PT2311434E - Formulações para inalador de pó seco compreendendo partículas modificadas na superfície com aditivos antiaderentes - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"FORMULAÇÕES PARA INALADOR DE PÓ SECO COMPREENDENDO PARTÍCULAS MODIFICADAS NA SUPERFÍCIE COM ADITIVOS ANTIADERENTES" A presente invenção diz respeito a um refinamento do processamento de partículas destinadas a formarem uma formulação de pó seco a ser administrada no pulmão, por exemplo, utilizando um dispositivo inalador de pó seco (DPI). Em particular, a presente invenção proporciona o processamento de partículas de material ativo e partículas de material transportador na presença de material aditivo para dar origem a uma composição em pó que exibe excelentes propriedades de pó e cuja produção é económica. A inalação representa uma via muito atrativa, rápida e confortável para o paciente para a distribuição de fármacos que atuam de modo sistémico, bem como para fármacos concebidos para atuarem localmente nos próprios pulmões. É particularmente desejável e vantajoso desenvolver tecnologias para distribuir fármacos nos pulmões de um modo previsível e reprodutível.

As características-chave que tornam a inalação numa via excitante para a distribuição de fármacos são: início rápido da ação; aceitação e concordância acrescidas do paciente para uma via sistémica não invasiva; redução de efeitos secundários; extensão do ciclo de vida do produto; consistência melhorada da distribuição; acesso a novas formas de terapia, incluindo doses mais elevadas, maior eficiência e rigor da abordagem seletiva, e abordagem seletiva direta do sítio da ação para fármacos administrados localmente, como os utilizados para tratar doenças pulmonares, como asma, COPD, CF ou infeções pulmonares.

No entanto, a tecnologia de pós por detrás de pós secos e produtos para DPI bem-sucedidos continua a ser um fardo técnico importante para os que pretendem ter êxito com esta via de administração e explorar as importantes oportunidades de produtos. Qualquer formulação deverá ter propriedades de fluxo adequadas, não só para auxiliar o fabrico e distribuição calibrada dos pós, mas também para proporcionar uma ressuspensão e fluidização fiáveis e previsíveis e para evitar retenção excessiva do pó no dispositivo de distribuição.

As partículas de fármaco ou partículas de material farmaceuticamente ativo (também referidas aqui como partículas "ativas") no pó ressuspenso devem ser submetidas a aerossolização num aerossol ultrafino de modo a poderem ser transportadas para a área-alvo apropriada no pulmão. Tipicamente, para deposição pulmonar, as partículas ativas têm um diâmetro menor do que 10 pm, frequentemente 0,1 até 7 pm, 0,1 até 5 pm ou 0,5 até 5 pm.

Para formulações destinadas a atingir o pulmão profundo ou a corrente sanguínea via inalação, o agente ativo da formulação deve estar na forma de partículas muito finas, por exemplo, com um diâmetro aerodinâmico médio em massa (MMAD) inferior a 10 pm. Está bem estabelecido ser provável que partículas com um MMAD maior do que 10 pm embatam contra as paredes da garganta e, em geral, não atinjam o pulmão. Partículas com um MMAD na região de 5 até 2 pm serão geralmente depositadas nos bronquíolos respiratórios, ao passo que é provável que partículas com um MMAD na gama de 3 até 0,05 pm sejam depositadas nos alvéolos e absorvidas na corrente sanguínea.

Preferivelmente, para distribuição no trato respiratório inferior ou pulmão profundo, o MMAD das partículas ativas não é superior a 10 pm e preferivelmente não superior a 5 pm, mais preferivelmente não superior a 3 pm, e poderá ser menor do que 2 pm, menor do que 1,5 pm ou menor do que 1 pm. Especialmente para distribuição no pulmão profundo ou sistémica, as partículas ativas podem ter uma dimensão de 0,1 até 3 pm, ou 0,1 até 2 pm.

Idealmente, pelo menos 90 % por peso das partículas ativas de uma formulação de pó seco devem ter um diâmetro aerodinâmico não maior do que 10 pm, preferivelmente não maior do que 5 pm, mais preferivelmente não maior do que 3 pm, não maior do que 2,5 pm, não maior do que 2,0 pm, não maior do que 1,5 pm ou mesmo não maior do que 1,0 pm.

Quando se produzem pós secos utilizando processos convencionais, a dimensão das partículas ativas irá variar e, muitas vezes, esta variação pode ser considerável. Isto pode tornar difícil assegurar que uma proporção suficientemente elevada das partículas ativas terá a dimensão apropriada para administração no sítio correto. Em consequência, é desejável dispor de uma formulação de pó seco em que a distribuição das dimensões das partículas ativas é tão estreita quanto possível. Por exemplo, o desvio padrão geométrico da distribuição das dimensões aerodinâmicas ou volumétricas das partículas ativas (og) é, preferivelmente, não maior do que 2, mais preferivelmente não maior do que 1,8, não maior do que 1,6, não maior do que 1,5, não maior do que 1,4 ou mesmo não maior do que 1,2. Isto irá melhorar a eficiência e reprodutibilidade das doses.

