JP2021506929A - メトトレキセート誘導免疫寛容性のバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照により完全に本明細書で組み入れられる、2017年12月22日に出願の米国特許仮出願第62/609,986号の優先権を主張する。
用語「検出する」は、標的分子の定性的および定量的な測定を含むように最も広い意味で本明細書において使用される。検出することは、試料中の標的分子の単なる存在を同定することだけでなく、標的分子が検出可能なレベルで試料中に存在するかどうかについて判定することを含む。
治療剤による処置を必要とする対象を処置する方法であって、治療剤およびメトトレキセートの投与の後の対象からの試料中の赤血球形成バイオマーカーの検出に基づく方法が本明細書で提供される。
本出願は、試料中の1つまたはそれ以上の赤血球形成バイオマーカーを検出する方法を提供する。本明細書に記載される赤血球形成バイオマーカーは、免疫寛容性誘導をモニタリングするために、処置の任意の好適な時間に単独でまたは組み合わせで使用することができる。一部の実施形態では、対照のそれより高いレベルの赤血球形成バイオマーカーの検出は、対象においてメトトレキセート投与によって誘導される治療薬への免疫寛容性を示す。一部の実施形態では、赤血球形成バイオマーカーが上昇レベルで検出される場合、追加の免疫寛容性誘導療法または免疫抑制療法が同時に投与されない治療剤によるさらなる処置に対象が応答する可能性がより高い。一部の実施形態では、赤血球形成バイオマーカーが対照のレベルまたはそれ以下で検出される場合、追加の免疫寛容性誘導療法または免疫抑制療法の治療剤によるさらなる処置との同時投与から対象が利益を受ける可能性がある。
本明細書に記載される方法は、対象において治療剤に対する望ましくない免疫応答をモニタリング、調査および/または制御するために有益である。多くの場合、治療剤に対する望ましくない免疫応答は、患者の転帰に様々な影響を引き起こすことができる。そのような応答は、生物学的治療薬が、例えば、ヒト患者に異物であるエピトープを構成する配列および高次構造をしばしば含有するので起こる。例えば、抗薬物抗体(ADA)は、治療的効能に干渉することおよび/または安全性リスクを増加させることがある。ADA応答は、過敏性反応、アナフィラキシー、血清病、免疫複合体病、急性腎不全を引き起こすことができる。ADAは、タンパク質療法を受ける患者において、ELISAおよび免疫組織化学を含む十分に確立された方法を使用して、臨床医がモニタリングすることができる。
本明細書に記載される方法は、対象にメトトレキセートの有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、メトトレキセートは、対象において治療剤への免疫寛容性を誘導するために使用される。免疫寛容性を誘導するために、連続的な週単位の反復投与レジメン(Garmanら Clin Exp Immunol、137(3):496〜502頁(2004);Josephら、Clin Exp Immunol、152(1):138〜46頁(2008);Mendelsohnら、N Engl J Med、360(2):194〜5頁(2009))、および一時的な低用量レジメン(米国特許出願公開第20140135337号を参照する)を含む、利用可能な投与レジメンのいずれも使用することができる。一部の実施形態では、メトトレキセートの有効量は、3サイクルで投与される。一部の実施形態では、メトトレキセートは、単一サイクルで投与される。一部の実施形態では、メトトレキセートは、1、2、3、4、5サイクルまたはそれより多くのサイクルで投与される。
本明細書に記載される方法は、タンパク質治療剤などの治療剤によって処置することができる疾患または状態を有する対象を処置するために有益である。例えば、多くの疾患および状態を処置するために酵素補充療法が開発されたが、酵素補充療法を受ける対象において抗薬物抗体などの望ましくない免疫応答が発達することがある。
さらに、メトトレキセートおよび治療剤の投与の後に対象から得られる試料の中の赤血球形成バイオマーカーを検出するための、1つまたはそれ以上の試薬を含むキットが本明細書で提供される。一部の実施形態では、キットは、治療剤および/またはメトトレキセートをさらに含む。一部の実施形態では、キットは、追加の免疫寛容性誘導療法または免疫抑制療法をさらに含む。一部の実施形態では、キットは、個体が赤血球形成バイオマーカーの低減したレベルを有する場合、疾患または障害を処置するための医薬(例えば、追加の免疫寛容性誘導療法または免疫抑制療法)を選択するためにキットを使用するための説明書をさらに含む。一部の実施形態では、キットは、2つまたはそれ以上の赤血球形成バイオマーカーを検出するための試薬を含む。
本発明は、以下の実施形態を提供する:
実施形態1。治療剤による処置を必要とする対象を処置する方法であって、(a)対象にメトトレキセートの有効量を投与する工程;(b)対象に治療剤の有効量を投与する工程;(c)メトトレキセートの投与の少なくとも1日後から約30日後の間に対象から得た試料中の赤血球形成バイオマーカーを検出する工程;および(d)対照のそれと比較した赤血球形成バイオマーカーのレベルに基づいて、追加の免疫寛容性誘導療法または免疫抑制療法を投与して、または投与しないで、治療剤によるさらなる処置を継続する工程を含む方法。
序論
一時的な低用量メトトレキセートITIレジメンによる免疫寛容性誘導の作用機構を理解するために、低用量メトトレキセートの有る無しのrhGAAで処置したマウスおよび対照群のマウスの脾臓および末梢血単核細胞(PBMC)を調べるために、次世代シークエンシングおよびタンパク質質量分析研究を実行した。試験計画の概略図を、図1Cに示す。
マウス、rhGAAおよびメトトレキセートの低用量誘導レジメン
