MX2014001619A - Predictores para el tratamiento del cancer. - Google Patents

Predictores para el tratamiento del cancer.

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Abstract

La presente invención proporciona métodos para predecir una respuesta a un tratamiento de cáncer por medio de la determinación del nivel de CD68 o polimorfismo de PSMBI (Pl 1A) en una muestra biológica y la presencia o la cantidad de un segundo biomarcador en el paciente; la invención también proporciona kits y métodos para el tratamiento del cáncer.

Description

PREDICTORES PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad a la solicitud provisional Número de Serie 61/522,596 presentada el 11 de agosto del 2011 y solicitud provisional Número de Serie 61/560,555 presentada el 16 e noviembre del 2011 ambas incorporadas en la presente por referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con el tratamiento de pacientes con cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Aunque los avances en el desarrollo de terapias contra el cáncer progresan con éxito, solo un subconjunto de los pacientes responden a cualquier terapia particular. Con el índice terapéutico estrecho y el potencial tóxico de muchas terapias disponibles contra el cáncer, tales respuestas diferenciales contribuyen potencialmente a que los pacientes se sometan a regímenes de tratamiento innecesarios, ineficaces e incluso potencialmente dañinos.
Una manera de optimizar la terapia para tratar a pacientes individuales es determinar uno o más predictores para el paciente que se correlacionen con un resultado particular en respuesta a la terapia. Ver, por ejemplo, las patentes núm. WO2004/053066; WO2006/133420; WO2008/021 183; y WO2009/148528. La capacidad de predecir la sensibilidad al fármaco en los pacientes es particularmente difícil debido a que las respuestas a los fármacos reflejan las propiedades intrínsecas de las células objetivo y, además, las propiedades metabólicas del huésped.
Existe una necesidad de identificar nuevos marcadores predictivos para identificar determinados pacientes con cáncer que se espera que tengan un resultado favorable cuando se administran terapias particulares contra el cáncer.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un método para identificar si un paciente tiene una mayor probabilidad de un resultado favorable en respuesta a un tratamiento del cáncer; el método comprende: determinar la presencia, ausencia o cantidad de uno o más predictores en el paciente, en donde la presencia, ausencia o cantidad del predictor se correlaciona con por lo menos un resultado favorable.
La presencia de predictores puede determinarse mediante la obtención de una muestra biológica de dicho paciente. El tratamiento del cáncer puede comprender la administración de un inhibidor de proteasoma, tal como bortezomib. Los predictores pueden ser uno o más de baja CD68, PSMB1 (P11A), PSMB5 (R24C), P65, tiempo desde el último tratamiento contra el cáncer, un tratamiento previo, baja puntuación FLIPI, edad (65 o más joven), y baja carga tumoral.
Se proporcionan, además, kits de diagnóstico para identificar pacientes propensos a tener un resultado positivo en respuesta a un tratamiento del cáncer.
La invención proporciona, además, métodos para tratar pacientes de cáncer mediante la determinación de la presencia, ausencia o cantidad de uno o más predictores en el paciente, y la selección de un método de tratamiento depende de la probabilidad de que el paciente responda al tratamiento.
Además, se proporcionan usos para los inhibidores del proteasoma para el tratamiento del cáncer, en donde los pacientes se caracterizan por uno o más de: baja CD68, PSMB1 (P11A), PSMB5 (R24C), P65, tiempo desde el último tratamiento contra el cáncer, un tratamiento previo, baja puntuación FLIPI, edad, y baja carga tumoral.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1-8 muestran árboles de decisión para determinar si un paciente particular tendrá mayores probabilidades de un resultado favorable en respuesta al tratamiento. "Seleccionado" significa que el paciente tendrá una mayor probabilidad de resultado favorable en respuesta al tratamiento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención describe predictores que sirven como herramientas útiles para el pronóstico y la planificación para el tratamiento del cáncer. Los predictores predicen si habrá un resultado favorable en respuesta a un tratamiento particular, por ejemplo, el tratamiento con un inhibidor de proteasoma.
Sin limitación, la presente invención proporciona (a) métodos para predecir una respuesta a un tratamiento en un paciente de cáncer mediante la determinación de la presencia o cantidad de uno o más predictores, (b) kits útiles en la determinación de la presencia o la cantidad del uno o más predictores, (c) métodos para tratar el cáncer mediante la selección de pacientes basada en la presencia o cantidad de uno o más predictores y (d) tratar el cáncer en pacientes con uno o más predictores.
En algunas modalidades, se proporciona un método para predecir la respuesta a un tratamiento contra el cáncer (por ejemplo, el tratamiento con un inhibidor de proteasoma tal como bortezomib) en un paciente con cáncer; el método comprende determinar la presencia o cantidad de un predictor en un paciente o una muestra biológica del paciente; y en donde la presencia o cantidad del predictor se correlaciona con por lo menos un resultado positivo. Algunas modalidades comprenden determinar la presencia o cantidad de un segundo predictor en el paciente o una muestra biológica del paciente, en donde la presencia o cantidad del segundo predictor se correlaciona con por lo menos un resultado positivo.
La presente invención consiste en la identificación de predictores denominados en la presente descripción, además, "variantes", "marcadores" "biomarcadores" y/o "factores", que se correlacionan con una mayor probabilidad de respuesta favorable a un tratamiento contra el cáncer. La asociación de la respuesta del paciente a un tratamiento contra el cáncer con estos predictores puede aumentar de mayor confianza en la seguridad y/o eficacia con el tratamiento particular. Los predictores pueden ser un gen, proteína, característica del paciente, o aspecto de la historia del paciente.
Los predictores de acuerdo con esta invención, que se correlacionan con por lo menos un resultado favorable incluyen baja CD68, polimorfismo de PSMB1 (P11A), polimorfismo PSMB5 (R24C), P65, edad (menores de 65), un tratamiento previo, baja puntuación del índice de pronóstico internacional de linfoma folicular (FLIPI, por sus siglas en inglés), tiempo desde el último tratamiento contra el cáncer y baja carga tumoral. Preferentemente, el paciente tiene baja CD68 o PSMB1 (P11A) y la presencia de por lo menos otro predictor. En una modalidad, el paciente tiene baja CD68 y polimorfismo de PSMB1 (P11A). Los pares predictores de acuerdo con esta invención que se correlacionan con por lo menos un resultado favorable incluyen los que se muestran en los cuadros 6 y 7.
Por "baja CD68" se entiende que el sujeto o la muestra biológica del paciente muestra menos cantidad de CD68 que el paciente o las muestras biológicas promedio de un paciente promedio que tiene la misma enfermedad. En algunas modalidades, baja CD68 significa que 25 % o menos de las células en una muestra biológica expresan CD68; 50 % o menos de las células en una muestra biológica expresan CD68; 25 % o menos de las células foliculares en una muestra biológica expresan CD68; 50 % o menos de las células foliculares en una muestra biológica expresan CD68; 25 % o menos de las células perifoliculares en una muestra biológica expresan CD68; o 50 % o menos de las células perifoliculares en una muestra biológica expresan CD68.
Por "baja puntuación de FLIPI" se entiende una puntuación de 0 o 1 factor en el índice del pronóstico internacional de linfoma folicular (puntuación FLIPI). Para determinar la puntuación FLIPI, se asigna un punto a cada uno de: edad mayor que 60 años, enfermedad en Etapa III o IV, más de 4 grupos de ganglios linfáticos involucrados, hemoglobina en suero menor que 12 g/dL y LDH en suero elevado.
Como se usa en la presente descripción, los términos "que comprende", "que contiene", "que tiene" y "que incluye" se usan en su sentido abierto, no limitante.
"Cantidad" puede referirse al valor, intensidad, concentración, cantidad, grado, o nivel de expresión. Por ejemplo, la cantidad de un gen puede ser el número de veces que un gen o porción del mismo está presente en el genoma de un sujeto o en las células del sujeto. Cantidad puede significar, además, el número de células en una muestra biológica que expresa un marcador, o el nivel de expresión total o la intensidad del marcador en una muestra biológica. Cantidad puede referirse, además, al número de tipos o líneas de terapia del paciente a la que el paciente pudo haberse expuesto anteriormente. La cantidad puede ser en comparación con un número absoluto, en comparación con una muestra de referencia de un paciente sano, en comparación con un número medio de pacientes sanos, o en comparación con un número promedio de los pacientes con enfermedad similar.
El tratamiento contra el cáncer puede incluir la administración de un solo fármaco o tratamiento, o un tratamiento de combinación que comprende la administración de más de un fármaco o tratamiento. El tratamiento contra el cáncer puede ser la administración de quimioterapia, radioterapia, o inmunoterapia; o el tratamiento contra el cáncer puede ser un trasplante de médula ósea.
En algunas modalidades, el tratamiento contra el cáncer comprende administrar un inhibidor de proteasoma a un paciente. Un inhibidor de proteasoma es cualquier sustancia que inhibe la actividad enzimática del proteasoma 20S o 26S in vitro o in vivo. En algunas modalidades, el inhibidor de proteasoma es un ácido peptidil borónico. Los ácidos peptidil borónicos incluyen bortezomib. Los inhibidores del proteasoma incluyen los compuestos descritos en las patentes de Estados Unidos núms. 5,756,764; 5,693,617; 6,831 ,099; 6,096,778; 6,075,150; 6,018,020; 7,119,080; 6,747,150; 6,617,317; 6,548,668; 6,465,433; 6,297,217; 6,083,903; 6,066,730; 5,780,454; 7,422,830; 7,109,323; 6,958,319; 6,713,446; y 6,699,835. El inhibidor de proteasoma puede ser bortezomib.
En algunas modalidades, el tratamiento contra el cáncer comprende el tratamiento con agentes contra el cáncer, que incluyen, pero no se limitan a, acemannan, aclarubicina, aldesleukina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, amifostina, aminoglutetimida, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ancestim, asparaginasa, bevacizumab, bexaroteno, broxuridina, capecitabina, celmoleukin, cetrorelix, cetuximab, cladribina, clofarabina, clotrimazol, daclizumab, dexrazoxano, dilazep, docosanol, doxifluridina, bromocriptina, carmustina, ciclofosfamida, citarabina, diclofenaco, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, glicopina, heptaplatino, hidroxiurea, ácido ibandrónico, imiquimod, iobenguane, irinotecan, irsogladina, lanreotida, leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, liarozol, lobaplatino, lonidamina, masoprocol, melarsoprol, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, nartograstim, nedaplatino, nilutamida, noscapina, oprelvekin, osaterona, oxaliplatino, ácido pamidrónico, pegaspargasa, pentosana polisulfato sodio, pentostatina, picibanil, pirarubicina, sodio porfimero, prednisona, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, rituximab, romurtide, sargramostim, sizofuran, sobuzoxano, sonermin, esteroides, suramin, tasonermin, tazaroteno, tegafur, temoporfin, temozolomida, teniposido, tetraclorodecaoxido, talidomida, timalfasin, tirotropin alfa, topotecan, toremífeno, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trilostano, trimetrexato, ubenimex, valrubicina, verteporfin, vincristina, vinblastina, vindesina, y vinorelbina. En una modalidad preferida, el tratamiento contra el cáncer comprende rituximab. En otras modalidades preferidas, el tratamiento contra el cáncer comprende melfalina o prednisona, o una combinación de melfalina y prednisona.
En algunas modalidades, el tratamiento contra el cáncer es un tratamiento de combinación. El tratamiento de combinación puede comprender el tratamiento con un inhibidor de proteasoma y otro agente contra el cáncer o tratamiento del cáncer. En algunas modalidades, el otro agente contra el cáncer es un anticuerpo monoclonal, por ejemplo, rituximab. En otras modalidades, el otro agente contra el cáncer es melfalina, prednisona, o una combinación de melfalina y prednisona.
El resultado favorable puede ser una velocidad de respuesta total, tasa de supervivencia total, velocidad de respuesta completa total, duración de la respuesta, más tiempo para la terapia siguiente, intervalo sin tratamiento, respuesta positiva al tratamiento, un largo tiempo de evolución, supervivencia a largo plazo y/o mayor supervivencia sin progresión. El resultado favorable puede ser dependiente de la dosis o independiente de la dosis. El resultado favorable puede ser favorable en comparación con el no tratamiento, o en comparación con otro tratamiento del cáncer o tratamiento(s) del cáncer.
"Cáncer" o "tumor" se pretende que incluya cualquier crecimiento neoplásico en un paciente, que incluye un tumor inicial y cualquier metástasis. El cáncer puede ser de tipo de tumor hematológico o sólido. Los cánceres hematológicos incluyen cánceres tales como mielomas (por ejemplo, mieloma múltiple), leucemias (por ejemplo, síndrome de Waldenstrom, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia granulocítica, leucemia monocítica, leucemia linfocítica), y linfomas (por ejemplo, linfoma folicular, linfoma de células del manto, linfoma difuso de células B, linfoma maligno, plasmocitoma, sarcoma de células reticulares, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin o linfoma folicular de células B no Hodgkin). Los tumores sólidos pueden originarse en los órganos, e incluyen cánceres tales como de cerebro, piel, pulmón, mama, próstata, ovario, colon, riñon, e hígado. El cáncer puede ser en el sitio primario, una metástasis, refractario (por ejemplo, refractario a una o más líneas de tratamiento) y/o recurrente. En algunas modalidades, el cáncer es linfoma folicular de células B no Hodgkin o mieloma múltiple.
Cuando el predictor está presente dentro del cuerpo del paciente, la presencia, ausencia o cantidad del predictor puede evaluarse mediante la obtención de una muestra biológica de un paciente y determinar si dicha muestra biológica contiene el predictor o en qué cantidades la muestra biológica contiene el predictor. Una "muestra biológica", como se usa en la presente descripción, se refiere a una muestra que contiene o que consiste en tejidos, células, fluidos biológicos y aislados de estos, aislados de un sujeto, así como tejidos, células y fluidos presentes dentro de un sujeto. Los ejemplos de muestras biológicas incluyen, por ejemplo, esputo, sangre, células sanguíneas (por ejemplo, células blancas de la sangre), líquido amniótico, plasma, suero, semen, saliva, médula ósea, tejido o muestras de biopsia con aguja fina, orina, líquido peritoneal, líquido pleural y cultivos celulares. Las muestras biológicas pueden incluir, además, secciones de tejidos tales como secciones congeladas tomadas con fines histológicos. En algunas modalidades, la muestra biológica puede ser o incluir células tumorales. Las muestras biológicas de un tumor hematológico pueden incluir la médula ósea y/o sangre periférica.
La detección del predictor en una muestra biológica puede realizarse por cualquier método convencional para detectar el tipo de predictor, por ejemplo, medición directa, inmunohistoquímica, inmunoelectrotransferencia, inmunofluorescencia, inmunoabsorbencia, inmunoprecipitaciones, matriz de proteínas, hibridación fluorescente in situ, análisis FACS, hibridación, hibridación in situ, transferencias Northern, transferencias Southern, transferencias Western, ELISA, radioinmunoensayo, arreglo/chip de genes, PCR, RT-PCR, o análisis citogenético.
Cuando el predictor se basa en un genotipo o polimorfismo particular, la muestra biológica puede analizarse por genotipificación. El término "genotipo" se refiere a los alelos presentes en el ADN de un sujeto o paciente, en donde un alelo puede definirse por el(los) nucleótido(s) particular(es) presente(s) en una secuencia de ácido nucleico en un sitio(s) particular(es). A menudo un genotipo es el(los) nucleótido(s) presente(s) en un único sitio polimórfico conocido para variar en la población humana. "Genotipado" se refiere al proceso para determinar el genotipo de un individuo mediante el uso de ensayos biológicos. Los métodos actuales para hacerlo incluyen PCR, secuenciación del ADN, sondas de oligonucleótidos no codificantes, e hibridación de microarreglos de ADN o bolillas.
Un "polimorfismo de un solo nucleótido" (SNP, se pronuncia snip) es una variación de la secuencia de ADN que ocurre cuando un solo nucleótido - A, T, C, o G - en el genoma (u otra secuencia compartida) difiere entre los miembros de una especie (o entre cromosomas apareados en un individuo). Por ejemplo, dos fragmentos de ADN secuenciado de diferentes individuos, AAGCCTA a AAGCTTA, contienen una diferencia en un solo nucleótido. En este caso se dice que hay dos alelos: C y T. Casi todos los SNP comunes solo tienen dos alelos.
La detección de la presencia o ausencia de por lo menos una varianza de genotipo implica poner en contacto una secuencia de ácido nucleico correspondiente a uno de los genes identificados en la presente descripción o un producto de un gen de este tipo con una sonda. La sonda es capaz de distinguir una forma particular del producto génico o el gen o la presencia o una variación particular, o variaciones, por ejemplo, mediante la unión o la hibridación diferencial.
Cuando el predictor es la presencia o cantidad (e incluye el nivel de expresión) de un gen o proteína particular, la presencia o cantidad (e incluye el nivel de expresión) se puede determinar mediante inmunohistoquímica de una muestra biológica.
En algunas modalidades, se proporciona un kit para identificar pacientes que son candidatos para un tratamiento del cáncer; el kit comprende un primer reactivo para detectar la presencia o cantidad de uno de los predictores de la invención en una muestra biológica y un segundo reactivo para detectar la presencia o cantidad de un segundo predictor de la invención en una muestra biológica, e instrucciones para emplear los predictores para identificar pacientes que son candidatos para el tratamiento. En algunas modalidades, el primer reactivo detecta la cantidad de CD68 y el segundo reactivo detecta el polimorfismo de PSMB1 (P11A) o el polimorfismo PSMB5 (R24C). Los reactivos pueden ser anticuerpos (por ejemplo, cuando se prueba CD68) o pueden ser sondas o arreglos de sondas (por ejemplo, cuando se detecta polimorfismo génico) En algunas modalidades, un método para tratar a un paciente para el cáncer comprende: determinar la presencia o cantidad de un primer predictor en el paciente o una muestra biológica de dicho paciente; y determinar la presencia o cantidad de un segundo predictor en dicho paciente o una muestra biológica de dicho paciente; y seleccionar un método de tratamiento dependiente de si dicho paciente tiene probabilidades de responder a dicho tratamiento.
La invención proporciona, además, usos de inhibidores del proteasoma para el tratamiento del cáncer en un paciente, en donde el paciente se caracteriza por la presencia, ausencia, o cantidad de por lo menos un predictor correlacionado con por lo menos un resultado positivo en respuesta al inhibidor de proteasoma.
Todas las publicaciones citadas en la presente descripción se incorporan como referencia. A menos que se definan de cualquier otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado como lo entiende comúnmente un experto en la materia a la que se dirige la invención.
EJEMPLO 1 El linfoma no Hodgkin (NHL) abarca varias entidades de enfermedades linfoides malignas únicas que varían en su comportamiento clínico, apariencia morfológica, ¡nmunológica y fenotipo molecular. El linfoma folicular (FL), el NHL indolente más común, exhibe variabilidad similar con algunos pacientes que presentan un curso muy lento de la enfermedad, mientras que otras progresan y mueren dentro de solo 5 años (Dave 2004). Se realizó un estudio prospectivo, abierto, aleatorio, con control activo, multicéntrico, multinacional para comparar la eficacia y seguridad de la combinación de bortezomib y rituximab (Vc-R) con respecto a rituximab como monoterapia en pacientes con NHL folicular de células B que han sufrido una recaída o es refractario, sensible o virgen a rituximab.
Los sujetos se asignaron al azar centralmente a los Grupos de Tratamiento A (Vc-R) o B (rituximab) en una relación 1 :1 teniendo en cuenta los siguientes factores de estratificación: puntuación del índice del pronóstico internacional de linfoma folicular (FLIPI) (bajo [0 o 1 factor], intermedio [2 factores], alto [=3 factores]); Terapia anterior con rituximab (si, no); Tiempo desde la última dosis de terapia antilinfoma (<1 año, >1 año); Región (Estados Unidos/Canadá, Unión Europea, Resto del mundo).
Se recogieron muestras de tumor para análisis de ADN y proteína y una muestra de sangre para análisis de ADN.
Los candidatos de proteína seleccionados fueron NF- B (RELA/p65), PSMA5, p27, y CD68. Estas proteínas se atenúan por el tratamiento con bortezomib (NF-?? (RELA/p65); PSMA5, p27), se regulan por la vía ubiquitina proteasoma (p27), o se asocian con mal pronóstico en el linfoma (CD68). Los niveles de expresión elevados de NF-kB (RELA p65) se asociaron con un tiempo de progresión más largo (TTP) en linfoma de células del manto (MCL) y en mieloma múltiple (Goy 2010, Mulligan 2007, y Keats 2007). Un bajo nivel de expresión de PSMA5 se asoció con un TTP más largo en MCL (Goy 2010). El análisis de supervivencia en el estudio de MCL mostró, además, que los niveles altos de p27 se correlacionaron mejor con la supervivencia total (OS) (Goy 2010). Además, el CD68 se especificó previamente y, recientemente, se reportó como un marcador pronóstico de resultados pobres en el linfoma y, además, se asocia con la respuesta a rituximab. Los genes candidatos seleccionados para el análisis de mutación somática fueron Bcl-2 y Notch-1. Se consideraron otros candidatos, pero no se incluyeron debido a que la frecuencia de las mutaciones conocidas era menor que 10 % en el contexto de linfoma.
Además, se recuperaron pequeñas cantidades de ADN a partir de las muestras recogidas, por lo que los análisis se limitaron a estos dos candidatos. Bcl-2 tiene frecuencias de mutación de 23 % en el linfoma de células B y 50 % en el linfoma folicular (Arif 2009) y Notch-1 tiene una frecuencia de mutación de 24 %. Bcl-2 es una proteína anti-apoptótica importante que se sobreexpresa, frecuentemente, en linfomas agresivos, e informes anteriores han sugerido que el bortezomib supera la protección mediada por Bcl-2 (Fischer 2005, Yin 2005, Yeung 2006, Mitsiades 2002 y Wojcik 2002). Se ha observado que Notch-1 aumenta el tiempo de permanencia de NF-?? (RELA p65) en el núcleo (Shin 2006). Esto actúa en oposición directa al bortezomib, que impide que el NF-?? llegue al núcleo mediante la inhibición de la degradación proteasomal de proteínas l-kappa-B, cuya función es retener el NF- ? en el citoplasma. El aumento del tiempo de residencia de NF-?? en el núcleo mediado por Notch 1 activa la transcripción de los reguladores del ciclo celular, por ejemplo, las ciclinas D1 y D2, que pueden contribuir a la regulación positiva de genes implicados en procesos inmunológicos e inflamatorios (Karin 2002). Se planteó la hipótesis que las mutaciones encontradas en las secuencias funcionales de estos dos genes contribuyen a las respuestas entre individuos al tratamiento con bortezomib.
Se incluyeron genes candidatos objetivo del fármaco para el bortezomib (PSMB1 , 2, 5, 6, 8, 9) y rituximab (FCGR2A, FCGR3A). La estructura química del bortezomib interactúa con las subunidades 1 , 2, y 5 de PSMB y hay evidencia documentada de polimorfismos en estas subunidades, así como también en PSMB6, 7, y 8. Los polimorfismos dentro de las subunidades pueden afectar la capacidad del fármaco para unirse de manera efectiva o puede impedir el procesamiento autocatalítico de pro-secuencias que podrían conducir a una variabilidad en los niveles de proteasomas y/o en la respuesta al bortezomib en pacientes individuales. Para el rituximab, la presencia de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) correspondientes a la expresión fenotípica de valina (V) o fenilalanina (F) en el aminoácido 158 de FCGR3A y de histidina (H) o arginina (A) en el aminoácido 131 de FCG2A influye en gran medida en la afinidad de IgG por el receptor Fcy (Binstadt 2003, Wu 1997). La expresión del alelo V de alta afinidad en 158 resulta en una unión más fuerte de FCG3A a lgG1 e lgG3, mientras que el alelo F de baja afinidad se asocia con disminución de la unión de FCG3A a IgG. De la misma manera, el alelo H de alta afinidad en 131 resulta en una mayor afinidad de FCGR2A por lgG2, mientras que el alelo A de baja afinidad se correlaciona con la disminución de la unión. La correlación de estos polimorfismos de baja afinidad se ha asociado con una peor respuesta clínica y supervivencia sin progresión (PFS) después de la terapia con rituximab en los estudios de NHL (Cartron 2002). Por lo tanto, se examinó si los sujetos con estos polimorfismos eran sensibles al tratamiento con Vc-R, ya que esto puede ser una alternativa terapéutica para pacientes con opciones de tratamiento limitadas.
Los objetivos exploratorios en este estudio fueron identificar las poblaciones de pacientes que tenían más o menos probabilidades de responder a Vc-R o rituximab solo mediante: La realización de análisis de asociación de CD68, NF- B (RELA/p65), PSMA5, y niveles de expresión de la proteína p27 con criterios de valoración del estudio clínico seleccionados La realización de análisis de asociación de mutaciones somáticas de Notch-1 y Bcl-2 (solo y en conjunto) con criterios de valoración del estudio clínico seleccionados La realización de análisis de asociación de polimorfismos de FCGR2A y FCGR3A (SNP) con criterios de valoración del estudio clínico seleccionados - Polimorfismos de PSMB1 , PSMB2, PSMB5, PSMB6, PSMB8, y PSMB9 (SNP) con criterios de valoración del estudio clínico seleccionados La realización de combinaciones de biomarcadores con criterios de valoración clínicos seleccionados.
Se realizaron correcciones múltiples de prueba mediante el uso del método del índice de falso descubrimiento (FDR) para comparaciones por pares y mediante selección positiva cuando se compararon varias combinaciones de biomarcadores. En términos prácticos, el FDR es la proporción esperada de falsos positivos; por ejemplo, si se predice que 1000 observaciones sean diferentes, y el FDR para estas observaciones fue de 0. 0, entonces se esperaría que 100 de estas observaciones sean falsos positivos. El sobreajuste se controla mediante validación cruzada y validación independiente dentro del análisis.
