CN103930785A - 用于癌症治疗的预测物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了预测对癌症治疗的响应的方法，其通过在生物样品中测定CD68水平或PSMB1(P11A)多态性以及在所述患者中测定第二生物标记的存在或量来进行。本发明还提供了用于治疗癌症的试剂盒和方法。
Description
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求提交于2011年8月11日的临时申请序列号61／522,596以及提交于2011年11月16日的临时申请序列号61／560,555的优先权，其中两者全文以引用方式并入本文中。
技术领域
本申请涉及癌症患者的治疗。
背景技术
尽管在开发成功的癌症治疗进展中有所进步，但是仅仅小群体的患者响应任何特定的治疗。由于众多已有癌症治疗的狭窄治疗指数和毒性的潜在作用，这类不同的响应有可能导致患者经历不必要的、无效的和甚至可能有害的治疗方案。
优化治疗以治疗个体患者的一个方式是测定所述患者是否具有一种或多种预测物，其与响应于治疗的具体后果相关联。参见，例如，WO2004／053066；WO2006／133420；WO2008／021183；和WO2009／148528。在患者中预测药物敏感度的能力尤其具有挑战性，这是因为药物反应同时反映了靶细胞内在的特征以及宿主代谢的特征。
对于鉴定另外的预测性标记以鉴定特定的癌症患者存在着需求，预计所述患者当施用以特定的癌症治疗时具有有利的后果。
发明内容
本发明提供了用于鉴定患者是否具有响应于癌症治疗的有利后果的提高概率的方法，所述方法包括：在所述患者中测定一种或多种预测物的存在、缺乏或量，其中所述预测物的存在、缺乏或量与至少一种有利后果相关联。
预测物的存在可通过从所述的患者中获取生物样品来测定。所述癌症治疗可包括施用蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米。所述预测物可以是低CD68、PSMB1(P11A)、PSMB5(R24C)、P65、距上次癌症治疗的时间、一种先前的治疗、低FLIPI得分、年龄(65岁或以下)以及低肿瘤负荷中的一种或多种。
还提供了用于鉴定可能响应于癌症治疗而具有良性后果的患者的诊断试剂盒。
本发明还提供了用于治疗癌症患者的方法，所述方法通过在患者中测定一种或多种预测物的存在、缺乏或量以及根据该患者是否可能响应治疗来选择治疗方法而进行。
还提供了蛋白酶体抑制剂用于治疗癌症的用途，其中所述患者特征在于以下的一种或多种：低CD68、PSMB1(P11A)、PSMB5(R24C)、P65、距上次癌症治疗的时间、一种先前的治疗、低FLIPI得分、年龄以及低肿瘤负荷中的一种或多种。
附图说明
图1-8示出了决策树，其用于测定特定患者是否会具有响应于治疗的有利后果的提高概率。“获选”意为患者会具有响应于治疗的有利后果的提高概率。
具体实施方式
本发明描述了预测物，其作为用于预后和计划癌症治疗的有用工具。所述预测物预测了是否将会具有响应于特定治疗的有利后果，例如使用蛋白酶体抑制剂进行的治疗。
在不受限的前提下，本发明提供了(a)通过测定一种或多种预测物的存在或量而在癌症患者中预测对治疗的响应的方法，(b)可用于测定所述一种或多种预测物的存在或量的试剂盒，(c)通过根据一种或多种预测物的存在或量来选择患者以治疗癌症的方法，以及(d)在具有一种或多种预测物的患者中治疗癌症。
在某些实施例中，提供了在癌症患者中用于预测对癌症治疗(例如，使用蛋白酶体抑制剂的治疗，诸如硼替佐米)的响应的方法，所述方法包括在患者或来自该患者的生物样品中测定预测物的存在或量；并且其中所述预测物的存在或量与至少一种良性后果相关联。某些实施例包括测定在患者或来自该患者的生物样品中测定第二预测物的存在或量，其中所述第二预测物的存在或量与至少一种良性后果相关联。
本发明涉及对预测物的鉴定，所述预测物在本文还称为“变体”、“标记”、“生物标记”和／或“因子”，其与对癌症治疗的有利响应的提高概率相关联。患者对癌症治疗的响应与这些预测物之间的关联可提高所述特定治疗的安全可信度和／或功效。所述预测物可以是基因、蛋白质、患者特征或患者病史的方面。
本发明的与至少一种有利后果相关联的预测物包括低CD68、PSMB1(P11A)多态性、PSMB5(R24C)多态性、P65、年龄(低于65)、一种先前的治疗、低滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)得分、距上次癌症治疗的时间以及低肿瘤负荷。优选地，所述患者具有低CD68或PSMB1(P11A)以及至少一种其它预测物的存在。在一个实施例中，所述患者具有低CD68和PSMB1(P11A)多态性。本发明的与至少一种有利后果相关联的预测物组对包括表6和7中所示的那些。
“低CD68”是指所述受试者或来自该患者的生物样品表现出比具有相同疾病的普通患者或来自普通患者的生物样品更低的CD68量。在某些实施例中，低CD68意味着生物样品中25％或更少的细胞表达CD68；生物样品中50％或更少的细胞表达CD68；生物样品中25％或更少的滤泡细胞表达CD68；生物样品中50％或更少的滤泡细胞表达CD68；生物样品中25％或更少的滤泡旁细胞表达CD68；或生物样品中50％或更少的滤泡旁细胞表达CD68。
“低FLIPI”得分是指在滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI得分)上的0或1因子的得分。为测定FLIPI得分，对以下每种情况计一分：60岁以上的年龄、III期或IV期疾病、涉及超过4个淋巴结群、血清血红蛋白低于12g／dL以及升高的血清LDH。
如本文所用，术语“包含”、“含有”、“具有”和“包括”以它们的广义非限制性意义使用。
“量”可以指数值、强度、浓度、数量、程度或表达水平。例如，基因的量可以是基因或其部分存在于受试者基因组中或该受试者细胞中的次数的数量。量还可以指表达标记的生物样品中的细胞数量、或生物样品中的标记的总体表达水平或强度。量还可以指患者此前可能暴露的治疗类型或方法的数量。所述量可以与绝对数量进行比较，与来自健康患者的参比样品的比较、与来自健康患者的平均数量的比较或与来自患有类似疾病的患者的平均数量进行比较。
所述癌症治疗可包括施用单一药物或治疗，或包含了施用多于一种药物或治疗的组合治疗。所述癌症治疗可以施用化学疗法、放射疗法或免疫疗法；或者所述癌症治疗可以是骨髓移植。
在某些实施例中，所述癌症治疗包括向患者施用蛋白酶体抑制剂。蛋白酶体抑制剂是在体外或体内抑制20S或26S蛋白酶体的酶活性的任何物质。在一些实施例中，所述蛋白酶体抑制剂是肽硼酸。肽硼酸包括硼替佐米。蛋白酶体抑制剂包括公开于美国专利No.5,756,764；5,693,617；6,831,099；6,096,778；6,075,150；6,018,020；7,119,080；6,747,150；6,617,317；6,548,668；6,465,433；6,297,217；6,083,903；6,066,730；5,780,454；7,422,830；7,109,323；6,958,319；6,713,446；和6,699,835中的化合物。所述蛋白酶体抑制剂可以是硼替佐米。