8から12週齢の間のC57BL/6(Jackson Laboratory)またはC57BL/6NTac(Taconic Biosciences,Inc.)雌マウスを、American Association for Accreditation of Laboratory Animal Careの下でGuide for the Care and Use of Laboratory Animalsに従って収容し、維持した。Institutional Animal Care and Use Committeeは、全ての動物手順を承認した。マウスを、前述の通り、メトトレキセートの単一サイクルの低用量誘導レジメンにより、rhGAA(Genzyme、Sanofi社)注射と同時に処置した(Jolyら、2014)。簡潔には、年齢が一致し、性が一致したマウスに、rhGAA、20mg/kg、の尾静脈静脈内注射から15分以内に、メトトレキセートの単一サイクル(0、24および48時間時に3日連続投与)の低用量誘導レジメン、5mg/kgを腹腔内注射により与えた。30mg/kgジフェンヒドラミン(West−ward Pharmaceutical)の予防的腹腔内投与の15分後に、rhGAAの以降の週単位の投与(最高16週)を与えた。rhGAAのためのビヒクル対照または製剤緩衝液(FB)を、再構成したrhGAAと同様に投与した。麻酔をかけたマウスからの眼窩後ブリードによるかまたは終末ブリードによって、ウェットアイスの上のEDTA抗凝固剤Capijectマイクロ収集管(Terumo)の中に血液を収集した。RBC溶解の有る無しで、脾臓をガラススライドの間の単一細胞懸濁液に調製した。ウェットアイスの上で、単一の大腿骨から骨髄を収集した。
年齢が一致し、性が一致したマウスを、上記の通りメトトレキセートの単一サイクルの低用量誘導レジメンの有る無しの注射の15分前に、rhGAAまたは製剤緩衝液(FB)で処置した。動物は、rhGAA開始の7日目に屠殺した。血液は、上記の通り終末の眼窩後ブリードによって収集した。末梢血単核細胞(PBMC)の分離のために、PBSによって2部に1部で希釈した全血をFicollの上に重ねた。脾臓をガラススライドの間の単一細胞懸濁液に調製した。RBC溶解(BD Pharm Lyse)のために、試料を処理した。TRIZOL(商標)(フェノール、グアニジンイソチオシアネート溶液、Thermo Fisher Scientific)の中で試料を瞬間冷凍し、次世代シークエンシング分析のためにBGI(ワールドワイドウェブbgi.com/us/)にかけるまで−80℃で保存した。RNA integrity number(RIN値)は、RNA 6000ナノキット(Agilent)またはRNA 6000ピコキット(Agilent)を備えたAgilent 2100バイオアナライザーで評価した。RNA増幅は、SMARTER(商標)PCR cDNA合成キット(Clonetech)で実行した。シークエンシング断片の検出は、Illuminaシークエンシングキットを備えたIllumina HiSeq2000で実行した。RNA−seqデータセットはアダプターおよび低品質読み出しを除去するためにフィルター処理し、2の変化倍率およびp値≦0.05で差別的発現のために調査した。差別的に発現された遺伝子は、NextBio生物学データマイニングソフトウェア(Illumina)によって注釈し、調べた。
年齢が一致し、性が一致したマウスを、rhGAAまたはFB注射と同時のメトトレキセートの単一サイクルの低用量誘導レジメンの有る無しで処置し、上記の通り、動物は、rhGAA開始の7日後に屠殺した。血液は、上記の通り終末の眼窩後ブリードによって収集し、その後、遠心分離による血漿およびPBMCの分離が続いた。上記の通り、脾臓を単一細胞懸濁液に調製した。脾臓および血液試料を瞬間冷凍し、LC/MSタンパク質質量分析によって処理するためにMS Bioworks(ワールドワイドウェブmsbioworks.com)にかけた。MS Bioworksで、複数の親和性除去遠心回転カートリッジマウス3(MARS3)を使用して、血漿からアルブミン、IgGおよびトランスフェリンを枯渇させた。プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する改変RIPA緩衝液の中で細胞を溶解した。試料ペプチド消化物ごとに、NanoAcquity HPLC(Waters)に連結されているOrbitrap(Velos Pro)タンデム質量分析計(ThermoFisher)で、単一のLC/MS/MS分析を実行した。ピークの検出のために、データをProgenesis QI for Proteomics(Nonlinear Dynamics)によって分析した。10ppm前駆体および0.05Da生成物(Q−Exactive)のカットオフにより、Mascotデータベース(Matrix Scienceバージョン2.4)を通してタンパク質の同定および特徴付けを実行した。Scaffold(Proteomeソフトウェアバージョン4.0)を通して、偽陰性および陽性をフィルター処理した。タンパク質定量化は、Progenesis QI for Proteomicsを通して実行した。各実験群のために、変化倍率およびp値を平均の正規化タンパク質存在度データから計算した。差別的に発現されるタンパク質は、2の変化倍率およびp値≦0.05によって規定した。GOプロセスおよびMetaCore(Thomson Reuters)における他の生物学的カテゴリーにおける富化スコアについて、データを分析した。
低用量メトトレキセート誘導レジメンは、赤血球形成における転写サインを上方制御する。