Los genes con suficiente variación incluyen: FCGR2A (H166R, Q62R, Q62X) FCGR3A (V212F) PSMB1 (P 1A) PSMB5 (R24C) PSMB8 (G8R) PSMB9 (R60H, V32I) PSMA (tinción nuclear y citoplasmática positiva) CD68 (positivo total, folicular positivo, perifolicular positivo) P27 (puntuación de Intensidad, núcleos positivos) RELA/p65 (tinción nuclear y citoplasmática positiva, puntuación de intensidad).
La población con intención de tratar (ITT) se definió como todos los sujetos que se asignaron aleatoriamente. Los sujetos en esta población se analizaron de acuerdo con el tratamiento al que se asignaron aleatoriamente. Las evaluaciones de biomarcadores se realizaron en esta población cuando los datos de biomarcadores se generaron por los criterios de valoración clínicos.
Los niveles de expresión de marcadores proteicos (CD68, NF-KB (P65), PSMA5, P27) se determinaron por inmunohistoquímica (IHC). Los puntos de corte del nivel de expresión para los análisis de un solo marcador fueron: CD68: % folicular positivo (0-25, 26-50, 51-75, >75), % peri-folicular positivo (0-25, 26-50, 51-75, >75), % total positivo (0-25, 26-50, 51-75, >75) NF-?? (p65): % señal citoplasmática positiva (<90 %, >91 % cortes), % señal nuclear positiva (0, <5 %, >5 %) Intensidad de tinción nuclear (<1 +, >2+) PSMA5: % señal citoplasmática positiva (0-20, 30-50, 60-70, 80-90) % señal nuclear positiva (0-20, 30-50, 60-70, 80-90) Intensidad de tinción citoplasmática (<2+, 3+) Nuclear positiva en comparación con todos los otros P27: % tinción nuclear positiva (0-20, 30-50, 60-70, 80-100) Intensidad de señal nuclear (<1+, >2+) Puntos de corte seleccionados para las comparaciones por pares se escogieron para reducir el número total de comparaciones que se llevarían a cabo. Los puntos de corte seleccionados se encuentran en el cuadro 1 : CUADRO 1 Puntos de corte para marcadores de proteína incluidos en las comparaciones por pares Marcador de proteína Corte 20S (PSMA5) % tinción nuclear =20 en comparación con >20 20S (PSMA5) % señal citoplasmática positiva =90 en comparación con >90 20S señal citoplasmática de intensidad =2+ en comparación con >2 CD68 positiva total =50 en comparación con >50 CD68 folicular positiva =50 en comparación con >50 CD68 perifolicular positivo =50 en comparación con >50 P27 % núcleos positivos =70 en comparación con >70 P27 intensidad de la señal =1+ en comparación con >1 P65 (NF-??) % tinción nuclear 0 en comparación con >0 P65 (NF-??) % señal citoplasmática positiva =90 % en comparación con >90 % P65 (NF- ?) señal citoplasmática de intensidad =1+ en comparación con >1 Los datos de SNP de la línea germinal de subunidades PSMB y los genes FCGR2A y FCGR3A se generaron por metodologías de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) estándar. Los alelos detectados en estos ensayos se encuentran en el cuadro 2: CUADRO 2 Alelos para las subunidades PSMB v genes FCGR2A v FCGR3A FCGR2A FCGR3A PSMB1 PSMB2 PSMB5 PSMB6 PSMB8 PSMB9 H166R (conocido, D118N A171 S E49X L206M A234D G8R G9E además, como H131R) P273L D183G I208N G187V R24C P107A R141 C R60H Q62R E63V P11A L159F - - V182M V32I Q62X H194Y P193L - - - - - V217I L102R - - - - - - - L281 F - - - - - - - R270X - - - - - - - S231A - - - - - - - S72R - - - - - - - V142I - - - - - - V212F (conocido, además, como Los siguientes criterios de valoración clínicos se incluyeron en el análisis dentro de cada grupo de tratamiento y se realizó una comparación general con los criterios de valoración relacionados con los biomarcadores: La supervivencia libre de progresión, definida como el intervalo entre la fecha de la asignación aleatoria y la fecha de la progresión de la enfermedad (PD) o la muerte, cualquiera que se registre primero en la población ITT; la supervivencia total; la velocidad de respuesta total (respuesta completa [CR] + CR no confirmada [CRu] + respuesta parcial [PR]); la velocidad de CR total (CR+CRu); la duración de la respuesta; el tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma; el intervalo sin tratamiento.
Los sujetos de quienes se reunieron todos los siguientes criterios se incluyeron en el análisis: sujetos en la población ITT; sujetos con datos de biomarcadores evaluables determinados mediante metodologías basadas en IHC o PCR; y sujetos con datos clínicos de por lo menos uno de los criterios de valoración clínicos mencionados anteriormente.
El análisis primario de biomarcadores se dirigió a la identificación de proteínas, mutaciones, o genotipos expresados diferencíalmente que se asociaron con criterios de valoración del estudio clínico. Las covariables incluidas en el análisis fueron: puntuación FLIPI (bajo [0 o 1 factor], intermedia [2 factores], alta [=3 factores]); terapia anterior con rituximab (si, no); tiempo desde la última dosis de terapia antilinfoma (=1 año, >1 año); región (Estados Unidos/Canadá, Unión Europea, Resto del mundo), edad, sexo, raza, etapa Ann Arbor (I, II, III, IV), número de líneas previas de terapia (1 , 2 y más), y alta carga tumoral (sí, no).
Para los análisis de asociación de un solo marcador y las comparaciones por pares, se usó la prueba de rangos logarítmicos y el modelo de riesgo proporcional de Cox para la evaluación de PFS, TTP, y OS entre los grupos de tratamiento. Las curvas de Kaplan-Meier se usaron para estimar las diferencias de distribución entre los grupos en los análisis de tiempo-a-evento. La comparación de las velocidades de respuesta entre los grupos de tratamiento se llevó a cabo mediante el uso de la prueba exacta de Fisher. Los análisis de asociación de un solo marcador se estratificaron mediante las covariables.
Para el análisis de comparación por pares, se formaron pares de biomarcadores mediante combinaciones de dos marcadores. Se usó una prueba de rangos logarítmicos para las evaluaciones de PFS, TTP, y OS entre los grupos de tratamiento en la subpoblación definida por los pares de biomarcadores. Las curvas de Kaplan-Meier se usaron para calcular las diferencias de distribución entre los grupos en los análisis de tiempo-a-evento. La comparación de las velocidades de respuesta entre los grupos de tratamiento se llevó a cabo con el uso de la prueba exacta de Fisher. Los métodos de análisis para los modelos de comparación de múltiples biomarcadores pueden encontrarse en la sección 4.6.
Para cada análisis, las variables características demográficas y de referencia se resumirán para la población de biomarcadores de la siguiente manera. Las estadísticas descriptivas (media, desviación estándar, mediana, e intervalo) se calcularon para los datos demográficos de referencia (que incluyen: edad (años), categoría por edad (>65 años y =65 años), sexo (macho, hembra), raza (Blanca, Asiática/ Islas del Pacífico y Negra/Otras), puntuación FLIPI (bajo [0 o 1 factor], intermedio [2 factores], alto [=3 factores]); terapia anterior con rituximab (si, no); tiempo desde la última dosis de terapia antilinfoma (=1 año, >1 año); etapa Ann Arbor (I, II, III, IV), número de líneas previas de la terapia (1, 2 y más), carga tumoral alta (si, no), y región (Estados Unidos/Canadá, Unión Europea, Resto del mundo) y se compararon con el resumen estadístico de las series de datos de ensayos clínicos.
La prueba de rangos logarítmicos estratificada y el modelo de riesgo proporcional de Cox se usaron para las evaluaciones de PFS entre los grupos de tratamiento. El método de Kaplan-Meier se usaría para estimar la distribución de la PFS total para cada grupo de tratamiento en la población de biomarcadores, y la total; estratificada por nivel de expresión, SNP, o mutación (o grupos de covariables como se indicó anteriormente). El índice de riesgo y el intervalo de confianza de 95 % se basaron en un modelo estratificado de riesgo proporcional de Cox con el tratamiento como variable explicativa. Los análisis se realizaron para la población total y por grupo de tratamiento y, además, cada uno de estos análisis se estratificaron por los siguientes factores si existía un tamaño de muestra suficiente: puntuación FLIPI (bajo [0 o 1 factor], intermedio [2 factores], alta [=3 factores]) Terapia anterior con rituximab (sí, no) Tiempo desde la última dosis de terapia antilinfoma (=1 año, >1 año) Región (Estados Unidos/Canadá, Unión Europea (Bélgica, República Checa, Finlandia, Francia, Alemania, Gran Bretaña, Grecia, Hungría, Italia, Polonia, Portugal, Eslovaquia, España y Suecia), Resto del mundo (Argentina, Australia, Brasil, India, Israel, México, China, Corea, Rumania, Rusia, Sudáfrica, Tailandia, y Ucrania)) Edad (<65, >65) Sexo Raza Etapa Ann Arbor (I, II, III, IV) Número de líneas previas de terapia (1, 2 y más) Carga tumoral alta (sí, no) La supervivencia total se midió a partir de la fecha de asignación aleatoria hasta la fecha de la muerte del sujeto. Si el sujeto estaba vivo o el estado vital era desconocido, se censuró en la última fecha en la que se conocía que el sujeto estaba vivo. Similar a PFS y TTP, el modelo de riesgo proporcional de Cox se usó para evaluar la asociación entre los criterios de valoración de biomarcadores y la OS. Se presentaron las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier. Los análisis se realizaron para la población total y por grupo de tratamiento, y cada uno de estos análisis se estratificó mediante las covariables usadas para la PFS.
La comparación de las velocidades de respuesta entre los grupos de tratamiento se llevó a cabo mediante el uso de la prueba exacta de Fisher. La duración de la respuesta, el tiempo de respuesta, y el tiempo hasta la recaída clínica se analizaron descriptivamente, cuando fue adecuado, y el subconjunto de biomarcadores se comparó (si era adecuado, determinado de acuerdo con el análisis inicial) a la cohorte clínica total, por grupo de tratamiento y en total. Se presentó un cálculo exploratorio de las velocidades de respuesta en cada grupo de tratamiento con intervalos de confianza de 95 % de 2 colas. El número y el porcentaje de sujetos que caen en cada categoría de respuesta se tabularon descriptivamente.
Los análisis se realizaron para la población en general y por grupo de tratamiento. Cada uno de estos análisis se estratificó por las mismas covariables usadas para la evaluación de la PFS.
Se planificaron análisis adicionales debido al número de comparaciones por pares que fueron significativas antes de las correcciones con FDR y porque estos pares seleccionaron individuos únicos con una PFS mayor y una tendencia a una mayor supervivencia. Estos análisis buscaron identificar un solo biomarcador clasificador que seleccione para un gran beneficio de PFS y un beneficio de OS (o tendencia) con una alta frecuencia en la población. El conjunto de datos se usó de manera que se definieron conjuntos de prueba de descubrimiento y de confirmación dentro de la misma población. El estudio se llevó a cabo de la siguiente manera: Los sujetos sin valores perdidos de biomarcadores (n=354) se asignaron en una relación de 7:3 a un conjunto de descubrimiento y de confirmación con el uso de una asignación aleatoria simple. El equilibrio en los factores demográficos y las covariables clínicas enumerados anteriormente se confirmó mediante el uso de la prueba t o la prueba de Mann-Whitney. El conjunto de descubrimiento (67 %) se usó para la identificación de biomarcadores con una asociación significativa con la PFS; los sujetos incluidos no tenían datos perdidos de biomarcadores. El conjunto de confirmación (33 %) se usó para la validación independiente. Los sujetos con datos perdidos se incluyeron en el conjunto de datos de confirmación siempre y cuando los datos de los biomarcadores significativos identificados en la fase de descubrimiento estuvieran disponibles. Además, la muestra evaluable de China se incluye, además, en el conjunto de confirmación.
Al igual que en los análisis iniciales, si todos los sujetos tienen el mismo nivel de expresión proteica para un biomarcador particular, ese biomarcador se eliminó del análisis. Si todos los sujetos tenían la misma mutación, ninguna mutación, o 1 nivel de mutación representado=90 % de las muestras, entonces esa mutación o ese gen se eliminó del análisis.
En la fase de descubrimiento de un análisis de combinación de biomarcadores, se excluyeron todos los sujetos con valores perdidos para cualquier biomarcador especificado en la Sección 2. Las muestras con datos perdidos se incluyeron en el conjunto de confirmación, siempre y cuando los datos perdidos no fueran parte del conjunto de datos asociados. Las muestras con datos de biomarcadores perdidos se consideraron "no evaluables" y se excluyeron del conjunto de confirmación, el resto de las muestras no usadas en el conjunto de descubrimiento se incluyeron en el conjunto de confirmación.
Los valores extremos de biomarcadores no se eliminaron del análisis.
Las covariables demográficas y de referencia se compararían con el uso de la prueba t o la prueba de Mann-Whitney para asegurar que no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los conjuntos de descubrimiento y de confirmación. Las características demográficas y de referencia se resumirían para los conjuntos de descubrimiento y confirmación y para el total. Los sujetos excluidos en el análisis final no se evaluaron en esta comparación de datos. Las estadísticas descriptivas (media, desviación estándar, mediana, e intervalo) se calcularían para los datos demográficos de referencia y se realizaría la comparación entre los conjuntos demográficos y de prueba para asegurar que no hubo diferencias significativas entre ellos.
Las covariables incluidas en el análisis fueron: puntuación FLIPI (bajo [0 o 1 factor], intermedia [2 factores], alta [=3 factores]); terapia anterior con rituximab (si, no); tiempo desde la última dosis de terapia antilinfoma (=1 año, >1 año), edad, etapa Ann Arbor (I, II, III, IV), número de líneas previas de terapia (1, 2 y más), alta carga tumoral (si, no), región (Estados Unidos/Canadá, Unión Europea, Resto del mundo), sexo, y raza.
Todos los marcadores y las covariables serían tratados como variables categóricas en el análisis. Los biomarcadores proteicos serían dicotomizados. Los puntos de corte para los marcadores proteicos se optimizarían basados en el enriquecimiento de respondedores en comparación con no respondedores y en un tamaño razonable de la población. Específicamente, para cada biomarcador, se determinaría el número de respondedores y no respondedores (basado en la respuesta total) y sus porcentajes en la población evaluable mediante el uso de cada punto de corte potencial enumerado en el cuadro 3. Se generaron cuadros sumarios con los puntos de corte potenciales, el número de respondedores, el número de no respondedores, y sus porcentajes para cada biomarcador.
CUADRO 3 Respuesta por punto de corte (población evaluable) Marcador de protelna Corte 20S (PSMA5) % tinción nuclear 20 %, 50 %, 70 %, 90 % 20S (PSMA5) % señal citoplasmática positiva 20 %, 50 %, 70 %, 90 % 20S señal citoplasmática de intensidad 0, 1 , 2 CD68 positiva total 25, 50, 75, 90 CD68 folicular positiva 25, 50, 75, 90 CD68 perifolicular positivo 25, 50, 75, 90 P27 % núcleos positivos 20 %, 50 %, 70 %, 90 % P27 intensidad de la señal 0, 1 , 2 P65 (NF- ?) % tinción nuclear 0, 1 , 5, 10, 20 P65 (NF-??) % señal citoplasmática positiva 20 %, 50 %, 70 %, 90 % P65 (NF- ?) señal citoplasmática de intensidad 0, 1 , 2 Todos los genotipos debían considerarse por separado en el análisis (por ejemplo, C/C, C/T, T T): FCGR2A (H166R, Q62R, Q62X) FCGR3A (V212F) PSMB1 (P11A) PSMB5 (R24C) PS B8 (G8R) PSMB9 (R60H.V32I).
Evaluación y clasificación de asociaciones de un solo marcador con la PFS (conjunto de descubrimiento) El paso inicial del análisis fue la selección y clasificación de marcadores que se usarían en el análisis de comparación múltiple subsiguiente. Todas las proteínas, SNP con variabilidad del genotipo mayor que 10 %, y las covariables clínicas enumeradas se incluirían como variables categóricas. La evaluación debe incluir las etapas siguientes: Se informaron los biomarcadores (que incluyen las covariables clínicas) que mostraron una mejora de la PFS a partir de un análisis anterior de asociación de un solo marcador (p<0.2). Solo se usaron los análisis que se realizaron con el uso de revisión del IRC.
Cada biomarcador y covariable clínica se evaluó por regresión de Cox para evaluar la importancia de los biomarcadores con respecto a la PFS. Se informaron los valores de P y los pesos/razones de probabilidades de todos los marcadores en el modelo de Cox.
Para evaluar la correlación entre los biomarcadores, se generó una matriz de correlación de pares mediante el uso del método de correlación de Spearman. Se destacaron los biomarcadores que mostraron una alta correlación (p<0.05 y coeficiente de correlación >0.7). Los marcadores que tuvieron una correlación alta se volvieron a analizar en un modelo de regresión de Cox con sus términos de interacción.
Un resumen interino de este análisis se generó para seleccionar los marcadores que se usaron en el análisis de comparación múltiple. Los marcadores que se seleccionaron se basaron en los siguientes criterios: Valores de P relativamente bajos en la regresión de Cox para el efecto del marcador sobre la PFS.
El beneficio de PFS en el brazo Vc-R en comparación con el brazo R que se basó en la interacción con el tratamiento en la regresión de Cox o en pruebas de rangos logarítmicos para un solo marcador.
Si múltiples marcadores están altamente correlacionados y tienen altos rangos a partir de la regresión de Cox, se uso(usaron) los marcador(es) representativo(s) que tiene(n) el rango más alto a partir de la regresión de Cox con términos de interacción. Las subpoblaciones de muestras que muestran un gran beneficio de PFS en el brazo Vc-R en comparación con el brazo R serían identificadas mediante una búsqueda exhaustiva de combinación con "Y" de biomarcadores. Específicamente, las subpoblaciones de pacientes se formaron a partir de combinaciones con "Y" de cualquiera de dos o tres biomarcadores seleccionados en la sección 4.6.1. La diferencia de PFS para los subconjuntos de pacientes definidos por los marcadores se evaluó mediante el uso de la prueba de rangos logarítmicos con PFS como la variable de respuesta y 5 veces la validación cruzada, como se describe más abajo. El conjunto de descubrimiento se dividió aleatoriamente en 5 subconjuntos con un 20 % de los sujetos en cada subconjunto. Un subconjunto de 80 % se formó al combinar 4 de los 5 subconjuntos. Con el uso del subconjunto de 80 %, se formaron subpoblaciones de pacientes a partir de combinaciones con "Y" de biomarcadores. Si el número de muestras (N) en Vc-R o en R es < 5 para la subpoblación, la subpoblación se omitió. Para subpoblaciones con N= 5 en ambos brazos, la diferencia en la PFS para los subconjuntos de pacientes definidos por los dos marcadores se evaluó con el uso de la prueba de rangos logarítmicos. Se aplicó un valor de p de corte más holgado debido a la naturaleza exploratoria de este análisis. El beneficio de PFS se probó posteriormente en el subconjunto restante de 20 %.
Los 4 conjuntos de validación cruzada restantes se probaron de manera similar (no se aplicó un valor de P de corte debido al pequeño tamaño de muestra). Específicamente, se usó un subconjunto de 20 %, diferente del anterior y un nuevo subconjunto de 80 % formado con los sujetos restantes para repetir las pruebas de rangos logarítmicos hasta que se probaron todos los 5 subconjuntos de 20 %. Se informó la proporción de iteraciones con gran beneficio de PFS tanto en el subconjunto de 90 % como en el subconjunto de 10 %.
Las combinaciones de biomarcadores se unieron y se evaluaron nuevamente para el beneficio de PFS y la importancia estadística con la validación cruzada. Para subpoblaciones formadas a partir de la unión de las combinaciones de marcadores, si el tamaño de la subpoblación es < 10 % del conjunto de descubrimiento, no se realizará ninguna prueba estadística. Se realizó una unión exhaustiva de los pares de marcadores y una evaluación del beneficio de PFS. Solo se informaron combinaciones de marcadores o uniones de combinaciones de marcadores que fueron significativas para ahorrar tiempo computacional. Los resultados se guardaron después de cada iteración.
Para las combinaciones de marcadores con mejor clasificación, se establecieron reglas de decisión para definir subpoblaciones seleccionadas de pacientes mediante el uso de un árbol de clasificación y regresión. Además, se evaluó la asociación de las subpoblaciones seleccionadas de pacientes con otros criterios de valoración clínica. El desempeño de la PFS y la OS en el conjunto de confirmación se evaluó al probar la asociación de los biomarcadores identificados en el conjunto de descubrimiento con el uso de las reglas de decisión definidas. La PFS de ambos subgrupos de biomarcadores positivos y negativos se informó para ambos brazos del estudio en el conjunto de confirmación. El valor de p de corte no fue aplicable debido a un pequeño tamaño de muestra, pero aún así se informó.
Las muestras incluidas en el conjunto de confirmación independiente pueden tener valores perdidos de biomarcadores que no se encontraron asociados con la PFS; sin embargo, los sujetos que no pudieron clasificarse debido a valores perdidos de los biomarcadores seleccionados se consideraron como "no evaluables" y se excluyeron.
Los análisis iniciales se centraron en las asociaciones de un solo marcador estratificados por covariables. Se encontraron asociaciones significativas en el análisis de asociación de un solo marcador que incluyen CD68, PSMB1 (P11 A), P65 y PSMB5 (R24C). Un análisis por pares posterior identificó un par de biomarcadores con una PFS significativamente más larga y una tendencia a un beneficio de la OS. Debido a que no hubo conjuntos de datos disponibles para la confirmación independiente de este hallazgo, el conjunto de datos se dividió en los conjuntos de descubrimiento y de confirmación descritos anteriormente. Como parte de ese análisis, se compararon múltiples combinaciones de biomarcadores y se identificaron otras combinaciones significativas. La asociación que se consideró ser la más apropiada clínicamente de todos los análisis fue el heterocigoto de PSMB P11A en combinación con expresión baja de CD68 (0-50 %). Las subpoblaciones de interés clínico son sujetos con alta carga tumoral, rituximab anterior y una o dos líneas de terapia previas.
Se llevaron a cabo combinaciones por pares de marcadores con el uso de la prueba de rangos logarítmicos estratificada para cada par potencial para determinar diferencias en la PFS entre los grupos de tratamiento Vc-R y rituximab solo. Ciento dos pares de biomarcadores tuvieron una p<0.05 de rangos logarítmicos. De estos, 97 pares tenían una frecuencia de >1 % en la población. Catorce pares mostraron, además, una mejora de PFS de >6 meses. En este análisis, se realizaron 1,140 comparaciones por pares (las covariables se aparearon con cada marcador individual para complementar los análisis). Después de la corrección de FDR, 1 par fue significativo (FDR = 0.051). Este par de biomarcadores identificó 33 % de la población evaluable de biomarcadores con una ventaja de 7.5 meses de PFS cuando se trataron con Vc-R en comparación con rituximab solo (cuadro 4) y una tendencia a una mejor OS (p = 0.055, HR: 0.426 [0.174, 1.046]. Este par se compone de PSMB1 P11A (heterocigoto C/G) y baja expresión de CD68 definido como 0-50 células teñidas positivamente. Seguidamente, este par se mencionará como el subgrupo de biomarcadores positivos. El subgrupo de biomarcadores negativos no tiene este par de biomarcadores y tiene un diferente genotipo de PSMB1 y nivel de expresión de CD68.
CUADRO 4 Comparación de la PFS y la OS de la población de biomarcadores positivos con la población de biomarcadores negativos Biomarcador Biomarcador Total positivo negativo (N=356) (N=118) (N=238) . . D Rituxima Vc-R Ritu*ima Vc-R Rituximab vc-R b b N 57 61 118 120 175 181 Mediana 16.6 9.1 12.5 12.5 13.6 11.3 (meses) PFS 95 % Cl (0.26-0.639) (0.759-1.425) (0.621-1.032) Valor p 0.0001 0.8097 0.0855 0.407 1.04 0.801 HR . . D Rituxima Vc-R Ritu*ima Vc-R Rituximab Vc-K b D N 57 61 118 120 175 181 Mediana NA NA NA NA NA NA (meses) OS 95 % Cl (0.174-1.046) (0.617-1.658) (0.527-1.239) Valor p 0.0550 0.9645 0.3270 HR 0.426 1.011 0.808 Biomarcador positivo=par de biomarcadores heterocigoto de PSMB P11A y "Bajo" CD68, Biomarcador negativo=todos los sujetos sin este par, Vc-R=Bortezomib+Rituximab, PFS=supervivencia libre de progresión, OS=superv¡venáa total, CNntervalo de confianza, HR=indice de riesgo De manera importante, el subgrupo de biomarcadores positivos (heterocigoto de PSMB1 P11A y baja expresión de CD68) tuvo, además, una velocidad de respuesta total significativamente mejor de 73.7 % para los tratados con Vc-R en comparación con 47.5 % con R solo (p=0.0077), y un tiempo más largo hasta el siguiente tratamiento (p = 0.0013) así como la duración del intervalo sin tratamiento (p=0.0017).
Se observaron perfiles AE similares en las poblaciones de biomarcadores positivos y biomarcadores negativos. Se observó una exposición al tratamiento similar en las poblaciones de biomarcadores positivos y de biomarcadores negativos. Los sujetos tratados con rituximab en la población de biomarcadores positivos tuvieron una mediana de la dosis de 2941 mg/m2 en comparación con 2940 mg/m2 en la población de biomarcadores negativos. Los sujetos tratados con Vc-R en la población de biomarcadores positivos tuvieron una mediana de la dosis de 31.1 mg/m2 en comparación con 30 mg/m2 en la población de biomarcadores negativos. Además el número total de dosis, la duración de la exposición, la intensidad de la dosis, la intensidad relativa de dosis y el número máximo de ciclos recibidos mostraron diferencias muy similares.