在某些实施例中，所述癌症治疗包括使用抗癌剂进行的治疗，所述抗癌剂包括但不限于乙酰吗喃(acemannan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、天冬酰胺酶(asparaginase)、贝伐单抗(bevacizumab)、蓓萨罗丁(bexarotene)、溴尿苷(broxuridine)、卡培他滨(capecitabine)、西莫白介素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、西妥昔单抗(cetuximab)、克拉屈滨(cladribine)、(clofarabine)、氯法拉滨(clotrimazole)、达利珠单抗(daclizumab)、右雷佐生(dexrazoxane)、地拉卓(dilazep)、二十二烷醇(docosanol)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、溴麦角环肽(bromocriptine)、卡莫司汀(carmustine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、双氯芬酸(diclofenac)、依地福新(edelfosine)、依决洛单抗(edrecolomab)、依洛尼塞(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、法曲唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、福美司坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、硝酸镓、吉西他滨(gemcitabine)、glycopine、庚铂(heptaplatin)、羟基脲、伊班膦酸、咪喹莫特(imiquimod)、碘苄胍(iobenguane)、伊立替康(irinotecan)、伊索拉定(irsogladine)、兰瑞肽(lanreotide)、来氟米特(leflunomide)、来格司亭(lenograstim)、硫酸香菇多糖、来曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、乐巴铂(lobaplatin)、氯尼达明(lonidamine)、马索罗酚(masoprocol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法仑(melphalan)、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇、二溴卫矛醇(mitomycin)、米托蒽醌、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、那托司亭(nartograstim)、奈达铂(nedaplatin)、尼鲁米特(nilutamide)、诺斯卡品(noscapine)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙特隆(osaterone)、奥沙利铂(oxaliplatin)、帕米膦酸、培门冬酶(pegaspargase)、木聚硫钠(pentosan polysulfate sodium)、喷司他丁(pentostatin)、毕西巴尼(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、卟菲尔钠(porfimer sodium)、泼尼松(prednisone)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、罗莫肽(romurtide)、沙格司亭(sargramostim)、香豆酮、索布佐生(sobuzoxane)、索纳明(sonermin)、甾类、苏拉明(suramin)、他索纳明(tasonermin)、他佐罗汀(tazarotene)、替加氟(tegafur)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、十氧化四氯(tetrachlorodecaoxide)、萨力多胺(thalidomide)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、曲妥单抗(trastuzumab)、苏消安(treosulfan)、维甲酸、曲洛司坦(trilostane)、三甲曲沙(trimetrexate)、乌苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、维替泊芬(verteporfin)、长春新碱、长春碱、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)。在一个优选的实施例中，所述癌症治疗包含利妥昔单抗。在其它优选的实施例中，所述癌症包含美法林(melphalin)或泼尼松，或美法林与泼尼松的组合。
在某些实施例中，所述癌症治疗为组合治疗。所述组合治疗可包含使用蛋白酶体抑制剂进行的治疗以及另一种癌症治疗或抗癌剂。在某些实施例中，其它的抗癌剂是单克隆抗体，例如，利妥昔单抗。在其它实施例中，其它的抗癌剂是美法林、泼尼松，或美法林和泼尼松的组合。
所述有利后果可以是总体反应率、总体生存率、总体完全反应率、反应持续期、至下一次治疗的较长时间、无治疗间隔、对治疗的阳性响应、更长的至疾病进展时间、较长期的生存和／或更长的无进展生存期。所述有利后果可以是剂量依赖性的或剂量不依赖性的。所述有利后果与无治疗相比或与另一癌症治疗或一种或多种癌症治疗相比可以是有利的。
“癌症”或“肿瘤”旨在包括患者中的任何肿瘤生长，包括初始肿瘤和任何转移。所述癌症可以是血液学癌症或实体瘤类型。血液学癌症包括，诸如，骨髓瘤(例如多发性的骨髓瘤)、白血病(例如，瓦尔登斯特伦症、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、粒细胞性白血病、单核细胞性白血病、淋巴球性白血病)以及淋巴瘤(例如，滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、网状细胞肉瘤、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤或滤泡性B细胞非何杰金氏淋巴瘤)。实体瘤可源自于器官并且包括诸如脑、皮肤、肺、乳腺、前列腺、卵巢、结肠、肾和肝这样的癌症。所述癌症可以处于原发位点、为癌细胞转移、顽固性的(例如，对于一种或多种治疗方法是难治的)和／或复发性的。在某些实施例中，所述癌症是滤泡性B细胞非何杰金氏淋巴瘤或多发性的骨髓瘤。
当所述预测物存在于所述患者体内时，可通过从患者获取生物样品并且测定所述生物样品是否包含该预测物或所述生物样品以何量包含该预测物来评估所述预测物的存在、缺乏或量。如本文所用，“生物样品”是指从受试者分离的包含组织、细胞、生物液体以及它们的分离物的样品或由以上物质组成的样品，以及受试者体内的组织、细胞和液体。生物样品的例子包括，例如，痰、血液、血细胞(例如，白血细胞)、羊水、血浆、血清、精液、唾液、骨髓、组织或细针活检标本、尿液、腹膜液、胸膜液和细胞培养物。生物样品还可包括组织切片，诸如出于组织学目的而采集的冷冻切片。在某些实施例中，所述生物样品可以是或可以包括肿瘤细胞。来自血液学肿瘤的生物样品可包括骨髓和／或外周血液。
对生物样品中的预测物的检测可通过用于检测预测物类型的任何常规方法来进行，例如直接测量、免疫组织化学、免疫印迹法、免疫荧光、免疫吸收、免疫沉淀、蛋白质阵列、原位荧光杂交、FACS分析、杂交、原位杂交、Northern印迹、Southern印迹、Western印迹、ELISA、放射性免疫测定、基因阵列／芯片、PCR、RT-PCR或细胞遗传学分析。
当所述预测物基于特定的基因型或多态性，可通过基因分型来分析所述生物样品。术语“基因型”是指存在于来自受试者或患者的存在于DNA中的等位基因，其中等位基因可以由特定位点处的核酸序列中存在的特定核苷酸所定义。基因型通常是单一多态性位点处存在的核苷酸，其已知在人类群体中是可变的。“基因分型”是指通过使用生物测定来确定个体的基因型的方法。对其实施的当前方法包括PCR、DNA测序、反义寡核苷酸探针以及对DNA微阵列或珠粒的杂交。
“单核苷酸多态性”(SNP，发音为snip)是当基因组(或其它共有序列)中的单核苷酸-A、T、C或G-在物种的成员之间(或个体中的成对染色体之间)有所不同时发生的DNA序列变异。例如，来自不同个体的两组经测序的DNA片段AAGCCTA对AAGCTTA，包含了在单一核苷酸中的不同。在这种情况下其被称为存在两种等位基因：C和T。几乎全部常见的SNP只有两种等位基因。
对至少一种基因型变异的存在或缺乏的检测涉及使对应于本文鉴定的基因之一的核酸序列或这一基因的产物与探针接触。所述探针能够通过例如差异性结合或杂交来区分所述基因或基因产物的特定形式或存在或特定的变异。
当所述预测物为特定基因或蛋白质的存在或量(包括表达水平)时，所述存在或量(包括表达水平)可通过生物样品的免疫组织化学来测定。
在某些实施例中，提供了试剂盒以用于鉴定患者，所述患者为癌症治疗的候选者，所述试剂盒包含用于在生物样品中检测本发明的预测物之一的存在或量的第一试剂，以及用于在生物样品中检测本发明的第二预测物的存在与量的第二试剂，以及采用所述预测物来鉴定患者的说明，所述患者为癌症治疗的候选者。在某些实施例中，所述第一试剂检测了CD68的量并且所述第二试剂检测了PSMB1(P11A)多态性或PSMB5(R24C)多态性。所述试剂可以是抗体(例如，当测试CD68时)或者它们可以是探针或探针阵列(例如，当检测基因多态性时)。