上記の通り、低用量メトトレキセートの有る無しで、マウスをrhGAAで処置した。メトトレキセートの存在下または不在下でマウスにビヒクル対照(製剤緩衝液、FB)を投与した実験対照群が、含まれた。rhGAA開始の7日後、脾臓および血液を収集し、脾細胞およびPBMCにそれぞれ加工した。次世代シークエンシング(NGS)によって、処置群間の差をこれらの組織調製物において調べた。RNAシークエンシングデータは、低用量メトトレキセートと併用してrhGAAで処置したマウスの脾臓(図1A)およびPBMC(図1B)における赤血球形成の転写サインの上方制御を示した。図1Aおよび1Bは、全データセットからの、赤血球形成と関連している差別的に発現された遺伝子の代表的サブセットを示す。rhGAAおよび低用量メトトレキセートで処置したマウスの脾臓およびPBMCにおける赤血球形成関連遺伝子の発現サインの上方制御は、他の群と、さらにメトトレキセート単独で処置したマウスとも、顕著に異なっている。
低用量メトトレキセート処置がモジュレートすることができるタンパク質レベルの経路を同定するために、プロテオーム分析も実行した。試験計画は上記の転写研究に類似していたが、タンパク質質量分析によって調べた。プロテオームデータセットは、造血および鉄イオンホメオスタシス関連経路における富化を示した(表1)。関連タンパク質には、トランスフェリン受容体1(TfR1、別名CD71、未熟の有核RBCのマーカーで高度に発現される[Dongら、2011])およびそのリガンドトランスフェリンが含まれる(図2)(TfR1は転写データセットにおける上方制御も示した)。トランスフェリン受容体1は、トランスフェリンから細胞への鉄移入のために必要である。これらのタンパク質は、赤血球系細胞の発達におけるヘム生合成での必須の役割である、鉄取り込みを媒介する。これらのタンパク質の上方制御は、活性ヘモグロビン生合成が発達中のRBCにおいて起こっているかもしれないことを示唆する。赤血球の産生および機能に関与する遺伝子およびタンパク質の富化は、rhGAA単独を与えた群と比較して、rhGAAおよび低用量メトトレキセートで処置した群の間の脾臓における差別的発現を測定した実験データセットの各々にわたって一般的に観察された。したがって、脾臓のプロテオーム分析は、rhGAA開始の7日後にrhGAAおよびメトトレキセートで処置した群における、赤血球形成関連経路における上方制御を示した。
序論
脾臓、血液および骨髄における一時的な低用量メトトレキセートITIレジメンによる免疫寛容性誘導の効果を評価し、理解するために、一時的な低用量メトトレキセートITIレジメンの有る無しのrhGAAで処置したマウスおよび対照群のマウスの脾臓、血液および骨髄試料を調べるために、フローサイトメトリー研究を実行した。さらに、一時的な低用量メトトレキセートITIレジメンの有る無しのrhGAAで処置したマウスおよび対照群のマウスの脾臓試料における赤血球形成をさらに調査するために、免疫組織化学および組織質量分析画像化研究を実行した。
フローサイトメトリー
フローサイトメトリーのために使用される抗マウス抗体には、BioLegend抗体PE−Ter−119(カタログ116208)、PerCP−Cy5.5−CD71(カタログ113816)、PE−Cy7−IgM(カタログ406516)、PacificBlue(PB)−CD86(カタログ105022)およびアロフィコシアニン−CD45(カタログ103116)が含まれる。BD Biosciencesからの抗体には、FITC−CD44(カタログ553133)、アロフィコシアニン−CD5(カタログ550035)、アロフィコシアニン−CD19またはアロフィコシアニン−Cy7−CD19(カタログ557655および550992)、FITC−CD1d(カタログ553845)、FITC−CD23(カタログ553138)およびアロフィコシアニン−Cy7−CD3ε(カタログ557596)が含まれる。生/死の識別は、BioLegend Zombie Aqua Fixable Viabilityキットで染色することによって判定した。試料をBD FACS Canto II(BD Biosciences)に流し、BD FACSDivaソフトウェアで取得した。サイトメトリーデータは、FlowJoソフトウェアバージョン10(FlowJo、LLC)で分析した。細胞集団の絶対数は、CountBright絶対計数ビーズ(ThermoFisher Scientific)から計算した。調査した細胞型には、全RBC(Ter−119+)、未熟な有核RBC(Ter−119+、CD71+)、成熟RBC(Ter−119+、CD71−)、前赤芽球(Ter−119intermediate、CD44high)、塩基親和性赤芽球(Ter−119+、CD44high FSChigh)、多染性赤芽球(Ter−119+、CD44intermediate FSCintermediate)、正染性赤芽球および網赤血球(Ter−119+、CD44intermediate FSClow)、成熟赤血球(Ter−119+、CD44low FSClow)、全活性化B細胞(CD19+CD86+)、活性化濾胞性B細胞(CD19+、IgMlow/highCD23+、CD86+)、活性化周辺帯B細胞(CD19+、IgMhigh CD23−、CD86+)およびB10調節B細胞(CD19+、CD1dhigh CD5+)が含まれる(Allmanら、2004;Chenら、2009;Koulnisら、2011;Jolyら、2014)。
上記の通り眼窩後ブリードによって試料をEDTA抗凝固Capijectマイクロ収集チューブに収集し、72時間以内、2〜8℃で保存した。CBC、WBC画分分析および網赤血球算定を、Sysmex XT2000iV(Sysmex)で実行した。