Partículas finas, isto é, aquelas com um MMAD inferior a 10 pm e menores, tendem a ser cada vez mais termodinamicamente instáveis à medida que a sua razão entre área superficial e volume aumenta, o que proporciona uma energia livre de superfície crescente com esta dimensão decrescente das partículas e, em consequência, aumenta a tendência das partículas para se aglomerarem e a resistência do aglomerado. No inalador, a aglomeração de partículas finas e aderência dessas partículas às paredes do inalador são problemas que fazem com que as partículas finas abandonem o inalador na forma de aglomerados grandes e estáveis, ou que sejam incapazes de abandonar o inalador e permaneçam coladas ao interior do inalador, ou mesmo que obstruam ou bloqueiem o inalador. A incerteza da extensão da formação de aglomerados estáveis das partículas entre cada atuação do inalador, e também entre diferentes inaladores e diferentes lotes de partículas, conduz a baixa reprodutibilidade das doses. Além disso, a formação de aglomerados significa que o MMAD das partículas ativas pode ser aumentado de forma vasta, e os aglomerados das partículas ativas não atingem a parte requerida do pulmão.

Estas dimensões de partículas de mícrones até submícrones necessárias para a distribuição no pulmão profundo ou sistémica conduzem ao problema de as partículas ativas respiráveis tenderem a ser altamente coesivas, o que significa que geralmente exibem fraca capacidade de fluxo e fraca aerossolização.

Para ultrapassar a natureza altamente coesiva dessas partículas ativas respiráveis, os formuladores, no passado, incluíram nas formulações de pó partículas transportadoras maiores de um excipiente inerte, para auxiliar a capacidade de fluxo e aerossolização do fármaco. Partículas transportadoras relativamente grandes têm um efeito benéfico nas formulações de pó porque, ao invés de aderirem umas às outras, as partículas ativas finas tendem a aderir às superfícies das partículas transportadoras maiores enquanto estão no dispositivo inalador. É suposto as partículas ativas serem libertadas das superfícies das partículas transportadoras e ficarem dispersas por atuação do dispositivo de distribuição, originando uma suspensão fina que pode ser inalada para o trato respiratório. Em geral, foi considerado que as partículas transportadoras devem ter, preferivelmente, um diâmetro aerodinâmico médio em massa (MMAD) de pelo menos cerca de 90 pm e, em termos gerais, devem ter, preferivelmente, um diâmetro aerodinâmico médio em massa (MMAD) maior do que 40 pm e não inferior a 20 pm.

No entanto, não obstante a adição de partículas transportadoras relativamente grandes tender a melhorar as propriedades do pó, também tem o efeito de diluir o fármaco, habitualmente numa extensão tal que 95 % ou mais do peso total da formulação consiste em transportador. São necessárias quantidades relativamente grandes de transportador para se obter o efeito desejado nas propriedades do pó, pois é necessário que a maior parte das partículas ativas finas ou ultrafinas adira às superfícies das partículas transportadoras; de outro modo, a natureza coesiva das partículas ativas ainda dominará o pó e originará baixa capacidade de fluxo. A área superficial das partículas transportadoras disponível para a adesão das partículas finas diminui com um diâmetro crescente das partículas transportadoras. Contudo, as propriedades de fluxo tendem a piorar com um diâmetro decrescente. Assim, é necessário encontrar um equilíbrio adequado para se obter um pó transportador satisfatório. Uma consideração adicional é o facto de se poder obter segregação se for incluída uma quantidade demasiado pequena de partículas transportadoras, o que é extremamente indesejável.

Um problema adicional importante sentido pelos formuladores é a variabilidade das propriedades de superfície de partículas de fármaco e excipiente. Cada pó de agente ativo tem a sua própria adesividade ou energia de superfície inerente que é única, e que pode variar tremendamente de composto para composto. Além disso, a natureza das energias de superfície pode variar para um dado composto, dependendo do modo como é processado. Por exemplo, a moagem com jato é muito notada por gerar variações importantes em propriedades de superfície devido à natureza agressiva das colisões que emprega. Essas variações podem conduzir a uma energia de superfície acrescida e a coesividade e adesividade aumentadas.

Mesmo em pós cristalinos altamente regulares, as forças de van der Waals de curto alcance (que incluem forças entre dipolos fixos e forças semelhantes relacionadas com cargas fixas e que dependem da química dos grupos funcionais expostos na superfície das partículas) podem conduzir a pós altamente coesivos e adesivos. Já são conhecidas soluções para alguns dos problemas abordados acima. Por exemplo, problemas de fluxo associados a quantidades maiores de material fino (por exemplo, em formulações de pó incluindo proporções relativamente elevadas (tal como até desde 5 até 20 % por peso total da formulação) de lactose fina ou fármaco e lactose fina) podem ser ultrapassados utilizando lactose grande fissurada como partículas transportadoras, como discutido em requerimentos de patentes anteriores publicados como WO 01/78694, WO 01/78695 e WO 01/78696.