在某些实施例中，用于治疗患者癌症的方法包括：在患者或来自所述患者的生物样品中测定第一预测物的存在或量；以及在所述患者或来自所述患者的生物样品中测定第二预测物的存在或量；以及根据所述患者是否可能响应所述治疗来选择治疗方法。
本发明还提供了蛋白酶体抑制剂在患者中用于治疗癌症的用途，其中所述患者特征在于至少一种预测物的存在、缺乏或量，所述预测物与响应于所述蛋白酶体抑制剂的至少一种良性后果相关联。
本文引用的所有公开物均以引用方式并入本文。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。
实例1：
非何杰金氏淋巴瘤(NHL)涵盖了多种独特的恶性淋巴疾病实体，它们在临床表现、形态学外观、免疫学和分子表型上有所变化。滤泡性淋巴瘤(FL)是最常见的惰性NHL，对于表现出非常缓慢的病程的一些患者其表现出相近的变化度，而其他患者则发展并在仅仅5年内死亡(Dave2004)。实施了随机化的、开放标签的、阳性对照的、多中心的、多国的、前瞻性的研究，所述研究用于将硼替佐米和利妥昔单抗(Vc-R)的组合与单剂型利妥昔单抗在受试者中的功效和安全性进行比较，所述受试者患有复发性或顽固性利妥昔单抗未用性或敏感性滤泡B细胞NHL。
将受试者以1：1的比率统一随机化分配到治疗组A(Vc-R)或B(利妥昔单抗)，考虑以下分层因素：
·滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)得分(低[0或1因子]，中[2因子]，高[≥3因子])；
·先前的利妥昔单抗治疗(是，否)；
·距上次抗淋巴瘤治疗给药时间(≤1年，>1年)；
·地区(美国／加拿大，欧盟，世界上其余地区)。
采集了用于DNA和蛋白质分析的肿瘤样品和用于DNA分析的血样。
选定的蛋白质候选物为NF-κB(RELA／p65)、PSMA5、p27和CD68。这些蛋白质被硼替佐米治疗削减(NF-κB(RELA／p65)；PSMA5、p27)，受到泛素蛋白酶体通路的调控(p27)，或与淋巴瘤的不良预后(CD68)相关联。提升的NF-κB(RELA／p65)表达水平与套细胞淋巴瘤(MCL)和多发性的骨髓瘤中的更长的至疾病进展时间(TTP)相关联(Goy2010，Mulligan2007和Keats2007)。PSMA5的低水平表达与MCL中的更长TTP相关联(Goy2010)。MCL研究中的生存分析还显示，高水平的p27与更好的总体生存期(OS)相关联(Goy2010)。CD68也是预设的并且近来已被报道为淋巴瘤中不良后果的预后标记，并且也与对利妥昔单抗的响应相关联。选用于体细胞突变分析的候选基因是Bc1-2和Notch-1。还考虑了其它候选物，但由于已知突变的频率在淋巴瘤设置中低于10％而未将其包括进入。另外，由于从收集的样品中回收了小量的DNA，因此所述分析被限制于这两种候选物。Bc1-2在B细胞淋巴瘤中具有23％的突变率，在滤泡性淋巴瘤中具有50％的突变率(Arif2009)，并且Notch-1具有24％的突变率。Bc1-2是重要的抗细胞凋亡蛋白，经常在侵袭性淋巴瘤中过表达并且此前的报道已提出硼替佐米克制了Bc1-2介导的保护(Fischer2005、Yin2005、Yeung2006、Mitsiades2002和Wojcik2002)。Notch-1已经显示提高了NF-κB(RELA／p65)在细胞核中的停留时间(Shin2006)。这与硼替佐米直接相反地作用，其通过抑制I-κ-B蛋白的蛋白酶体降解而防止了NF-κB到达细胞核，所述I-κ-B蛋白的作用是将NF-κB维持于细胞质中。Notch1介导的NF-κB在细胞核中增多的停留时间激活了细胞周期调控物(例如细胞周期蛋白D1和D2)的转录，其可引起免疫和炎症过程中涉及的基因的上调(Karin2002)。假设存在于这两种基因的功能性序列中的突变会引起对于使用硼替佐米进行治疗的个体间响应。
药物靶候选基因针对硼替佐米(PSMB1，2，5，6，8，9)和利妥昔单抗(FCGR2A，FCGR3A)而被包括。硼替佐米的化学结构与PSMB亚基1、2和5相互作用，并且对于这些亚基以及PSMB6、7和8有经文件证明的多态性证据。所述亚基内的多态性可影响该药物有效结合的能力或可阻止原序列的自催化加工，其可导致蛋白酶体水平和／或个体患者中对硼替佐米响应的变化。对于利妥昔单抗，对应于FCGR3A的第158位氨基酸处的缬氨酸(V)或苯丙氨酸(F)和FCG2A的第131位氨基酸处的组氨酸(H)或精氨酸(A)的表型表达的单核苷酸多态性(SNP)的存在大大地影响了IgG对于Fcγ受体的亲和性(Binstadt2003，Wu1997)。第158位处的高亲和性V等位基因的表达导致了FCG3A与IgG1和IgG3，的更紧密结合，然而低亲和性F等位基因与FCG3A与IgG的降低的结合相关联。类似地，第131位处的高亲和性H等位基因导致了FCGR2A对IgG2的更高亲和性，然而低亲和性A等位基因与降低的结合相关联。这些低亲和多态性的相关性已在NHL的研究中与利妥昔单抗治疗后更差的临床响应和无进展生存期(PFS)相关联(Cartron2002)。因此，我们检测了具有这些多态性的受试者是否响应使用Vc-R的治疗，因为这对于治疗选择受限的患者可能是替代性疗法。
本研究的探索目标是鉴定更有可能或更低可能地响应单独的Vc-R或利妥昔单抗的患者群体，通过：
-实施CD68、NF-κB(RELA／p65)、PSMA5和p27蛋白表达水平与选择的临床研究终点之间的关联分析
-实施Notch-1和Bc1-2体细胞突变(单一和组合中的)与选择的临床研究终点之间的关联分析
-实施了FCGR2A和FCGR3A多态性(SNP)与选择的临床研究终点之间的关联分析
-实施了PSMB1、PSMB2、PSMB5、PSMB6、PSMB8和PSMB9多态性(SNP)与选择的临床研究终点之间的关联分析
-实施了生物标记与选择的临床研究终点的组合。
通过使用用于成对比较的假发现率(FDR)方法，以及在比较多生物标记组合时通过前向选择来进行多重检验校正。实际上，所述FDR是假阳性的预期比例；例如，如果1000组观测被预测是不同的，并且这些观测的FDR为0.10，则这些观测中的100组将被预期为假阳性。通过交叉验证和分析内的独立验证来控制过度拟合。
具有充分变异的基因包括：
FCGR2A(H166R，Q62R，Q62X)
FCGR3A(V212F)
PSMB1(P11A)
PSMB5(R24C)
PSMB8(G8R)
PSMB9(R60H，V32I)
PSMA(阳性细胞核与细胞质染色)
CD68(总体阳性、阳性滤泡、阳性滤泡周)
P27(细胞核阳性，强度计分)
RELA／p65(阳性细胞核和细胞质染色，强度计分)。
意向治疗(ITT)群体定义为随机化的全部受试者。根据其随机化的治疗来分析该群体中的受试者。当针对所述临床研究终点生成了生物标记数据时，对该群体进行生物标记评估。
通过免疫组织化学(IHC)来测定蛋白质标记表达水平(CD68、NF-κB(P65)、PSMA5、P27)。单一标记分析的表达水平截取点为：
CD68：
％阳性滤泡(0-25，26-50，51-75，>75)，
％阳性滤泡周(0-25，26-50，51-75，>75)，
总体％阳性(0-25，26-50，51-75，>75)
NF-κB(p65)：
％阳性细胞质信号(<90％，>91％临界值)，
％阳性细胞核信号(0，<5％，>5％)
细胞核染色强度(<1+，>2+)
PSMA5：
％阳性细胞质信号(0-20，30-50，60-70，80-90)
％阳性细胞核信号(0-20，30-50，60-70，80-90)
细胞质染色强度(<2+，3+)
细胞核阳性vs全部其它
P27：
％阳性细胞核染色(0-20，30-50，60-70，80-100)
细胞核信号强度(<1+，>2+)
针对成对比较而选择的截取点经选择而降低了应进行的比较的总数量。所选择的截取点见表1：
表1：成对比较中包括的蛋白质标记的截取点
PSMB亚基和FCGR2A与FCGR3A基因的胚系SNP数据通过标准的聚合酶链反应(PCR)方法而生成。在这些分析中检测的等位基因见表2：
表2：PSMB亚基和FCGR2A与FCGR3A基因的等位基因
