da associação de biomarcadores identificados no conjunto de descoberta usando as regras de decisão definidas. A PFS de ambos os subgrupos positivo e negativo foi relatada para ambos os braços do estudo no conjunto de confirmação. O valor limiar do valor P não foi aplicável devido ao reduzido tamanho da amostra, mas foi à mesma relatado.
As amostras incluídas no conjunto de confirmação independente podem ter valores em falta para biomarcadores sem associação descoberta com a PFS, contudo, os sujeitos que não puderam ser classifiçados devido a valores em falta dos bíomarcadores selecionados foram vistos como "não a v a r r ave r s e 1 o r am e x c r u .1 d.o s .
As análises iniciais focaram-se em associações de marcador único estratificadas por covariáveis. Associações significativas foram encontradas na análise da associação de marcador único incluindo CD68, PSMB1 (P11A), P65 e PSMB5 (P.24C) . Análise de ernparelhamento subsequente identificou um par de bíomarcadores com PFS signíficativamente mais longa e uma tendência para um benefício na OS. Como não existiam conjuntos de dados disponíveis para confirmação independente desta descoberta, o conjunto de dados foi dividido nos conjuntos de Descoberta e Confirmação descritos acima. Como parte dessa análise, múltiplas combinações de bíomarcadores foram comparadas e outas combinações significativas foram identificadas. A associação que se considerou ser a mais clínicamente apropriada de todas as análises foi o PSMB P11A heterozigótico em combinação com expressão reduzida de CD68 (0-50%). As subpopulações de interesse clínico são sujeitos com carga tumoral elevada, rituximab anterior e uma ou duas .1 inhas de terapia anterior .
As combinações emparelhadas de bíomarcadores foram conduzidas usando o teste de log-rank estratificado para caria par potencial para determinar diferenças na PFS entre os grupos de tratamento com Vc-R e rituximab isolado. Cento e dois pares de bíomarcadores tinham um log-rank p<0,05, Destes, 97 pares tinham uma frequência na população >1%. Catorze pares também mostraram uma melhoria de PFS de 16 meses. Nesta análise, 1.140 comparações emparelhadas foram realizadas (as covariáveis foram emparelhadas com cada marcador individual para suplementar as análises}, Após a correção FDR, 1 par foi significativo (FDR=0,051). Este par de biomarcadores identificou 33% da população avaliável de biomarcadores que tinha uma vantagem na PFS de 7,5 meses quando tratada com Vc-R em. comparação com rituximab isolado (Tabela 4) e uma tendência a melhor OS (P=0,055, HR: 0,426 [0,174, 1,046]. Este par é composto por PSMB1 P11A (heterozigótico C/G) e expressão reduzida de CD68 a definida como 0-50 células coradas positivamente. De seguida, este par será referido como o subgrupo positivo quanto ao biomarcador. O subgrupo negativo quanto ao biomarcador não tem este par de biomarcadores e tem um genótípo de PSMB1 diferente e nivel de expressão de CD68.
Tabela 4: Comparação de População Positiva Quanto ao Biomarcador com População Negativa Quanto ao Biomarcador para PFS e OS
heterozigótico e CD68 "Reduzida", Negativo quanto ao biomarcador=todos os sujeitos sem este par, Vc-R=Bortezomib+Rituximab, PFS=sobrevivência isenta de progressão; OS=sobrevivência global, CI=intervalo de confiança, HR=Taxa de risco
Importantemente, o subgrupo positivo quanto ao biomarcador (PSMB1 P11A heterozigótico e expressão reduzida de CD68) também teve uma taxa de resposta global significativamente melhor 73,7% para aqueles tratados com Vc-R em comparação com 47,5% com R isolado (p=0,0077), e um tempo até ao próximo tratamento (p=0,0013) e duração do intervalo isento de tratamento (p=0,0017) mais longos.