Para melhorar as propriedades de formulações de pó e, em particular, para melhorar a capacidade de fluxo e dispersibilidade da formulação, as formulações de pó seco incluem, muitas vezes, materiais aditivos destinados a reduzir a coesão entre as partículas finas na formulação de pó seco. Pensa-se que o material aditivo interfere nas forças de ligação fraca entre as partículas pequenas, ajudando a manter as partículas separadas e reduzindo a adesão dessas partículas entre si, adesão a outras partículas da formulação, se estiverem presentes, e às superfícies internas do dispositivo inalador. Quando se formam aglomerados de partículas, a adição de partículas de material aditivo diminui a estabilidade desses aglomerados, de modo que é mais provável que se desagreguem na corrente de ar turbulento criada por atuação do dispositivo inalador, altura em que as partículas são expelidas do dispositivo e são inaladas.

Na técnica anterior são discutidas formulações de pó seco que incluem um material aditivo (por exemplo, na forma de partículas distintas de um tamanho comparável ao das partículas ativas finas). Nalgumas formas de realização, o material aditivo pode ser aplicado e formar um revestimento, geralmente um revestimento descontínuo, sobre as partículas ativas ou sobre quaisquer partículas transportadoras.

Preferivelmente, o material aditivo é um material antiaderente, e tenderá a reduzir a coesão entre as partículas e também irá evitar que partículas finas fiquem ligadas a superfícies no interior do dispositivo inalador. Vantajosamente, o material aditivo é um agente antifricção ou deslizante que irá dotar a formulação de pó de melhores propriedades de fluxo no inalador. Os materiais aditivos utilizados deste modo poderão não ser necessariamente habitualmente referidos como antiaderentes ou agentes antifricção, mas terão o efeito de diminuir a coesão entre as partículas ou melhorar o fluxo do pó. Como tal, os materiais aditivos são, por vezes, referidos como agentes de controlo da força (FCAs) e habitualmente conduzem a uma melhor reprodutibilidade das doses e frações de partículas finas (FPFs) maiores.

Em consequência, um material aditivo ou FCA, tal como utilizado aqui, é um material cuja presença na superfície de uma partícula pode modificar as forças de superfície adesivas e coesivas que atuam nessa partícula, na presença de outras partículas e relativamente às superfícies às quais as partículas estão expostas. Em geral, a sua função é reduzir as forças adesivas e coesivas. A tendência reduzida das partículas para se ligarem fortemente, entre si ou ao próprio dispositivo, não só reduz a coesão e adesão do pó mas também pode promover melhores características de fluxo. Isto conduz a melhorias na reprodutibilidade das doses, pois reduz a variação da quantidade de pó medida para cada dose e melhora a libertação do pó do dispositivo. Também aumenta a probabilidade do material ativo, que abandona o dispositivo, atingir a parte inferior do pulmão do paciente. É favorável que aglomerados instáveis de partículas estejam presentes no pó quando este está dentro do dispositivo inalador. Para um pó abandonar um dispositivo inalador de modo eficiente e reprodutível, é geralmente aceite que as partículas devem ser idealmente grandes, preferivelmente maiores do que cerca de 40 pm. Esse pó pode estar na forma de partículas individuais com um tamanho de cerca de 40 pm ou maior e/ou aglomerados de partículas mais finas, em que os aglomerados têm um tamanho de cerca de 40 pm ou maior. Os aglomerados formados podem ter um tamanho tão grande quanto cerca de 1000 pm; com a adição do material aditivo, é mais provável que esses aglomerados sejam desagregados de modo eficiente na corrente de ar turbulento criada pela inalação. Em consequência, a formação de aglomerados instáveis ou "moles" de partículas no pó pode ser favorecida em comparação com um pó que exibe substancialmente nenhuma aglomeração. Esses aglomerados instáveis são retidos enquanto o pó está dentro do dispositivo, mas depois são desmantelados e desagregados quando o pó é distribuído. A utilização de materiais aditivos deste modo é divulgada em dois requerimentos de patentes anteriores, publicados como WO 96/23485 e WO 97/03649.