在本分析中在各治疗组内包括以下临床终点并以生物标记相关终点进行总体比较：无进展生存期定义为随机化日期和疾病进展(PD)或死亡日期(无论哪个先在ITT群体中报道)之间的间隔；总体生存期；总体响应率(完全响应[CR]+未确认CR[CRu]+部分响应[PR])；总体CR率(CR+CRu)；响应持续期；至下一次抗淋巴瘤治疗时间；以及无治疗间隔。
在本分析中包括了来自符合全部以下标准的人的受试者：ITT群体中的受试者；具有通过基于IHC或PCR的方法而测定的可评估的生物标记数据的受试者；以及具有上文列出的至少一种临床终点的临床数据的受试者。
主要生物标记分析旨在鉴定差别表达的蛋白质，突变或基因型，其与临床研究终点相关联。本分析中包括的协变量为：FLIPI得分(低[0或1因子]，中[2因子]，高[≥3因子])；先前的利妥昔单抗治疗(是，否)；距上次抗淋巴瘤治疗给药时间(≤1年，>1年)；地区(美国／加拿大，欧盟，世界的其余地区)、年龄、性别、种族、Ann Arbor分期(I、II、III、IV)、先前治疗方法数(1、2和更多)以及高肿瘤负荷(是，否)。
对于单一标记关联分析和成对比较，利用对数秩检验和Cox比例风险模型来治疗组间的PFS、TTP和OS评估。利用卡普兰-迈耶曲线(Kaplan-Meier curve)来评估时间-事件分析中的组间分布差异。治疗组间响应率的比较使用费歇尔精确检验(Fishers exact test)来进行。单一标记关联分析通过协变量来分类。
对于成对比较分析，通过两种标记的组合来形成生物标记组对。利用对数秩检验来评估由生物标记组对定义的亚群中治疗组间的PFS、TTP和OS。利用卡普兰-迈耶曲线来评估时间-事件分析中的组间分布差异。治疗组间的响应率比较使用费歇尔精确检验来进行。用于多生物标记比较模型的分析方法可见于第4.6部分。
对于各分析，用于生物标记群体的人口统计和基线特征变量概括如下。描述性统计(平均值、标准偏差、中值和范围)针对基线人口统计数据而计算，所述数据包括：年龄(岁)、年龄组别(>65岁和≤65岁)、性别(男性、女性)、种族(白人、亚裔／太平洋岛民、以及黑人／其它)、FLIPI计得分(低[0或1因子]、中[2因子]、高[≥3因子])；先前的利妥昔单抗治疗(是，否)；距上次抗淋巴瘤治疗给药时间(≤1年，>1年)；Ann Arbor分期(I、II、III、IV)、先前治疗方法数量(1、2和更多)、高肿瘤负荷(是，否)以及地区(美国／加拿大、欧盟、世界其余地区)，并且所述描述统计与来自临床试验数据集的概括统计进行比较。
利用分类对数秩检验和Cox比例风险模型来评估治疗组间的PFS。使用卡普兰-迈耶法来评估所述生物标记群体中的各治疗组和整个群体的总体PFS分布；通过表达水平、SNP或突变(或协变量组，如上指出)来分类。风险比和95％置信区间是基于分类的Cox比例风险模型，治疗作为说明变量。针对群体总体和以治疗组为单位进行了分析，并且在存在充分的样本大小的情况下这些分析中的每一个还通过以下因素进行分类：
FLIPI得分(低[0或1因子]，中[2因子]，高[≥3因子])
先前的利妥昔单抗治疗(是，否)
距上次抗淋巴瘤治疗给药时间(≤1年，>1年)
地区(美国／加拿大、欧盟(比利时、捷克共和国、芬兰、法国、德国、英国、希腊、匈牙利、意大利、波兰、葡萄牙、斯洛伐克、西班牙和瑞典)、世界上其余地区(阿根廷、澳大利亚、巴西、印度、以色列、墨西哥、中国、韩国、罗马尼亚、俄罗斯、南非、泰国和乌克兰))
年龄(<65，>65)
性别
种族
Ann Arbor分期(I、II、III、IV)
先前治疗方法的数量(1、2和更多)
高肿瘤负荷(是，否)
总体生存期通过随机化的日期至该受试者死亡的日期来测量。如果所述受试者在世或生命状态未知，则在该受试者最后已知为在世的日期进行审查。与PFS和TTP类似，所述Cox比例风险模型用于评估生物标记终点与OS之间的关联。给出了卡普兰-迈耶生存率曲线。针对群体总体和以治疗组为单位进行了分析，并且这些分析中的每一个通过用于PFS的协变量进行分类。
治疗组间的响应率比较使用费歇尔精确检验来进行。在适当的情况下对响应持续时间、至响应时间以及至临床复发时间进行描述性分析，并且生物标记子集与总体临床人群以治疗组和整个群体为单位进行比较(在适当的情况下，根据初始分析而测定)。各治疗组中的响应率的探索性评估以双侧95％的置信区间给出。对落入各响应类别的受试者的数量和百分比进行了描述性列表。
对群体总体并以治疗组为单位进行了分析。通过用于PFS评估的相同协变量来对这些分析中的每一个进行分类。
由于在FDR校正之前具有显著性的成对比较的数量，并且由于这些组对选择了具有较长PFS和较长生存期的趋势的独特个体，因此而规划了进一步的分析。这些分析寻求鉴定单一的生物标记分类法，其针对具有高群体频率的大PFS有益效果和OS有益效果(或趋势)进行选择。利用数据集来定义相同群体内的发现集和证实测试集。所述研究如下进行：
使用简单随机化将具有无缺失生物标记值的受试者(n=354)以7∶3的比率分配进入发现集和证实集。使用t检验或曼-惠特尼检验之一来证实此前列出的平衡人口统计的因子和临床协变量。将发现集(67％)用于鉴定与PFS具有显著关联的生物标记；所包括的受试者无缺失的生物标记数据。将证实集(33％)用于独立的验证。具有缺失数据的受试者被包括于所述证实数据集中，前提条件是在发现阶段中鉴定的显著性生物标记数据是可获得的。另外，来自中国的可评估样品也被包括于证实集中。
如初始分析中，如果所有受试者均对于特定的生物标记具有相同的蛋白质表达水平，则从所述分析中去除该生物标记。如果所有受试者均具有相同的突变、无突变或1种突变水平代表了≥90％的样品，则从所述分析中去除该突变或该基因之一。
在生物标记组合分析的发现阶段，对于第2部分中指出的任意生物标记具有缺失数值的所有受试者均被排除。具有缺失数据的样品被包括于证实集中，前提条件是所述缺失数据并非关联数据集的一部分。具有缺失生物标记数据的样品被认为是“不可评估的”并且排除于证实集之外，发现集中未使用的全部其它样品均被包括于所述证实集内。
生物标记离群值并未从所述分析中去除。
使用t检验和曼-惠特尼检验来比较人口统计和基线协变量，以确保发现集和证实集之间无统计显著性差异。针对发现集和证实集以及总体来概括人口统计和基线特征。在最终分析中排除的受试者并不在此数据比较中加以评估。针对基线人口统计数据来计算描述性统计(平均值、标准偏差、中值和范围)，并且进行了所述人口统计和测试集之间的比较以确保它们之间无显著性差异。
本分析中包括的协变量为：FLIPI得分(低[0或1因子]，中[2因子]，高[≥3因子])；先前的利妥昔单抗治疗(是，否)；距上次抗淋巴瘤治疗给药时间(≤1年，>1年)、年龄、Ann Arbor分期(I、II、III、IV)、先前治疗方法的数量(1、2和更多)、高肿瘤负荷(是，否)、地区(美国／加拿大、欧盟、世界其余地区)、性别和种族。
在本分析中全部标记和协变量均被视为类别变量。对蛋白质生物标记进行了二分化。基于响应者vs无响应者的富集和合理群体大小来对蛋白质标记的截取点进行优化。具体地，将使用表3中列出的每个潜在截取点来测定各生物标记、响应者和无响应者(基于总体响应)的数量以及它们在可评估群体中的百分比。具有潜在截取点、响应者数量、无响应者数量以及他们的百分比的概述表将针对各生物标记而生成。
表3：以截取点列出的响应(可评估群体)
在本分析中全部基因型均独立地被考虑(例如C／C、C／T、T／T)：
FCGR2A(H166R，Q62R，Q62X)
FCGR3A(V212F)
PSMB1(P11A)
PSMB5(R24C)
PSMB8(G8R)
PSMB9(R60H,V32I).
单一标记与PFS的关联的评估和分级(发现集)
本分析的初始步骤是对待用于其后的多比较分析的标记进行选择和分级。全部蛋白质、具有超过10％的基因型可变性的SNP以及所列出的临床协变量均作为类别变量而被包括。所述评估包括以下步骤：
报告来自先前单一标记关联分析(p<0.2)的表现出PFS改善的生物标记(包括临床协变量)。仅使用了以IRC审查来进行的分析。
通过Cox回归对各生物标记和临床协变量进行评估，以评估关于PFS的生物标记的重要性。报告了Cox模型中的全部标记的P-值和权重／比值比。
为评估生物标记之间的相关性，使用斯皮尔曼相关性方法来生成成对相关性矩阵。显示出高相关性的(p<0.05并且相关系数>0.7)的生物标记被高亮显示。在Cox回归模型中使用其相互作用项对具有高相关性的标记进行再分析。
生成了该分析的临时性汇总，用于选择在多比较分析中使用的标记。所选择的标记是基于以下标准：
针对影响PFS的标记而言，在Cox回归中相对较低的P值。