免疫蛍光法または組織像のために、脾臓試料をPBS中の4%パラホルムアルデヒドで固定し、30%スクロースで浸潤させ、最適切断温度(OCT)培地に包埋し、急速冷凍した。あるいは、組織像のために試料をパラフィンで処理した。前に記載の通りヘマトキシリンおよびエオシン染色を実行し、光学顕微鏡検査によって調べた(Burrow、Sunら 2015)。免疫蛍光法のために、試料をBioLegendからのラット抗マウスTer−119(カタログ116202)またはCD71(カタログ113802)モノクローナル抗体とインキュベートし、ビオチン化ウサギ抗ラットIgG抗体で検出した。BenchMark XT Automated IHC/ISHスライド染色システム(Ventana Medical System)の上のDiscovery XT Staining Moduleで、Ter−119またはCD71抗体によって染色した切片の免疫蛍光分析を実行した。検出のために、Ventana IHC DAB MapKitを使用した。Miraxスキャナ(Carl Zeiss)の20×対物レンズを使用して、免疫蛍光スライドをスキャンした。組織切片をヘマトキシリンで対比染色し、光学顕微鏡検査によって分析した。代表的な100×デジタル像を、HALO画像分析ソフトウェア(Indica Labs)を使用したTer−119またはCD71陽性領域数量化または定量的組織形態計測に付した。
tMSIのための新鮮な脾臓試料を10%ゼラチン(Alfa AesarカタログJ62699)に収集し、一括で冷凍し、10μM切片に切り分け、インジウムスズ酸化物(ITO)ガラススライドの上に置いた。tMSIのために、ITOガラススライドをマトリックス支援レーザー脱離/イオン化(MALDI)マトリックス(α−シアノ−4−ヒドロキシケイ皮酸)でコーティングした。質量分析画像化は、AB Sciex 4800 MALDI−TOF/TOF、Autoflex MALDI−TOF/TOFおよび7T SolariX MALDI−FTICR質量分析計で実行した。画像化データセットを、TissueView、flexImagingまたはMultimaging 1.1(ImaBiotech)で分析した。
一時的な低用量メトトレキセート処置に応答した活性化B細胞サブセットの増大
調節B細胞は、一時的な低用量メトトレキセートによる免疫寛容性の誘導にとって重要であることが以前に実証されている(Jolyら、2014)。実施例1に記載される転写研究を含む、本明細書に記載される全ての実験では、免疫寛容性誘導のパターン、特に免疫寛容性誘導に以前に関連付けられた活性化B細胞サブセットの増大は、フローサイトメトリーによって実証された(図3A〜3D)。
単一サイクルの低用量メトトレキセートと同時にrhGAAで処置したマウスは、重量で有意に拡大した脾臓を示し(図4A〜4B)、rhGAA開始の7日後にフローサイトメトリーによって測定したときに有意により大きな脾臓細胞性を有していた(図4C)。オーミクスデータに示される赤血球形成のサインの上方制御と一緒に観察された脾腫大は、一時的な低用量メトトレキセート誘導処置の間のRBCの細胞性検査を促した。
血液コンパートメントの検査は、単一サイクル低用量メトトレキセート処置群において2日目に全体(図5A)および未熟な有核RBC(図5B)の有意な枯渇も示した。4日目までには、単一サイクル低用量メトトレキセート処置群の血液には、未熟な有核RBCはほとんど無かった。7日目までには、全RBCは血液中で有意に低減したが、未熟な有核RBCは有意に富化した。全体のおよび未熟な有核RBCが血液中で有意に富化したのは、9日目であった。14日目までには、単一サイクル低用量メトトレキセート処置群の血液で未熟な有核RBCの小さいが有意な富化が見られ、それは28日目までに無くなった。
骨髄における単一サイクル低用量メトトレキセートへの赤血球系細胞応答は、rhGAAを単独で与えられたマウスと比較したとき、4日目に全RBCの差を示さなかった(図7A)。しかし、免疫寛容群では、4日目に未熟な有核RBCは有意に低減した(図7B)。5日目、全体のおよび未熟な有核RBCは免疫寛容群で有意に低減した。7日目および9日目までに、全体のおよび未熟な有核RBCは、免疫寛容マウスとrhGAAを単独で投与されたマウスの間で差を示さなかった。したがって、骨髄では、RBCの早期の有意な低減も観察されるが、赤血球レベルは7日目までにホメオスタシスレベルに戻る。
図8Aに示すように、一時的な低用量メトトレキセートITIレジメンの間、前赤芽球から成熟赤血球まで赤血球形成の異なる段階を調べるために、接着分子CD44の差別的発現を利用した。rhGAA開始の2日後、前赤芽球、塩基親和性赤芽球、多染性赤芽球、正染性赤芽球および網赤血球を含む全ての段階の初期赤血球系細胞は、単一サイクル低用量メトトレキセート群の脾臓において有意に減少している(図8B)。2日目、成熟RBCも免疫寛容群で有意に低減している。rhGAA開始の7日後、単一サイクル低用量メトトレキセート群において、前赤芽球、好塩基性、多染性および正染性赤芽球ならびに網赤血球の有意な富化を観察することができる(図8C)。7日目、脾臓における成熟RBCに差はない。脾臓におけるrhGAA開始の7日後の未熟な有核RBCの富化は、レシピエントのナイーブマウスにおいて免疫寛容性を付与することが可能な複数のB細胞集団、すなわち、B10調節B細胞、濾胞性B細胞ならびにFoxp3、TGF−βおよびIL−10を発現するB細胞の富化と一致する(Jolyら、2014)。
一時的な低用量メトトレキセートを与えたマウスにおける拡大した脾臓は、脾臓形態における可能な変化を示唆した。これを評価するために、マウスに一時的な低用量メトトレキセート(例えば、ITIレジメン)の有る無しでrhGAAを与え、rhGAA開始の7日後に脾臓を収集した。脾臓の顕微鏡評価は、rhGAAを単独で与えたマウスと比較したとき、一時的な低用量メトトレキセートを与えたマウスにおける、白色髄領域に対して有意に増加した赤色髄領域を明らかにした(図9A〜9B)。FBを単独で与えたマウスと比較したとき、一時的な低用量メトトレキセートをFBと一緒に与えたマウスは、白色髄領域に対して有意に増加した赤色髄領域を同様に示した。フローサイトメトリーを使用した細胞性研究が示唆するように、有核細胞は造血前駆体である可能性がある。