Los sujetos tratados con bortezomib + rituximab mantuvieron PFS más larga cuando el biomarcador fue positivo y se estratificaron por cualquiera de la puntuación FLIPI, por la carga tumoral, por la puntuación de Ann Arbor, por la edad, por la región, por el sexo, y por la raza. En los pacientes con mayor riesgo y mal pronóstico, por ejemplo, alta carga tumoral, medio o alto FLIPI, mayores de 65 años, o con tratamiento anterior con rituximab, las mejoras mayores de PFS se observaron en pacientes cuando el biomarcador es positivo en comparación a cuando el biomarcador es negativo. La PFS más larga se mantuvo independientemente del tiempo a partir del último tratamiento o el número de tratamientos previos anteriores al rituximab o el número de tratamientos con rituximab menores o iguales a 2.
Los sujetos tratados con Bortezomib + rituximab mantuvieron una supervivencia total más larga cuando el biomarcador fue positivo y se estratificaron por la puntuación FLIPI, por la carga tumoral, por la puntuación Ann Arbor, por la edad, por la región, por el sexo, y por la raza. Los sujetos tratados con Velcade + rituximab mantuvieron una PFS más larga cuando fueron positivos para CD68 bajo (0-50) y se estratificaron por cualquiera de la puntuación FLIPI, por la carga tumoral, por la puntuación Ann Arbor, por la edad, por la región, por el sexo y por la raza. Cuando CD68 fue alto, evolucionaron mejor en el rituximab solo como se esperaba. Los sujetos tratados con Velcade + rituximab mantuvieron PFS más larga cuando eran positivos para el heterocigoto de PSMB P1 1A y estratificados por cualquiera de la puntuación FLIPI, por la carga tumoral, por la puntuación de Ann Arbor, por la edad, por la región, por el sexo y por la raza. Cuando CD68 fue alto, evolucionaron mejor en el rituximab solo como se esperaba.
Una tendencia a una OS más larga se encontró para sujetos con biomarcadores positivos (p=0.055, HR 0.426). Cuando las contribuciones de los biomarcadores se examinan individualmente, esta tendencia es menos distinguible. Para los sujetos que son heterocigotos C/G de PSMB1 P11A, la importancia es p=0.2525 y HR=0.673, mientras que para los sujetos que son positivos a CD68 (0-50), la importancia es p=0.0714 y HR=0.615.
Los sujetos tratados con Velcade + rituximab tuvieron una tendencia a una mejor OS cuando fueron positivos para CD68 bajo (0-50) y se estratificaron por cualquiera de la puntuación FLIPI, por la carga tumoral, por la puntuación de Ann Arbor, por la edad, por la región, por el sexo y por la raza. Los sujetos tratados con Velcade + rituximab tuvieron una tendencia a una mejor OS cuando fueron positivos para el heterocigoto de PSMB1 P11A y se estratificaron por cualquiera de la puntuación FLIPI, por la carga tumoral, por la puntuación de Ann Arbor, por la edad, por la región, por el sexo, y por la raza.
Después de la validación cruzada, el par descrito previamente (CD68 bajo y PSMB P11A) resultó ser significativo en la cohorte de descubrimiento más pequeña (p=0.0003, 14.2 meses para Vc-R en comparación con 8.5 meses para R, HR=0.4 (0.24, 0.67)). Todavía hubo una tendencia de OS más larga en la población con biomarcadores positivos (p=0.1291), HR=0.47 (0.17, 1.27). Aunque el número de sujetos en las cohortes de confirmación es pequeño, se encontró que se mantuvo la tendencia positiva tanto en la PFS como en la OS. En la cohorte de confirmación 1 (n=106), los sujetos tratados con Vc-R tuvieron aproximadamente 18.2 meses de PFS mientras que los tratados solo con R tuvieron 9.5 meses de PFS (p=0.0817, HR=0.44). En la cohorte de confirmación 2 (n=426), los sujetos tratados con Vc-R tuvieron una mediana de 13.9 meses de PFS mientras que los tratados con R tuvieron una mediana de 9.5 meses de PFS (p=0.0878, HR=0.49). Además se mantuvo la tendencia en la OS.
Fue de interés determinar las contribuciones individuales de cada biomarcador al beneficio de la PFS encontrada en sujetos con ambos biomarcadores (heterocigoto de PSMB1 P11A y baja CD68). Dentro de la población de biomarcadores positivos, los sujetos con PSMB1 P11A (C/G) tuvieron una mediana de 16.6 meses de PFS cuando se trataron con Vc-R en comparación con una mediana de 9.5 meses de PFS cuando se trataron con R solo, lo que mostró una ventaja de 7.1 meses de PFS cuando se usó la combinación. Este beneficio no se observó en los sujetos con biomarcadores negativos con Vc-R. De manera consistente con publicación previa sobre CD68 y rituxan, este estudio muestra que los sujetos con mayor expresión de CD68 evolucionan mejor con rituximab solo (mediana de 16.2 meses de PFS) que aquellos con una menor expresión de CD68 (mediana de 9.3 meses de PFS). Sin embargo, estos sujetos con baja CD68 (0-50) tuvieron una PFS significativamente más larga (mediana de 14 meses) cuando se trataron con la combinación en comparación con pacientes similares tratados con R solo (mediana de 9.3 meses); esto es una ventaja de 4.7 meses de PFS (HR=0.64 (Cl 95 %: 0.475-0.864).
Estos resultados sugieren que antes de la terapia pueden identificarse los subgrupos de pacientes con una PFS significativamente más larga y una tendencia a una mejor OS cuando se traten con la combinación Vc-R en comparación con el R solo. Un par de biomarcadores que mantiene la importancia después de múltiples correcciones de comparación (FDR=0.051) incluye un SNP de una subunidad proteasomal [heterocigoto de PSMB1 P11A] y CD68 con baja expresión (0-50). Trescientos cincuenta y seis sujetos fueron evaluables para ambos de estos biomarcadores dentro de este estudio. Además, este par de biomarcadores tuvo una frecuencia alta en la población con aproximadamente un tercio de los sujetos evaluables con ambos biomarcadores. Los sujetos con este par de biomarcadores tuvieron un intervalo de PFS más largo cuando se trataron con Vc-R (16.6 meses) en comparación con rituximab solo (9.1 meses) lo que demuestra un beneficio de PFS de aproximadamente 7.5 meses con la combinación. Este grupo además parece tener un beneficio de la OS con Vc-R que claramente tiende hacia la importancia (HR: 0.426 (0.174-1.046) P = 0.0550), un ORR más alto (73.7 % en Vc-R en comparación con 47.5 % en rituximab solo, p=0.0077), un tiempo más largo para el próximo intervalo de tratamiento (33.1 meses en Vc-R en comparación con 14.8 meses en el rituximab solo, p=0.0013) y una mayor duración del intervalo sin tratamiento (27.8 meses en comparación con 10.1 meses, p=0.0017).
De manera importante, la cohorte de los biomarcadores positivos CD68/PSMB P11A fue representativa de la población total del ensayo con respecto a las características demográficas y clínicas. Se destaca que aproximadamente la mitad de esta cohorte estuvo representada por sujetos con enfermedad de alto riesgo y características de mal pronóstico. En pacientes con mayor carga tumoral (~54 %), FLIPI medio o alto (~76 %), edad avanzada (> 65) (-25 %), con tratamiento anterior con rituximab (~46 %), o con dos (-26 %) o más de dos (-30 %) líneas de terapia anteriores parece mantenerse el beneficio de PFS de la cohorte de biomarcadores positivos CD68/PSMB P11A. Estos pacientes generalmente se consideran de "alto riesgo" con opciones de tratamiento limitadas y estos hallazgos preliminares sugieren que sujetos con los biomarcadores positivos y con características de alto riesgo pueden beneficiarse de Vc-R.
Se encontró que los polimorfismos en PSMB1 y PSMB5 tienen asociaciones significativas con los criterios de valoración clínicos como marcadores individuales. Se encontró que la combinación de PSMB1 [P11A] con CD68 es sinérgica y está presente en una alta proporción de la cohorte de estudio. PSMB1 P11A es un polimorfismo que se encuentra en la secuencia líder del gen PS B1 del proteasoma (Chen 1996). La secuencia líder es responsable del ensamblaje apropiado de la subunidad y se ha informado que las alteraciones de aminoácidos cargados reducen la eficiencia del ensamblaje de la subunidad (Schmidt 1999). Una vez ensamblado la autocatálisis permite eliminar la secuencia líder. El segundo biomarcador en el par es CD68 que expresan macrófagos infiltrantes de tumor. Informes anteriores demostraron que altos niveles de CD68 se asocian con una mejor respuesta al rituximab (Taskinen 2007).
De manera importante, este estudio muestra que los sujetos con bajos niveles de expresión de CD68 tienen una PFS más larga y una mejor respuesta total a Vc-R en comparación con R solo, especialmente cuando están presentes con el heterocigoto de PSMB1 P11A como se discutió anteriormente. Después de la validación cruzada, se encontró que el par descrito previamente (CD68 Bajo y PSMB P11A) es significativo en la cohorte de descubrimiento más pequeña (p=0.0003, 14.2 meses para Vc-R en comparación con 8.5 meses para rituximab solo, HR=0.4 (0.24, 0.67)).
Todavía hubo una tendencia de OS más larga en la población con biomarcadores positivos (p=0.1291), HR=0.47 (0.17, 1.27). Aunque el número de sujetos en las cohortes de confirmación fue pequeño, se encontró que se mantuvo la tendencia positiva tanto en la PFS como en la OS. En la cohorte de confirmación 1 (que excluye los sujetos de China; n=106), los sujetos tratados con Vc-R tuvieron aproximadamente 18.2 meses de PFS mientras que los tratados con R solo tuvieron 9.5 meses de PFS (p=0.0817, HR=0.44). En la cohorte de confirmación 2 (que incluye los sujetos de China y los sujetos con datos perdidos, n=126), los sujetos tratados con Vc-R tuvieron una mediana de 13.9 meses de PFS mientras que los tratados con R tuvieron una mediana de 9.5 meses de PFS (p=0.0878, HR=0.49). Además se mantuvo la tendencia en la OS.
EJEMPLO 2 Los predictores únicos que correlacionan con una respuesta positiva se muestran en el cuadro 5.
CUADRO 5 Predictores únicos EJEMPLO 3 Los pares predictores que correlacionan con una respuesta positiva se muestran en los cuadros 6 y 7.
CUADRO 6 Pares marcadores significativos CUADRO 7 Pares marcadores significativos Arif A (2009), Jamal S, Mushtaq S, Ahmed S, Mubarik A. Frequency of bcl-2 gene rearrangement in B-Cell Non-Hodgkin's lymphoma. Asian Pacific J Cáncer Prev 2009; 10(2): 237-240.
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Clinical Study Protocol 26866138-LYM3001. A randomized, open-label, multicenter study of VELCADE with rituximab or rituximab alone in subjects with relapsed or refractory, rituximab na'íve or sensitive follicular B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Documento núm. EDMS-PSDB-4649082:4.0; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development (19 de mayo de 2006).
Clinical Study Report 26866138-LYM3001. A randomized, open-label, multicenter study of VELCADE with rituximab or rituximab alone in subjects with relapsed or refractory, rituximab na'íve or sensitive follicular B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Documento núm. EDMS-ERI-16225335: 1.0; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development (9 de febrero 2011).
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EJEMPLO 4 El apéndice 2 presenta un resumen general de las asociaciones de un solo marcador con criterios de valoración clínica distintos de PFS y estratificados por covariables clínicas de los ejemplos anteriores.
El apéndice 3 describe los datos de todas las combinaciones significativas por pares a partir de los ejemplos anteriores. Nota: Seleccionado = Biomarcador positivo, No Seleccionado= Biomarcador negativo.
EJEMPLO 5 El estudio VISTA fue un estudio abierto, aletorio de VELCADE/melfalano/prednisona contra melfalano/prednisona en sujetos con mieloma múltiple no tratado anteriormente. San Miguel, N. Engl. J. Med. 2008 Ago 28;359(9):906-17. El objetivo de eficacia primaria de este estudio fue determinar si la adición de VELCADE (Bortezomib para inyección) a la terapia estándar con melfalano/prednisona (MP) mejora el tiempo de progresión de la enfermedad (TTP) en sujetos con mieloma múltiple no tratado anteriormente.
Los objetivos exploratorios en el análisis del biomarcador a partir del estudio VISTA fueron identificar poblaciones de pacientes que son más o menos propensos a responder a VELCADE/melfalano/prednisona contra melfalano/prednisona sola mediante: La confirmación del hallazgo (de los estudios del linfoma) de una sola asociación del marcador de PSMB1 P11A y PSMB5 R24C con PFS y OS.
• Asociación con otros criterios de valoración clínica que incluyen: tiempo hasta la progresión (TTP), respuesta completa (CR), velocidad de respuesta total, tiempo para la respuesta y la duración de la respuesta.
La asociación de PSMB1 P11 A y PSMB5 R24C individualmente o en conjunto con TTP, PFS, y OS se estimó mediante el uso de la prueba de rangos logarítmicos entre los grupos de tratamiento para las poblaciones positivas y negativas de biomarcador. La población de biomarcador general por rama de tratamiento había hecho asociaciones similares. Se reportaron las medianas de TTP, PFS, y OS, la diferencia en la mediana de TTP, PFS, y OS entre los grupos de tratamiento, el valor P de rangos logarítmicos, la relación de riesgo y sus 95 % de intervalos de confianza y las frecuencias de los eventos. Los trazos de Kaplan-Meier se presentaron para cada biomarcador. Cuando se encontraron asociaciones positivas para TTP, OS o PFS, entonces los otros criterios de valoración clínica se probaron con métodos y resultados similares. Para ORR, se usó la prueba exacta de Fishers. El número y el porcentaje de sujetos que caen en cada categoría de respuesta se tabularon descriptivamente.
El cuadro 8 muestra el beneficio de la supervivencia libre de progresión de 5.3 meses con VELCADE-MP en comparación con MP solo en pacientes con marcador PSMB1 P11A (C/G).
CUADRO 8 El cuadro 9 muestra el beneficio de la supervivencia total 6 de 6 meses con VELCADE-MP en comparación con MP solo en pacientes con marcador PSMB1 P11A (C/G).
CUADRO 9 Apéndice 2, Cuadro 2.1 : Supervivencia total (OS) por expresión de proteina y por covaríable, revisión IRC (Significativa [p=0.05], Frecuencia de=10 % o mayor) Marcador: HR (95 % R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total % SEÑAL CITOPLASMICA 2 líneas previas de 8.28 POSITIVA DE 20S: 0-20 terapia (0.85,80.83) % SEÑAL CITOPLASMICA 2 lineas previas de 0.42 POSITIVA DE 20S: 95-100 terapia (0.17,1.00) TOTAL POSITIVO DE CD68: 2 líneas previas 0.33 26-50 de terapia (0.12,0.87) PERIFOLICULAR POSITIVO 2 lineas previas de 0.30 DE CD68: 26-50 terapia (0.09,1.04) % SEÑAL CITOPLASMICA 2 lineas previas de 0.42 POSITIVA DE P65: >90 % terapia (0.19,0.97) SEÑAL CITOPLASMICA DE 2 lineas previas de 0.35 INTENSIDAD DE P65=2+ terapia (0.14,0.88) TOTAL POSITIVO DE CD68: Sin carga tumoral 0.21 26-50 alta (0.06,0.72) PERIFOLICULAR POSITIVO Sin carga tumoral 0.11 DE CD68: 26-50 alta (0.01,0.82) % NÚCLEOS POSITIVOS DE Sin carga tumoral 3.91 P27: 0-20 alta (0.98,15.69) SEÑAL CITOPLASMICA DE Puntuación FLIPI 5.43 INTENSIDAD DE 20S=2+ intermedia (1.17,25.14) SEÑAL CITOPLASMICA DE Puntuación FLIPI 6.84 INTENSIDAD DE P65=1 + intermedia (0.80,58.74) FOLICULAR POSITIVO DE Sin terapia previa 0.21 CD68: 0-25 con Rituximab (0.05,0.97) 14/46 5/41 292 SEÑAL CITOPLASMICA DE 0.30 Masculino 10/27 8/62 204 INTENSIDAD DE 20S=3+ (0.12,0.77) PERIFOLICULAR POSITIVO 0.29 Masculino 11/30 5/39 169 DE CD68: 26-50 (0.10,0.83) 4/12 1/14 202 2/21 6/13 1078 144 1/15 - 4/11 1103 236 - . , .
% SEÑAL CITOPLASMICA 0.50 Etapa Ann Arbor IV 25/56 1205 19/75 1343 236 POSITIVA DE 20S: 95-100 (0.27,0.91) Apéndice 2, Cuadro 2.2. OS por variante genética de línea germinal nd por covariable, revisión IRC (significativa [p=0.05], frecuencia de=10 % o superior) Marcador: Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) R Evt/N R Mediana Evt/N Mediana N Total PSMB9/R60H: 3 líneas previas 6.92 A A de terapia (0.79,60.79) PSMB5/R24C: Puntuación FLIPI 0.10 CÍT intermedia (0.01 ,0.97) PSMB5/R24C: Etapa Ann Arbor 0.22 I I 9/15 717 5/28 270 C T IV (0.07,0.66) — ·— i 1 1 1 1 Apéndice 2, Cuadro 2.3. OS por mutación somática y por covaríable, revisión IRC (significativa [p=0.05], frecuencia de >10 % o supenor) Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % HR (escala log) R R Vc-R Vc-R Marcador: Cl) Evt/N Mediana Evt/N Mediana Subgrupo N Total NOTCH/X28DEL: 2 líneas previas de 20/56 10/48 109 MND terapia NOTCH/P2513L: Sin carga tumoral alta 7/26 1/21 163 MD BCL2/P59L: MD Carga tumoral alta 0.17 5/6 282 4/14 172 (0.04,0.65) BCL2/P59L: MD Puntuación FLIPI alta 0.21 6/6 282 4/7 843 125 (0.05,0.86) BCL2/P59L: MD Sin terapia previa con 0.12 5/5 174 4/13 178 Rituximab (0.03,0.48) BCL2/P59L: MD Resto del mundo 0.22 4/5 174 5/12 152 (0.06,0.84) 8/13 795 4/13 92 6/8 536 4/14 180 BCL2/R106H: Masculino 0.25 8/10 318 4/12 169 MD (0.07,0.84) NOTCH/Q2460X: Masculino 0.11 3/3 595 5/12 142 MD (0.02,0.70) 26/75 22/97 180 BCL2/P59L: MD Etapa Ann Arbor IV 0.12 5/5 174 4/12 149 (0.03,0.50) i 1 1 1 1 1 1 1 Apéndice 2, Cuadro 2.4. Tiempo de progresión (TTP), por expresión de proteína y por covariable, revisión IRC (significativo [p=0.05], Frecuencia de=10 % o superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total FOLICULAR POSITIVO DE Sin subgrupo 0.66 (0.45,0.96) CD68: 26-50 H 65/91 277 48/84 414 387 % SEÑAL CITOPLÁSMICA Sin subgrupo 0.75 (0.59,0.96) POSITIVA DE P65: >90 % H 139/204 334 116/186 414 470 FOLICULAR POSITIVO DE 1 línea previa de 0.51 (0.27,0.94) 26/39 349 18/40 881 176 CD68: 26-50 terapia PERIFOLICULAR 1 línea previa de 0.24 (0.09,0.65) 13/18 275 7/16 716 174 POSITIVO DE CD68: >75 terapia % SEÑAL CITOPLÁSMICA 1 línea previa de 0.67 (0.45,0.98) 56/89 349 48/88 506 203 POSITIVA DE P65: >90 % terapia % TINCIÓN NUCLEAR DE 2 líneas previas 0.41 (0.18,0.95) 11/13 239 13/22 431 122 20S: 30-50 de terapia TOTAL POSITIVO DE 2 líneas previas 0.22 (0.05,0.90) 6/8 142 4/7 771 111 CD68: 0-25 de terapia PERIFOLICULAR 2 líneas previas 0.13 (0.03,0.64) | 7/8 70 4/7 771 98 POSITIVO DE CD68: 0-25 de terapia FOLICULAR POSITIVO DE 3 líneas previas 9.40 (1.13,78.09) 1/4 8/8 276 60 CD68: 51-75 de terapia INTENSIDAD DE SEÑAL 4 líneas previas 3.02 (1.09,8.34) 9/15 348 8/10 144 32 DE P27:=2+ de terapia TOTAL POSITIVO DE Sin carga 0.50 (0.29,0.86) 37/54 357 22/46 881 204 CD68: 26-50 tumoral alta FOLICULAR POSITIVO DE Sin carga 0.50 (0.27,0.93) 29/44 351 17/39 881 182 CD68: 26-50 tumoral alta TOTAL POSITIVO DE Puntuación 0.58 (0.36,0.94) 36/45 277 35/52 366 181 CD68: 26-50 FLIPI alta Apéndice 2, Cuadro 2.4. Tiempo de progresión (TTP), por expresión de proteina y por covariable, revisión IRC (significativo [p=0.05], Frecuencia de=10 % o superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total FOLICULAR POSITIVO DE Puntuación 0.57 (0.33,0.97) 31/37 205 25/36 347 156 CD68: 26-50 FLIPI alta % SEÑAL CITOPLASMICA Puntuación 0.65 (0.45,0.94) 