与R组相比在Vc-R组中的PFS有益效果，其基于与Cox回归中的治疗或单一标记对数秩检验的相互作用。
如果多标记是高度相关的并且通过Cox回归具有高级别，则使用以相互作用项通过Cox回归具有最高级别的代表性标记。通过对生物标记的“与”组合的穷举搜索来鉴定与R组相比在Vc-R组中表现出大PFS有益效果的样品亚群。具体地，患者的亚群由选自第4.6.1部分的任意两种或三种标记的“与”组合形成。使用对数秩检验以PFS作为响应变量和5倍交叉验证来评估由所述标记定义的患者子集的PFS差异，如下文描述。
将所述发现集随机分为5个子集，各子集有20％的患者。通过将5个子集中的4个组合来形成80％子集。使用所述80％子集，患者的亚群由生物标记的“与”组合形成。如果对于所述亚群Vc-R或R之一中的样品数量(N)为<5，则略过该亚群。对于两组中均具有N≥5的亚群，使用所述对数秩检验来评估由所述两种标记定义的患者子集的PFS中的差异。由于该分析的探索性，应用了较为宽松的P值截取。随后在剩余的20％子集上检验了PFS有益效果。
对剩余的4个交叉验证集进行了类似地检验(由于小样本大小，P值截取并不适用)。具体地，将来自上文的不同的20％子集和以剩余的受试者形成的新的80％子集用于重复对数秩检验，直至全部5组20％子集受到了检验。报告了在90％子集和10％子集中均具有大PFS有益效果的迭代比例。
对生物标记组合进行了合并并针对PFS有益效果和交叉验证的统计显著性进行了再度评估。对于由标记组合合并而形成的亚群，如果所述亚群的大小≤10％的发现集，则将不进行统计检验。实施了对标记组对的穷尽合并和PFS有益效果的评估。仅仅报告了标记组合或显著性的标记组合的合并以节省计算时间。在各次迭代后保存结果。
对于分级最高的标记组合，使用分类和回归树来建立定义所选择的患者亚群的决策规则。还评估了所选择的患者亚群与其它临床终点的关联。通过使用所定义的决策规则来测试在发现集中鉴定的生物标记的关联，从而评估证实集中的PFS和OS表现。生物标记阳性亚组和阴性亚组的PFS均针对证实集中的研究组加以报告。由于小样本大小，P值截取并不适用，但仍加以报告。
独立的证实集中包括的样品可针对未见的与PFS相关联的生物标记具有缺失的数值，然而，由于所选生物标记的缺失数值而不能归类的受试者被认为是“不可评估的”并且加以排除。
初始分析集中于以协变量分类的单一标记关联。在包括CD68、PSMB1(P11A)、P65和PSMB5(R24C)的单一标记关联分析中发现了显著性关联。随后的成对分析鉴定了具有显著更长的PFS和OS有益效果趋势的生物标记组对。因为对于该发现的独立证实并无数据集可获得，所以将数据集分成上文所述的发现集和证实集。作为该分析的一部分，比较了多生物标记组合并且鉴定了其它的显著性组合。在全部分析中据信是临床上最适宜的关联为PSMB P11A杂合子与CD68低(0-50％)表达的组合。具有临床意义的亚群是是具有高肿瘤负荷，先前用利妥昔单抗和一种或两种先前治疗方法的受试者。
使用分类的对数秩检验针对各潜在的组对来进行标记的成对组合，用以测定Vc-R和仅用利妥昔单抗治疗组之间的PFS中的差异。一百零二组生物标记组对具有对数秩p<0.05。其中97对具有>1％的群体频率。十四对还表现出6个月的PFS改善≥。在本分析中，作出了1，140组成对比较(协变量与各单个标记进行组对以补充本分析)。在FDR校正后，1组对是显著性的(FDR=0.051)。该生物标记组对鉴定了33％的生物标记可评估群体，其在使用Vc-R治疗时与单用利妥昔单抗相比具有7.5个月的PFS优势(表4)以及更佳OS的趋势(p=0.055，HR：0.426[0.174，1.046]。该组对由PSMB1P11A(C／G杂合子)和CD68低表达组成，所述低表达定义为0-50阳性染色的细胞。随后，将该组对称为生物标记阳性亚组。生物标记阴性亚组并不具有该生物标记组对，并且具有不同的PSMB1基因型和CD68表达水平。
表4：生物标记阳性群体与生物标记阴性群体针对PFS和OS的比较
生物标记阳性=PSMB P11A杂合子和CD68“低”生物标记组对，生物标记阴性=不具有该组对的全部受试者，Vc-R=硼替佐米+利妥昔单抗，PFS=无进展生存期，OS=总体生存期，CI=置信区间，HR=风险比
重要的是，与单用R的47.5％相比，生物标记阳性亚组(PSMB1P11A杂合子和CD68低表达)还具有显著更优的总体响应率，对于使用VcR治疗的受试者其为73.7％(p=0.0077)，并且具有更长的至下次治疗时间(p=0.0013)以及无治疗间隔持续期(p=0.0017)。
在生物标记阳性和生物标记阴性群体中观察到了类似的AE特征。在生物标记阳性和生物标记阴性群体中观察到了类似的治疗暴露。在生物标记阳性群体中使用利妥昔单抗治疗的受试者具有2941mg／m2的中值剂量，相比之下在生物标记阴性群体中为2940mg／m2。在生物标记阳性群体中使用Vc-R治疗的受试者具有31.1mg／m2的中值剂量，相比之下在生物标记阴性群体中为30mg／m2。所接受的总给药数、暴露持续时间、给药强度、相对给药强度和最大循环数也显示出了非常类似的差异。
当生物标记阳性并且根据任意FLIPI得分、根据肿瘤负荷、根据AnnArbor得分、根据年龄、根据地区、根据性别和根据种族进行分类时，使用硼替佐米+利妥昔单抗治疗的受试者维持了更长的PFS。在具有更高风险和不良预后(例如，高肿瘤负荷、中或高FLIPI、超过65岁或先前经利妥昔单抗治疗)的患者中，与生物标记阴性时相比当生物标记阳性时在患者中观察到了更大的PFS改善。无论距上次治疗时间如何或此前治疗(以先期利妥昔单抗进行或以低于等于2次的利妥昔单抗治疗次数进行)次数如何，均维持了更长的PFS。
当生物标记阳性并且根据FLIPI得分、根据肿瘤负荷、根据AnnArbor得分、根据年龄、根据地区、根据性别和根据种族进行分类时，使用硼替佐米+利妥昔单抗治疗的受试者维持了更长的总体生存期。当对于CD68低(0-50)是阳性并且根据任意FLIPI得分、根据肿瘤负荷、根据AnnArbor得分、根据年龄、根据地区、根据性别和根据种族进行分类时，使用万珂(Velcade)+利妥昔单抗治疗的受试者维持了更长的PFS。当CD68高时，正如预期它们在单用利妥昔单抗情况下表现更佳。当对于PSMB P11A杂合子是阳性并且根据任意FLIPI得分、根据肿瘤负荷、根据Ann Arbor得分、根据年龄、根据地区、根据性别和根据种族进行分类时，使用万珂+利妥昔单抗治疗的受试者维持了更长的PFS。当CD68高时，正如预期它们在单用利妥昔单抗情况下表现更佳。
更长OS的趋势见于生物标记阳性受试者(p=0.055，HR0.426)。当生物标记贡献单独地进行检验时，该趋势较不可分辨。对于PSMB1P11A C／G杂合子的受试者，所述显著性为p=0.2525并且HR=0.673，而对于CD68阳性(0-50)的受试者，所述显著性为p=0.0714并且HR=0.615。
当对于CD68低(0-50)是阳性并且根据任意FLIPI得分、根据肿瘤负荷、根据Ann Arbor得分、根据年龄、根据地区、根据性别和根据种族进行分类时，使用万珂(Velcade)+利妥昔单抗治疗的受试者具有更优OS的趋势。当对于PSMB1P11A杂合子是阳性并且根据任意FLIPI得分、根据肿瘤负荷、根据Ann Arbor得分、根据年龄、根据地区、根据性别和根据种族进行分类时，使用万珂(Velcade)+利妥昔单抗治疗的受试者具有更优OS的趋势。
随着交叉验证，前文描述的组对(CD68低和PSMB P11A)据发现在较小的发现人群是显著性的(p=0.0003，VcR为14.2个月vs R为8.5个月，HR=0.4(0.24，0.67))。在生物标记阳性群体中还有更长OS的趋势(p=0.1291)，HR=0.47(0.17，1.27)。尽管在证实人群中的受试者的数量微小，但是据发现维持了PFS和OS两者中的阳性趋势。在证实人群1(n=106)中，使用Vc-R治疗的受试者具有约18.2个月的PFS，而单独使用R治疗的受试者具有9.5个月的PFS(p=0.0817，HR=0.44)。在证实人群2(n=426)中，使用Vc-R治疗的受试者具有约13.9个月的中值PFS，而使用R治疗的受试者具有9.5个月的中值PFS(p=0.0878，HR=0.49)。还维持了OS中的趋势。