Também é conhecido que a comoagem intensiva de partículas micronizadas de fármaco com material aditivo pode ser conduzida para produzir partículas compósitas. Esta comicronização pode melhorar a dispersibilidade, como divulgado no requerimento de patente anterior publicado como WO 02/43701. Adicionalmente, o requerimento anterior publicado como WO 02/00197 divulga a comoagem intensiva de partículas finas de material excipiente com material aditivo para criar partículas de excipiente compósitas às quais podem ser adicionadas partículas ativas finas e, opcionalmente, partículas transportadoras grosseiras. Também foi mostrado que esta comicronização de partículas finas de excipiente e de material aditivo melhora a dispersibilidade. Não obstante as várias divulgações na técnica anterior da utilização de materiais aditivos como agentes de controlo da força indicarem melhorias em propriedades do pó (como a dispersibilidade e fluxo) devido à adição do material aditivo, os pós e métodos de processamento conhecidos não conseguem proporcionar o máximo efeito possível com a combinação ótima de pequeno transportador e fármaco, e não proporcionam o máximo efeito possível a partir da menor quantidade necessária de material aditivo. A otimização da utilização do material aditivo é importante por vários motivos. Em primeiro lugar, é claramente desejável proporcionar uma formulação de pó seco com as melhores propriedades possíveis do pó para assegurar uma dosagem eficiente, fiável e rigorosa. Em segundo lugar, também é desejável minimizar a quantidade do material aditivo (ou, de facto, de qualquer material) administrado no pulmão. Isto irá reduzir o risco de efeitos adversos que podem ser causados pelo material. Em terceiro lugar, é desejável conseguir distribuir a dose máxima com uma eficiência ótima a partir de uma carga útil minima de pó, especialmente para fármacos de doses altas. Por fim, a utilização de tão pouco material aditivo quanto possível também será mais económica. Estas características também ajudarão a manter o dispositivo pequeno, maximizar o número de doses por dispositivo e reduzir a complexidade do dispositivo. A presente invenção procura aperfeiçoar as formulações de pó proporcionadas pela técnica anterior, para assegurar que as suas propriedades de pó são otimizadas e que a preparação do pó é simples e económica.

Também é um objetivo da presente invenção permitir a utilização de uma percentagem aumentada de fármaco ultrafino numa formulação, opcionalmente com um componente transportador fino, continuando a proporcionar uma formulação de pó que exibe um fluxo melhorado e aerossolização melhorada devido ao condicionamento da superfície, concebido individualmente, das respetivas partículas de fármaco e transportador.

Verificou-se que o sistema de pó mais vantajoso incorpora um ou mais aditivos ou agentes de controlo da força na superfície das partículas de fármaco e das partículas transportadoras de modo a maximizar o potencial de fluxo e aerossolização. A técnica anterior geralmente não sugere acoplar o aditivo às partículas ativas e partículas transportadoras ou de excipiente para se obterem as vantagens delineadas aqui. É preferivelmente utilizada a quantidade minima de aditivo ou FCA necessária para melhorar as propriedades do pó, por motivos toxicológicos e de dosagem. Mais importante ainda, a incorporação ideal do aditivo toma a forma de uma camada minima pelo menos aproximadamente única de material aditivo como revestimento em redor de cada componente do pó, isto é, em redor das partículas ativas e de quaisquer partículas transportadoras presentes. Uma vez que as partículas de fármaco são geralmente menores (isto é, menores do que 5 pm), terão uma razão correspondentemente mais elevada entre área superficial e volume do que as partículas transportadoras geralmente maiores (> 5 pm).

De acordo com um primeiro aspeto da presente invenção, é proporcionado um método de preparação de uma formulação de pó para dispositivos passivos, em que o método compreende a comoagem de partículas ativas com um material aditivo, comoagem separada de partículas transportadoras com um material aditivo e depois combinação das partículas ativas e transportadoras submetidas a comoagem.

Preferivelmente, os passos de comoagem produzem partículas compósitas de material ativo e aditivo ou de material transportador e aditivo.

As formulações de pó preparadas de acordo com os métodos da presente invenção exibem excelentes propriedades de pó que podem ser ajustadas ao agente ativo, ao dispositivo de distribuição a ser utilizado e/ou a vários outros fatores. Em particular, a comoagem das partículas ativas e transportadoras em passos separados permite a moagem de diferentes tipos de material aditivo e de diferentes quantidades de material aditivo com as partículas ativas e transportadoras. Consequentemente, pode selecionar-se o material aditivo para corresponder à sua função desejada e pode utilizar-se a quantidade mínima de material aditivo para corresponder à área superficial relativa das partículas onde é aplicado.

As partículas ativas e as partículas transportadoras são submetidas a comoagem com o mesmo material aditivo ou materiais aditivos.

Numa forma de realização da invenção, partículas ativas com menos de cerca de 5 pm de diâmetro são submetidas a comoagem com uma quantidade apropriada de um aditivo ou agente de controlo da força, ao passo que partículas transportadoras com um diâmetro médio situado na gama de cerca de 3 pm até cerca de 40 pm são submetidas a comoagem separadamente com uma quantidade apropriada de um aditivo.

Em geral, a quantidade de aditivo submetido a comoagem com as partículas transportadoras será menos, por peso, do que o submetido a comoagem com as partículas ativas. Ainda assim, a quantidade utilizada de aditivo é mantida no mínimo suficiente para se obter o efeito desejado nas propriedades do pó. As partículas de fármaco e transportadoras tratadas são então combinadas para dar origem a uma formulação com as características desejadas.