Perfis de AE similares foram observados nas populações positiva quanto ao biomarcador e negativa quanto ao biomarcador. Exposição ao tratamento similar foi observada nas populações positiva quanto ao biomarcador e negativa quanto ao biomarcador. Os sujeitos tratados com rituximab na população positiva quanto ao biomarcador teve uma dose mediana de 2.941 mg/m2 em comparação com 2.940 mg/m2 na população com negativa quanto ao biomarcador. Os sujeitos tratados com Vc-R na população positiva quanto ao biomarcador teve uma dose mediana de 31,1 mg/m2 em comparação com 30 mg/m2 na população negativa quanto ao biomarcador. O número total de doses, duração da exposição, intensidade da dose, intensidade da dose relativa e número máximo de ciclos recebidos também mostrou diferenças muito similares.
Os sujeitos tratados com Bortezomib + rituximab mantiveram PFS mais longa quando positivos quanto ao biomarcador e estratificados por qualquer pontuação FLIPI, por carga tumoral, por pontuação de Ann Arbor, por idade, por região, por sexo, e por raça. Em pacientes com risco mais elevado e mau prognóstico, p.ex., carga tumoral elevada, FLIPI intermédia ou elevada, mais velho que 65, ou com tratamento com rituximab anterior, foi observada melhoria de PFS maior nos pacientes quando positivos quanto ao biomarcador em comparação com quando negativos quanto ao biomarcador. A PFS mais longa foi mantida independentemente do tempo desde o último tratamento ou o número de tratamentos prévios por rituximab anterior ou por número de tratamentos com rituximab menor ou igual a 2.
Os sujeitos tratados com Bortezomib + rituximab mantiveram sobrevivência global mais longa quando positivos quanto ao biomarcador e estratificados pela pontuação FLIPI, por carga tumoral, por pontuação de Ann Arbor, por idade, por região, por sexo, e por raça. Os sujeitos tratados com Velcade + rituximab mantiveram PFS mais longa quando positivos quanto a CD68 reduzida (0-50) e estratificados por qualquer pontuação FLIPI, por carga tumoral, por pontuação de Ann Arbor, por idade, por região, por sexo, e por raça. Quando CD68 elevada, eles reagem melhor a rituximab isolado como esperado. Os sujeitos tratados com Velcade + rituximab mantiveram PFS mais longa quando positivos quanto a PSMB P11A heterozigótico e estratificados por qualquer pontuação FLIPI, por carga tumoral, por pontuação de Ann Arbor, por idade, por região, por sexo, e por raça. Quando CD68 elevada, eles reagem melhor a rituximab isolado como esperado.
Descobriu-se uma tendência para uma OS mais longa para sujeitos positivos quanto ao biomarcador (p=0,055, HR=0,426). Quando as contribuições dos biomarcadores são examinadas individualmente, esta tendência é menos distinguível. Para sujeitos que são PSMB1 P11A heterozigóticos C/G, esta significância é p=0,2525 e HR=0,673 enquanto os sujeitos que são positivos quanto a CD68 (0-50), a significância é p=0,0714 e HR=0,615.
Os sujeitos tratados com Velcade + rituximab tiveram uma tendência para melhor OS quando positivos para CD68 reduzida (0-50) e estratificados por qualquer pontuação FLIPI, por carga tumoral, por pontuação de Ann Arbor, por idade, por região, por sexo, e por raça. Os sujeitos tratados com Velcade + rituximab tiveram uma tendência para melhor OS quando positivos quanto a PSMB1 P11A heterozigótico e estratificados por qualquer Pontuação FLIPI, por carga tumoral, por pontuação de Ann Arbor, por idade, por região, por sexo, e por raça.