所关注的是测定各生物标记对于具有两种生物标记(PSMB1P11A杂合子和CD68低)的受试者中发现的PFS有益效果的个体贡献。在生物标记阳性群体内，具有PSMB1P11A(C／G)的受试者当以Vc-R治疗时具有16.6个月的中值PFS，与之相比当以R单独治疗时具有9.5个月的中值PFS，在使用所述组合时显示了7.1个月的PFS优势。该有益效果未见于使用Vc-R的生物标记阴性受试者中，与对CD68和利妥昔单抗的先前公开内容相一致，该研究显示具有较高CD68表达的受试者对于单用利妥昔单抗表现(16.2个月的中值PFS)优于具有低CD68表达的受试者(9.3个月的中值PFS)。然而，当使用所述组合来治疗时，与单独使用R治疗的类似患者(9.3个月中值)相比，具有低CD68(0-50)的这些受试者具有显著更长的PFS(14个月中值)。此为4.7个月的PFS优势(HR=0.64(95％CI：0.475-0.864)。
这些结果表明，可在治疗前鉴定出患者亚组，与单用R相比，当使用组合Vc-R治疗时所述患者亚组具有显著更长的PFS和更优OS的趋势。在多比较校正后维持了显著性的一种生物标记组对(FDR=0.051)包括蛋白酶体亚基SNP[PSMB1P11A杂合子]和低表达CD68(0-50)。在本研究内，对于这两种生物标记有三百五十六位受试者是可评估的。另外，该生物标组记对具有高群体频率，所述可评估受试者约三分之一具有这两种生物标记。与单用利妥昔单抗(9.1个月)相比，当使用Vc-R治疗时(16.6个月)具有该生物标记组对的受试者具有更长的PFS间隔，显示了该组合约7.5个月的PFS有益效果。该组还表现出对于Vc-R具有OS有益效果，明确地趋向于显著性(HR：0.426(0.174-1.046)P=0.0550)、更高的ORR(对于Vc-R为73.7％vs对于单用利妥昔单抗为47.5％，p=0.0077)，更长的至下次治疗的间隔时间(对于Vc-R为33.1个月vs对于单用利妥昔单抗为14.8个月，p=0.0013)，以及更长的无治疗间隔持续期(27.8个月vs10.1个月，p=0.0017)。
重要的是，CD68／PSMB P11A生物标记阳性人群在人口统计特征和临床特征方面对于总体试验群体是有代表性的。值得注意的是，该人群约一半由具有高风险疾病和不良预后特征的受试者所代表。在具有较高肿瘤负荷(～54％)、中或高FLIPI(～76％)、更大年龄(>65)(～25％)、具有先前利妥昔单抗治疗(～46％)或具有两种(～26％)或多于两种(～30％)先前的治疗方法的患者中，CD68／PSMB P11A生物标记阳性人群的PFS有益效果显示出得以维持。这些患者通常被认为是“高风险”，具有受限的治疗选择，并且这些初步发现表明具有高风险特征的生物标记阳性患者可能通过Vc-R而受益。
PSMB1和PSMB5中的多态性据发现作为单一标记与临床终点具有显著关联。PSMB1[P11A]与CD68的组合据发现是协同性的并且存在于高比例的本研究人群中。PSMB1P11A是存在于蛋白酶体PSMB1基因的前导序列中的多态性(Chen1996)。所述前导序列负责适当的亚基装配，并且据报道带电氨基酸的改变降低了亚基装配的效率(Schmidt1999)。一旦装配，自催化实现了对该前导序列的去除。该组对中的第二生物标记是浸润巨噬细胞的表达CD68的肿瘤。此前的报道已显示，高水平的CD68与对利妥昔单抗的更优响应相关联(Taskinen2007)。
重要的是，该研究已经显示，具有低水平的CD68表达的受试者具有更长的PFS和与单用R相比对Vc-R的更优总体响应，尤其是当与PSMB1P11A杂合子存在的时候，如上文描述。随着交叉验证，前文描述的组对(CD68低和PSMB P11A)据发现在较小的发现人群是显著性的(p=0.0003，对于VcR为14.2个月vs对于单用利妥昔单抗为8.5个月，HR=0.4(0.24，0.67))。在生物标记阳性群体中还有更长OS的趋势(p=0.1291)，HR=0.47(0.17，1.27)。尽管在证实人群中的受试者的数量微小，但是据发现维持了PFS和OS两者中的阳性趋势。在证实人群1中(其排除了来自中国的受试者；n=106)中，使用Vc-R治疗的受试者具有约18.2个月的PFS，而单独使用R治疗的受试者具有9.5个月的PFS(p=0.0817，HR=0.44)。在证实人群2中(其包括了中国受试者和具有缺失的数据的受试者；n=126)，使用Vc-R治疗的受试者具有约13.9个月的中值PFS，而使用R治疗的受试者具有9.5个月的中值PFS(p=0.0878，HR=0.49)。还维持了OS中的趋势。
实例2：
与阳性响应相关联的单一预测物在表5中示出。
实例3：
与阳性响应相关联的预测物组对在表6和7中示出。
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实例4：
附录2给出了单一标记与除了PFS之外的并且通过来自上文实例的临床协变量加以分类的临床终点之间关联的总体概述。
附录3描述了来自上文实例全部显著性成对组合的数据。注：选定=生物标记阳性，未选定=生物标记阴性。
实例5
本VISTA研究是在患有此前未经治疗的多发性骨髓瘤的受试者中对万珂／美法仑／泼尼松vs美法仑／泼尼松进行的开放标签随机研究。SanMiguel，N.Engl.J.Med.2008Aug28；359(9)：906-17。本研究的主要功效目标是测定向标准的美法仑／泼尼松(MP)治疗中加入万珂(注射用硼替佐米)是否在患有此前未经治疗的多发性骨髓瘤的受试者中改善了至疾病进展时间(TTP)。
通过所述VISTA研究进行的生物标记分析中的探索性目标是鉴定更有可能或更不可能响应万珂／美法仑／泼尼松vs单用美法仑／泼尼松的患者群体，这是通过：
·证实PSMB1P11A和PSMB5R24C与PFS和OS的单一标记关联的发现(来自淋巴瘤研究)。
·与其它临床终点的关联，所述临床终点包括：至疾病进展时间(TTP)、完全响应(CR)、总体响应率、至响应时间和响应持续期。
使用治疗组生物标记阳性和阴性群体之间的对数秩检验来对PSMB1P11A和PSMB5R24C的关联单独地进行评估或结合TTP、PFS和OS进行评估。以治疗组区分的总体生物标记群体具有相似的关联。报告了TTP、PFS和OS的中值、治疗组间TTP、PFS和OS中值上的差异、对数秩P值、风险比及其95％置信区间和事件频率。对于各生物标记给出了卡普兰-迈耶曲线图。当针对TTP、OS或PFS发现了阳性关联时，则以类似的方法和输出来测试其它临床终点。对于ORR使用了费歇尔精确检验。对落入各响应类别的受试者数量和百分比进行了描述性列表。
表8示出了在具有PSMB1P11A(C／G)标记的患者中使用VELCADE- MP vs.单用MP的5.3个月的无进展生存期有益效果。
表9示出了在具有PSMB1P11A(C／G)标记的患者中使用VELCADE- MP vs.单用MP的6个月的总体生存期有益效果。
附录2，表2.1：以蛋白质表达并以协变量列出的总体生存期(OS)，IRC审查(显著性[p≤0.05]，≥10％或更高的频率)
附录2，表2.2：以胚系遗传变体并以协变量列出的OS，IRC审查(显著性[p≤0.05]，≥10％或更高的频率)
附录2，表2.3：以体细胞突变并以协变量列出的OS，IRC审查(显著性[p≤0.05]，≥10％或更高的频率)
附录2，表2.4：以蛋白质表达并以协变量列出的至疾病进展时间(TTP)，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％或更高的频率)
附录2，表2.4：以蛋白质表达并以协变量列出的至疾病进展时间(TTP)，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％或更高的频率)
附录2，表2.4：以蛋白质表达并以协变量列出的至疾病进展时间(TTP)，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％或更高的频率)
附录2，表2.5：以胚系遗传变体并以协变量列出的TTP，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％或更高的频率)
附录2，表2.5：以胚系遗传变体并以协变量列出的TTP，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％或更高的频率)
附录2，表2.5：以胚系遗传变体并以协变量列出的TTP，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％或更高的频率)