Preferivelmente, o material aditivo toma a forma de um revestimento sobre as superfícies das partículas ativas e transportadoras. O revestimento pode ser um revestimento descontínuo. Noutra forma de realização, o material aditivo pode tomar a forma de partículas que aderem às superfícies das partículas ativas e transportadoras. Preferivelmente, o material aditivo fica, de facto, fundido às superficies das partículas ativas e transportadoras. É vantajoso que as partículas transportadoras a serem utilizadas na gama de dimensões tenham um diâmetro médio de cerca de 3 até cerca de 40 pm, preferivelmente cerca de 5 até cerca de 30 pm, mais preferivelmente cerca de 5 até cerca de 20 pm e muito preferivelmente cerca de 5 até cerca de 15 pm. Essas partículas, se não forem tratadas com um aditivo, são incapazes de proporcionar propriedades de fluxo adequadas quando incorporadas numa formulação de pó compreendendo partículas ativas ultrafinas. De facto, previamente, partículas com estas gamas de dimensões não teriam sido consideradas adequadas para utilização como partículas transportadoras; ao invés, teriam sido adicionadas em pequenas quantidades como um componente fino. É conhecido que esses componentes finos aumentam as propriedades de aerossolização de formulações que contêm um fármaco e um transportador maior, tipicamente com um diâmetro médio de 40 pm até 100 pm ou maior. No entanto, a quantidade dos componentes finos que pode ser incluída nessas formulações é limitada, e formulações incluindo mais do que cerca de 10 % de componentes finos tendem a exibir propriedades pobres a menos que sejam incluídas partículas transportadoras especiais, como as grandes partículas transportadoras de lactose fissurada mencionadas acima.

Alternativamente, são conhecidas composições de fármaco micronizado e lactose micronizada, mas apenas quando esta combinação tiver sido subsequentemente comprimida e granulada com êxito em esférulas. Em geral, este processo é muito difícil de controlar e as esférulas são propensas a serem destruídas, originando pós com fracas propriedades de fluxo.

No entanto, após o tratamento com materiais aditivos observam-se alterações substanciais das características de pó dos nossos pós transportadores finos. A densidade do pó é aumentada, mesmo duplicada, por exemplo, de 0,3 g/cc para mais de 0,5 g/cc. Outras características do pó são alteradas, por exemplo, o ângulo de repouso é reduzido e o ângulo de contacto é aumentado.

Partículas transportadoras com um diâmetro médio de 3 até 40 pm são vantajosas, pois o seu tamanho relativamente pequeno significa que têm uma tendência reduzida para serem segregadas do componente de fármaco, mesmo quando foram tratadas com um aditivo, que irá reduzir a coesão. Isto deve-se ao diferencial de tamanhos entre o transportador e o fármaco ser relativamente pequeno comparado com o de formulações convencionais, que incluem partículas ativas ultrafinas e partículas transportadoras muito maiores. A razão entre área superficial e volume apresentada pelas partículas transportadoras finas é correspondentemente maior do que a de partículas transportadoras grandes convencionais. Esta área superficial mais elevada permite que o transportador se associe com êxito a níveis mais elevados de fármaco do que para partículas transportadoras maiores convencionais.

Partículas transportadoras frequentemente utilizadas na técnica anterior podem ser compostas por um ou mais materiais selecionados de álcoois de açúcares, polióis e açúcares cristalinos. Outros transportadores adequados incluem sais inorgânicos, como cloreto de sódio e carbonato de cálcio, sais orgânicos, como lactato de sódio, e outros compostos orgânicos, como polissacáridos e oligossacáridos. Na presente invenção, as partículas transportadoras são compostas por lactose. 0 material aditivo compreende estearato de magnésio, por exemplo, estearato de magnésio vegetal.

Na presente invenção, o agente ativo é glicopirrolato.

Adicionalmente, os agentes ativos utilizados na presente invenção podem ser moléculas pequenas, proteínas, hidratos de carbono ou misturas destes. 0 termo comoagem é aqui utilizado para referir uma gama de métodos, incluindo métodos de comicronização, e alguns exemplos destes são delineados abaixo. Na técnica anterior foi sugerida a comoagem ou comicronização de agentes ativos ou excipientes com materiais aditivos. É afirmado que a moagem pode ser utilizada para diminuir substancialmente a dimensão das partículas do agente ativo. No entanto, se as partículas do agente ativo já forem finas, por exemplo, se tiverem um MMAD inferior a 20 pm antes do passo de moagem, a dimensão dessas partículas pode não ser significativamente reduzida quando a moagem destas partículas ativas ocorrer na presença de um material aditivo. Ao invés, a moagem de partículas ativas finas com partículas de aditivo utilizando os métodos descritos na técnica anterior (por exemplo, no requerimento de patente anterior publicado como WO 02/43701) fará com que o material aditivo fique deformado e seja untado sobre as superfícies, ou fundido a estas, das partículas ativas.

Verificou-se que as partículas ativas compósitas resultantes são menos coesivas após o tratamento de moagem. A técnica anterior menciona dois tipos de processos no contexto da comoagem ou comicronização de partículas ativas e de aditivo. Em primeiro lugar há o processo do tipo compressivo, como Mechanofusion e Cyclomix e métodos relacionados, como Hybridiser ou Nobilta. Como sugerido pelo nome, Mechanofusion é um processo de revestimento a seco concebido para fundir mecanicamente um primeiro material sobre um segundo material. 0 primeiro material é geralmente menor e/ou mais mole do que o segundo. Os princípios subjacentes aos processos Mechanofusion e Cyclomix são distintos dos de técnicas alternativas de moagem, pois há uma interação particular entre um elemento interno e uma parede do reator e baseiam-se no fornecimento de energia por uma força compressiva controlada e substancial.