Após validação cruzada, descobriu-se que o par previamente descrito (CD68 Reduzida e PSMB P11A) era significativo na pequena coorte de descoberta (p=0,0003, 14,2 meses para Vc-R vs. 8,5 meses para R, HR=0,4 (0,24, 0,67)). Havia ainda uma tendência para OS mais longa na população positiva quanto ao biomarcador (p=0,1291), HR=0,47 (0,17, 1,27). Embora o número de sujeitos nas coortes de confirmação seja pequeno, descobriu-se que a tendência positiva em tanto PFS como OS estava mantida. Na coorte de confirmação 1 (n=106), os sujeitos tratado com Vc-R tiveram aproximadamente 18,3 meses de PFS enquanto aqueles tratados com R isolado tiveram PFS de 9,5 meses (p=0,0817, HR=0,44). Na coorte de confirmação 2 (n=246), os sujeitos tratados com Vc-R tiveram PFS mediana de 13, 9 meses enquanto aqueles tratados com R tiveram PFS mediana de 0,5 meses (p=0,0878, HR=0,49). A tendência na OS também estava mantida.
Era de interesse determinar as contribuições individuais de cada biomarcador para o beneficio na PFS encontrado nos sujeitos com ambos os biomarcadores (PSMB1 P11A heterozigótico e CD68 Reduzida). Na população com biomarcadores positivos, os sujeitos com PSMB1 P11A (C/G) tiveram PFS mediana de 16,6 meses quando tratados com Vc-R em comparação com PFS mediana de 9,5 meses quando tratados com R isolado, mostrando uma vantagem na PFS de 7,1 meses quando a combinação foi usada. Esse beneficio não foi visto na população nos sujeitos com biomarcadores negativos com Vc-R. Consistente com publicação anterior sobre CD68 e rituxan, este estudo mostra que os sujeitos com um expressão mais elevada de CD68 reagem melhor a rituximab isolado (PFS mediana de 16,2 meses) do que aqueles com expressão de CD68 reduzida (PFS mediana de 9,3 meses). Contudo, este sujeitos com CD68 reduzida (0-50) tiveram PFS significativamente mais longa (mediana de 14 meses) quando tratados com a combinação em comparação com pacientes similares tratados com R isolado (mediana 9,3 meses); isto é uma vantagem na PFS de 4,7 meses (HR=0,64 (Cl de 95%: 0,475-0,864).
Estes resultados sugerem que os subgrupos de pacientes que têm PFS significativamente mais longa e uma tendência para melhor OS quando tratados com a combinação Vc-R em comparação com R isolado podem ser identificados antes da terapia. Um par de biomarcadores que mantém significância após correções de comparações múltiplas (FDR=0,051) inclui uma subunidade proteassomal SNP [PSMB1 P11A heterozigótico] e CD68 com baixa expressão (0-50) . Trezentos e cinquenta e seis sujeitos foram avaliáveis para ambos estes marcadores neste estudo. Adicionalmente, este par de biomarcadores tinha um frequência na população elevada com aproximadamente um terço dos sujeitos avaliáveis tendo ambos estes biomarcadores. Os sujeitos com este par de biomarcadores tiveram um intervalo de PFS mais longo quando tratados com Vc-R (16,6 meses) em comparação com rituximab isolado (9,1 meses) demonstrando um beneficio na PFS de aproximadamente 7,5 meses com a combinação. Este grupo também parece ter um beneficio na OS com Vc-R que tende claramente para significância (HR: 0,426 (0,174-1,046) P = 0,0550), uma ORR mais elevada (73,7% com Vc-R vs. 47,5% com rituximab isolado, p=0, 0077), um intervalo de tempo até ao próximo tratamento mais longo (33,1 meses com Vc-R vs. 14,8 meses com rituximab isolado, p=0,0013) e uma duração mais longa de intervalo isento de tratamento (27,8 meses vs. 10,1 meses, p=0,0017).