61/83 239 53/77 358 193 POSITIVA DE P65: >90 % FLIPI alta SEÑAL CITOPLASMICA Puntuación DE INTENSIDAD DE P65 0.67 (0.46,0.98) 60/80 275 51/76 358 193 =2+ FLIPI alta % NÚCLEOS POSITIVOS Puntuación 3.34 (1.20,9.30) 6/13 513 10/11 215 165 DE P27: 60-70 FLIPI intermedia % SEÑAL CITOPLASMICA Puntuación 2.77 (1.00,7.64) 5/16 567 15/19 351 170 POSITIVA DE P65: <90 % FLIPI intermedia Sin terapia % TINCIÓN NUCLEAR DE previa con 0.69 (0.49,0.97) 77/102 322 55/92 426 255 P65: 0 Rituximab Sin terapia % SEÑAL CITOPLASMICA previa con 0.68 (0.49,0.95) 80/112 345 61/105 463 255 POSITIVA DE P65: >90 % Rituximab <1 año desde el TOTAL POSITIVO DE último 2.66 (1.02,6.96) 11/18 424 11/13 202 1 3 CD68: 0-25 tratamiento antilinfoma > 1 año desde el FOLICULAR POSITIVO DE último 0.49 (0.26,0.91) 23/34 357 20/33 519 235 CD68: 0-25 tratamiento antilinfoma > 1 año desde el % SEÑAL CITOPLASMICA último 0.69 (0.49,0.96) 77/117 357 61/112 519 288 POSITIVA DE P65: >90 % tratamiento H antilinfoma Apéndice 2, Cuadro 2.4. Tiempo de progresión (TTP), por expresión de proteína y por covariable, revisión IRC (significativo [p=0.05], Frecuencia de=10 % o superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador. Nivel Subgrupo HR (95 % CI) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total TOTAL POSITIVO DE Resto del mundo 0.63 (0.40,1.00) CD68: 26-50 H 40/51 277 34/52 367 198 TOTAL POSITIVO DE =65 años de 0.65 (0.44,0.95) CD68: 26-50 edad H 57/77 278 50/84 414 329 FOLICULAR POSITIVO DE =65 años de 0.55 (0.36,0.86) 52/67 270 34/62 406 292 CD68: 26-50 edad M PERIFOLICULAR <65 años de 0.46 (0.22,0.98) 12/23 506 289 POSITIVO DE CD68: >75 edad HH 17/23 275 INTENSIDAD DE SEÑAL =65 años de 0.73 (0.55,0.97) DE P27: >2+ edad H 104/153 281 91/149 406 344 % TINCIÓN NUCLEAR DE =65 años de 0.72 (0.53,0.98) P65: 0 edad H 97/138 287 71/118 414 349 % SEÑAL CITOPLÁSMICA =65 años de 0.66 (0.50,0.89) 108/154 278 83/142 422 349 POSITIVA DE P65: >90 % edad SEÑAL CITOPLASMICA <65 años de DE INTENSIDAD DE P65 0.74 (0.55,0.98) edad H 105/152 287 85/139 406 349 =2+ % SEÑAL CITOPLÁSMICA > 65 años de 0.14 (0.02,1.21) 5/6 278 4/7 738 118 POSITIVA DE 20S: 0-20 edad 14/26 708 13/14 324 217 13/16 212 15/20 358 204 SEÑAL CITOPLÁSMICA DE INTENSIDAD DE 20S Masculino 0.58 (0.34,1 00) 20/27 280 39/62 422 204 =3+ Apéndice 2, Cuadro 2.4. Tiempo de progresión (TTP), por expresión de proteína y por covariable, revisión IRC (significativo [p=0.05], Frecuencia de=10 % o superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total PERIFOLICULAR Masculino 0.48 (0.27,0.86) 22/30 239 26/39 429 169 POSITIVO DE CD68: 26-50 INTENSIDAD DE SEÑAL Masculino 0.70 (0.48,1.00) DE P27:=2+ H 52/72 280 69/101 360 202 % TINCIÓN NUCLEAR DE Masculino 0.67 (0.46,0.98) 7 P65: 0 H 56/74 280 56/84 358 20 % SEÑAL CITOPLASMICA Masculino 0.61 (0.42,0.87) Ni 54/72 271 65/97 414 207 POSITIVA DE P65: >90 % SH-^o SEÑAL CITOPLASMICA Etapa Ann Arbor 0.66 (0.43,1.00) 236 POSITIVA DE 20S: 95-100 IV H 43/56 278 47/75 414 TOTAL POSITIVO DE Etapa Ann Arbor 0.65 (0.42,0.99) CD68: 26-50 IV H 44/56 277 45/68 366 222 15/19 278 13/23 485 237 INTENSIDAD DE SEÑAL Etapa Ann Arbor 0.70 (0.50,0.99) 64/85 283 73/113 358 237 DE P27:=2+ IV H % SEÑAL CITOPLASMICA Etapa Ann Arbor 0.65 (0.46,0.91) 4 366 240 POSITIVA DE P65. >90 % IV H 67/87 275 66/10 i 1 G T -i 0.01 0.1 1 10 100 Apéndice 2, Cuadro 2.5. TTP por vanante genética de línea germinal y porcovariable, revisión IRC (significativo [p=0.05], frecuencia de=10 % o superior) Marcador: R R Vc-R VoR Subgrupo N Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % CI) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana Total PSMB1/P11A: C/G Sin subgrupo 0.70 (0.51,0.96) r-*Hj 82/127 288 74/115 426 542 PSMB9 V32I: C/C Sin subgrupo 0.80 (0.65,0.99) 177/266 345 157/254 417 542 2 líneas previas PSMB5 R24C: CÍT 0.32 (0.11,0.95) de terapia I · 1| 8/10 280 6/12 534 142 PSMB1/A171S: Carga tumoral alta 0.74 (0.57,0.97) G/G HH 110/147 273 107/149 344 296 PSMB1/I208N: T T Carga tumoral alta 0.74 (0.57,0.97) HH 110/147 273 107/149 344 296 PSMB1/P11A: C/G Carga tumoral alta 0.66 (0.44,0.99) HH 52/72 253 44/65 358 296 PSMB1/P193L: C/C Carga tumoral alta 0.74 (0.57,0.97) HH 110/147 273 107/149 344 296 PSMB2 E49X: G/G Carga tumoral alta 0.74 (0.57,0.97) HH 110/147 273 107/149 344 296 PSMB2/G187V: Carga tumoral alta 0.74 (0.57,0.97) 107/149 344 296 G/G HH 110/147 273 PSMB2 L159F: C/C Carga tumoral alta 0.74 (0.57,0.97) HH 110/147 273 107/149 344 296 PSMB5 L206M: Carga tumoral alta 0.74 (0.57,0.97) C/C HH 110/147 273 107/149 344 296 PSMB5/R24C: CÍT Carga tumoral alta 0.39 (0.19,0.77) I— ·— I i 17/21 275 18/24 352 296 PSMB6/A234D: Carga tumoral alta 0.74 (0.57,0.97) C/C HH 110/147 273 107/149 344 296 PSMB8/G8R: G/G Carga tumoral alta 0.73 (0.56,0.96) HH 104/140 271 105/145 344 296 PSMB8/R141C: Carga tumoral alta 0.74 (0.57,0.97) C/C HH 110/147 273 107/149 344 296 PSMB8/V182M: Carga tumoral alta 0.74 (0.57,0.97) G/G HH 110/147 273 107/149 344 296 Apéndice 2, Cuadro 2.5. TTP por vanante genética de linea germinal y por covariable, revisión IRC (significativo [p=0.05], frecuencia de=10 % o superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo N Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt N Mediana Total PSMB9/G9E: G/G Carga tumoral alta 0.74 (0.56,0.96) 110/145 271 107/148 344 296 PSMB9 V32I: C/C Carga tumoral alta 0.73 (0.56,0.96) t?-i 108/142 273 101/142 331 296 PSMB1/A171S: Puntuación FLIPI 0.68 (0.49,0.92) hH 84/112 273 75/110 350 222 G/G alta Puntuación FUPI PSMB1/I208N: T/T 0.68 (0.49,0.92) alta \?-i 84/112 273 75/110 350 222 Puntuación FLIPI PSMB1/P193L: C/C 0.68 (0.49,0.92) alta \?-\ 84/112 273 75/110 350 222 Puntuación FLIPI PS B2/E49X: G/G 0.68 (0.49,0.92) alta \?-\ 84/112 273 75/110 350 222 PSMB2 G187V: Puntuación FLIPI 0.68 (0.49,0.92) HH 84/112 273 75/110 350 222 G/G alta Puntuación FLIPI PSMB2/L159F: C/C 0.68 (0.49,0.92) alta \?-\ 84/112 273 75/110 350 222 PSMB5/L206M: Puntuación FLIPI 0.68 (0.49,0.92) ?- 84/112 273 75/110 350 222 C/C alta PSMB6/A234D: Puntuación FLIPI 0.68 (0.49,0.92) hH 84/112 273 75/110 350 alta 222 C/C PSMB6/P107A: Puntuación FLIPI 0.68 (0.49,0.93) C/C alta \?-\ 81/107 275 74/108 350 222 Puntuación FLIPI PSMB8/G8R: G/G 0.69 (0.50,0.95) H»H 77/105 273 73/107 350 222 alta PS B8/R141C: Puntuación FLIPI 0.68 (0.49,0.92) hH 84/112 273 75/110 350 222 C/C alta PSMB8/V182M: Puntuación FLIPI 0.68 (0.49,0.92) 84/112 273 75/110 350 222 G/G alta Apéndice 2, Cuadro 2.5. TTP por variante genética de linea germinal y por covaríable, revisión IRC (significativo [p=0.05], frecuencia de=10 % o superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo N Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt N Mediana Total PSMB9/G9E: G/G Puntuación FLIPI 0.69 (0.50,0.94) 84/111 273 75/109 348 222 alta Puntuación FLIPI PSMB9 V32I: C/C 0.65 (0.47,0.89) 80/105 239 71/105 348 222 alta Sin terapia previa PSMB1 P11A: C/G 0.64 (0.43,0.98) 49/68 330 43/70 464 287 con Rituximab Sin terapia previa PSMB9 V32I: C/C 0.73 (0.55,0.99) 98/138 351 79/136 483 287 con Rituximab > 1 año desde el PSMB1/A171S: último tratamiento 0.71 (0.54,0.94) 104/165 381 91/166 529 331 G G antilinfoma > 1 año desde el PSMB1 I208N: T T último tratamiento 0.71 (0.54,0.94) 104/165 381 91/166 529 331 antilinfoma > 1 año desde el PSMB1/P11A: C/G último tratamiento 0.60 (0.39,0.91) 47/74 338 42/72 576 331 antilinfoma > 1 año desde el PSMB1 P193L: C/C último tratamiento 0.71 (0.54,0.94) 104/165 381 91/166 529 331 antilinfoma > 1 año desde el PSMB2 E49X: G/G último tratamiento 0.71 (0.54,0.94) 104/165 381 91/166 529 331 antilinfoma > 1 año desde el PSMB2/G187V: último tratamiento 0.71 (0.54,0.94) b»- i 104/165 381 91/166 529 331 G/G antilinfoma Apéndice 2, Cuadro 2.5. TTP por variante genética de línea germinal y por covariable, revisión IRC (significativo [p=0.05], frecuencia de=10 % o superior) Marcador R R Vo-R Vc-R Subgrupo N Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % CI) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt N Mediana Total PSMB2/L159F: C/C > 1 año desde el último tratamiento 0.71 (0.54,0.94) 104/165 381 91/166 529 331 antilinfoma > 1 año desde el PSMB5 L206M: último tratamiento 0.71 (0.54,0.94) C/C *-| 104/165 381 91/166 529 331 antilinfoma > 1 año desde el PSMB6/A234D: último tratamiento 0.71 (0.54,0.94) C/C \?-\\ 104/165 381 91/166 529 331 antilinfoma > 1 año desde el PSMB6/P107A: último tratamiento 0.71 (0.53,0.94) \?-& 103/159 381 90/162 519 331 C/C antilinfoma > 1 año desde el PSMB8/G8R: G/G último tratamiento 0.73 (0.55,0.98) 96/155 414 86/159 519 331 antilinfoma 104/165 381 91/166 529 331 > 1 año desde el PSMB8/V182M: último tratamiento 0.71 (0.54,0.94) hH 104/165 381 91/166 529 331 G/G antilinfoma > 1 año desde el PSMB9/G9E: G/G último tratamiento 0.70 (0.53,0.93) *Hi 104/163 381 91/165 519 331 antilinfoma > 1 año desde el PSMB9/V32I: C/C último tratamiento 0.69 (0.51,0.92) HH 102/160 379 86/158 529 331 antilinfoma PSMB1/A171S: <65 años de edad 0.71 (0.55,0.91) l?- \ 131/198 326 115/194 435 392 G/G Apéndice 2, Cuadro 2.5. TTP por variante genética de línea germinal y por covariable, revisión IRC (significativo [p=0.05], frecuencia de=10 % o superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo N Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana Total PSMB1/I208N: TYT =65 años de edad 0.71 (0.55,0.91) 131/198 326 115/194 435 392 PSMB1/P11A: C/G =65 años de edad 0.58 (0.40,0.85) t— ·— 11 62/96 288 50/86 506 392 PSMB1 P193L: C/C 65 años de edad 0.71 (0.55,0.91) HH¡ 131/198 326 115/194 435 392 PSMB2/E49X: G/G =65 años de edad 0.71 (0.55,0.91) HH| 131/198 326 115/194 435 392 PSMB2 G187V: 65 años de edad 0.71 (0.55,0.91) hH| 131/198 326 115/194 435 392 G/G PSMB2/L159F: C/C =65 años de edad 0.71 (0.55,0.91) hH| 131/198 326 115/194 435 392 PSMB5/L206M: <65 años de edad 0.71 (0.55,0.91) 11 131/198 326 115/194 435 392 C/C i · PSMB5/R24C: C/C <65 años de edad 0.71 (0.55,0.93) ?- \ 1157170 334 103/167 429 392 PSMB6/A234D: =65 años de edad 0.71 (0.55,0.91) HH | 131/198 326 115/194 435 392 C/C PSMB6/P107A: <65 años de edad 0.71 (0.55,0.92) HHj 126/189 330 113/190 435 392 C/C PSMB8/G8R: G/G =65 años de edad 0.72 (0.56,0.93) hH! 124/189 330 111/186 422 392 PSMB8/R141C: <65 años de edad 0.71 (0.55,0.91) HH| 131/198 326 115/194 435 392 C/C PSMB8/V182M: =65 años de edad 0.71 (0.55,0.91) HH| 131/198 326 115/194 435 392 G/G PSMB9/G9E: G/G =65 años de edad 0.70 (0.55,0.90) 131/196 326 115/193 431 392 PSMB9/R60H: G/G =65 años de edad 0.69 (0.50,0.96) 79/119 330 68/113 487 392 PSMB9/V32I: C/C =65 años de edad 0.69 (0.53,0.89) HH 129/192 326 108/186 435 392 PSMB9/R60H: A/G Masculino 0.54 (0.31,0.94) I— ·— 1| 22/28 273 34/48 351 241 Apéndice 2, Cuadro 2.5. TTP por variante genética de linea germinal y por covariable, revisión IRC (significativo [p<0.05], frecuencia de=10 % o superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo N Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana Total PSMB1/A171S: Etapa Ann Arbor G/G IV 95/127 278 93/143 360 270 PSMB1 I208N: T/T Etapa Ann Arbor IV 95/127 278 93/143 360 270 Etapa Ann Arbor PSMB1/P11A: C/G IV 4659 235 4868 351 270 Etapa Ann Arbor PSMB1/P193L: C/C IV 95/127 278 93/143 360 270 Etapa Ann Arbor PSMB2 E49X: G/G IV 95/127 278 93/143 360 270 PSMB2/G187V: Etapa Ann Arbor G/G IV 95/127 278 93/143 360 270 Etapa Ann Arbor PSMB2/L159F: C/C IV 95/127 278 93/143 360 270 PSMB5/L206M: Etapa Ann Arbor C/C IV 95/127 278 93/143 360 270 PSMB6A234D: Etapa Ann Arbor C/C IV 95/127 278 93/143 360 270 PSMB6/P107A: Etapa Ann Arbor C/C IV 92/124 279 92/140 358 270 Etapa Ann Arbor PSMB8/G8R: G/G IV 88/120 279 88/138 352 270 PSMB8/R141C: Etapa Ann Arbor C/C IV 95/127 278 93/143 360 270 PSMB8/V182M: Etapa Ann Arbor G/G IV 95/127 278 93/143 360 270 Apéndice 2, Cuadro 2.5. TTP por variante genética de línea germinal y por covaríable, revisión IRC (significativo [p=0.05], frecuencia de >10 % o superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo N Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt N Mediana Total Etapa Ann Arbor PSMB9/G9E: G/G 0.71 (0.53,0.94) 95/126 278 93/142 358 270 IV PSMB9 V32I: C/C Etapa Ann Arbor 0.69 (0.51,0.93) 93/123 277 89/138 363 270 IV 0.05 0.1 0.2 Apéndice 2, Cuadro 2.6. TTP por mutación somática y por covariable, revisión IRC (significativa [p=0.05], frecuencia de=10 % y superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt N Mediana N Total BCL2/A43G: MND 0.73 Sin subgrupo 61 334 96/154 435 315 (0.55,0.95) H 110/1 0.77 BCL2/C.-11C>T: MND Sin subgrupo 130/192 334 113/179 422 390 (0.60,1.00) H 0.71 BCL2/E29K: MND Sin subgrupo 102/150 326 87/139 435 318 (0.53,0.95) H 0.73 BCL2/P46S: MND Sin subgrupo 100/147 287 92/147 429 310 (0.55,0.97) H 0.73 BCL2/P59S: MND Sin subgrupo 100/145 288 94/147 429 309 (0.55,0.97) H 0.73 BCL2/Q52P: MND Sin subgrupo 105/153 288 97/154 429 307 (0.55,0.96) H 0.72 BCL2/R106H: MND Sin subgrupo H 112/162 338 94/151 422 372 (0.55,0.95) 0.78 NOTCH X28DEL: MND Sin subgrupo 133/194 334 120/189 414 400 (0.61 ,1.00) H 0.75 NOTCH/X28INS: MND Sin subgrupo 138/198 334 123/195 414 401 (0.59,0.96) H 1 linea previa 0.62 BCL2/A43G: MND 45/72 349 35/67 624 139 de terapia (0.40,0.97) HH 1 línea previa 0.14 BCL2/P59L: MD 3/3 398 6/11 553 139 de terapia (0.02,0.83) — I| 1 línea previa 0.65 NOTCH/X28INS: MND 53/84 365 47/88 553 178 de terapia (0.44,0.97) H Apéndice 2, Cuadro 2.6. TTP por mutación somática y por covariable, revisión IRC (significativa [p=0.05], frecuencia de=10 % y superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total BCL2/P46L: MD 2 líneas 0.14 previas de I *¦ 5/5 226 2/4 83 (0.02,1.28) terapia 6 o más lineas BCL2/R106H: MND previas de 4/4 50 4/5 305 11 terapia 5/6 70 4/5 305 11 5/6 70 4/5 305 11 6 o más líneas NOTCH/L1679P: MND previas de 5/6 70 4/5 305 11 terapia 6 o más líneas NOTCH/L1679Q: MND previas de 5/6 70 4/5 305 11 terapia 5/6 70 4/5 305 11 4/5 130 4/5 305 10 6 o más líneas NOTCH/X26INS: MND previas de 4/5 130 4/5 305 10 terapia Apéndice 2, Cuadro 2.6. TTP por mutación somática y por covariable, revisión IRC (significativa [p=0.05], frecuencia de=10 % y superior) Marcador R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total NOTCH/X28DEL: MND 6 o más lineas previas de terapia 6 o más lineas NOTCH/X28INS: MND previas de terapia 0.65 NOTCH X26DEL: MND Sin carga 56/87 422 36/71 630 163 tumoral alta (0.43,1.00) H Sin carga 0.62 NOTCH X28INS: MND 2/98 422 41/82 tumoral alta (0.42,0.93) H 6 630 184 BCL2/A43G: MND Carga 0.65 173 tumoral alta (0.46,0.92) H 63/83 241 64/90 352 Carga 0.63 BCL2/E29K: MND tumoral alta (0.43,0.90) H 59/79 239 57/82 358 174 Carga 0.61 BCL27P46L: MND tumoral alta (0.42,0.90) H 50/67 241 59/83 352 173 Carga 0.61 BCL2 P46S: MND tumoral alta (0.42,0.88) H 55/73 239 63/89 348 170 Carga 0.21 BCL2 P59L: MD 4/6 137 11/14 tumoral alta (0.05,0.86) 506 172 Carga 0.64 BCL2/P59L: MND 54/72 241 tumoral alta (0.44,0.94) 56/80 344 172 Carga 0.60 BCL2/P59S: MND 56/73 241 62/87 tumoral alta (0.42,0.87) 358 170 Carga 0.60 BCL2/Q52P: MND 58/76 239 tumoral alta (0.42,0.85) 65/92 352 168 Apéndice 2, Cuadro 2.6. TTP por mutación somática y por covariable, revisión IRC (significativa [p=0.05], frecuencia de=10 % y superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total BCL2/R106H: MND Carga 0.66 64/93 352 tumoral alta 209 (0.46,0.93) H 63/83 241 Carga NOTCH/F1593S: MND tumoral alta NOTCH/G A1702P: Carga 0.68 68/90 241 69/96 348 MND tumoral alta 187 (0.49,0.95) H Carga 0.69 NOTCH/I1681N: MND tumoral alta (0.49,0.96) H 68/90 241 70/97 348 187 Carga 0.69 NOTCH/L1575P: MND tumoral alta (0.48,0.99) H 56/76 253 64/91 358 168 Carga 0.68 NOTCH/L1586P: MND 57/77 tumoral alta (0.48,0.98) H 253 64/91 358 168 Carga 0.68 NOTCH/L1586Q: MND tumoral alta (0.48,0.96) H 58/78 241 67/94 352 172 Carga 0.68 NOTCH/L1594P: MND tumoral alta (0.48,0.98) H 57/77 253 64/91 358 168 Carga NOTCH/L1597H: MND 0.68 tumoral alta 172 (0.48,0.96) H 58/78 241 67/94 352 NOTCH/L1597 S1598IN Carga 0.68 SG: MND tumoral alta (0.48,0.98) H 57/77 253 64/91 358 168 Carga 0.67 NOTCH/L1601P: MND 57/77 tumoral alta (0.47,0.96) H 253 63/90 358 168 Carga 0.69 NOTCH/L1679P: MND tumoral alta (0.49,0.96) H 68/90 241 70/97 348 187 Carga 0.69 NOTCH/L1679Q: MND 90 241 70/97 348 187 tumoral alta (0.49,0.96) H 68/ Apéndice 2, Cuadro 2.6. TTP por mutación somática y por covariable, revisión IRC (significativa [p=0.05], frecuencia de=10 % y superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total NOTCH/L2458V: MND Carga 0.70 68/95 352 178 tumoral alta (0.49,0.99) H 61/83 253 NOTCH/P2513L: MND Carga 0.66 8 tumoral alta (0.45,0.96) H 57/76 253 51/71 358 19 NOTCH/P2515FS4: Carga 0.69 MND tumoral alta (0.49,0.96) H 68/90 241 70/98 352 189 NOTCH/Q2441X: MND Carga 0.70 61/83 253 68/95 352 178 tumoral alta (0.49,0.99) H Carga 0.69 NOTCH/Q2460X: MND 57/79 270 60/87 360 181 tumoral alta (0.48,1.00) H NOTCH/R1599>QS: Carga 0.68 MND tumoral alta (0.48,0.98) H 57/77 253 64/91 358 168 Carga 0.68 NOTCH/R1599P: MND 241 67/94 352 172 tumoral alta (0.48,0.96) H 58/78 NOTCH/V1579DEL: Carga 0.68 MND tumoral alta (0.48,0.98) H 57/77 253 64/91 358 168 NOTCH/V1579E: MND Carga 0.68 tumoral alta (0.48,0.96) H 58/78 241 67/94 352 172 Carga 0.68 NOTCH/V1579G: MND tumoral alta (0.48,0.98) H 57/77 253 64/91 358 168 Carga 0.73 NOTCH X28INS: MND tumoral alta (0.53,0.99) H 76/100 253 82/113 324 217 Puntuación 0.63 BCL2/A43G: MND 47/66 239 FLIPI alta (0.41 ,0.95) 43/61 358 127 Puntuación 0.64 BCL2/E29K: MND /62 239 39/55 366 FLIPI alta 128 (0.41 ,0.99) H 43 Apéndice 2, Cuadro 2.6. TTP por mutación somática y por covariable, revisión IRC (significativa [p=0.05], frecuencia de=10 % y superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total BCL2/P46L: MND Puntuación 0.60 I · | 37/53 210 40/55 352 124 FLIPI alta (0.38,0.95) Puntuación 0.64 BCL2 P59L: MND 0/57 239 39/55 FLIPI alta (0.41 ,1.00) H 4 358 125 Puntuación 0.63 BCL2/P59S: MND 42/59 224 41/57 352 123 FLIPI alta (0.41 ,0.97) Puntuación 0.62 BCL2/Q52P: MND 44/61 224 43/60 352 121 FLIPI alta (0.41,0.95) Puntuación 0.60 BCL2/R106H: MND 50/68 38/57 FLIPI alta (0.39,0.92) 366 151 Puntuación 0.67 NOTCH/I1681N: MND 52/72 49/67 FLIPI alta (0.45,0.99) H 346 139 Puntuación 0.67 NOTCH/L1679P: MND 52/72 212 49/67 346 139 FLIPI alta (0.45,0.99) Puntuación 0.67 NOTCH/L1679Q: MND 52/72 49/67 346 139 FLIPI alta (0.45,0.99) H Puntuación 0.66 NOTCH/X28DEL: MND 50/73 352 159 FLIPI alta (0.45,0.96) H 60/81 Puntuación 0.61 NOTCH/X28INS: MND 61/81 FLIPI alta 239 52/76 352 160 (0.42,0.89) Apéndice 2, Cuadro 2.6. TTP por mutación somática y por covaríable, revisión IRC (significativa [p=0.05], frecuencia de=10 % y superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total BCL2/R106H: MD Puntuación FLIPI intermedia Puntuación BCL2/P46S: MND FLIPI baja . , .