As partículas ativas finas e as partículas de aditivo são carregadas no reator acionado por Mechanofusion (como o sistema Mechanofusion (Hosokawa Micron Ltd)), onde são sujeitas a uma força centrífuga que as comprime contra a parede interna do reator. A parede interna e um elemento interno curvo formam juntamente um hiato ou cálice onde as partículas são comprimidas em conjunto. 0 pó é comprimido entre o espaço fixo da parede do tambor e um elemento interno curvo, com uma velocidade relativa elevada entre o tambor e o elemento. Em consequência, as partículas são submetidas a forças de cisalhamento muito elevadas e tensões compressivas muito fortes enquanto estão encerradas entre a parede do tambor interno e o elemento interno (que tem uma curvatura maior do que a parede do tambor interno).

As partículas são comprimidas umas contra as outras com energia suficiente para aquecer localmente e amolecer, desagregar, distorcer, achatar e enrolar as partículas de aditivo em redor das partículas ativas, para formar revestimentos. A energia é geralmente suficiente para desagregar aglomerados, e pode ocorrer, nalguma extensão, redução do tamanho de ambos os componentes. Apesar de o revestimento poder não ser completo, a desaglomeração das partículas durante o processo assegura que o revestimento poderá ser substancialmente completo, recobrindo a maior parte das superfícies das partículas.

Estes processos Mechanofusion e Cyclomix aplicam uma força suficientemente elevada para separar as partículas individuais de material ativo e para desagregar aglomerados fortemente ligados das partículas ativas, de modo que se obtém uma mistura efetiva e aplicação efetiva do material aditivo nas superfícies dessas partículas.

Um aspeto especialmente desejável dos processos descritos de comoagem é o facto de o material aditivo ficar deformado durante a moagem e poder ser untado sobre as superfícies, ou fundido a estas, das partículas ativas. No entanto, na prática, este processo de compressão produz pouca ou nenhuma redução do tamanho das partículas de fármaco, especialmente quando já estão numa forma micronizada (isto é, < 10 pm). A única alteração física que pode ser observada é uma deformação plástica das partículas para uma forma mais arredondada.

Todavia, as técnicas de moagem mais preferidas incluem as descritas em R. Pfeffer et al. "Synthesis of engineered particulates with tailored properties using dry particle coating", Powder Technology 117 (2001) 40-67. Estas incluem processos que empregam a máquina MechanoFusion®, a máquina Hybidiser®, o Theta Composer®, processos de impacto magneticamente assistido e dispositivos de revestimento de leito fluidizado rotativos. Também podem utilizar-se métodos Cyclomix.

De preferência, a técnica utilizada para aplicação de energia mecânica necessária envolve a compressão de uma mistura de partículas do agente de dispersão e partículas do agente farmaceuticamente ativo em uma fenda formada entre duas porções de uma máquina de moagem, como é o caso dos dispositivos MechanoFusion® e Cyclomix.

Alguns métodos preferidos de moagem serão agora descritos mais pormenorizadamente.

MechanoFusion®:

Como sugerido pelo nome, este processo de revestimento a seco é concebido para fundir mecanicamente um primeiro material sobre um segundo material. O primeiro material é geralmente menor e/ou mais mole do que o segundo. Os princípios operacionais de Mechanofusion e Cyclomix são distintos dos de técnicas alternativas de moagem, pois há uma interação particular entre um elemento interno e uma parede do reator e baseiam-se no fornecimento de energia por uma força compressiva controlada e substancial.

As partículas ativas finas e as partículas de agente dispersante são carregadas no reator acionado por