附录2，表2.5：以胚系遗传变体并以协变量列出的TTP，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％或更高的频率)
附录2，表2.5：以胚系遗传变体并以协变量列出的TTP，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％或更高的频率)
附录2，表2.5：以胚系遗传变体并以协变量列出的TTP，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％或更高的频率)
附录2，表2.6：以体细胞突变并以协变量列出的TTP，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％和更高的频率)
附录2，表2.6：以体细胞突变并以协变量列出的TTP，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％和更高的频率)
附录2，表2.6：以体细胞突变并以协变量列出的TTP，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％和更高的频率)
附录2，表2.6：以体细胞突变并以协变量列出的TTP，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％和更高的频率)
附录2，表2.6：以体细胞突变并以协变量列出的TTP，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％和更高的频率)
附录2，表2.6：以体细胞突变并以协变量列出的TTP，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％和更高的频率)
附录2，表2.6：以体细胞突变并以协变量列出的TTP，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％和更高的频率)
附录2，表2.6：以体细胞突变并以协变量列出的TTP，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％和更高的频率)
附录2，表2.6：以体细胞突变并以协变量列出的TTP，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％和更高的频率)
附录2，表2.6：以体细胞突变并以协变量列出的TTP，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％和更高的频率)
附录2，表2.6：以体细胞突变并以协变量列出的TTP，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％和更高的频率)
附录2，表2.6：以体细胞突变并以协变量列出的TTP，IRC审查
(显著性[p≤0.05]，≥10％和更高的频率)
附录2，表2.7：以蛋白质表达并以协变量列出的响应持续期，IRC审查。*
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且频率为≥10％)
附录2，表2.8：以胚系遗传变体并以协变量列出的响应持续期，IRC审查
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.9：以体细胞突变并以协变量列出的响应持续期，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(P≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.10：以蛋白质表达并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.10：以蛋白质表达并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.10：以蛋白质表达并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.10：以蛋白质表达并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.10：以蛋白质表达并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.10：以蛋白质表达并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.10：以蛋白质表达并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.10：以蛋白质表达并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.11：以胚系遗传变体并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.11：以胚系遗传变体并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.11：以胚系遗传变体并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.11：以胚系遗传变体并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.11：以胚系遗传变体并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.11：以胚系遗传变体并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.11：以胚系遗传变体并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.11：以胚系遗传变体并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.11：以胚系遗传变体并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.11：以胚系遗传变体并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.11：以胚系遗传变体并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.12：以体细胞突变并以协变量列出的至下次抗淋巴瘤治疗时间，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.13：以蛋白质表达并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.14：以胚系遗传变体并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.14：以胚系遗传变体并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.14：以胚系遗传变体并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.14：以胚系遗传变体并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.14：以胚系遗传变体并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.14：以胚系遗传变体并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.14：以胚系遗传变体并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.15：以体细胞突变并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.15：以体细胞突变并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.15：以体细胞突变并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