Puntuación 0.53 BCL2/Q52P: MND FLIPI baja (0.28,1.00) HH 26/41 349 15/40 508 81 NOTCH/G_A1702P: Puntuación 0.52 MND FLIPI baja (0.28,0.97) HH 28/43 381 15/41 84 Puntuación 0.52 NOTCH/I1681N: MND FLIPI baja (0.28,0.97) HH 28/43 381 15/41 84 Puntuación 0.52 NOTCH/L1679P: MND FLIPI baja (0.28,0.97) HH 28/43 381 15/41 84 Puntuación 0.52 NOTCH/L1679Q: MND FLIPI baja 381 (0.28,0.97) HH 28/43 15/41 84 Puntuación 0.56 NOTCH/X28INS: MND 30/48 349 19/48 771 FLIPI baja (0.32,1.00) HH 98 69/98 345 52/85 485 183 Sin terapia 0.65 BCL2/E29K: MND previa con 508 186 (0.45,0.96) H 65/93 345 46/76 Rituximab Sin terapia 0.66 BCL2/P46S: MND previa con 60/87 (0.45,0.97) H 287 48/79 508 175 Rituximab Apéndice 2, Cuadro 2.6. TTP por mutación somática y por covariable, revisión IRC (significativa [p<0.05], frecuencia de=10 % y superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total BCL2/Q52P: MND Sin terapia 0.68 previa con (0.47,0.99) Rituximab H 63/91 287 51/83 485 174 Sin terapia 0.67 BCL2/R106H: MND previa con (0.46,0.98) H 66/95 351 46/79 483 213 Rituximab Sin terapia 0.71 NOTCH X28INS: MND previa con (0.51 ,1.00) 79/112 357 64/107 463 226 Rituximab H > 1 año desde el último 0.20 BCL2/P46L: MD tratamiento (0.05,0.72) 10/10 408 4/10 637 180 antilinfoma > 1 año desde el último 0.72 NOTCH/X28INS: MND tratamiento (0.51 ,1.00) H 75/113 379 67/119 506 237 antilinfoma Resto del 0.65 BCL2/E29K: MND mundo (0.43,0.98) H 55/75 241 41/63 415 154 Resto del BCL2/R106H: MND mundo 60/83 275 42/69 422 184 Resto del 0.68 NOTCH X28INS: MND mundo (0.48,0.96) H 72/97 275 59/92 406 194 =65 años de 0.63 BCL2/A43G: MND edad (0.46,0.87) M 89/124 277 67/115 483 239 <65 años de 0.69 BCL2/C.-11C>T: MND edad (0.52,0.93) H 102/147 278 81/135 429 296 Apéndice 2, Cuadro 2.6. TTP por mutación somática y por covariable, revisión IRC (significativa [p=0.05], frecuencia de=10 % y superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total 83/117 275 59/103 485 241 BCL2/P46L: MD =65 años de 0.40 edad (0.16,0.99) 13/14 226 8/15 485 238 <65 años de 0.66 BCL2/P46L: MND edad (0.47,0.93) H 74/105 277 62/104 429 238 =65 años de 0.62 BCL2/P46S: MND edad (0.45,0.87) M 80/111 275 66/113 456 236 =65 años de 0.64 BCL2/P59L: MND edad (0.45,0.89) H 80/112 277 59/103 431 237 <65 años de 0.63 BCL2/P59S: MND edad (0.45,0.87) M 81/110 275 69/114 435 235 =65 años de BCL2/Q52P: MND 0.63 edad (0.46,0.86) M 85/117 275 69/117 435 234 =65 años de 0.60 BCL2/R106H: MND edad (0.44,0.83) M 89/124 275 64/112 483 281 =65 años de 0.69 NOTCH/F1593S: MND edad (0.50,0.95) H 84/117 277 66/110 429 227 NOTCH/G_A1702P: =65 años de 0.66 MND edad (0.48,0.89) H 96/133 277 72/121 429 255 <65 años de NOTCH/I1681N: MND 0.66 edad (0.49,0.90) H 96/133 277 73/122 422 255 <65 años de 0.70 NOTCH/L1575P: MND edad (0.50,0.96) H 83/116 277 66/110 429 227 <65 años de 0.69 NOTCH/L1586P: MND edad (0.50,0.95) H 84/117 277 66/110 429 227 Apéndice 2, Cuadro 2.6. TTP por mutación somática y por covariable, revisión IRC (significativa [p=0.05], frecuencia de=10 % y superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt N Mediana N Total =65 años de 0.69 NOTCH/L1586Q: MND edad (0.50,0.95) H 86/120 277 69/114 422 234 NOTCH/L1594P: MND =65 años de 0.69 17 edad (0.50,0.95) H 84/1 277 66/110 429 227 =65 años de 0.69 NOTCH/L1597H: MND edad (0.50,0.95) H 86/120 277 69/114 422 234 NOTCH/L1597 S1598IN <65 años de 0.69 SG: MND 7 edad (0.50,0.95) H 84/11 277 66/110 429 227 =65 años de 0.68 NOTCH/L1601P: MND edad (0.49,0.94) H 84/117 277 65/109 431 227 =65 años de 0.66 NOTCH/L1679P: MND edad (0.49,0.90) H 96/133 277 73/122 422 255 =65 años de 0.66 NOTCH/L1679Q: MND 277 73/122 edad (0.49,0.90) M 96/133 422 255 =65 años de 0.67 NOTCH/L2458V: MND edad (0.49,0.92) M 86/120 275 71/117 422 237 =65 años de 0.59 NOTCH/P2513L: MND 77/107 edad (0.41 ,0.84) M 275 51/90 429 269 NOTCH/P2515FS4: =65 años de 0.67 H 96/134 MND 278 74/123 edad (0.49,0.90) 431 259 =65 años de 0.67 NOTCH/Q2441X: MND 86/120 edad (0.49,0.92) M 275 71/115 422 237 =65 años de 0.64 NOTCH/Q2460X: MND 78/110 275 60/104 edad (0.45,0.90) H 422 239 NOTCH/R1599>QS: <65 años de 0.69 84/117 MND 277 66/110 edad (0.50,0.95) H 429 227 Apéndice 2, Cuadro 2.6. TTP por mutación somática y por covariable, revisión IRC (significativa [p=0.05], frecuencia de=10 % y superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total NOTCH/R1599P: MND 86/120 277 69/114 422 234 NOTCH/V1579DEL: <65 años de 0.69 H 84/117 277 66/110 MND 429 227 edad (0.50,0.95) <65 años de 0.69 NOTCH/V1579E: MND 86/120 277 69/114 422 234 edad (0.50,0.95) H =65 años de 0.69 NOTCH V1579G: MND 84/117 277 66/110 429 227 edad (0.50,0.95) H <65 años de 0.70 NOTC H X26DEL: MND 96/137 281 78/132 431 273 edad (0.52,0.94) H =65 años de 0.68 NOTCH/X26INS: MND 97/138 281 78/133 edad (0.51,0.92) H 435 273 <65 años de 0.66 NOTCH X28DEL: MND 106/149 278 83/140 422 298 edad (0.50,0.89) M =65 años de 0.64 NOTCH X28INS: MND 109/149 277 85/143 429 298 edad (0.48,0.85) M NOTCH/P2513L: MND 16/33 616 24/33 414 92 BCL2/P59L: MD 6/8 398 9/14 512 180 BCL2/P59S: MND 66/97 348 42/73 512 178 0.68 BCL2/Q52P: MND Femenino 67/100 348 43/76 553 176 (0.46,1.00) H 0.65 BCL2/R106H: MND Femenino 65/96 357 38/70 506 203 (0.44,0.98) H Apéndice 2, Cuadro 2.6. TTP por mutación somática y por covariable, revisión IRC (significativa [p=0.05], frecuencia de=10 % y superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total 43/59 273 51/76 414 135 0.60 BCL2/E29K: MND Masculino HH| 40/55 271 46/68 414 138 (0.39,0.93) 0.64 BCL2 P46S: MND Masculino HH 37/52 241 52/75 360 133 (0.42,0.98) 0.64 BCL2 Q52P: MND Masculino 38/53 271 54/78 360 131 (0.42,0.97) H NOTCH/G_A1702P: 0.66 Masculino 44/63 241 56/81 360 145 MND (0.44,0.98) H 0.67 NOTCH/I1681N: MND Masculino 44/63 241 57/82 360 145 (0.45,1.00) H 0.67 NOTCH/L1679P: MND Masculino 44/63 241 57/82 360 145 (0.45,1.00) HH 0.67 NOTCH/L1679Q: MND Masculino 44/63 241 57/82 360 145 (0.45,1.00) H 0.63 NOTCH/L2458V: MND Masculino 42/59 241 56/80 360 139 (0.42,0.95) H NOTCH/P2513L: MND Masculino 39/54 239 42/63 414 155 NOTCH/P2515FS4: Masculino 44/62 273 57/84 406 148 MND NOTCH/Q2441X: MND Masculino 42/59 241 56/79 360 139 NOTCH/Q2460X: MND Masculino 41/57 241 47/70 414 142 Apéndice 2, Cuadro 2.6. TTP por mutación somática y por covariabie, revisión IRC (significativa [p=0.05], frecuencia de=10 % y superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt N Mediana N Total NOTCH/X28DEL: MND 0.69 Masculino 275 65/97 352 180 (0.48,1.00) H 54/75 0.68 NOTCH/X28INS: MND Masculino 7/78 275 67/100 358 181 (0.47,0.97) H 5 0.72 BCL2/A43G: MND Blanco H 93/140 345 84/139 483 279 (0.54,0.97) 0.70 BCL2/E29K: MND Blanco 85/129 345 77/127 506 282 (0.51 ,0.96) H BCL2 P46L: MD Blanco 18/21 346 8/16 512 279 0.69 BCL2/P46S: MND Blanco 87/130 334 79/131 463 275 (0.51 ,0.94) N 0.73 BCL2/P59L: MND Blanco 85/129 334 74/123 431 278 (0.53,0.99) H 0.69 BCL2/P59S: MND Blanco 87/128 334 80/130 463 274 (0.51 ,0.94) H 0.69 BCL2/Q52P: MND Blanco 91/135 334 83/137 463 272 (0.51 ,0.93) H NOTCH/P2515FS4: 0.75 Blanco H 102/154 348 91/148 431 304 MND (0.57,1.00) 0.75 NOTCH X28INS: MND Blanco 119/174 345 107/171 422 352 (0.57,0.97) H Etapa Ann 0.40 NOTCH/P2513L: MD 13/15 345 12/14 414 116 Arbor III (0.17,0.95) Etapa Ann 0.61 BCL2/A43G: MND 57/71 275 52/83 414 154 Arbor IV (0.41 ,0.89) Apéndice 2, Cuadro 2.6. TTP por mutación somática y por covariable, revisión IRC (significativa [p=0.05], frecuencia de=10 % y superior) Marcador R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total Etapa Ann 0.66 BCL2/C.-11C>T: MND Arbor IV (0.47,0.94) BCL2/E29K: MND Etapa Ann 0.58 Arbor IV (0.39,0.87) Etapa Ann 0.59 BCL2/P46L: MND Arbor IV (0.38,0.91) Etapa Ann 0.62 BCL2/P46S: MND Arbor IV (0.42,0.93) H 48/61 253 53/81 358 147 Etapa Ann 0.63 BCL2/P59L: MND Arbor IV (0.42,0.96) H 46/59 273 45/73 352 49 Etapa Ann 0.64 BCL2/P59S: MND 7 Arbor IV (0.43,0.97) H 45/58 51/79 360 14 Etapa Ann 0.60 BCL2/Q52P: MND 49/62 53/83 360 145 Arbor IV (0.41,0.90) M Etapa Ann 0.57 BCL2/R106H: MND 14 Arbor IV (0.39,0.84) M 57/72 51/83 4 186 Etapa Ann 0.64 NOTCH/F1593S: MND 360 143 Arbor IV (0.43,0.95) H 50/64 253 52/79 NOTCH/G_A1702P: Etapa Ann 0.61 59/75 MND Arbor IV (0.42,0.88) M 273 57/87 360 163 Etapa Ann 0.62 NOTCH/I1681N: MND Arbor IV (0.43,0.89) H 59/75 273 58/88 358 163 Etapa Ann 0.64 NOTCH/L1575P: MND Arbor IV (0.43,0.95) H 50/64 253 52/79 360 143 Etapa Ann 0.64 NOTCH/L1586P: MND 4 253 52/79 360 143 Arbor IV (0.43,0.95) H 50/6 Apéndice 2, Cuadro 2.6. TTP por mutación somática y por covariable, revisión IRC (significativa [p=0.05], frecuencia de=10 % y superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total NOTCH/L1586Q: ND Etapa Ann 0.64 52/67 Arbor IV (0.44,0.94) H 55/83 360 150 NOTCH/L1594P: MND Etapa Ann 0.64 Arbor IV (0.43,0.95) H 50/64 52/79 360 143 Etapa Ann 0.64 NOTCH/L1597H: MND Arbor IV (0.44,0.94) H 52/67 55/83 360 150 NOTCH/L1597 S1598IN Etapa Ann 0.64 SG: MND Arbor IV (0.43,0.95) H 50/64 52/79 360 143 Etapa Ann 0.64 NOTCH/L1601 P: MND Arbor IV 360 (0.43,0.95) H 50/64 52/79 143 Etapa Ann 0.62 NOTCH/L1679P: MND Arbor IV (0.43,0.89) H 59/75 273 58/88 358 163 Etapa Ann 0.62 NOTCH/L1679Q: MND Arbor IV (0.43,0.89) H 59/75 58/88 358 163 Etapa Ann 0.61 NOTCH/L2458V: MND Arbor IV (0.42,0.90) M 53/68 56/86 360 154 Etapa Ann 0.55 NOTCH/P2513L: MND 48/61 Arbor IV (0.36,0.84) 41/69 414 176 58/91 366 167 Etapa Ann 0.61 NOTCH/Q2441X: MND Arbor IV (0.42,0.90) H 53/68 273 56/85 360 154 Etapa Ann 0.57 NOTCH/Q2460X: MND HHl 49/64 273 Arbor IV (0.38,0.86) 49/79 414 156 Apéndice 2, Cuadro 2.6. TTP por mutación somática y por covariable, revisión IRC (significativa [p=0.05], frecuencia de=10 % y superior) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total NOTCH/R1599>QS: Etapa Ann 0.64 MND Arbor IV 52/79 360 143 (0.43,0.95) HH 50/64 253 NOTCH/R1599P: MND Etapa Ann 0.64 Arbor IV (0.44,0.94) H 52/67 273 55/83 360 150 NOTCHA 1579DEL: Etapa Ann MND Arbor IV 50/64 253 52/79 360 143 Etapa Ann 0.64 NOTCH/V1579E: MND Arbor IV (0.44,0.94) H 52/67 273 55/83 360 150 Etapa Ann 0.64 NOTCH/V1579G: MND Arbor IV 143 (0.43,0.95) H 50/64 253 52/79 360 Etapa Ann 0.65 NOTCH X26DEL: MND Arbor IV (0.45,0.92) H 61/76 275 66/101 360 180 Etapa Ann 0.64 NOTCH/X26INS: MND Arbor IV (0.45,0.91) H 62/79 275 66/101 360 180 Etapa Ann 0.64 NOTCH/X28DEL: MND Arbor IV (0.46,0.91) M 67/85 275 65/103 358 195 Etapa Ann 0.60 NOTCH/X28INS: MND Arbor IV (0.42,0.84) 70/87 274 66/105 358 196 i— i 1— G ?— I .008.01 0.050.1 o!s ! 5 10 Apéndice 2, Cuadro 2.7: Duración de la respuesta por expresión de la proteina y por covariable, revisión IRC* (Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y con una frecuencia=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total TOTAL POSITIVO DE CD68: Puntuación 0-25 FLIPI alta % NÚCLEOS POSITIVOS Puntuación DE P27: 60-70 FLIPI alta Puntuación SEÑAL CITOPLÁSMICA DE FLIPI INTENSIDAD DE 20S=2+ intermedia Puntuación SEÑAL CITOPLÁSMICA DE FLIPI INTENSIDAD DE 20S >3+ intermedia Sin terapia SEÑAL CITOPLÁSMICA DE INTENSIDAD DE 20S >3+ previa con Rituximab % TINCIÓN NUCLEAR DE Terapia previa 20S: 30-50 con Rituximab <1 año desde TOTAL POSITIVO DE CD68: el último 0-25 tratamiento antilinfoma SEÑAL CITOPLÁSMICA DE =65 años de INTENSIDAD DE 20S=3+ edad . , . 12/20 354 8/15 648 131 5/7 279 6/12 784 98 3/3 284 2/7 98 . , .
Apéndice 2, Cuadro 2.7: Duración de la respuesta por expresión de la proteina y por covariable, revisión IRC* (Todos los grupos reportados son significativos (p=0.05) y con una frecuencia=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total PERIFOLICULAR POSITIVO Masculino 284 2/7 DE CD68: >75 86 % NÚCLEOS POSITIVOS Masculino DE P27: 60-70 281 7/9 502 99 SEÑAL CITOPLÁSMICA DE Etapa Ann INTENSIDAD DE P65=1 + Arbor III 173 5/8 474 87 Apéndice 2, Cuadro 2.8. Duración de la respuesta por variante genética de línea germinal y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total PSMB9/R60H: A/G Masculino (0 19^94) I— ·— | 10/11 211 19/28 351 PSMB5/R24C: C/C Etapa Ann 3.29 , , Arbor ll (1.07,10.09) ' ^-1 4 18 " 13/20 38 i 1— i r— i 1— i Apéndice 2, Cuadro 2.9. Duración de la respuesta por mutación somática y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (P <0.05) y a una frecuencia >10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total BCL2/P59L: MD 0.15 Sin subgrupo 4/5 343 9/15 488 177 (0.03,0.71) 1 línea previa 0.11 BCL2/P59L: MD 2/2 345 5/10 488 82 de terapia (0.01 ,1.21) Terapia previa 0.14 BCL2/P59L: MD 3/3 330 4/5 372 68 con Rituximab (0.01 ,1.33) > 1 año desde el último 0.26 BCL2/P46L: MD 5/5 356 4/8 502 115 tratamiento (0.06,1.09) antílinfoma > 1 año desde el último 0.13 BCL2/P59L: MD 3/4 330 6/10 502 116 tratamiento (0.02,0.82) antílinfoma BCL2/E29K: MND 32/49 353 32/66 648 128 <65 años de 0.66 NOTCH X28INS: MND 44/64 369 45/84 490 152 edad (0.43,1.00) H NOTCH/P2513L: MND 10/23 948 18/22 356 62 0.10 BCL2/P59L: MD Blanco 4/5 343 8/14 488 163 (0.02,0.57) Etapa Ann 0.57 BCL2 A43G: MND 23/28 353 29/50 488 78 Arbor IV (0.33,1.00) Etapa Ann 0.51 BCL2 E29K: MND 21/26 344 23/43 490 78 Arbor IV (0.28,0.93) HH Apéndice 2, Cuadro 2.9. Duración de la respuesta por mutación somática y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (P=0.05) y a una frecuencia=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total Etapa Ann 0.54 BCL2/R106H: MND Arbor IV (0.30,0.96) NOTCH/X28INS: MND Etapa Ann 0.58 Arbor IV (0.35,0.98) Apéndice 2, Cuadro 2.10. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por expresión de proteína y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p 0.05) y a una frecuencia=10 %) Marcador: R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) R Evt/N Mediana Evt N Mediana N Total TOTAL POSITIVO DE Sin 0.41 CD68: 0-25 subgrupo (0.23,0.73) FOLICULAR POSITIVO Sin 0.54 DE CD68: 0-25 subgrupo (0.33,0.88) PERIFOLICULAR Sin 0.48 POSITIVO DE CD68: 0-25 subgrupo (0.27,0.87) INTENSIDAD DE SEÑAL Sin 0.77 DE P27: >2+ subgrupo (0.60,0.99) % SEÑAL CITOPLASMICA Sin 0.75 POSITIVA DE P65: >90 % subgrupo (0.58,0.96) 1 línea PERIFOLICULAR 0.43 previa de POSITIVO DE CD68: >75 (0.19,0.97) terapia 1 linea % NUCLEOS POSITIVOS 0.38 previa de DE P27: 0-20 (0.15,0.97) terapia 54/79 546 39/73 841 203 1 línea % SEÑAL CITOPLASMICA 0.61 previa de 0.42,0.90) H 59/89 550 47/88 841 203 POSITIVA DE P65: >90 % ( terapia SEÑAL CITOPLASMICA 1 línea 0.64 DE INTENSIDAD DE P65 previa de 54/85 568 47/91 841 203 (0.43,0.95) >2+ terapia Apéndice 2, Cuadro 2.10. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por expresión de proteína y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p=0.05) y a una frecuencia >10 %) Marcador: R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) R Evt/N Mediana Evt N Mediana N Total TOTAL POSITIVO DE 2 líneas CD68: 0-25 previas de terapia 2 líneas PERIFOLICULAR previas de POSITIVO DE CD68: 0-25 . , . terapia 7/9 225 7/12 705 125 3 líneas % NÚCLEOS POSITIVOS 8.15 previas de 5/5 227 74 DE P27: 60-70 (0.93,71.30) | · 1 1/6 terapia TOTAL POSITIVO DE Sin carga 0.23 CD68: 0-25 tumoral alta (0.07,0.79) TOTAL POSITIVO DE Sin carga 2.27 CD68: 51-75 tumoral alta (0.98,5.28) FOLICULAR POSITIVO Sin carga 0.38 DE CD68: 0-25 tumoral alta (0.17,0.87) PERIFOLICULAR Sin carga 0.22 POSITIVO DE CD68: 0-25 tumoral alta (0.06,0.74) % NÚCLEOS POSITIVOS Carga 0.54 DE P27: 0-20 tumoral alta (0.30,0.98) Apéndice 2, Cuadro 2.10. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por expresión de proteína y por covariabie, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p<0.05) y a una frecuencia=10 %) Marcador: R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) R Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total % NUCLEOS POSITIVOS Carga DE P27: 30-50 tumoral alta 599 248 INTENSIDAD DE SEÑAL Carga DE P27:=1 + tumoral alta 975 248 Puntuación TOTAL POSITIVO DE FLIPI CD68: 0-25 1235 159 intermedia Puntuación FOLICULAR POSITIVO FLIPI DE CD68: 0-25 939 141 intermedia Puntuación PERI FOLICULAR FLIPI POSITIVO DE CD68: 0-25 1235 139 intermedia TOTAL POSITIVO DE Puntuación CD68: 0-25 FLIPI baja 1075 102 Sin terapia TOTAL POSITIVO DE previa con CD68: 0-25 1103 241 Rituximab FOLICULAR POSITIVO Sin terapia previa con DE CD68: 0-25 1103 210 Rituximab Sin terapia PERIFOLICULAR previa con POSITIVO DE CD68: 0-25 208 Rituximab % TINCIÓN NUCLEAR Terapia previa con 1075 212 DE 20S: 60-70 Rituximab Apéndice 2, Cuadro 2.10. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por expresión de proteína y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p<0.05) y a una frecuencia >10 %) Marcador: R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) R Evt/N Mediana Evt N Mediana N Total TOTAL POSITIVO DE Terapia CD68: 0-25 previa con 18/25 235 12/20 834 201 Rituximab Terapia INTENSIDAD DE SEÑAL 0.64 previa con DE P27:=2+ (0.44,0.94) 60/88 421 48/85 718 210 Rituximab Terapia % TINCIÓN NUCLEAR 0.29 previa con DE P65: <5 % (0.14,0.64) 16/21 232 13/27 975 215 Rituximab > 1 año desde el TOTAL POSITIVO DE 0.26 último CD68: 0-25 17/26 409 9/28 1235 269 (0.11 ,0.60) ?- tratamiento antilinfoma > 1 año desde el FOLICULAR POSITIVO último DE CD68: 0-25 22/34 550 16/33 1005 235 tratamiento antilinfoma > 1 año desde el PERIFOLICULAR último POSITIVO DE CD68: 0-25 . , . 15/24 533 11/27 1235 234 tratamiento antilinfoma > 1 año desde el % SEÑAL CITOPLÁSMICA 0.68 último 7 593 54/112 983 288 POSITIVA DE P65: >90 % (0.48,0.98) H 69/11 tratamiento antilinfoma Apéndice 2, Cuadro 2.10. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por expresión de proteína y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p<0.05) y a una frecuencia >10 %) Marcador: R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) R Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total SEÑAL CITOPLASMICA Unión 0.58 DE INTENSIDAD DE 20S 34/52 533 25/52 1075 214 Europea (0.34,0.97) >3+ TOTAL POSITIVO DE Unión 0.40 CD68: 0-25 Europea (0.18,0.90) PERIFOLICULAR Unión 0.35 POSITIVO DE CD68: >75 Europea (0.13,0.96) % NÚCLEOS POSITIVOS Unión 0.59 DE P27: 80-100 Europea (0.35,1.00) INTENSIDAD DE SEÑAL Unión 0.67 (0.46,0.99) 57/89 649 939 214 DE P27: >2+ Europea 49/91 % SEÑAL CITOPLASMICA Unión 0.67 57/92 552 48/87 975 216 POSITIVA DE P65: >90 % Europea (0.46,0.99) TOTAL POSITIVO DE =65 años de 0.38 CD68: 0-25 edad (0.20,0.73) h»H| 24/34 374 15/32 1005 329 FOLICULAR POSITIVO DE CD68. 0-25 24/41 764 292 PERIFOLICULAR <65 años de 0.48 POSITIVO DE CD68: 0-25 edad (0.24,0.98) PERIFOLICULAR =65 años de 0.45 POSITIVO DE CD68: >75 edad (0.22,0.91) % NÚCLEOS POSITIVOS <65 años de 0.52 DE P27: 0-20 edad (0.29,0.96) Apéndice 2, Cuadro 2.10. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por expresión de proteína y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p<0.05) y a una frecuencia >10 %) Marcador: R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) R Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total INTENSIDAD DE SEÑAL <65 años de 0.74 103/153 484 90/149 672 344 DE P27:=2+ edad (0.56,0.98) H % TINCIÓN NUCLEAR DE <65 años de 0.54 19/29 374 22/43 975 349 P65:=5 % edad (0.29,1.00) % SEÑAL CITOPLÁSMICA =65 años de 0.71 103/154 484 84/142 9 POSITIVA DE P65: >90 % edad (0.53,0.94) H 719 34 SEÑAL CITOPLÁSMICA =65 años de 0.72 DE INTENSIDAD DE P65 edad (0.54,0.96) H 101/152 484 82/139 718 349 =2+ 35/61 568 19/49 259 TOTAL POSITIVO DE 0.27 Femenino 16/26 434 5/18 1103 242 CD68: 0-25 (0.10,0.76) FOLICULAR POSITIVO 0.45 Femenino 23/37 462 10/22 1103 217 DE CD68: 0-25 (0.21 ,0.96) PERIFOLICULAR 0.29 Femenino 19/28 374 5/17 1107 215 POSITIVO DE CD68: 0-25 (0.11 ,0.79) SEÑAL CITOPLÁSMICA 0.68 DE INTENSIDAD DE P65 Femenino 74/129 537 41/87 1047 263 (0.46,1.00) >2+ % TINCIÓN NUCLEAR 0.42 Masculino 14/16 247 12/20 518 204 DE 20S: 60-70 (0.19,0.93) 20/27 421 37/62 764 204 14/18 251 14/23 975 200 - . , .
Apéndice 2, Cuadro 2.10. Tiempo hasta la próxima terapia antílinfoma por expresión de proteína y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p=0.05) y a una frecuencia=10 %) Marcador: R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % CI) HR (escala log) R Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total TOTAL POSITIVO DE 0.23 Masculino CD68: >75 (0.07,0.79) I * l| 8/9 427 4/11 200 % SEÑAL CITOPLASMICA 0.68 Masculino 62/97 726 207 POSITIVA DE P65: >90 % (0.47,0.98) H 51/72 427 FOLICULAR POSITIVO 0.13 Asiático 5/6 220 2/6 30 DE CD68: 0-25 (0.01 ,1.09) 4/4 341 4/5 658 22 24/35 409 16/35 1075 385 32/48 462 25/42 834 335 19/27 501 19/39 1103 332 - . , .