Mechanofusion, onde são sujeitas a uma força centrífuga e são comprimidas contra a parede interna do reator. O pó é comprimido entre o espaço fixo da parede do tambor e um elemento interno curvo, com uma velocidade relativa elevada entre o tambor e o elemento. A parede interna e o elemento interno curvo formam juntamente um hiato ou cálice onde as partículas são comprimidas em conjunto. Em consequência, as partículas são submetidas a forças de cisalhamento muito elevadas e tensões compressivas muito fortes enquanto estão encerradas entre a parede do tambor interno e o elemento interno (que tem uma curvatura maior do que a parede do tambor interno). As partículas colidem violentamente umas contra as outras com energia suficiente para aquecer localmente e amolecer, desagregar, distorcer, achatar e enrolar as partículas de agente dispersante em redor da partícula do núcleo, para formar um revestimento. A energia é geralmente suficiente para desagregar aglomerados, e pode ocorrer, nalguma extensão, redução do tamanho de ambos os componentes. Pode ocorrer implantação e fusão de partículas de aditivo de agente dispersante sobre as partículas ativas, que podem ser facilitadas pelas diferenças relativas de dureza (e, opcionalmente, tamanho) dos dois componentes. Quer a parte externa do reator quer o elemento interno podem rodar, para proporcionar o movimento relativo. 0 hiato entre estas superfícies é relativamente pequeno e é tipicamente menor do que 10 mm, preferivelmente é menor do que 5 mm, mais preferivelmente menor do que 3 mm. Este hiato é fixo e, assim, conduz a um melhor controlo da energia compressiva do que proporcionado nalgumas outras formas de moagem, como moinhos de esferas e moinhos que utilizam meios de trituração. Em geral, também não ocorre impacto de superfícies de meios de moagem, de modo que o desgaste e, consequentemente, a contaminação são minimizados. A velocidade de rotação pode situar-se na gama de 200 até 10 000 rpm. Também pode estar presente um elemento de raspagem, para desagregar qualquer material aglutinado acumulado na superfície do reator. Isto é particularmente vantajoso quando se utilizam materiais de partida coesivos finos. A temperatura local pode ser controlada utilizando um aquecedor/refrigerador embutido nas paredes do tambor do reator. 0 pó pode ser submetido a recirculação através do reator. Método Cyclomix (Hosokawa Microm): 0 Cyclomix compreende um reator cónico estacionário com um eixo de rotação rápida com pás que se movem próximo da parede. Devido à elevada velocidade rotacional das pás, o pó é impelido contra a parede e, em resultado, a mistura é submetida a forças de cisalhamento e tensões compressivas muito elevadas entre a parede e a pá. Esses efeitos são semelhantes aos de MechanoFusion descritos acima e podem ser suficientes para aquecer localmente e amolecer, desagregar, distorcer, achatar e enrolar as partículas de agente dispersante em redor das partículas ativas, para formar um revestimento. A energia é suficiente para desagregar aglomerados, e também pode ocorrer, nalguma extensão, redução do tamanho de ambos os componentes, dependendo das condições e do tamanho e natureza das partículas. Método Hybridiser®:

Este processo é um processo a seco que pode ser descrito como implantação ou formação de filme de um pó sobre outro.

As partículas ativas finas e as partículas finas ou ultrafinas de agente dispersante são carregadas num sistema de pré-mistura de misturador convencional de cisalhamento elevado, para formar uma mistura ordenada. 0 Hybridiser é então carregado com este pó. 0 pó é sujeito a impacto, compressão e cisalhamento a velocidades ultraelevadas à medida que é atingido por lâminas num rotor de alta velocidade dentro de um reator estator e é submetido a recirculação dentro do reator. As partículas ativas e de aditivo colidem entre si. Velocidades de rotação típicas situam-se na gama de 5 000 até 20 000 rpm. As partículas finas relativamente moles de agente dispersante sofrem uma força de impacto suficiente para amolecerem, desagregarem, distorcerem, achatarem e enrolarem em redor da partícula ativa, para formar um revestimento. Também poderá ocorrer algum grau de implantação na superfície das partículas ativas. O segundo dos tipos de processos mencionados na técnica anterior consiste nos processos de moagem por impacto. Essa moagem por impacto está envolvida, por exemplo, na moagem com esférulas, moagem com jato e utilização de um homogeneizador. A moagem com esférulas é um método de moagem utilizado em muitos dos processos de comoagem da técnica anterior. As moagens centrífuga e planetária com esférulas são métodos especialmente preferidos.

Os moinhos de jato são capazes de reduzir sólidos a tamanhos de partículas da ordem dos poucos mícrones até submícrones. A energia de trituração é criada por correntes de gás de bocais de ar de trituração horizontais. As partículas presentes no leito fluidizado criadas pelas correntes de gás são aceleradas para o centro do moinho, colidindo com partículas que se movem mais lentamente. As correntes de gás e as partículas nelas transportadas criam uma turbulência violenta e, à medida que as partículas colidem umas com as outras, são pulverizadas.

Os homogeneizadores de alta pressão envolvem um fluido contendo as partículas que são forçadas a passar por uma válvula a alta pressão, produzindo condições de elevado cisalhamento e turbulência. Homogeneizadores adequados incluem homogeneizadores de alta pressão EmulsiFlex que são capazes de suportar pressões até 4000 bar, homogeneizadores de alta pressão Niro Soavi (capazes de suportar pressões até 2000 bar) e Microfluidizadores Microfluídicos (pressão máxima de 2750 bar).

Alternativamente, a moagem pode envolver um moinho que utiliza um meio de trituração de alta energia ou um moinho de esférulas agitador, por exemplo, o moinho que utiliza um meio de trituração de alta energia Netzsch ou o moinho DYNO (Willy A. Bachofen AG, Suíça).

Todos estes processos criam impactos de alta energia entre meios de trituração e partículas ou entre partículas. Na prática, não obstante estes processos serem bons na produção de partículas muito pequenas, verificou-se que o moinho de esférulas, moinho de jato e o homogeneizador não foram tão eficazes na produção de melhorias na dispersão de pós de fármaco resultantes como os processos do tipo compressivo. Crê-se que os processos com impacto descritos acima não são tão eficazes na produção de um revestimento de material aditivo sobre cada partícula como os processos do tipo compressivo.