Importantemente, a coorte com biomarcadores positivos CD68/PSMB1 P11A era representativa da população do ensaio global no que diz respeito à demografia e caracteristicas clínicas. De notar, aproximadamente metade desta coorte era representada por sujeitos com doença de elevado risco e caracteristicas de mau prognóstico. Em pacientes com carga tumoral mais elevada (-54%), pontuação FLIPI média ou elevada (-76%), idade mais elevada (>65) (-25%), com tratamento com Rituximab anterior (-46%), ou com duas (-26%) ou mais de duas (-30%) linhas de terapia anterior, o benefício na PFS da coorte positiva quanto aos biomarcadores CD68/PSMB P11A parece estar mantido. Estes pacientes são geralmente considerados como de "elevado risco" com opções de tratamento limitadas e estes achados preliminares sugerem que os sujeitos positivos quanto aos biomarcadores com caracteristicas de elevado risco podem beneficiar de Vc-R.
Descobriu-se que os polimorfismos em PSMB1 e PSMB5 têm associações significativas com pontos finais clínicos como marcadores únicos. Descobriu-se que a combinação de PSMB1 [P11A] com CD68 é sinérgica e presente numa proporção elevada da coorte de estudo. O PSMB1 P11A é um polimorfismo encontrado na sequência principal do gene PSMB1 do proteassoma (Chen 1996). A sequência principal é responsável pela montagem de subunidades apropriada e foi relatado que alterações dos aminoácidos carregados reduz a eficiência da agregação de subunidades (Schmidt 1999). Uma vez agregadas, a autocatálise permite a remoção da sequência principal. 0 segundo biomarcador no par é macrófagos infiltrantes tumorais expressando CD68. Relatos prévios mostraram que níveis elevados de CD68 se associam a melhor resposta ao rituximab (Taskinen 2007).
Importantemente, este estudo mostra que os sujeitos com níveis reduzidos de expressão de CD68 têm PFS mais longa e melhor resposta global a Vc-R em comparação com R isolado especialmente quando presente com PSMB1 P11A heterozigótico como discutido acima. Após a validação cruzada, descobriu-se que o par previamente descrito (CD68 Reduzida e PSMB P11A) é significativo na coorte de descoberta mais pequena (p=0,0003, 14,2 meses para Vc-R vs. 8,5 meses para rituximab isolado, HR=0,4 (0,24, 0,67)). Havia ainda uma tendência para OS mais longa na população positiva quanto aos biomarcadores (p=0,1291), HR=0,47 (0,17, 1,27). Embora o número de sujeitos nas coortes de confirmação fosse pequeno, descobriu-se que a tendência positiva tanto em PFS como OS estava mantida. Na coorte de confirmação 1 (que exclui sujeitos da China; n=106), os sujeitos tratados com Vc-R tinham PFS de aproximadamente 18,2 meses enquanto aqueles tratados com R isolado tinham PFS de 9,5 meses (p=0,0817, HR=0,44). Na coorte de confirmação 2 (que inclui sujeitos da China e sujeitos com dados em falta; n=126), os sujeitos tratados com Vc-R tinham mediana de PFS de 13, 9 meses enquanto aqueles tratados com R isolado tinham mediana de PFS de 9,5 meses (p=0, 0878, HR=0,49). A tendência na OS também estava mantida. EXEMPLO 2. O preditores únicos que se correlacionaram com uma resposta positiva são mostrados na Tabela 5.
EXEMPLO 3.
Os pares de preditores que se correlacionaram com uma resposta positiva são mostrados nas Tabelas 6 e 7.