INTENSIDAD DE SEÑAL 0.75 Blanco 403 DE P27:=2+ (0.57,0.98) H 113/177 533 99/170 718 % SEÑAL CITOPLASMICA 0.73 Blanco H 113/179 505 95/162 744 406 POSITIVA DE P65: >90 % (0.56,0.96) SEÑAL CITOPLASMICA 0.75 DE INTENSIDAD DE P65 Blanco 109/176 533 94/165 744 406 (0.57,0.99) H >2+ TOTAL POSITIVO DE Etapa Ann 0.35 CD68: 0-25 Arbor III (0.14,0.92) FOLICULAR POSITIVO Etapa Ann 0.40 DE CD68: 0-25 Arbor III (0.19,0.83) Apéndice 2, Cuadro 2.10. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por expresión de proteína y por covariabie, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p<0.05) y a una frecuencia= 0 %) Marcador: R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) R Evt/N Mediana Evt N Mediana N Total % NÚCLEOS POSITIVOS Etapa Ann 0.42 DE P27: 0-20 Arbor III \-?- 14/16 418 12/15 613 149 (0. 17,1.00) SEÑAL CITOPLÁSMICA Etapa Ann DE INTENSIDAD DE P65 Arbor III <1 + TOTAL POSITIVO DE Etapa Ann CD68: 0-25 Arbor IV PERIFOLICULAR Etapa Ann POSITIVO DE CD68: 0-25 Arbor IV Apéndice 2, Cuadro 2.11. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por variante genética de línea germinal y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los Grupos reportados son significativos(p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt Mediana Evt Mediana N Total 0.78 PS B1/A171S: G/G Sin subgrupo 173/276 546 152/266 719 542 (0.63,0.97) H 0.78 PSMB1/I208N: TfT Sin subgrupo 173/276 546 152/266 719 542 (0.63,0.97) H 0.68 PSMB1/P11A: C/G Sin subgrupo H 78/127 550 63/115 939 542 (0.48,0.94) PSMB1/P11A: G/G Sin subgrupo 30/37 436 26/43 613 542 0.78 PSMB1/P193L: C/C Sin subgrupo 173/276 546 152/266 719 542 (0.63,0.97) N 0.78 PSMB2/E49X: G G Sin subgrupo 173 276 546 152 266 719 542 (0.63,0.97) N 0.78 PSMB2 G187V: G/G Sin subgrupo 173/276 546 152/266 719 542 (0.63,0.97) H 0.78 PSMB2 L159F: C/C Sin subgrupo 173/276 546 152 266 719 542 (0.63,0.97) H 0.78 PSMB5/L206M: C/C Sin subgrupo 173/276 546 152/266 719 542 (0.63,0.97) H 0.78 PSMB5/R24C: C/C Sin subgrupo 147/235 546 127/223 719 542 (0.62,0.99) H 0.78 PSMB6/A234D: C/C Sin subgrupo 173/276 546 152/266 719 542 (0.63,0.97) H 0.79 PSMB6/P107A: C/C Sin subgrupo 167/265 550 150/261 717 542 (0.63,0.98) N 0.77 PSMB8/G8R: G/G Sin subgrupo 61 ,0.96) N 165/264 537 144256 719 542 (0. 0.78 PSMB8/R141C: C/C Sin subgrupo 173/276 546 52/266 719 542 (0.63,0.97) H Apéndice 2, Cuadro 2.11. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por variante genética de línea germinal y por covaríable, revisión IRC. (Todos los Grupos reportados son significativos(p <0.05) y a una frecuencia de > 0 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt Mediana N Total 0.78 PSMB8 V182M: G/G Sin subgrupo 173/276 546 152/266 719 542 (0.63,0.97) PSMB9/G9E: G/G 0.78 Sin subgrupo 172/274 546 152/265 718 542 (0.63,0.97) 0.79 PSMB9/V32I: C/C Sin subgrupo 167/266 546 146/254 717 542 (0.63,0.99) 1 línea previa 0.70 PSMB1/A171S: G/G 72/113 de terapia (0.50,0.98) H 673 61/118 841 231 1 línea previa 0.70 PSMB1/I208N: JÍT 72/113 673 61/118 841 231 de terapia (0.50,0.98) H 1 línea previa 0.56 PSMB1/P11A: C/G 32/51 621 27/55 1047 231 de terapia (0.34,0.95) 1 línea previa 0.35 PSMB1/P11A: G/G 11/11 443 7/14 700 231 de terapia (0.13,0.93) 1 línea previa 0.70 PSMB1/P193L: C/C 61/118 841 231 de terapia (0.50,0.98) H 72/113 673 1 línea previa 0.70 PSMB2/E49X: G/G de terapia (0.50,0.98) H 72/113 673 61/118 841 231 1 línea previa 0.70 PSMB2/G187V: G/G de terapia (0.50,0.98) H 72/113 673 61/118 841 231 1 línea previa 0.70 PSMB2/L159F: C/C 72/113 673 61/118 841 231 de terapia (0.50,0.98) H 1 línea previa 0.70 PSMB5/L206M: C/C 13 673 61/118 841 231 de terapia (0.50,0.98) H 72/1 1 línea previa 0.70 PSMB6/A234D: C/C 841 231 de terapia (0.50,0.98) H 72/113 673 61/118 1 línea previa 0.70 PSMB6/P107A: C/C 70/108 673 60/116 841 231 de terapia (0.49,0.99) H Apéndice 2, Cuadro 2.11. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por variante genética de línea germinal y por covariable, revisión IRC.
(Todos los Grupos reportados son significativos(p=0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Su grupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total 1 línea previa 0.68 PSMB8/G8R: G/G 69/109 673 55/111 852 231 de terapia (0.47,0.97) H PSMB8/R141C: C/C 1 línea previa 0.70 231 de terapia (0.50,0.98) H 72/113 673 61/118 841 1 línea previa 0.70 PSMB8/V182M: G/G de terapia (0.50,0.98) H 72/113 673 61/118 841 231 1 línea previa 0.71 PSMB9/G9E: G/G de terapia (0.50,1.00) H 71/112 673 61/118 841 231 5 líneas PSMB1/A171S: G/G previas de 7/9 235 6/12 939 21 terapia 5 líneas PSMB1/I208N: T/T previas de 7/9 235 6/12 939 21 terapia 5 líneas PSMB1/P193L: C/C previas de 7/9 235 6/12 939 21 terapia 5 líneas PSMB2/E49X: G/G previas de 7/9 235 6/12 939 21 terapia 5 líneas PSMB2 G187V: G/G previas de 7/9 235 6/12 939 21 terapia 5 líneas PSMB2/L159F: C/C previas de 7/9 235 6/12 939 21 terapia 5 líneas PSMB5/L206M: C/C previas de 7/9 235 6/12 939 21 terapia Apéndice 2, Cuadro 2.11. Tiempo hasta la próxima terapia antiíinfoma por variante genética de línea germinal y por covaríable, revisión IRC. (Todos los Grupos reportados son significativos(p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total PSMB5/R24C: C/C 5 lineas 0.16 previas de r-— H 6/7 235 4/9 1235 21 (0.03,0.79) terapia 5 líneas PSMB6 A234D: C/C previas de 7/9 235 612 939 21 terapia 5 lineas PSMB6/P107A: C/C previas de 7/9 235 6/12 939 21 terapia 5 líneas PSMB8/G8R: G/G previas de 7/9 235 6/11 939 21 terapia 5 líneas PSMB8/R141C: C/C previas de 7/9 235 6/12 939 21 terapia 5 líneas PSMB8/V182M: G/G previas de 7/9 235 6/12 939 21 terapia 5 líneas PSMB9/G9E: G/G previas de 7/9 235 6/12 939 21 terapia 5 líneas PSMB9/V32I: C/C previas de 7/8 228 5/11 1235 21 terapia Carga tumoral PSMB1/A171S: G/G 108/147 396 98/149 521 296 alta Carga tumoral PSMB1 I208N: T T 108/147 396 98/149 521 296 alta Carga tumoral PSMB1/P11A: C/G 49/72 358 38/65 675 296 alta . , .
Apéndice 2, Cuadro 2.11. Tiempo hasta la próxima terapia antiiinfoma por variante genética de línea germinal y por covariable, revisión IRC. (Todos los Grupos reportados son significativos(p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total PSMB1 P193L: C/C Carga tumoral 0.72 47 396 98/149 521 296 alta (0.55,0.95) H 108/1 Carga tumoral 0.72 PSMB2/E49X: G G 108/147 396 98/149 521 296 alta (0.55,0.95) H Carga tumoral 0.72 PSMB2/G187V: G/G 108/147 396 98/149 521 296 alta (0.55,0.95) H Carga tumoral 0.72 PSMB2/L159F: C/C 396 98/149 521 296 alta (0.55,0.95) H 108/147 Carga tumoral 0.72 PSMB5 L206M: C/C 396 98/149 521 296 alta (0.55,0.95) H 108/147 Carga tumoral PSMB5/R24C: CfT alta Carga tumoral 0.72 PSMB6 A234D: C/C 296 alta (0.55,0.95) H 108/147 396 98/149 521 Carga tumoral 0.73 PSMB6/P107A: C/C 104/140 380 97/146 518 alta 296 (0.55,0.96) H Carga tumoral 0.69 PSMB8/G8R: G/G 374 94/145 521 296 alta (0.52,0.91) H 104/140 Carga tumoral 0.72 PSMB8/R141C: C/C alta 296 (0.55,0.95) H 108/147 396 98/149 521 Carga tumoral 0.72 PSMB8/V182M: G/G 108/147 396 98/149 521 296 alta (0.55,0.95) H Carga tumoral 0.72 PSMB9/G9E: G/G 518 296 alta (0.55,0.95) H 107/145 396 98/148 Carga tumoral 0.71 PSMB9 V32I: C/C 42 396 94/142 521 296 alta (0.54,0.94) H 106/1 Apéndice 2, Cuadro 2.11. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por variante genética de línea germinal y por covariable, revisión IRC. (Todos los Grupos reportados son significativos(p <0.05) y a una frecuencia de >10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt N Mediana N Total PSMB1/A171S: G/G > 1 año desde el 0.69 último 98/165 688 80/166 969 (0.51,0.93) N 331 tratamiento antilinfoma > 1 año desde PSMB1/I208N: T T el último 0.69 tratamiento (0.51,0.93) H 98/165 688 80/166 969 331 antilinfoma > 1 año desde el último 0.47 PSMB1/P11A: G/G tratamiento (0.23,0.97) H 17/20 429 13/25 872 331 antilinfoma > 1 año desde el último 0.69 PSMB1/P193L: C/C tratamiento H 98/165 688 80/166 331 (0.51,0.93) antilinfoma > 1 año desde el 0.69 PSMB2/E49X: G/G último (0.51,0.93) H 98/165 688 80/166 969 331 tratamiento antilinfoma > 1 año desde el último 0.69 PSMB2/G187V: G/G tratamiento (0.51,0.93) H 98/165 688 80/166 969 331 antilinfoma > 1 año desde el último 0.69 PSMB2 L159F: C/C tratamiento (0.51,0.93) H 98/165 688 80/166 331 antilinfoma Apéndice 2, Cuadro 2.11. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por variante genética de línea germinal y por covaríable, revisión IRC. (Todos los Grupos reportados son significativos(p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/ Mediana N Total PSMB5/L206M: C/C > 1 año desde el último 0.69 98/165 688 80/166 969 331 tratamiento (0.51,0.93) antilinfoma > 1 año desde el último 0.70 PSMB5YR24C: C/C 81/137 649 68/141 983 331 tratamiento (0.51,0.9? antilinfoma > 1 año desde el último 0.69 PSMB67A234D: C/C N 98/165 688 80/166 969 331 tratamiento (0.51,0.93) antilinfoma > 1 año desde el último 0.70 PSMB6/P107A: C/C 95/159 702 79/162 969 331 tratamiento (0.52,0.94) antilinfoma > 1 año desde el 0.69 PSMB8/G8R: G/G último 91/155 702 74/159 1005 331 (0.51,0.93) tratamiento antilinfoma > 1 año desde el último 0.69 PSMB8/R141C: C/C 98/165 688 80/166 969 331 tratamiento (0.51,0.93) antilinfoma > 1 año desde el último 0.69 PSMB8/V182M: G/G 98/165 688 80166 969 331 tratamiento (0.51,0.93) antilinfoma Apéndice 2, Cuadro 2.11. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por variante genética de línea germinal y por covaríable, revisión IRC. (Todos los Grupos reportados son significativos(p=0.05) y a una frecuencia de >10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt N Mediana N Total PSMB9 G9E: G/G > 1 año desde el último 0.69 tratamiento (0.51,0.93) N 97/163 688 80/165 969 331 antilinfoma > 1 año desde el último 0.68 PSMB9 V32I: C/C tratamiento (0.50,0.91) N 96/160 649 76/158 969 331 antilinfoma Unión 0.71 PSMB1/A171S: G/G Europea (0.51,0.99) H 75/119 675 66/122 939 241 Unión PSMB1/I208N: T T 0.71 Europea (0.51,0.99) H 75/119 675 66/122 939 241 Unión 0.56 PSMB1/P11A: C/G Europea (0.34,0.92) H 34/49 462 29/51 1005 241 Unión PSMB1 P193L: C/C 0.71 Europea (0.51,0.99) H 75/119 675 66/122 939 241 Unión 0.71 PSMB2 E49X: G/G Europea (0.51,0.99) H 75/119 675 66/122 939 241 PSMB2 G187V: G/G Unión 0.71 Europea (0.51,0.99) H 75/119 675 66/122 939 241 Unión 0.71 PSMB2/L159F: C/C Europea (0.51,0.99) H 75/119 675 66/122 939 241 Unión PSMB5 L206M: C/C 0.71 Europea (0.51,0.99) H 75/119 675 66/122 939 241 Unión 0.71 PSMB6/A234D: C/C Europea 41 (0.51,0.99) H 75/119 675 66/122 939 2 Unión 0.71 PSMB8/G8R: G/G Europea (0.50,1.00) H 70/111 649 62/117 939 241 Apéndice 2, Cuadro 2.11. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por variante genética de línea germinal y por covariable, revisión IRC. (Todos los Grupos reportados son significativos(p <0.05) y a una frecuencia de >10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala iog) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total Unión 0.71 PSMB8/R141C: C/C Europea 75/119 675 66/122 939 (0.51,0.99) H 241 PSMB8/V182M: G/G Unión 0.71 Europea (0.51,0.99) H 75/119 675 66/122 939 241 Unión 0.71 PSMB9/G9E: G/G Europea 66/122 939 (0.51,0.99) H 75/119 675 241 <65 años de 0.72 PSMB1/A171S: G/G edad (0.56,0.92) 130/198 489 112/194 719 392 =65 años de 0.72 PSMB1/I208N: T T edad 19 (0.56,0.92) H 130/198 489 112/194 7 392 =65 años de 0.62 PS B1/P11A: C/G edad (0.42,0.91) H 63/96 546 47/86 764 392 <65 años de 0.72 PSMB1/P193L: C/C edad (0.56,0.92) 130/198 489 112/194 719 392 <65 años de 0.72 PSMB2/E49X: G/G edad (0.56,0.92) H 130/198 489 112/194 719 392 =65 años de 0.72 PSMB2/G187V: G/G edad (0.56,0.92) H 130/198 489 112/194 719 392 <65 años de PSMB2/L159F: C/C 0.72 edad 719 (0.56,0.92) H 130/198 489 112/194 392 <65 años de 0.72 PSMB5/L206M: C/C edad (0.56,0.92) H 130/198 489 112/194 719 392 <65 años de 0.71 PSMB5/R24C: C/C edad (0.54,0.93) H 113/170 489 97/167 719 392 =65 años de 0.72 PSMB6/A234D: C/C edad (0.56,0.92) H 130/198 489 112/194 719 392 Apéndice 2, Cuadro 2.11. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por variante genética de línea gemiinal y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los Grupos reportados son significativos(p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/ Mediana N Total =65 años de 0.72 PSMB6/P107A: C/C edad (0.56,0.93) H 125/189 504 110/190 718 392 PSMB8/G8R: G/G <65 años de 0.72 123/189 5 719 392 edad (0.55,0.93) H 04 106/186 <65 años de 0.72 PSMB8/R141C: C/C edad (0.56,0.92) H 130/198 489 112/194 719 392 =65 años de 0.72 PSMB8/V182M: G/G edad (0.56,0.92) H 130/198 489 112/194 719 392 <65 años de 0.72 PSMB9/G9E: G/G 129/196 489 112/193 719 392 edad (0.56,0.93) H =65 años de 0.72 PSMB9/V32I: C/C 8 392 edad (0.56,0.93) H 127/192 489 107/186 71 0.58 PSMB1/P11A: C/G Femenino 301 (0.36,0.93) H 42/75 546 30/66 1103 0.72 PSMB8/G8R: G/G Femenino (0.52,0.98) H 94/160 649 65/131 939 301 PSMB1/P11A: G/G Masculino 17/19 421 15/25 631 241 PSMB9 R60H: A G Masculino 22/28 380 30/48 764 241 PSMB1 P11A: C G Otro 2/3 164 6/9 557 27 0.68 PSMB1/P11A: C/G Blanco 67/111 581 54/97 975 473 (0.47,0.97) H 0.54 PSMB1/P11A: G/G Blanco H 27/32 421 25/39 599 473 (0.31,0.94) Etapa Ann 0.72 PSMB1/A171S: G/G 86/127 457 78/143 639 270 Arbor IV (0.53,0.97) H Apéndice 2, Cuadro 2.11. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por variante genética de linea germinal y por covariable, revisión IRC.
(Todos los Grupos reportados son signif¡cat¡vos(p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt Mediana Evt Mediana N Total Etapa Ann 0.72 PSMB1/I208N: JÍT Arbor lV (0.53,0.97) H 86/127 457 78/143 639 270 PSMB1/P193L: C/C Etapa Ann 0.72 Arbor lV (0.53,0.97) H 86/127 457 78/143 639 270 Etapa Ann 0.72 PSMB2 E49X: G/G Arbor lV (0.53,0.97) H 86/127 457 78/143 639 270 Etapa Ann 0.72 PSMB2/G187V: G/G Arbor lV (0.53,0.97) H 86/127 457 78/143 639 270 Etapa Ann 0.72 PSMB2/L159F: C/C Arbor IV (0.53,0.97) H 86/127 457 78/143 639 270 Etapa Ann 0.72 PSMB5/L206M: C/C Arbor lV (0.53,0.97) H 86/127 457 78/143 639 270 Etapa Ann 0.45 PSMB5/R24C: C T 11/15 421 13/28 991 270 Arbor lV (0.20,1.01) Etapa Ann 0.72 PSMB6VA234D: C/C 39 270 Arbor IV (0.53,0.97) H 86/127 457 78/143 6 Etapa Ann 0.72 PSMB6/P107A: C/C Arbor lV (0.53,0.98) H 84/124 485 77/140 602 270 Etapa Ann 0.73 PSMB8/G8R: G/G 70 Arbor lV (0.53,1.00) H 80/120 457 74/138 602 2 Etapa Ann 0.72 PSMB8/R141C: C/C 0 Arbor lV (0.53,0.97) H 86/127 457 78/143 639 27 Etapa Ann 0.72 PSMB8A 182M: G/G 7 457 78/143 639 270 Arbor lV (0.53,0.97) H 86/12 Apéndice 2, Cuadro 2.11. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por variante genética de línea germinal y por covaríable, revisión IRC. (Todos los Grupos reportados son sign¡ficativos(p=0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/ Mediana Evt/N Mediana N Total Etapa Ann 0.71 PSMB9/G9E: G/G 26 457 78/142 602 270 Arbor lV (0.52,0.97) H 86/1 PSMB9 V32I: C/C Etapa Ann 0.72 Arbor IV 84/123 457 76/138 639 270 (0.53,0.98) H Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por mutación somática y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de 10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total BCL2/A43G: MND 104/161 501 84/ 54 791 315 BCL2 C.-11C>T: MND Sin 0.71 subgrupo (0.54,0.92) HH 127/192 501 102/179 719 390 Sin 0.64 BCL2 E29K: MND 98/150 484 77/139 791 318 subgrupo (0.47,0.86) BCL2/P46L: MND 86/135 504 77/139 743 314 BCL2 P46S: MND 92/147 504 84/147 751 310 BCL2 P59S: MND 92/145 504 84/147 751 309 BCL2 Q52P: MND 97/153 501 88/154 751 307 Sin 0.66 BCL2 R106H: MND 108/162 489 subgrupo (0.50,0.88) 84/151 751 372 Sin 0.73 NOTCH G_A1702P: MND subgrupo (0.55,0.96) H 113/175 501 93/161 726 337 Sin 0.73 NOTCH/I1681N: MND 1 94/162 719 337 subgrupo (0.56,0.97) HH 113/175 50 Sin 0.73 NOTCH/L1679P: MND subgrupo (0.56,0.97) HH 113/175 501 94/162 719 337 Sin 0.73 NOTCH/L1679Q: MND 3/175 501 94/162 719 337 subgrupo (0.56,0.97) HH 11 Sin 0.75 NOTCH/L2458V: MND subgrupo (0.56,0.99) H 104/162 501 92/157 719 319 NOTCH/P2513L: MND 90/140 501 67/123 791 361 Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por mutación somática y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p 0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total NOTCH/P2515FS4: MND 114/176 501 92/166 751 344 NOTCH/Q2441X: MND Sin 0.75 subgrupo /161 501 92/155 719 (0.57,1.00) H 103 319 1 línea BCL2 P46S: MND previa de terapia Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por mutación somática y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/ Mediana N Total BCL2/P59S: MND 1 línea previa de 41 66 573 32/66 988 138 terapia 1 línea BCL2/Q52P: MND previa de 42/67 550 35/71 988 138 terapia 1 línea BCL2 R106H: MND previa de 49/73 550 33/68 991 162 terapia 1 línea NOTCH/P2515FS4: MND previa de 48/75 573 35/72 988 149 terapia 1 línea NOTCH X28DEL: MND previa de 56/85 568 44/84 756 177 terapia 1 línea NOTCH X28INS: MND previa de 56/84 568 45/88 841 178 terapia 5 líneas BCL2/C.-11C>T: MND previas de 3/3 221 3/7 939 11 terapia 5 líneas NOTCH/X28DEL: MND previas de 4/4 342 3/7 939 11 terapia Sin carga BCL2 A43G: MND 42/78 774 27/64 1 2 tumoral alta Sin carga BCL2 R106H: MND 46/79 690 26/58 1185 163 tumoral alta . , .
Sin carga 0.44 NOTCH/P2513L: MD 1 /26 593 9/21 163 tumoral alta (0.19,0.99) I— ·— I Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta la próxima terapia antiiinfoma por mutación somática y por covaríabie, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de 10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total NOTCH/X28INS: MND Sin carga 0.63 tumoral afta (0.41,0.96) Carga 0.60 BCL2/A43G: MND tumoral alta (0.42,0.86) Carga 0.65 BCL2/C.-11C>T: MND tumoral alta (0.47,0.90) Carga 0.56 BCL2/E29K: MND tumoral alta (0.38,0.81) Carga 0.57 BCL2/P46L: MND tumoral alta (0.38,0.84) Carga 0.63 BCL2/P46S: MND tumoral alta (0.43,0.92) Carga 0.66 BCL2/P59L: MND tumoral alta (0.44,0.97) Carga 0.62 BCL2/P59S: MND tumoral arta (0.42,0.90) Carga 0.62 BCL2 Q52P: MND tumoral alta (0.42,0.89) Carga 0.59 BCL2 R106H: MND tumoral alta (0.41,0.84) Carga 0.69 NOTCH/F1593S: MND tumoral alta (0.48,1.00) Carga 0.62 NOTCH G_A1702P: MND tumoral alta (0.44,0.88) Carga 0.63 NOTCH/I1681N: MND tumoral alta (0.45,0.89) Carga 0.69 NOTCH/L1586P: MND tumoral alta (0.48,1.00) Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por mutación somática y porcovaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total Carga NOTCH/L1586Q: MND 56/78 396 60/94 534 172 tumoral alta NOTCH L1594P: MND Carga tumoral arta 55/77 410 60/91 488 168 Carga NOTCH/L1597H: MND 56/78 396 60/94 534 172 tumoral arta NOTCH L1597_S1598INSG: Carga MND tumoral alta 55/77 410 60/91 488 168 Carga NOTCH/L1601P: MND 55/77 410 59/90 488 168 tumoral alta Carga NOTCH/L1679P: MND tumoral alta 67/90 374 63/97 534 187 Carga NOTCH/L1679Q: MND 67/90 374 6397 534 187 tumoral alta Carga NOTCH/L2458V: MND tumoral alta 61/83 380 61/95 534 178 Carga NOTCH/P2513L: MND 58/76 380 43/71 542 198 tumoral alta Carga NOTCH/P2515FS4: MND tumoral arta 67/90 380 61/98 534 189 Carga NOTCH Q2441X: MND 61/83 380 61/95 534 178 tumoral alta Carga NOTCH/Q2460X: MND 59/79 380 54/87 542 181 tumoral alta Carga NOTCH/R1599>QS: MND 55/77 410 60/91 488 168 tumoral alta Carga NOTCH/R1599P: MND 56/78 396 60/94 534 172 tumoral alta . , .
Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por mutación somática y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala tog) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total Carga NOTCH/V1579DEL: MND tumoral alta NOTCH V1579E: MND Carga tumoral alta Carga NOTCH/V1579G: MND tumoral alta Carga NOTCH X26DEL: MND tumoral alta Carga NOTCH X26INS: MND tumoral alta Carga NOTCH X28DEL: MND tumoral alta Carga NOTCH/X28INS: MND tumoral alta Puntuación BCL2/P59L: MD FLIPI alta Puntuación BCL2/A43G: MND FLIPI intermedia Puntuación BCL2/C.-11C>T: MND FLIPI intermedia Puntuación BCL2 P46S: MND FLIPI intermedia Puntuación BCL2/P59S: MND FLIPI intermedia Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por mutación somática y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total BCL2/Q52P: MND Puntuación 0.60 FLIPI (0.36,0.99) l-H 32/51 505 28/54 988 105 intermedia Puntuación 0.51 BCL2/R106H: MND FLIPI (0.31,0.82) h-H | 40/55 501 28/54 988 130 intermedia Puntuación 0.65 NOTCH X28DEL: MND FLIPI (0.42,1.00) l-H 44/65 505 38/70 756 143 intermedia Sin terapia 0.65 BCL2 E29K: MND previa con (0.43,0.97) h-H 57/93 534 41/76 883 186 Rituximab Sin terapia 0.15 BCL2 P59L: MD previa con I · 1 3 947 178 (0.03,0.80) I 3/5 211 7/1 Rituximab Terapia 0.59 BCL2/A43G: MND previa con (0.38,0.92) ?-Í 44/63 428 37/69 719 132 Rituximab Terapia 0.58 BCL2/C.-11C>T: MND previa con (0.39,0.86) \?-\ | 57/78 396 43/77 718 165 Rituximab Terapia 0.59 BCL2/E29K: MND previa con I— ·— 1| 41/57 428 36/63 719 132 (0.37,0.92) Rituximab Terapia 0.60 BCL2/P59S: MND previa con H 39/56 450 37/69 719 133 (0.38,0.95) -H Rituximab Terapia 0.54 BCL2 R106H: MND previa con l-*-l | 50/67 421 39/72 719 (0.36,0.83) 159 Rituximab Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por mutación somática y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de > 0 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt N Mediana N Total NOTCH/G A1702P: MND Terapia previa con 51/72 434 41/74 719 147 Rituximab Terapia NOTCH/I1681N: MND previa con 51/72 434 42/75 719 147 Rituximab Terapia NOTCH/L1586Q: MND previa con 44/63 443 41/73 719 136 Rituximab Terapia NOTCH/L1597H: MND previa con 44/63 443 41/73 719 136 Rituximab Terapia NOTCH/L1679P: MND previa con 51/72 434 42/75 719 147 Rituximab Terapia NOTCH/L1679Q: MND previa con 51/72 434 42/75 719 147 Rituximab Terapia NOTCH/L2458V: MND previa con 47/66 443 42/75 719 141 Rituximab Terapia NOTCH/P2513L: MND previa con 39/57 450 25/51 751 154 Rituximab Terapia NOTCH/P2515FS4: MND previa con 51/72 434 42/77 719 149 Rituximab Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta ia próxima terapia antilinfoma por mutación somática y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total NOTCH/Q2441X: MND Terapia previa con 47/66 443 42/73 719 141 Rituximab Terapia NOTCH/Q2460X: MND previa con 45/62 434 36/66 719 143 Rituximab Terapia NOTCH/R1599P: MND previa con 44/63 443 41/73 719 136 Rituximab Terapia NOTCH/V1579E: MND previa con 44/63 443 41/73 719 136 Rituximab Terapia NOTCH X26DEL: MND previa con 50/70 434 46/82 718 158 Rituximab Terapia NOTCH X26INS: MND previa con 52/74 434 47/84 719 158 Rituximab Terapia NOTCH/X28DEL: MND previa con 60/83 427 49/86 672 175 Rituximab Terapia NOTCH/X28INS: MND previa con 62/86 427 50/88 672 175 Rituximab > 1 año desde ei 0.63 BCL2/A43G: MND último ?-4 57/91 589 44/94 878 185 (0.43,0.94) \ tratamiento antilinfoma Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por mutación somática y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador.