脾臓におけるタンパク質の空間分布は、組織質量分析画像化によって調べた。上記の通り、メトトレキセートの存在下および不在下で、マウスをrhGAAで処置した。メトトレキセートの有る無しでFB緩衝液で処置したマウスの実験対照群が含まれた。rhGAA開始の7日後に脾臓を収集し、一括で冷凍した。10μMの脾臓切片の検査は、タンパク質赤血球アンキリンおよびグリコホリンCが、rhGAA単独でまたはFBと処置した群において脾臓全体に均一に分布していることを示す(図10)。rhGAAまたはFBを一時的な低用量メトトレキセートITIレジメンと一緒に与えた群では、赤血球アンキリンおよびグリコホリンCシグナルは減少した。赤血球アンキリンおよびグリコホリンCは、成熟RBCにおいて高度に発現される赤血球特異的タンパク質である(Chenら、2009)。これらのタンパク質の低減は、成熟RBCの一時的な減少、および続く一時的な低用量メトトレキセートITIレジメンによる脾臓における新しいRBCの生成と一貫している。
序論
未熟な有核RBCおよび成熟RBCを含む免疫寛容マウスからの全赤血球が、免疫寛容性を付与するかどうか判定するために、一時的な低用量メトトレキセートの有る無しでrhGAAで処置したマウスから赤血球をナイーブマウスに輸血するために、赤血球輸血研究を実行した。赤血球輸血を受けたナイーブマウスの血清中の抗rhGAA抗体価を測定することによって、免疫寛容性を調査した。
血清中の抗rhGAA抗体価
マウス血清からの抗rhGAA抗体価の定量化は、前述の通りELISAによって測定した(Joly、Martinら 2014)。簡潔には、96ウェルプレート(Corningカタログ29442−322)を一晩コーティングし(酢酸ナトリウム緩衝液pH5.0中の5mg/mL rhGAA)、ブロッキング試薬(PBS中の0.1%BSA)で処理し、マウス血清の段階希釈と2反復でインキュベートした(37℃で1時間)。洗浄の後、HRPコンジュゲートヤギ抗マウスIgG二次抗体(Southern Biotechnology Associatesカタログ1030−05)で試料を処理し、洗浄し、室温で15分の間、TMB(3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン)基質(BioFX LaboratoriesカタログTMBW−1000−01)の添加によって発色させた。1N HClの添加によって反応を中止させ、SpectraMax M2(Molecular Devices)により450/650nmで吸光度を直ちに測定した。試料希釈の逆数から終点力価を導き、0.2の吸光度値をもたらした。
年齢が一致し、性が一致したドナーマウスからの赤血球系細胞の採収は、上記の通り単一サイクルの一時的な低用量メトトレキセートITIレジメンの有る無しのrhGAA処置から7日目(脾臓からの赤血球系細胞の単離)および9日目(血液からの赤血球系細胞の単離)に実行した。血液および脾臓を無菌的に収集し、上記の通りに処理した。血液を無菌のEDTA Monoject血液収集チューブ(Covidienカタログ8881311149)の中に収集した。プールした血液は、白血球除去のためのLeukosorb媒体(PallカタログAP−4851)を備えたマウス適合Acrodisk PSF 25mm WBCフィルターに通した。プールした脾臓試料からの赤血球系細胞は、製造業者の説明書により、正の選択によってマウス抗Ter−119ミクロビーズ(Miltenyi Biotecカタログ130−049−901)で単離した。血液(≧99.9%、フローサイトメトリーによって検証された)および脾臓(≧93.3%、フローサイトメトリーによって検証された)からの精製された赤血球系細胞を、無菌のPBSで洗浄した。精製された赤血球系細胞は、i.v.尾静脈投与によってレシピエントマウスに注射した。マウスは、上記の通りジフェンヒドラミンの予防的投与の後、rhGAAの週単位の投与を受けた。上記の通りEDTA抗凝固Capijectマイクロ収集チューブへの眼窩後ブリードによって、隔週の血液収集を実行した。ELISAによる抗rhGAA抗体価の評価のために、血清を収集した。
メトトレキセートによるrhGAAへの免疫寛容マウスから単離された脾臓の未熟な有核RBCは、ナイーブマウスに免疫寛容性を付与する
未熟な有核RBCおよび成熟RBCを含む全赤血球系細胞が免疫寛容性を付与することができるかどうか判定するために、一時的な低用量メトトレキセートITIレジメンの有る無しのrhGAAで処置したマウスからの全赤血球系細胞の輸血をナイーブマウスで実行した。rhGAA開始の7日後のドナーマウスの脾臓からの75,000,000個の赤血球系細胞(≧93.3%)、またはrhGAA開始の9日後の血液から精製された200,000,000個のドナー赤血球(≧99.9%)を、ナイーブなレシピエントマウスに送達した。輸血後およびその後毎週、レシピエントマウスにi.v. rhGAAを投与した。ELISAによる抗rhGAA IgG抗体価の評価のために、第20週まで隔週で血清を収集した(図11A〜11C)。投与対照(図11C)では、rhGAA単独で処置した群と比較したとき、一時的な低用量メトトレキセートITIレジメンと一緒にrhGAAで処置した群(rhGAA+MTX)において、第14、16、18および20週の力価ならびに曲線下面積(AUC;AUCにおける38%の低減)は有意に低減した。一時的な低用量メトトレキセートITIレジメンと組み合わせてrhGAAで処置したドナーマウスからの血液(免疫寛容血液、AUCにおける38%の低減)(図11A)または脾臓(免疫寛容脾臓、AUCにおける36%の低減)(図11B)からの全赤血球を受けたマウスで、第14、16、18および20週の低減した力価および低減したAUCの傾向が観察された。各群から外れ値(最も高いrhGAA力価値)を除き、それぞれの群の間のAUCの差を比較することによって、統計的有意性を調査した。