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Os objetivos exploratórios na análise de biomarcadores do estudo VISTA eram identificar populações de pacientes que são mais ou menos propensas a responder a VELCADE/Melfalano/Prednisona versus Melfalano/Prednisona apenas por: • Confirmação do achado (a partir de estudos de linfoma) de uma associação de marcador único de PSMB1 P11A e PSMB5 R24C com PFS e OS. • Associação com outros pontos finais clinicos incluindo: tempo até à progressão (TTP), resposta completa (CR), taxa de resposta global, tempo até à resposta e duração da resposta. A associação de PSMB1 P11A e PSMB5 R24C individualmente ou em combinação com TTP, PFS, e OS foi estimada usando o teste de log-rank entre grupos de tratamento para populações com biomarcador positivo e negativo. Fizeram-se associações similares na população global com biomarcadores por braço de tratamento. Foram relatadas as medianas de TTP, PFS, e OS, diferença na mediana de TTP, PFS, e OS entre os grupos de tratamento, valor P por log-rank, taxa de risco e seus intervalos de confiança a 95% e frequências dos eventos. As representações gráficas de Kaplan-Meier foram apresentadas para cada biomarcador. Quando eram encontradas associações positivas para TTP, OS ou PFS, então os outros pontos finais clínicos eram testados com métodos e resultados similares. Para ORR, foi usado o teste exato de Fisher. 0 número e percentagem de sujeitos estando em cada categoria de resposta foram descritivamente tabulados. A Tabela 8 mostra o benefício na sobrevivência isenta de progressão de 5,3 meses com VELCADE-MP vs. Apenas MP em pacientes com o marcador PSMB1 P11A (C/G).
A Tabela 9 mostra o benefício na sobrevivência global de 6 meses com VELCADE-MP vs. apenas MP em pacientes com o marcador PSMB1 P11A (C/G).
MEXO 3. COMBINAÇÕES DE MARCADORES EMPARELHADAS A seguinte tabela delineia os dados para todas as combinações de marcadores emparelhadas.
Nota: Selecionado = Positivo quanto aos biomarcadores, Não Selecionado = Negativos quanto aos biomarcadores.

Claims (8)

REIVINDICAÇÕES
1. Um método para predição da resposta a um tratamento de cancro compreendendo bortezomib e rituximab num paciente com cancro linfoma não-Hodgkin, compreendendo: determinação do nivel ou quantidade de um primeiro preditor numa amostra biológica do paciente referido, em que o primeiro preditor referido é CD68 ou o polimorfismo PSMB1 (P11A); e determinação da presença ou quantidade de um segundo preditor no paciente referido, em que CD68 reduzida ou a presença do polimorfismo PSMB1 (P11A) está correlacionada com pelo menos um desfecho positivo e a presença, ausência, ou quantidade do segundo preditor referido está correlacionada com pelo menos um desfecho positivo.
2. 0 método da reivindicação 1, em que o primeiro preditor é CD68 reduzida, tal como onde CD68 reduzida é 50% ou menos de células positivas quanto a CD68, como determinado por imunohistoquimica.
3. O método da reivindicação 1, em que o primeiro preditor é o polimorfismo PSMB1 (P11A).
4. O método da reivindicação 1, em que o segundo preditor é selecionado do grupo que consiste em: CD68 reduzida, polimorfismo PSMB1 (P11A), polimorfismo PSMB5 (R24C), idade de menos de 65, um tratamento anterior, pontuação índice de Prognóstico Internacional de Linfoma Folicular (FLIPI) reduzida, e carga tumoral reduzida.
5. 0 método da reivindicação 1, em que o linfoma não-Hodgkin é um linfoma não-Hodgkin folicular de células B.
6. 0 uso de um estojo de diagnóstico ou equivalente para identificação de pacientes com linfoma não-Hodgkin que são candidatos a um tratamento de cancro particular compreendendo bortezomib e rituximab compreendendo: um reagente que deteta a quantidade ou presença de um primeiro preditor numa amostra biológica; um reagente que deteta a quantidade ou presença de um segundo preditor numa amostra biológica; e instruções para empregar os preditores referidos para identificação de pacientes que são candidatos ao tratamento referido; em que o primeiro preditor é selecionado de um grupo que consiste em CD68 e o polimorfismo PSMB1 (P11A).
7. 0 uso da reivindicação 6, em que o segundo preditor é selecionado de um grupo que consiste em CD68, polimorfismo PSMB1 (P11A) e polimorfismo PSMB5 (R24C).
8. 0 uso da reivindicação 6, em que o linfoma não-Hodgkin é um linfoma não-Hodgkin folicular de células B. Lisboa, 31 de maio de 2016
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