R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total BCL2/C.-11C>T: MND > 1 año desde el último 73/112 560 55/112 878 233 tratamiento antilinfoma > 1 año desde el BCL2 E29K: MND último 52/82 550 39/83 883 185 tratamiento antilinfoma > 1 año desde el BCL2/R106H: MND último 65/96 534 45/94 878 217 tratamiento antilinfoma > 1 año desde el NOTCH/P2513L: MND último 50/78 560 37/81 878 213 tratamiento antilinfoma > 1 año desde el NOTCH/P2515FS4: MND último 64/102 593 48/102 878 205 tratamiento antilinfoma > 1 año desde el NOTCH/Q2460X: MND último 53/84 573 43/86 841 185 tratamiento antilinfoma Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por mutación somática y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p=0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total NOTCH X26INS: MND > 1 año desde el 0.69 último /110 883 212 (0.48,1.00) HH 62/102 643 54 tratamiento antilinfoma > 1 año desde el 0.70 NOTCH X28DEL: MND último HH 70/112 589 58/116 872 236 (0.49,0.99) tratamiento antilinfoma > 1 año desde el 0.64 NOTCH/X28INS: MND último HH| 73/113 573 59/119 872 237 (0.45,0.90) tratamiento antilinfoma Unión 0.53 BCL2/A43G: MND Europea (0.33,0.84) ?-*-?| 41/66 649 32/72 1103 138 Unión 0.57 BCL_2/C.-11C>T: MND 53 79 505 41/83 983 169 Europea (0.38,0.86) -*-i| Unión 0.58 BCL2 E29K: MND 37/61 533 32/67 1075 138 Europea (0.36,0.94) Unión 0.58 BCL2/P46L: MND 34/56 533 29/64 1185 139 Europea (0.35,0.96) Unión 0.59 BCL2/P46S: MND 37/61 504 33/68 1075 136 Europea (0.37,0.94) Unión 0.60 BCL2/P59S: MND 36760 505 34/69 983 136 Europea (0.37,0.96) Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por mutación somática y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de >10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt N Mediana N Total Unión BCL2/Q52P: MND Europea BCL2 R106H: MND Unión Europea Unión NOTCH/G_A1702P: MND Europea Unión NOTCH/I1681N: MND Europea Unión NOTCH/L1586Q: MND Europea Unión NOTCH L1597H: MND Europea Unión NOTCH/L1679P: MND Europea Unión NOTCH L1679Q: MND Europea Unión NOTCH/P2513L: MND Europea Unión NOTCH P2515FS4: MND Europea Unión NOTCH R1599P: MND Europea Unión NOTCH/V1579E: MND Europea Unión NOTCH X26DEL: MND Europea . , .
Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta la próxima terapia antiiinfoma por mutación somática y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de >10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/ Mediana N Total Unión NOTCH X26INS: MND Europea NOTCH X28DEL: MND Unión Europea Unión NOTCH/X28INS: MND Europea =65 años de 0.60 BCL2/E29K: MND edad (0.43,0.85) 81/117 450 58/103 751 241 <65 años de 0.71 BCL2/P59S: MND edad (0.51,0.99) HH 74/110 489 68/114 726 235 BCL2 Q52P: MND 78/117 485 69/117 726 234 BCL2 R106H: MND <65 años de 0.61 edad (0.44,0.84) HH | 86/124 450 61/112 751 281 <65 años de 0.69 NOTCH/G_A1702P: MND edad (0.51,0.95) HHl 91/133 462 71/121 719 255 NOTCH/I1681N: MND NOTCH/L1679P: MND Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por mutación somática y porcovaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % CI) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total NOTCH L1679Q: MND 91/133 462 72/122 719 255 NOTCH L2458V: MND 82/120 462 70/117 719 237 NOTCH/P2513L: MND 74/107 462 50/90 751 269 NOTCH/P2515FS4: MND 92/134 484 70/123 726 259 NOTCH Q2441X: MND 82/120 462 70/115 719 237 NOTCH/Q2460X: MND 77/110 449 61/104 719 239 NOTCH X26DEL: MND 92/137 489 76/132 726 273 NOTCH X26INS: MND 93/138 501 77/133 726 273 NOTCH X28DEL: MND 104/149 462 83/140 719 298 NOTCH/X28INS: MND 106/149 462 85/143 718 298 BCL2 P 6L: MND 51/86 535 31/68 1185 180 BCL2/P59S: MND 57/97 533 36/73 947 178 BCL2/R106H: MND 58/96 534 35/70 883 203 0.55 BCL2/A43G: MND Masculino 45/59 343 47/76 743 135 (0.36,0.82) Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por mutación somática y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total BCL2/C.-11C>T: MND Masculino BCL2/E29K: MND Masculino BCL2/P46L: MD Masculino BCL2 P 6S: MND Masculino BCL2/Q52P: MND Masculino BCL2 R106H: MND Masculino NOTCH/G A1702P: MND Masculino NOTCH/I1681N: MND Masculino NOTCH/L1586Q: MND Masculino NOTCH L1597H: MND Masculino NOTCH/L1679P: MND Masculino NOTCH L1679Q: MND Masculino NOTCH/L2458V: MND Masculino 0.52 NOTCH/P2513L: MND Masculino 41/54 343 37/63 791 155 (0.33,0.82) Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por mutación somática y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p S0.05) y a una frecuencia de >10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total NOTCH/P2515FS4: MND Masculino NOTCH/Q2441X: MND Masaj(ino NOTCH/Q2460X. MD Masculino NOTCH/Q2460X: MND Masculino NOTCH/R1599P: MND Masculino NOTCH/V1579E: MND Masculino NOTCH X26DEL: MND Masculino NOTCH X26INS: MND Masculino NOTCH X28DEL: MND Masculino NOTCH X28INS: MND Masculino BCL2 A43G: MND Blanco BCL2/C.-11 C>T: MND Blanco BCL2/E29K: MND Blanco Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por mutación somática y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total 0.72 N0TCH/I1681N: MND Blanco 97/152 504 82/143 743 (0.54,0.97) HH 295 0.72 NOTCH/L1679P: MND Blanco HH 97/152 504 82/143 743 (0.54,0.97) 295 0.72 NOTCH/L1679Q: MND Blanco 97/152 504 82/143 743 295 (0.54,0.97) HH NOTCH/L2458V: MND Blanco NOTCH/P2513L: MND Blanco NOTCH/P2515FS4: MND Blanco Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma por mutación somática y porcovariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de >10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/ Mediana N Total NOTCH/Q2441X: MND Blanco 88/139 501 81/137 726 279 NOTCH/Q2460X: MND Blanco 85/131 501 73/127 743 284 NOTCH/X26DEL: MND Blanco 99/155 505 91/158 751 321 NOTCH/X26INS: MND Blanco 101/159 533 92/160 751 321 NOTCH/X28DEL: MND Blanco 111/169 504 98/167 726 351 NOTCH X28INS: MND Blanco 115/174 504 99/171 743 352 Etapa Ann BCL2 A43G: MND 48/71 450 42/83 658 154 Arbor lV Etapa Ann BCL2 C.-11C>T: MND 60/84 450 54/100 639 193 Arbor IV Etapa Ann BCL2/E29K: MND 46767 450 37/73 651 154 Arbor lV Etapa Ann BCL2/P46L: MND 35/52 449 38/74 651 148 Arbor lV Etapa Ann BCL2 P59L: MD 3/5 182 8/12 725 149 Arbor lV Etapa Ann BCL2/R106H: MND 50/72 449 42/83 651 186 Arbor lV Etapa Ann NOTCH/G A1702P: MND 52/75 428 47/87 649 163 Arbor lV . , .
Apéndice 2, Cuadro 2.12. Tiempo hasta ia próxima terapia antilinfoma por mutación somática y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p=0.05) y a una frecuencia de 10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt N Mediana N Total Etapa Ann 0.62 N0TCH/I1681N: MND Arbor lV (0.42,0.92) HH| 52)75 428 48/88 649 163 NOTCH/L1679P: MND Etapa Ann 0.62 \?-\\ 52/75 428 48/88 649 163 Arbor lV (0.42,0.92) Etapa Ann 0.62 NOTCH/L1679Q: MND i— ·— 1| 52/75 428 48/88 649 163 Arbor IV (0.42,0.92) Etapa Ann 0.63 NOTCH/L2458V: MND 46/68 434 46/86 651 154 Arbor lV (0.42,0.95) r-H Etapa Ann 0.55 NOTCH/P2513L: MND r Arbor IV (0.35,0.87) -*H | 42761 449 34/69 791 176 Etapa Ann 0.59 NOTCH/P2515FS4: MND \?-\ \ 51/74 434 46/91 658 167 Arbor lV (0.39,0.87) Etapa Ann 0.63 NOTCH Q2441X: MND Arbor lV (0.42,0.95) HH| 46/68 434 46/85 651 154 Etapa Ann 0.61 NOTCH Q2460X: MND Arbor lV 41/79 658 156 (0.39,0.93) i— ·— lj 43/64 449 Etapa Ann 0.63 NOTCH/X26DEL: MND Arbor lV (0.43,0.93) r-H 53/76 457 54/101 651 180 Etapa Ann 0.63 NOTCH X26INS: MND 450 54/101 651 180 Arbor lV (0.43,0.91) HH| 54/79 Etapa Ann 0.63 NOTCH/X28DEL: MND ?-\\ 61/85 449 56/103 644 195 Arbor IV (0.44,0.91) Etapa Ann 0.60 NOTCH X28INS: MND Arbor IV (0.42,0.86) ?-i \ 64/87 434 57/105 644 196 i 1 1 1 1 1 1 1 Apéndice 2, Cuadro 2.13. Intervalo libre de tratamiento por expresión de la proteína y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos(p=0.05) y a una frecuencia de >10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt N Mediana N Total TOTAL POSITIVO DE Sin 0.42 30/44 CD68: 0-25 269 19/41 883 442 subgrupo (0.23,0.75) FOLICULAR POSITIVO Sin 0.56 DE CD68: 0-25 subgrupo 0 307 (0.34,0.90) H 40/6 29/51 671 387 PERIFOLICULAR Sin POSITIVO DE CD68: 0-25 subgrupo % SEÑAL CITOPLÁSMICA Sin POSITIVA DE P65: >90 % subgrupo 1 línea PERIFOLICULAR previa de POSITIVO DE CD68: >75 terapia 1 línea % NÚCLEOS POSITIVOS previa de DE P27: 0-20 terapia 1 línea % TINCIÓN NUCLEAR DE 0.66 previa de P65: 0 (0.43,0.99) H 54/79 406 39/73 673 203 terapia 1 línea % SEÑAL CITOPLÁSMICA 0.63 previa de POSITIVA DE P65: >90 % (0.43,0.93) H 59/89 409 47/88 673 203 i terapia SEÑAL CITOPLÁSMICA 1 línea 0.66 DE INTENSIDAD DE P65 previa de 54/85 427 47/91 673 203 (0.45,0.98) =2+ terapia 2 lineas TOTAL POSITIVO DE 0.20 previas de CD68: 0-25 (0.04,1.02) ! 6/8 80 2/7 844 111 terapia 2 lineas PERIFOLICULAR 0.09 previas de POSITIVO DE CD68: 0-25 (0.01,0.81) I · 1! 6/8 64 1/7 - 98 terapia 7/9 85 7/12 542 125 1/6 - 5/5 65 74 - . , . terapia INTENSIDAD DE SEÑAL 5 líneas DE P27:=2+ previas de 5/6 88 3/8 778 16 terapia 3/3 95 2/4 1058 16 Sin carga TOTAL POSITIVO DE 0.23 tumoral ?— II 8/14 411 5/19 - 204 CD68: 0-25 (0.07,0.80) alta TOTAL POSITIVO DE 10/25 - 12/18 349 204 CD68: 51-75 FOLICULAR POSITIVO 14/22 432 12/25 1058 182 DE CD68: 0-25 Sin carga PERIFOLICULAR 0.23 tumoral 8/13 361 5/16 1058 182 POSITIVO DE CD68: 0-25 (0.07,0.78) alta Carga % NÚCLEOS POSITIVOS 0.49 tumoral DE P27: 30-50 (0.24,1.01) H 17/22 280 13/25 483 248 alta 16/18 122 11/17 818 248 7/11 343 5/15 1058 159 7/13 361 5/17 1058 139 - . , . intermedia TOTAL POSITIVO DE Puntuación 0.32 8/10 281 5/11 907 102 CD68: 0-25 FLIPI baja (0.10,1.01) Sin terapia TOTAL POSITIVO DE 0.38 previa con ?-\ 12/19 393 7/21 942 241 CD68: 0-25 (0.15,0.99) Rituximab FOLICULAR POSITIVO Sin terapia 0.41 DE CD68: 0-25 previa con ?~i\ 23/36 344 10/25 942 210 (0.19,0.87) Rituximab Sin terapia PERIFOLICULAR 0.33 previa con I— ·— | 12/18 393 5/15 - 208 POSITIVO DE CD68: 0-25 (0.12,0.97) Rituximab Terapia % TINCIÓN NUCLEAR DE 0.40 previa con \?-\ 17/21 190 6/12 907 212 20S: 60-70 (0.16,1.02) Rituximab Terapia TOTAL POSITIVO DE 0.42 previa con 18/25 115 12/20 671 201 CD68: 0-25 (0.20,0.90) hH Rituximab Terapia INTENSIDAD DE SEÑAL 0.67 previa con 272 48/85 554 210 DE P27:=2+ (0.46,0.98) H 60/88 Rituximab Terapia % TINCIÓN NUCLEAR DE 0.31 previa con I— ·— I ! 16/21 93 13/27 818 215 P65:=5 % (0.14,0.67) Rituximab > 1 año desde el TOTAL POSITIVO DE 0.27 último ?-\ ! 17/26 269 9/28 1058 269 CD68: 0-25 (0.12,0.63) tratamiento antilinfoma > 1 año desde el FOLICULAR POSITIVO 0.50 último F 22/34 409 16/33 907 235 DE CD68: 0-25 (0.26,0.97) -H tratamiento antilinfoma > 1 año desde el PERIFOLICULAR 0.42 último 15/24 393 11/27 POSITIVO DE CD68: 0-25 (0.19,0.92) h-H 1058 234 tratamiento antilinfoma SEÑAL CITOPLÁSMICA Unión 0.59 DE INTENSIDAD DE 20S H 34/52 393 25/52 907 214 Europea (0.35,0.99) =3+ TOTAL POSITIVO DE Unión 0.41 CD68: 0-25 Europea (0.18,0.92) PERIFOLICULAR Unión 0.37 ?-\ 13/17 533 7/14 1023 185 POSITIVO DE CD68: >75 Europea (0.14,1.00) TOTAL POSITIVO DE =65 años 0.39 I I i 24/34 234 15/32 844 329 CD68: 0-25 de edad (0.20,0.76) FOLICULAR POSITIVO <65 años 0.46 DE CD68: 0-25 de edad (0.27,0.78) h*H| 33/46 190 24/41 603 292 PERIFOLICULAR =65 años 0.50 \?- 20/31 143 13/29 907 289 POSITIVO DE CD68: 0-25 de edad (0.24,1.01) PERIFOLICULAR <65 años 0.46 297 13/23 587 289 POSITIVO DE CD68: >75 de edad (0.22,0.94) h-H 19/23 % NÚCLEOS POSITIVOS <65 años 0.53 DE P27: 0-20 de edad (0.29,0.97) f-H 26/34 187 19/32 671 344 % TINCIÓN NUCLEAR DE =65 años 0.54 P65: <5 % de edad (0.29,1.00) h»H 19/29 234 22/43 818 349 % SEÑAL CITOPLÁSMICA <65 años 0.73 103/154 343 84/142 557 349 POSITIVA DE P65: >90 % de edad (0.55,0.97) H SEÑAL CITOPLÁSMICA <65 años 0.74 DE INTENSIDAD DE P65 de edad (0.55,0.99) H 101/152 343 82/139 554 349 =2+ % TINCIÓN NUCLEAR DE 0.55 Femenino 20S: 0-20 (0.32,0.97) HH 35/61 427 19/49 - 259 TOTAL POSITIVO DE 0.28 Femenino r 6/26 293 5/18 942 242 CD68: 0-25 (0.10,0.76) -*H| 1 FOLICULAR POSITIVO 0.46 Femenino 23/37 307 10/22 942 217 DE CD68: 0-25 (0.22,0.96) HH PERIFOLICULAR 0.28 Femenino i— POSITIVO DE CD68: 0-25 (0.10,0.77) ·— 1 | 19/28 234 5/17 942 215 14/16 110 12/20 390 204 TOTAL POSITIVO DE 0.25 Masculino i| 8/9 272 4/11 - 200 CD68: >75 (0.07,0.87) i * FOLICULAR POSITIVO 0.13 Asiático 2/6 - 30 DE CD68: 0-25 (0.02,1.17) I— ·— H 5/6 148 PERIFOLICULAR 0.14 Otro POSITIVO DE CD68: 26-50 (0.01,1.31) i ·— H 4/4 217 4/5 495 22 24/35 269 16/35 907 385 32/48 307 25/42 671 335 19/27 361 19/39 924 332 - . , .
% SEÑAL CITOPLASMICA 0.76 Blanco 406 POSITIVA DE P65: >90 % (0.58,1.00) H 113/179 363 95/162 587 TOTAL POSITIVO DE Etapa Ann 0.36 CD68: 0-25 Arbor III (0.14,0.92) HH 12/16 135 9/12 745 144 FOLICULAR POSITIVO Etapa Ann 0.44 HH| 19/24 190 13/18 603 35 DE CD68: 0-25 Arbor III (0.21,0.90) % NÚCLEOS POSITIVOS Etapa Ann 0.42 14/16 275 12/15 449 149 DE P27: 0-20 Arbor III (0.17,1.00) HH SEÑAL CITOPLASMICA Etapa Ann 0.38 DE INTENSIDAD DE P65 Arbor III (0.14,1.02) H*H 10/11 119 7/11 671 151 <1 + TOTAL POSITIVO DE Etapa Ann 0.39 2 293 8/23 883 222 CD68: 0-25 Arbor IV (0.16,0.97) HH 15/2 PERIFOLICULAR Etapa Ann 0.37 , { Rm POSITIVO DE CD68: 0-25 Arbor IV (0.14,0.96) l~ ^ 1 1/10 -i 1 1 1 Apéndice 2, Cuadro 2.14. Intervalo sin tratamiento por variante genética de línea germinal y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total 0.80 PSMB1/A171S: G/G Sin subgrupo 2/266 581 542 (0.65,1.00) H 173/276 406 15 PSMB1/I208N: T/T 0.80 Sin subgrupo 173/276 406 152/266 581 542 (0.65,1.00) H 0.69 PSMB1/P11A: C/G Sin subgrupo 78/127 409 63/115 778 542 (0.50,0.97) H 0.80 PSMB1/P193L: C/C Sin subgrupo 173/276 406 152266 581 542 (0.65,1.00) H 0.80 PS B2/E49X: G/G Sin subgrupo 173/276 406 152/266 581 542 (0.65,1.00) H 0.80 PSMB2/G187V: G/G Sin subgrupo 173/276 406 152/266 581 542 (0.65,1.00) H 0.80 PSMB2/L159F: C/C Sin subgrupo 173/276 406 152/266 581 542 (0.65,1.00) H 0.80 PSMB5/L206M: C/C Sin subgrupo 173/276 406 152/266 581 542 (0.65,1.00) H 0.80 PSMB6/A234D: C/C Sin subgrupo 173/276 406 152/266 581 542 (0.65,1.00) H 0.79 PSMB8/G8R: G/G Sin subgrupo 165/264 396 144/256 581 542 (0.63,0.99) H 0.80 PSMB8/R141C: C/C Sin subgrupo 173/276 406 152/266 581 542 (0.65,1.00) H 0.80 PSMB8/V182M: G/G Sin subgrupo 173/276 406 152/266 581 542 (0.65,1.00) H 1 linea previa 0.58 PSMB1/P11A: C/G 32/51 480 27/55 883 231 de terapia (0.35,0.97) H Apéndice 2, Cuadro 2.14. Intervalo sin tratamiento por variante genética de línea germinal y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total 1 línea previa PSMB1/P11A: G/G 11/11 302 7/14 522 231 de terapia PSMB8/G8R: G/G 1 línea previa 69/109 533 55/111 690 231 de terapia 5 líneas PSMB1/A171 S: G/G previas de 7/9 95 6/12 778 21 terapia 5 líneas PSMB1/I208N: TÍT previas de 7/9 95 6/12 778 21 terapia 5 líneas PSMB1/P193L: C/C previas de 7/9 95 6/12 778 21 terapia 5 líneas PSMB2/E49X: G/G previas de 7/9 95 6/12 778 21 terapia 5 líneas PSMB2/G187V: G/G previas de 7/9 95 6/12 778 21 terapia 5 lineas PSMB2/L159F: C/C previas de 7/9 95 6/12 778 21 terapia 5 lineas PSMB5/L206M: C/C previas de 7/9 95 6/12 778 21 terapia 5 líneas PSMB5/R24C: C/C previas de 6/7 95 4/9 1058 21 terapia Apéndice 2, Cuadro 2.14. Intervalo sin tratamiento por variante genética de línea germinal y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p=0.05) y a una frecuencia de >10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total PS B6/A234D: C/C 5 líneas previas de 7/9 95 6/12 778 21 terapia 5 líneas PSMB6/P107A: C/C previas de 7/9 95 6/12 778 21 terapia 5 líneas PSMB8/G8R: G/G previas de 7/9 95 6/11 778 21 terapia 5 líneas PSMB8/R141C: C/C previas de 7/9 95 6/12 778 21 terapia 5 líneas PSMB8 V182M: G/G previas de 7/9 95 6/12 778 21 terapia 5 líneas PSMB9/G9E: G/G previas de 7/9 95 6/12 778 21 terapia 5 líneas PSMB9/V32I: C/C previas de 7/8 88 5/11 1058 21 terapia Carga tumoral 0.75 PSMB1/A171S: G/G H 108/147 234 98/149 366 296 alta (0.57,0.99) Carga tumoral 0.75 PSMB1/I208N: T/T 108/147 234 98/149 366 296 alta (0.57,0.99) H Carga tumoral 0.65 PSMB1/P11A: C/G 49/72 218 38/65 499 296 alta (0.42,1.00) H Apéndice 2, Cuadro 2.14. Intervalo sin tratamiento por variante genética de línea germinal y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p=0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total Carga tumoral PSMB1/P193L: C/C 0.75 alta (0.57,0.99) H 108/147 234 98/149 366 296 PSMB2/E49X: G/G Carga tumoral 0.75 alta (0.57,0.99) H 108/147 234 98/149 366 296 Carga tumoral PSMB2/G187V: G/G 0.75 alta (0.57,0.99) H 108/147 234 98/149 366 296 PSMB2/L159F: C/C Carga tumoral 0.75 alta (0.57,0.99) H 108/147 234 98/149 366 296 PSMB5/L206M: C/C Carga tumoral 0.75 alta (0.57,0.99) H 108/147 234 98/149 366 296 Carga tumoral PSMB5/R24C: C/T alta 19/21 148 18/24 391 296 PSMB6/A234D: C/C Carga tumoral 0.75 alta (0.57,0.99) H 108/147 234 98/149 366 296 PSMB6/P107A: C/C Carga tumoral 0.76 alta (0.57,1.00) H 104/140 234 97/146 365 296 PS B8/G8R: G/G Carga tumoral 0.71 alta (0.54,0.94) H 104/140 218 94/145 390 296 Carga tumoral PSMB8/R141C: C/C 0.75 alta (0.57,0.99) H 108/147 234 98/149 366 296 PSMB8/V182M: G/G Carga tumoral 0.75 alta (0.57,0.99) H 108/147 234 98/149 366 296 PSMB9/G9E: G/G Carga tumoral 0.75 alta (0.57,0.99) H 107/145 234 98/148 365 296 PSMB9/V32I: C/C Carga tumoral 0.74 alta (0.56,0.98) H 106/142 234 94/142 366 296 Apéndice 2, Cuadro 2.14. Intervalo sin tratamiento por variante genética de línea germinal y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total PSMB1/A171S: G/G > 1 año desde el último 0.71 tratamiento (0.53,0.95) H 98/165 547 80/166 800 331 antilinfoma > 1 año desde el último 0.71 PSMB1/I208N: T/T H 98/165 547 80/166 800 331 tratamiento (0.53,0.95) antilinfoma > 1 año desde el último 0.71 PSMB1/P193L: C/C H 98/165 547 80/166 800 331 tratamiento (0.53,0.95) antilinfoma > 1 año desde el último 0.71 PSMB2 E49X: G/G 98/165 547 80/166 800 331 tratamiento (0.53,0.95) H antilinfoma > 1 año desde el último 0.71 PSMB2 G187V: G/G 98/165 547 80/166 800 331 tratamiento (0.53,0.95) H antilinfoma > 1 año desde PSMB2/L159F: C/C el último 0.71 98/165 547 80/166 800 331 tratamiento (0.53,0.95) H antilinfoma > 1 año desde el último 0.71 PSMB5/L206M: C/C 98/165 547 80/166 800 331 tratamiento (0.53,0.95) H antilinfoma Apéndice 2, Cuadro 2.14. Intervalo sin tratamiento por variante genética de línea germinal y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de >10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total PSMB5/R24C: C/C > 1 año desde el último 0.72 tratamiento (0.52,1.00) H 81/137 507 68/141 843 331 antilinfoma > 1 año desde el último 0.71 PSMB6/A234D: C/C 31 tratamiento (0.53,0.95) H 98/165 547 80/166 800 3 antilinfoma > 1 año desde el último 0.72 PSMB6/P107A: C/C 95/159 561 79/162 800 331 tratamiento (0.53,0.97) H antilinfoma > 1 año desde el último 0.71 PSMB8/G8R: G/G H 91/155 562 74/159 843 331 tratamiento (0.52,0.96) antilinfoma > 1 año desde el último 0.71 PSMB8/R141C: C/C 98/165 547 80/166 800 331 tratamiento (0.53,0.95) H antilinfoma > 1 año desde el último 0.71 PSMB8/V182M: G/G H 98/165 547 80/166 800 331 tratamiento (0.53,0.95) antilinfoma > 1 año desde el último 0.71 PSMB9/G9E: G/G 97/163 547 80/165 800 331 tratamiento (0.53,0.96) H antilinfoma Apéndice 2, Cuadro 2.14. Intervalo sin tratamiento por variante genética de línea germinal y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total PSMB9 V32I: C/C > 1 año desde el último 0.70 tratamiento (0.51,0.94) H 96/160 507 76/158 800 331 antilinfoma 34/49 309 29/51 844 241 <65 años de 0.74 PSMB1/A171S: G/G edad (0.57,0.95) H 130/198 344 112/194 557 392 <65 años de PSMB1/I208N: T/T 0.74 edad (0.57,0.95) H 130/198 344 112/194 557 392 PSMB1 P11A: C/G <65 años de 0.63 edad (0.43,0.92) H 63/96 406 47/86 603 392 =65 años de 0.42 PSMB1/P11A: G/G edad (0.22,0.81) HH| 21/25 269 16/30 671 392 =65 años de 0.74 PSMB1/P193L: C/C edad (0.57,0.95) H 130/198 344 112/194 557 392 <65 años de 0.74 PSMB2/E49X: G/G edad (0.57,0.95) H 130/198 344 112/194 557 392 =65 años de 0.74 PSMB2/G187V: G/G edad (0.57,0.95) H 130/198 344 112/194 557 392 <65 años de 0.74 PSMB2/L159F: C/C edad (0.57,0.95) H 130/198 344 112/194 557 392 <65 años de 0.74 PSMB5/L206M: C/C edad (0.57,0.95) H 130/198 344 112/194 557 392 =65 años de 0.73 PSMB5/R24C: C/C edad (0.56,0.96) H 113/170 344 97/167 581 392 Apéndice 2, Cuadro 2.14. Intervalo sin tratamiento por variante genética de línea germinal y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt N Mediana N Total PSMB6/A234D: C/C =65 años de 0.74 130/198 344 112/194 557 392 edad (0.57,0.95) H <65 años de 0.74 PSMB6/P107A: C/C 125/189 363 110/190 554 392 edad (0.57,0.96) H =65 años de 0.74 PSMB8/G8R: G/G 123/189 344 106/186 581 392 edad (0.57,0.96) H <65 años de 0.74 PSMB8/R141C: C/C 130/198 344 112/194 557 392 edad (0.57,0.95) H =65 años de 0.74 PSMB8/V182M: G/G 130/198 344 112/194 557 392 edad (0.57,0.95) H =65 años de 0.74 PSMB9/G9E: G/G H 129/196 344 112/193 557 392 edad (0.57,0.95) <65 años de 0.74 PSMB9/V32I: C/C 127/192 344 107/186 554 392 edad (0.57,0.96) H PSMB1/P11A: C/G Femenino 42/75 406 30/66 924 301 PSMB9/R60H: A/G Masculino 22/28 234 30/48 603 241 PSMB1/P11A: C/G Otro 2/3 76 6/9 394 27 PSMB1/P11A: C/G Blanco 67/111 432 54/97 818 473 PSMB1/P11A: G/G Blanco 27/32 272 25/39 449 473 Etapa Ann PSMB1/P11A: C/G 29/44 206 16/28 818 172 Arbor III . , . i r i 1 Apéndice 2, Cuadro 2.15. Intervalo libre de tratamiento por mutación somática y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p=0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total 104/161 344 84/154 649 315 127/192 361 102/179 587 390 98/150 343 77/139 649 318 86/135 362 77/139 595 314 0.73 BCL2/P59S: MND Sin subgrupo 92/145 362 84/147 629 309 (0.54,0.99) HH BCL2/Q52P: MND Sin subgrupo 97/153 361 88/154 629 307 BCL2/R106H: MND Sin subgrupo 108/162 344 84/151 629 372 NOTCH/G_A1702P: 0.74 Sin subgrupo HH 113/175 361 93/161 589 337 MND (0.57,0.98) 113/175 361 94/162 587 337 NOTCH/L1679P: 0.75 Sin subgrupo 113/175 361 94/162 587 337 MND (0.57,0.99) HH NOTCH/L1679Q: 0.75 Sin subgrupo 113/175 361 94/162 587 337 MND (0.57,0.99) H 90/140 360 67/123 649 361 NOTCH/P2515FS4: 0.71 Sin subgrupo HH| 114/176 361 92/166 629 344 MND (0.54,0.94) NOTCH/Q2460X: 0.74 Sin subgrupo 98/151 344 82/143 589 324 MND (0.55,0.99) HH Apéndice 2, Cuadro 2.15. Intervalo libre de tratamiento por mutación somática y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total NOTCH/X26DEL: 0.76 Sin subgrupo 12/175 363 102/178 595 361 MND (0.58,0.99) H 1 NOTCH/X26INS: 0.75 Sin subgrupo 114/179 363 103/180 595 361 MND (0.58,0.99) H 128/194 361 109/189 583 400 132/198 361 112/195 583 401 1 línea previa de 0.55 BCL2/A43G: MND 46/72 409 30/67 907 139 terapia (0.35,0.88) BCL2/C.