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Claims (90)
- 治療剤による処置を必要とする対象を処置する方法であって、
(a)該対象にメトトレキセートの有効量を投与する工程と;
(b)該対象に該治療剤の有効量を投与する工程と;
(c)メトトレキセートの投与の少なくとも1日後から約30日後の間に該対象から得た試料中の赤血球形成バイオマーカーを検出する工程と;
(d)対照のそれと比較した該赤血球形成バイオマーカーのレベルに基づいて、追加の免疫寛容性誘導療法または免疫抑制療法を投与して、または投与しないで、該治療剤によるさらなる処置を継続する工程と
を含む前記方法。 - 赤血球形成バイオマーカーのレベルの変化は赤血球形成の誘導と関連する、請求項1に記載の方法。
- 赤血球形成バイオマーカーのレベルが対照のそれに概ね等しいかまたはそれより低い場合、工程(d)は、追加の免疫寛容性誘導療法または免疫抑制療法を、治療剤によるさらなる処置と同時に投与することを含むか;または赤血球形成バイオマーカーのレベルが対照のそれに対して上昇している場合、工程(d)は、追加の免疫寛容性誘導療法または免疫抑制療法を投与せずに治療剤によるさらなる処置を継続することを含む、請求項2に記載の方法。
- 赤血球形成バイオマーカーは、未熟な有核赤血球のレベル、網赤血球成熟指数または細胞性核酸の含有量である、請求項3に記載の方法。
- 赤血球形成バイオマーカーはヘマトクリットまたは血液ヘモグロビン含有量である、請求項3に記載の方法。
- 赤血球形成バイオマーカーを検出することは、赤血球形成に関連する遺伝子の発現を検出することであり、ここで、赤血球形成に関連する該遺伝子は、造血、鉄イオンホメオスタシス、赤血球分化の調節およびヘム代謝の1つまたはそれ以上に関連する遺伝子である、請求項3に記載の方法。
- 赤血球形成に関連する遺伝子は、トランスフェリン受容体、トランスフェリン、Ly76(Ter−119のための抗原)、CD44、CD235a、ALAS2またはGATA−1をコードする遺伝子である、請求項6に記載の方法。
- トランスフェリン受容体はトランスフェリン受容体1(CD71)である、請求項7に記載の方法。
- 赤血球形成に関連する遺伝子を検出することは、赤血球形成に関連する遺伝子のRNA転写物を検出すること、または赤血球形成に関連する遺伝子のタンパク質生成物を検出することを含む、請求項6〜8のいずれか一項に記載の方法。
- タンパク質生成物はヘモグロビンである、請求項9に記載の方法。
- 赤血球形成バイオマーカーは赤血球形成に関連する補因子である、請求項3に記載の方法。
- 赤血球形成に関連する補因子は、ポルフィリン、ポルフィリン含有化合物またはテトラピロールである、請求項11に記載の方法。
- 試料は血液試料である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 血液試料は、末梢血単核細胞(PBMC)を含む血液画分である、請求項13に記載の方法。
- 血液試料は血清試料または血漿試料であり、バイオマーカーを検出することは赤血球形成に関連する遺伝子の発現を検出することである、請求項14に記載の方法。
- 対照は既存対照またはプラセボ対照である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 対象はヒトである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- メトトレキセートの有効量は、単一サイクルまたは3サイクルで投与される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- メトトレキセートは、単一サイクルで投与される、請求項18に記載の方法。
- メトトレキセートのサイクルは、1日のメトトレキセート投与または2、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11日連続のメトトレキセート投与からなる、請求項18または19に記載の方法。
- メトトレキセートは、治療剤の投与の前、間および後の1つまたはそれ以上から選択される時間に対象に投与される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- メトトレキセートは、治療剤の投与の48時間前から48時間後の間に投与される、請求項21に記載の方法。
- メトトレキセートは治療剤の投与と同時に、ならびに治療剤の投与の約24時間後および約48時間後に投与される、請求項22に記載の方法。
- メトトレキセートは約0.1mg/kg〜約5mg/kgで投与される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 試料は、メトトレキセートの最終投与の少なくとも約1日後から約30日後に対象から得られる、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 試料は、メトトレキセートの最終投与の約7日後から約14日後に対象から得られる、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 試料は、メトトレキセートの最終投与後の複数の日に得られる、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 試料は、メトトレキセートの最終投与から1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目、14日目、21日目または28日目のうちの1日またはそれ以上の日に得られる、請求項26に記載の方法。
- 工程(d)は、T細胞、B細胞または形質細胞を枯渇させる薬剤を投与することを含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(d)は:
(a)リツキシマブ、静脈内免疫グロブリン(IVIG)、シクロホスファミド、ボルテゾミブ、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノレートおよびコルチコステロイドの1つまたはそれ以上の有効量を投与すること;および
(b)抗原特異的寛容性戦略を投与すること
の1つまたはそれ以上を含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。 - 抗原特異的寛容性戦略は、治療剤のより高頻度の投薬または治療剤のより高い用量を投与することまたはその両方を含む、請求項30に記載の方法。
- 治療剤のより高い用量は、IVIGと同時投与される、請求項31に記載の方法。
- 治療剤は、ポリペプチド、核酸、ウイルス、遺伝子療法、脂質、リポソームまたは炭水化物である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 治療剤は治療ポリペプチドである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 治療ポリペプチドは抗体またはその抗原結合性断片である、請求項34に記載の方法。
- 抗体はモノクローナル抗体である、請求項35に記載の方法。
- 抗体はリンパ球枯渇剤である、請求項35または36に記載の方法。
- 抗体はアレムツズマブである、請求項35または36に記載の方法。
- 治療ポリペプチドは酵素である、請求項34に記載の方法。
- 酵素はヒトアルファガラクトシダーゼAである、請求項39に記載の方法。
- 酵素はヒト酸性α−グルコシダーゼである、請求項39に記載の方法。
- 対象はリソソーム蓄積症を有する、請求項1〜34および39〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 対象はポンペ病を有する、請求項42に記載の方法。
- ポンペ病は小児発症ポンペ病である、請求項43に記載の方法。
- ポンペ病は古典的な小児発症ポンペ病である、請求項43に記載の方法。
- 対象は交差反応性免疫物質(CRIM)陰性である、請求項42〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 最初の免疫寛容性誘導療法を治療剤の投与と同時に投与することをさらに含み、ここで、治療剤はヒト酸性α−グルコシダーゼである、請求項46に記載の方法。
- 最初の免疫寛容性誘導療法はリツキシマブおよびIVIGの1つまたはそれ以上を投与することを含む、請求項47に記載の方法。
- それを必要とする対象においてポンペ病を処置する方法であって、
(a)該対象にメトトレキセートの有効量を投与する工程と;
(b)該対象にヒト酸性α−グルコシダーゼの有効量を投与する工程と;
(c)メトトレキセートの投与の少なくとも1日後から約30日後に該対象から得た試料中の赤血球形成バイオマーカーを検出する工程と;
(d)対照のそれと比較した該赤血球形成バイオマーカーのレベルに基づいて、追加の免疫寛容性誘導療法または免疫抑制療法を投与して、または投与しないで、該ヒト酸性α−グルコシダーゼによるさらなる処置を継続する工程と
を含む前記方法。 - 赤血球形成バイオマーカーのレベルの変化は赤血球形成の誘導と関連する、請求項49に記載の方法。
- 赤血球形成バイオマーカーのレベルが対照のそれに概ね等しいかまたはそれより低い場合、工程(d)は、追加の免疫寛容性誘導療法または免疫抑制療法を、ヒト酸性α−グルコシダーゼによるさらなる処置と同時に投与することを含むか;または赤血球形成バイオマーカーのレベルが対照のそれに対して上昇している場合、工程(d)は、追加の免疫寛容性誘導療法または免疫抑制療法を投与せずにヒト酸性α−グルコシダーゼによるさらなる処置を継続することを含む、請求項50に記載の方法。
- 赤血球形成バイオマーカーは、未熟な有核赤血球のレベル、網赤血球成熟指数または細胞性核酸の含有量である、請求項51に記載の方法。
- 赤血球形成バイオマーカーはヘマトクリットである、請求項51に記載の方法。
- 赤血球形成バイオマーカーを検出することは、赤血球形成に関連する遺伝子の発現を検出することであり、ここで、赤血球形成に関連する該遺伝子は、造血、鉄イオンホメオスタシス、赤血球分化の調節およびヘム代謝の1つまたはそれ以上に関連する遺伝子である、請求項51に記載の方法。
- 赤血球形成に関連する遺伝子は、トランスフェリン受容体、トランスフェリン、Ly76(Ter−119のための抗原)、CD44、CD235a、ALAS2またはGATA−1をコードする遺伝子である、請求項54に記載の方法。
- トランスフェリン受容体はトランスフェリン受容体1(CD71)である、請求項55に記載の方法。
- 赤血球形成に関連する遺伝子を検出することは、赤血球形成に関連する遺伝子のRNA転写物を検出すること、または赤血球形成に関連する遺伝子のタンパク質生成物を検出することを含む、請求項54〜56のいずれか一項に記載の方法。
- タンパク質生成物はヘモグロビンである、請求項57に記載の方法。
- 赤血球形成バイオマーカーは赤血球形成に関連する補因子である、請求項51に記載の方法。
- 赤血球形成に関連する補因子は、ポルフィリン、ポルフィリン含有化合物またはテトラピロールである、請求項59に記載の方法。
- 試料は血液試料である、請求項49〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 血液試料は、末梢血単核細胞(PBMC)を含む血液画分である、請求項61に記載の方法。
- 対象はヒトである、請求項49〜62のいずれか一項に記載の方法。
- ポンペ病は小児発症ポンペ病である、請求項49〜63のいずれか一項に記載の方法。
- ポンペ病は古典的な小児発症ポンペ病である、請求項49〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 対象はCRIM陰性である、請求項64または65に記載の方法。