.15：以体细胞突变并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.15：以体细胞突变并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.15：以体细胞突变并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.15：以体细胞突变并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.15：以体细胞突变并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.15：以体细胞突变并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.15：以体细胞突变并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.15：以体细胞突变并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.15：以体细胞突变并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.15：以体细胞突变并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.15：以体细胞突变并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录2，表2.15：以体细胞突变并以协变量列出的无治疗间隔，IRC审查。
(全部所报告的组是显著性的(p≤0.05)并且处于≥10％的频率)
附录3.标记的成对组合
下表描述全部显著性成对组合的数据。
注：选定=生物标记阳性，未选定=生物标记阴性
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
附录3，表3.1：显著性成对组合
Claims (32)
1. 一种在癌症患者中用于预测对癌症治疗的响应的方法，其包括：在来自所述患者的生物样品中测定第一预测物的水平或量，其中所述第一预测物为CD68或PSMB1 (P11A)多态性；以及在所述患者中测定第二预测物的存在或量；其中低CD68或PSMB1 (P11A)多态性的存在与至少一种良性后果相关联，并且所述第二预测物的存在、缺乏或量与至少一种良性后果相关联。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第一预测物为低CD68。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中低CD68为50%或更少的CD68阳性细胞，如免疫组织化学所测定。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第一预测物为PSMB1 (P11A)多态性。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第二预测物选自：低CD68、PSMB1 (P11A)多态性、PSMB5 (R24C)多态性、65岁以下的年龄、一种先前的治疗、低滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)得分以及低肿瘤负荷。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症为血液学癌症。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述血液学癌症为滤泡B-细胞非何杰金氏淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
8. 根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗包括使用蛋白酶体抑制剂的治疗。
9. 根据权利要求9所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。
10. 根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗为组合治疗。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述组合治疗包含蛋白酶体抑制剂。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。
13. 根据权利要求11所述的方法，其中所述组合治疗还包含利妥昔单抗。
14. 一种用于鉴定患者的诊断试剂盒或等价物，所述患者为特定癌症治疗的候选者，所述诊断试剂盒或等价物包含：在生物样品中用于检测第一预测物的量或存在的试剂；在生物样品中用于检测第二预测物的量或存在的试剂；以及采用所述预测物来鉴定患者的说明，所述患者为所述治疗的候选者；其中所述第一预测物选自CD68和PSMB1 (P11A)多态性。
15. 根据权利要求14所述的试剂盒，其中所述第二预测物选自CD68、PSMB1 (P11A)多态性和PSMB5 (R24C)多态性。
16. 一种用于治疗癌症患者的方法，其包括：在来自所述患者的生物样品中测定第一预测物的量或存在，其中所述第一生物标记选自CD68和PSMB1 (P11A)；在所述患者中测定第二预测物的存在或量；以及根据所述患者是否可能响应所述治疗来选择治疗方法。
17. 蛋白酶体抑制剂在患者中用于癌症治疗的用途，其中所述患者特征在于低CD68量或PSMB1 (P11A)多态性的存在。
18. 根据权利要求17所述的用途，其中所述患者特征在于0-50% CD68阳性滤泡细胞，如免疫组织化学所测定。
19. 根据权利要求17所述的用途，其中所述患者特征还在于选自以下的一种或多种预测物：低CD68、PSMB1 (P11A)多态性; PSMB5 (R24C)多态性；一种先前的治疗；低滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)得分；65岁以下的年龄；以及低肿瘤负荷。
20. 根据权利要求17所述的用途，其中所述癌症为血液学癌症。
21. 根据权利要求20所述的用途，其中所述血液学癌症为滤泡B-细胞非何杰金氏淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
22. 根据权利要求17所述的用途，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。
23. 根据权利要求17所述的用途，其中所述蛋白酶体抑制剂与第二治疗剂结合使用。
24. 根据权利要求23所述的用途，其中所述第二治疗剂为利妥昔单抗、美法仑或泼尼松。
25. 一种在患者中用于治疗癌症的方法，所述患者特征在于低CD68或PSMB1多态性，所述方法包括向所述患者施用蛋白酶体抑制剂。
26. 根据权利要求26所述的方法，其中所述患者特征在于0-50% CD68阳性滤泡细胞，如免疫组织化学所测定。
27. 根据权利要求25所述的方法，其中所述患者特征还在于选自以下的一种或多种预测物：低CD68；PSMB1 (P11A)多态性；PSMB5 (R24C)多态性；一种先前的治疗；低滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)得分；65岁以下的年龄；以及低肿瘤负荷。
28. 根据权利要求25所述的方法，其中所述癌症为血液学癌症。
29. 根据权利要求28所述的方法，其中所述血液学癌症为滤泡B-细胞非何杰金氏淋巴瘤。
30. 根据权利要求25所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。
31. 根据权利要求25所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂与第二治疗剂结合使用。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中所述第二治疗剂为利妥昔单抗、美法仑或泼尼松。
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