- 1C>T: 1 linea previa de 0.63 57/86 427 38/78 827 170 MND terapia (0.42,0.95) 1 línea previa de 0.56 BCL2 E29K: MND 41/64 406 29/62 828 139 terapia (0.34,0.90) 1 línea previa de 0.61 BCL2/P46L: MND 37/58 449 30/63 828 140 terapia (0.38,1.00) 1 linea previa de 0.62 BCL2 P46S: MND 40/64 409 33/68 828 138 terapia (0.39,0.99) 1 linea previa de 0.63 BCL2/Q52P: MND 42/67 409 35/71 827 138 terapia (0.40,0.99) 1 línea previa de 0.59 BCL2/R106H: MND 49/73 409 33/68 828 162 terapia (0.38,0.92) NOTCH/P2515FS4: 1 línea previa de 0.64 48/75 432 35/72 827 149 MND terapia (0.41 ,0.99) NOTCH X28INS: 1 línea previa de 0.65 56/84 427 45/88 673 178 MND terapia (0.44,0.96) Sin carga 0.61 BCL2/A43G: MND 42/78 632 27/64 142 tumoral alta (0.38,1.00) Apéndice 2, Cuadro 2.15. Intervalo libre de tratamiento por mutación somática y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de >10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt N Mediana N Total Sin carga BCL2/R106H: MND tumoral alta 46/79 549 26/58 1023 163 NOTCH P2513L: MD Sin carga 0.45 tumoral alta (0.20,1.01) i— ·— I 17/26 452 9/21 - 163 NOTCH/X28INS: Sin carga 0.64 MND tumoral alta (0.42,0.98) HH 55/98 592 37/82 924 184 Carga tumoral 0.62 BCL2/A43G: MND alta (0.43,0.89) HH| 62/83 234 57/90 379 173 BCL2/C.-11C>T: Carga tumoral 0.68 MND alta (0.49,0.94) hH| 76/101 234 69/107 326 217 Carga tumoral 0.57 BCL2 E29K: MND alta (0.40,0.84) \?-\ ¡ 60/79 234 52/82 392 174 Carga tumoral BCL2 P46L: MND 0.59 alta H»H | 51/67 234 (0.40,0.87) 51/83 379 173 Carga tumoral 0.64 BCL2/P46S: MND alta (0.44,0.94) r~H 52/73 234 56/89 337 170 Carga tumoral 0.67 BCL2/P59L: MND alta (0.45,0.99) HH 52/72 254 50/80 318 172 Carga tumoral 0.63 BCL2/P59S: MND alta (0.43,0.93) 53/73 254 54/87 379 170 Carga tumoral BCL2/Q52P: MND 0.63 alta 55/76 234 (0.44,0.92) 58/92 379 168 Carga tumoral 0.61 BCL2/R106H: MND alta (0.43,0.88) 62/83 234 58/93 392 209 NOTCH/G A1702P: Carga tumoral 0.64 MND alta (0.45,0.91) 67/90 234 62/96 379 187 NOTCH/I1681N: Carga tumoral 0.65 MND alta (0.46,0.92) HH| 67/90 234 63/97 379 187 Apéndice 2, Cuadro 2. 5. Intervalo libre de tratamiento por mutación somática y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total NOTCH/L1586Q: Carga tumoral MND alta NOTCH/L1597H: Carga tumoral MND alta NOTCH/L1679P: Carga tumoral MND alta NOTCH/L1679Q: Carga tumoral MND alta NOTCH/L2458V: Carga tumoral MND alta NOTCH/P2513L. Carga tumoral MND alta NOTCH/P2515FS4: Carga tumoral MND alta NOTCH/Q2441X: Carga tumoral MND alta NOTCH/Q2460X: Carga tumoral MND alta NOTCH/R1599P: Carga tumoral MND alta NOTCH/V1579E: Carga tumoral MND alta NOTCH/X26DEL: Carga tumoral MND alta NOTCH X26INS: Carga tumoral MND alta NOTCH X28DEL: Carga tumoral MND alta . , .
Apéndice 2, Cuadro 2.15. Intervalo libre de tratamiento por mutación somática y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt N Mediana N Total NOTCH X28INS: Carga tumoral MND alta BCL2/A43G: MND Puntuación FLIPI intermedia BCL2/C.-11C>T: Puntuación MND FLIPI intermedia Puntuación BCL2/R106H: MND FLIPI intermedia Sin terapia BCL2/E29K: MND previa con Rituximab Sin terapia BCL2/P59L: MD previa con Rituximab Terapia previa BCL2/A43G: MND con Rituximab BCL2/C.-11C>T: Terapia previa MND con Rituximab Terapia previa BCL2/E29K: MND con Rituximab Terapia previa BCL2/P59S: MND con Rituximab Terapia previa BCL2/R106H: MND con Rituximab NOTCH/G_A1702P: Terapia previa MND con Rituximab NOTCH/I1681 N: Terapia previa MND con Rituximab . , .
Apéndice 2, Cuadro 2.15. Intervalo libre de tratamiento por mutación somática y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p=0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total NOTCH/L1679P: Terapia previa 0.64 MND con Rituximab (0.42,0.96) NOTCH/L1679Q: Terapia previa 0.64 MND con Rituximab (0.42,0.96) NOTCH/L2458V: Terapia previa 0.63 302 42/75 581 141 MND con Rituximab (0.41,0.96) HH 47/66 NOTCH/P2513L: Terapia previa 0.59 649 154 MND con Rituximab (0.36,0.98) r-H 39/57 307 25/51 NOTCH/P2515FS4: Terapia previa 0.63 MND con Rituximab (0.42,0.96) HH 51/72 288 42/77 581 149 NOTCH/Q2441X: Terapia previa 0.63 47/66 302 42/73 581 141 MND con Rituximab (0.42,0.97) HH NOTCH/Q2460X: Terapia previa 0.60 288 36/66 589 143 MND con Rituximab (0.39,0.93) HH 45/62 NOTCH X26INS: Terapia previa 0.66 MND con Rituximab (0.45,0.98) HH 52/74 288 47/84 581 158 NOTCH X28DEL: Terapia previa 0.64 ??| 60/83 280 49/86 554 175 MND con Rituximab (0.43,0.93) NOTCH/X28INS: Terapia previa 0.62 HH¡ 62/86 280 50/88 554 175 MND con Rituximab (0.43,0.91) > 1 año desde el último 0.65 BCL2/A43G: MND H 57/91 449 44/94 716 185 tratamiento (0.44,0.96) H antilinfoma > 1 año desde el BCL2/C.-11C>T: último 0.64 2 716 233 MND tratamiento (0.45,0.90) HH| 73/112 419 55/11 antilinfoma Apéndice 2, Cuadro 2.15. Intervalo libre de tratamiento por mutación somática y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt/N Mediana N Total BCL2/E29K: MND > 1 año desde el último tratamiento antilinfoma > 1 año desde el último BCL2/R106H: MND tratamiento antilinfoma > 1 año desde el NOTCH/P2513L: último MND tratamiento antilinfoma > 1 año desde el NOTCH/P2515FS4: último MND tratamiento antilinfoma > 1 año desde NOTCH/X28INS: el último MND tratamiento antilinfoma BCL2/A43G: MND Unión Europea BCL2/C.-11C>T: Unión Europea MND BCL2/E29K: MND Unión Europea BCL2/P46L: MND Unión Europea BCL2/P46S: MND Unión Europea Apéndice 2, Cuadro 2.15. Intervalo libre de tratamiento por mutación somática y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de >10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total 36/60 363 34/69 843 136 38/63 362 36/73 843 136 44/65 393 35/70 844 160 44/72 393 36/74 843 147 44/72 393 37/75 843 147 44/72 393 37/75 843 147 44/72 393 37/75 843 147 NOTCH/P2513L: 0.48 Unión Europea 39/59 362 22/52 942 159 MND (0.28,0.81) NOTCH/P2515FS4: 0.59 Unión Europea ?-\ 48/77 393 36/77 907 155 MND (0.38,0.91) 46/74 411 42/84 844 159 53/82 393 45/87 843 177 56/85 393 46/89 843 177 84/124 343 65/115 595 239 BCL2/C.- 1C>T: =65 años de 0.72 1/147 341 81/135 554 296 MND edad (0.54,0.96) HH 10 Apéndice 2, Cuadro 2.15. Intervalo libre de tratamiento por mutación somática y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p=0.05) y a una frecuencia de= 0 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt N Mediana N Total 81/117 307 58/103 649 241 71/105 344 59/104 589 238 78/117 344 69/117 589 234 86/124 309 61/112 649 281 91/133 309 71/121 587 255 NOTCH/I1681N: =65 años de 0.72 91/133 309 72/122 581 255 MND edad (0.52,0.98) HH NOTCH/L1679P: <65 años de 0.72 HH 91/133 309 72/122 581 255 MND edad (0.52,0.98) NOTCH/L1679Q: <65 años de 0.72 91/133 309 72/122 581 255 MND edad (0.52,0.98) HH NOTCH/L2458V: <65 años de 0.73 82/120 309 70/117 581 237 MND edad (0.53,1.00) HH NOTCH/P2515FS4: =65 años de 0.68 HH 92/134 341 70/123 589 259 MND edad (0.50,0.93) 77/110 307 61/104 581 239 92/137 344 76/132 595 273 NOTCH/X26INS: =65 años de 0.72 93/138 344 77/133 589 273 MND edad (0.53,0.97) Apéndice 2, Cuadro 2.15. Intervalo libre de tratamiento por mutación somática y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p=0.05) y a una frecuencia de=10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt N Mediana N Total NOTCH X28DEL: <65 años de 0.69 4/149 309 83/140 581 298 MND edad (0.52,0.93) t-H| 10 106/149 309 85/143 554 298 0.62 BCL2/P46L: MND Femenino (0.40,0.98) HH 51/86 393 31/68 1023 180 0.56 BCL2/A43G: MND Masculino \?-i \ 45/59 215 47/76 587 135 (0.37,0.84) BCL2/C.-11C>T: 0.63 Masculino h»H| 57/77 234 58/93 534 182 MND (0.44,0.92) 0.52 BCL2/E29K: MND Masculino (0.34,0.79) \?-\ | 43/55 190 43/68 587 138 0.11 BCL2/P46L: MD Masculino i-— * i (0.02,0.63) I 4/4 244 6/10 716 134 BCL2/Q52P: MND Masculino 39/53 254 50/78 543 131 0.62 BCL2/R106H: MND Masculino 169 (0.42,0.93) ?-\\ 50/66 254 49/81 543 NOTCH/G A1702P: 0.61 Masculino 63 190 51/81 581 145 MND (0.41,0.91) \?-\\ 47/ NOTCH/I1681N: 0.62 Masculino MND (0.42,0.92) i— ·— 1| 47/63 190 52/82 543 145 NOTCH/L1679P: 0.62 Masculino 52/82 543 145 MND (0.42,0.92) I— ·— 1| 47/63 190 NOTCH/L1679Q: 0.62 Masculino \?- \ 47/63 190 52/82 543 145 MND (0.42,0.92) NOTCH/L2458V: 0.62 Masculino 44/59 190 51/80 543 139 MND (0.41 ,0.93) Apéndice 2, Cuadro 2.15. Intervalo libre de tratamiento por mutación somática y por covariable revisión IRC.
Apena.ce ^ ^ reportados son significativos (p=0.05) y a una frecuenca de >10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt/N Mediana N Total NOTCH/P2513L: 0.54 41/54 190 37/63 629 155 Masculino MND (0.35,0.85) 47/62 234 51/84 587 148 44/59 190 51/79 543 139 NOTCH/Q2460X: 0.14 3/3 55 8/12 504 142 Masculino MD (0.03,0.71) . , .
Apéndice 2, Cuadro 2.15. intervalo libre de tratamiento por mutación somática y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de >10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt N Mediana Evt N Mediana N Total BCL2/P59S: MND Blanco 81/128 363 73/130 671 274 BCL2/Q52P: MND 0.70 Blanco (0.51,0.96) l-H 85/135 362 77/137 671 272 0.70 BCL2/R106H: MND Blanco HHj 93/140 361 (0.51,0.94) 77/135 629 327 NOTCH/G_A1702P: 0.73 Blanco MND (0.55,0.99) HH 97/152 362 82/143 629 295 NOTCH/I1681N: 0.73 Blanco MND 97/152 (0.55,0.99) H 362 82/143 629 295 NOTCH/L1679P: 0.73 Blanco MND (0.55,0.99) HH 97/152 362 82/143 629 295 NOTCH/L1679Q: 0.73 Blanco MND 97/152 362 (0.55,0.99) H 82/143 629 295 NOTCH/P2513L: 0.69 MND Blanco (0.49,0.96) 78/122 362 59/108 673 319 NOTCH/P2515FS4: 0.69 Blanco 99/154 363 MND (0.51,0.93) 81/148 671 304 NOTCH/Q2460X: 0.71 Blanco MND (0.52,0.98) HH 85/131 361 73/127 589 284 91/158 649 321 . , . 92/160 649 321 NOTCH/X28DEL: 0.75 Blanco MND 67 587 (0.57,0.98) hH 1/169 362 98/1 351 NOTCH/X28INS: 0.72 Blanco MND (0.55,0.94) 115/174 362 99/171 589 352 Apéndice 2, Cuadro 2.15. Intervalo libre de tratamiento por mutación somática y por covariable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de >10 %) Marcador: R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt N Mediana N Total Etapa Ann Arbor BCL2/A43G: MND IV BCL2/C.-11C>T: Etapa Ann Arbor MND IV Etapa Ann Arbor BCL2/E29K: MND IV Etapa Ann Arbor BCL2/P59L: MD IV Etapa Ann Arbor BCL2/R106H: MND IV NOTCH/G_A1702P: Etapa Ann Arbor MND IV NOTCH/I1681N: Etapa Ann Arbor MND IV NOTCH/L1679P: Etapa Ann Arbor MND IV NOTCH/L1679Q: Etapa Ann Arbor MND IV NOTCH/L2458V: Etapa Ann Arbor MND IV NOTCH/P2515FS4: Etapa Ann Arbor MND IV 51/74 293 46/91 495 167 NOTCH/Q2460X: Etapa Ann Arbor 0.63 MND IV 43/64 307 41/79 495 (0.41,0.96) 156 Apéndice 2, Cuadro 2.15. Intervalo libre de tratamiento por mutación somática y por covaríable, revisión IRC.
(Todos los grupos reportados son significativos (p <0.05) y a una frecuencia de >10 %) Marcador R R Vc-R Vc-R Subgrupo Marcador: Nivel Subgrupo HR (95 % Cl) HR (escala log) Evt/N Mediana Evt N Mediana N Total NOTCH X26DEL: Etapa Ann Arbor 0.65 53/76 317 54/101 490 180 MND IV (0.45,0.95) i-H NOTCH X26INS: Etapa Ann Arbor 0.65 í— -»— 1| 54/79 309 54/101 490 180 MND IV (0.44,0.94) i— i 1— i 1 1— 1 3.01 0.02 0.05 0,1 0.2 0.5 1 Apéndice 3. Combinaciones por pares de marcadorers El siguiente cuadro recoge los datos de todas las combinaciones por pares significativas. Nota: Seleccionado = Biomarcador positivo, No Seleccionado= Biomarcador negativo

Claims (31)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un método para predecir la respuesta a un tratamiento de cáncer en un paciente con cáncer, el método comprende: determinar el nivel o cantidad de un primer predictor en una muestra biológica del paciente, en donde el primer predictor es CD68 o polimorfismo de PSMB1 (P11A), y determinar la presencia o cantidad de un segundo predictor en el paciente; en donde la CD68 baja o la presencia de polimorfismo de PSMB1 (P11A) se correlaciona con por lo menos un resultado positivo, y la presencia, ausencia, o cantidad de dicho segundo predictor se correlaciona con por lo menos un resultado positivo.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el primer predictor es CD68 baja.
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque una CD68 baja es 50 % o menos células positivas CD68, determinado por inmunohistoquímica.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el primer predictor es polimorfismo de PSMB1 (P11A).
5. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el segundo predictor se selecciona del grupo que consiste en: CD68 baja, polimorfismo de PSMB1 (P11A), polimorfismo de PSMB5 (R24C), edad por debajo de 65, un tratamiento previo, baja puntuación del índice de pronóstico internacional de linfoma folicular (FLIPI), y carga tumoral baja.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el cáncer es un cáncer hematológico.
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el cáncer hematológico es linfoma folicular de células B no Hodgkin o mieloma múltiple.
8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el tratamiento comprende el tratamiento con un inhibidor de proteasoma.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el inhibidor de proteasoma es bortezomib.
10. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el tratamiento es un tratamiento de combinación.
11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el tratamiento de combinación comprende un inhibidor de proteasoma.
12. El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque dicho inhibidor de proteasoma es bortezomib.
13. El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el tratamiento de combinación comprende, adicionalmente, rituximab.
14. Un kit de diagnóstico o equivalente para identificar pacientes que son candidatos para un tratamiento particular del cáncer, que comprende: un reactivo para detectar la cantidad o presencia de un primer predictor en una muestra biológica; un reactivo para detectar la cantidad o presencia de un segundo predictor en una muestra biológica; e instrucciones para emplear los predictores para identificar pacientes que son candidatos para el tratamiento; en donde el primer predictor se selecciona del grupo que consiste en CD68 y polimorfismo de PSMB1 (P11A).
15. El kit de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el segundo predictor se selecciona del grupo que consiste en CD68, polimorfismo de PSMB1 (P11A) y polimorfismo de PSMB5 (R24C).
16. Uso de un inhibidor de proteasoma en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer en un paciente, en donde el paciente se caracteriza por cantidad baja de CD68 o presencia de polimorfismo de PSMB1 (P11A).
17. El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el paciente se caracteriza por 0-50 % de células CD68 foliculares positivas, medido por inmunohistoquímica.
18. El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el paciente se caracteriza, además, por uno o más predictores seleccionados del grupo que consiste en: CD68 baja, polimorfismo de PSMB1 (P11A); polimorfismo de PSMB5 (R24C); un tratamiento previo; baja puntuación del índice del pronóstico internacional de linfoma folicular (FLIPI); edad por debajo de 65; y carga tumoral baja.
19. El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el cáncer es un cáncer hematológico.
20. El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde el cáncer hematológico es linfoma folicular de células B no Hodgkin o mieloma múltiple.
21. El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el inhibidor de proteasoma es bortezomib.
22. El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el inhibidor de proteasoma se usa en combinación con un segundo agente terapéutico.
23. El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde el segundo agente terapéutico es rituximab, melfalano o prednisona.
24. Un inhibidor de proteasoma para usarse en el tratamiento de cáncer en un paciente caracterizado por una cantidad baja de CD68 o presencia de polimorfismo de PSMB1 (P11A).
25. El inhibidor de proteasoma para usarse de conformidad con la reivindicación 24, en donde el paciente se caracteriza por 0-50 % de células CD68 foliculares positivas, medido por inmunohistoquímica.
26. El inhibidor de proteasoma para usarse de conformidad con la reivindicación 24, en donde el paciente se caracteriza, adicionalmente, por uno o más predictores seleccionados del grupo que consiste en: CD68 baja; polimorfismo de PSMB1 (P11A); polimorfismo de PSMB5 (R24C); un tratamiento previo; baja puntuación del índice del pronóstico internacional de linfoma folicular (FLIPI); edad por debajo de 65; y carga tumoral baja.
27. El inhibidor de proteasoma para usarse de conformidad con la reivindicación 24, en donde el cáncer es un cáncer hematológico
28. El inhibidor de proteasoma para usarse de conformidad con la reivindicación 27, en donde el cáncer hematológico es linfoma folicular de células B no Hodgkin.
29. El inhibidor de proteasoma para usarse de conformidad con la reivindicación 24, en donde el inhibidor de proteasoma es bortezomib.
30. El inhibidor de proteasoma para usarse de conformidad con la reivindicación 24, en donde el inhibidor de proteasoma se usa en conjunto con un segundo agente terapéutico.
31. El inhibidor de proteasoma para usarse de conformidad con la reivindicación 30, en donde el segundo agente terapéutico es rituximab, melfalano o prednisona.
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