- 対照は既存対照またはプラセボ対照である、請求項49〜66のいずれか一項に記載の方法。
- メトトレキセートの有効量は、単一サイクルまたは3サイクルで投与される、請求項49〜67のいずれか一項に記載の方法。
- メトトレキセートの有効量は、単一サイクルで投与される、請求項68に記載の方法。
- メトトレキセートのサイクルは、1日のメトトレキセート投与または2、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11日連続のメトトレキセート投与からなる、請求項68または69に記載の方法。
- メトトレキセートの有効量は、治療剤の投与の前、間および後の1つまたはそれ以上から選択される時間に対象に投与される、請求項49〜70のいずれか一項に記載の方法。
- メトトレキセートの有効量は、治療剤療法の投与の48時間前から48時間後の間に投与される、請求項71に記載の方法。
- メトトレキセートは治療剤の投与と同時に、ならびに治療剤の投与の約24時間後および約48時間後に投与される、請求項72に記載の方法。
- メトトレキセートの有効量は約0.1mg/kg〜約5mg/kgである、請求項49〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 試料中の赤血球形成バイオマーカーを検出することは、メトトレキセートの最終投与の少なくとも約1日後から約30日後である、請求項49〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 試料中の赤血球形成バイオマーカーを検出することは、メトトレキセートの最終投与の約7日後から約14日後である、請求項49〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 試料は、メトトレキセートの最終投与後の複数の日に得られる、請求項49〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 試料は、メトトレキセートの最終投与から1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目、14日目、21日目または28日目のうちの1日またはそれ以上の日に得られる、請求項77に記載の方法。
- 工程(d)は、T細胞、B細胞または形質細胞を枯渇させる薬剤を投与することをさらに含む、請求項49〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 形質細胞を枯渇させる薬剤はボルテゾミブである、請求項79に記載の方法。
- 工程(d)は、
(a)リツキシマブ、静脈内免疫グロブリン(IVIG)、シクロホスファミド、ボルテゾミブ、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノレートおよびコルチコステロイドの1つまたはそれ以上の有効量を投与すること;ならびに
(b)抗原特異的寛容性戦略を投与すること
の1つまたはそれ以上を含む、請求項49〜80のいずれか一項に記載の方法。 - 抗原特異的寛容性戦略は、治療剤のより高頻度の投薬または治療剤のより高い用量を投与することまたはその両方を含む、請求項81に記載の方法。
- 治療剤のより高い用量は、IVIGと同時投与される、請求項82に記載の方法。
- 抗ヒト酸性α−グルコシダーゼ抗体、CD19レベルまたは疾患進行の1つまたはそれ以上をモニタリングすることをさらに含む、請求項49〜83のいずれか一項に記載の方法。
- ポンペ病を有する対象における免疫寛容性のレベルを調査する方法であって、
(a)少なくとも1サイクルのメトトレキセート処置および治療剤の少なくとも1用量を以前に投与されている該対象から試料を得る工程と;
(b)該試料中の赤血球形成バイオマーカーを検出する工程であって、対照のレベルに対する該試料中の該赤血球形成バイオマーカーのレベルは免疫寛容性の誘導を示す、工程と
を含む前記方法。 - 工程(b)は試料を赤血球形成バイオマーカーに結合する薬剤と接触させることを含む、請求項85に記載の方法。
- 治療剤を必要とする対象における該治療剤への免疫寛容性のレベルを調査する方法であって、
(a)該対象にメトトレキセートの有効量を投与する工程と;
(b)該対象に該治療剤の有効量を投与する工程と;
(c)該対象から得た試料中の赤血球形成バイオマーカーを検出する工程であって、対照のレベルに対する該試料中の該赤血球形成バイオマーカーのレベルは該対象における該治療剤への免疫寛容性の誘導を示す、工程と
を含む前記方法。 - 治療剤を必要とする対象における該治療剤への免疫寛容性のレベルを調査する方法であって、
(a)該対象にメトトレキセートの有効量を投与する工程と;
(b)該対象に該治療剤の有効量を投与する工程と;
(c)メトトレキセートの投与の少なくとも1日後から約30日後に該対象から得た試料中の赤血球形成バイオマーカーを検出する工程と;
(d)工程(c)において検出されるバイオマーカーのレベルに基づいて該対象における該治療剤への免疫寛容性のレベルを同定する工程と
を含む前記方法。 - 赤血球形成バイオマーカーのレベルの変化は赤血球形成の誘導と関連する、請求項85〜88のいずれか一項に記載の方法。
- 赤血球形成バイオマーカーのレベルが対照のそれに概ね等しいかまたはそれより低い場合、対象は、追加の免疫寛容性誘導療法または免疫抑制療法を、治療剤によるさらなる処置と同時に必要とするか;または赤血球形成バイオマーカーのレベルが対照のそれに対して上昇している場合、対象は、追加の免疫寛容性誘導療法も免疫抑制療法も必要としない、請求項89に記載の方法。
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