Para as finalidades desta invenção, todas as formas de comoagem e comicronização são abrangidas, incluindo métodos que são similares ou relacionados a todos os métodos descritos acima. Por exemplo, estão abrangidos métodos semelhantes à Mechanofusion, como os que empregam um ou mais rotores de muito alta velocidade (isto é, 2000 até 50000 rpm) com lâminas ou outros elementos que varrem as superficies internas dos reatores, com pequenos hiatos entre a parede e a lâmina (isto é, 0,1 mm até 20 mm). Estão abrangidos também métodos convencionais compreendendo a comoagem de material ativo com materiais aditivos (como descritos em WO 02/43701). Estes métodos originam partículas ativas compósitas compreendendo partículas ativas ultrafinas com uma quantidade do material aditivo nas suas superfícies.

Assim, os métodos de moagem utilizados na presente invenção são simples e económicos comparados com as complexas tentativas anteriores para manipular partículas, proporcionando benefícios práticos e de custos. Outro benefício associado à presente invenção é o facto de os passos de processamento do pó não terem de envolver solventes orgânicos. Esses solventes orgânicos são comuns a muitas das abordagens conhecidas do processamento de pós e sabe-se que são indesejáveis por muitos motivos.

No passado, a moagem com jato foi considerada menos atrativa para a comoagem de partículas ativas e de aditivo na preparação de formulações de pó a serem distribuídas utilizando dispositivos passivos, sendo então preferidos processos compressivos do tipo ou relacionados com a Mechanofusion e Cyclomixing. As colisões entre as partículas num moinho de jato são um pouco descontroladas; em consequência, os profissionais consideraram improvável que esta técnica conseguisse proporcionar a deposição desejada de um revestimento de material aditivo sobre a superfície das partículas ativas.

Além disso, ao contrário da situação com processos do tipo compressivo como a Mechanofusion e Cyclomixing, cria-se que ocorria segregação dos constituintes de pó em moinhos de jato, de modo que as partículas mais finas, que se cria serem as mais eficazes, conseguiam escapar ao processo. Em contraste, podia ser claramente divisado como técnicas tais como a Mechanofusion originariam o revestimento desejado.

Contudo, mais recentemente, foi mostrado que a moagem de jato é um processo atrativo para a comoagem de partículas ativas e de aditivo, especialmente para preparar formulações de pó destinadas a serem utilizadas em dispositivos ativos (ver a divulgação no requerimento de patente anterior publicado como WO 2004/001628).

Também deve notar-se que previamente também se cria que os processos de moagem compressiva ou por impacto deviam ser conduzidos num sistema fechado, para evitar a segregação das diferentes partículas. Verificou-se que também isto não é verdade, e não é necessário que os processos de comoagem utilizados na presente invenção sejam realizados num sistema fechado. Num sistema aberto, verificou-se surpreendentemente que a comoagem de jato não origina a perda das partículas pequenas, mesmo quando se utiliza leucina como material aditivo. Previamente considerou-se que a leucina levantava alguns problemas quando sujeita a comoagem de jato.

Além disso, a comoagem de jato a pressões menores pode produzir pós com bom desempenho em dispositivos passivos, ao passo que pós moídos a pressões mais elevadas podem ter melhor desempenho em dispositivos ativos, como Aspirair™.

Os processos de comoagem podem ser especificamente selecionados para as partículas ativas e transportadoras. Por exemplo, as partículas ativas podem ser submetidas a comoagem de jato ou homogeneizadas com o aditivo, ao passo que as partículas transportadoras podem ser submetidas a Mechanofusion com o aditivo.

Os processos de comoagem de acordo com a presente invenção podem ser realizados em duas ou mais fases, para proporcionar efeitos benéficos. Podem utilizar-se várias combinações de tipos de comoagem e/ou material aditivo para se obterem vantagens. Em cada passo podem utilizar-se múltiplas combinações de comoagem e outros passos de processamento.

Por exemplo, podem combinar-se moagem a diferentes pressões e/ou diferentes tipos de processos de moagem ou combinação. A utilização de múltiplos passos permite ajustar as propriedades das partículas moídas para se adequarem a um dispositivo inalador particular, um fármaco particular e/ou para abordar seletivamente partes particulares do pulmão.

Numa forma de realização da presente invenção, o processo de moagem é um processo em dois passos que compreende, em primeiro lugar, a moagem de jato do fármaco por si só a uma pressão de trituração adequada, para se obterem os tamanhos de partículas requeridos. Em seguida, o fármaco moído é submetido a comoagem com um material aditivo.

Preferivelmente, este segundo passo é efetuado a uma pressão de trituração mais baixa, de modo que o efeito obtido é o revestimento das pequenas partículas ativas com o material aditivo. Este processo em dois passos pode produzir melhores resultados do que a simples comoagem do material ativo e material aditivo a uma pressão de trituração elevada. 0 mesmo tipo de processo de moagem em dois passos pode ser implementado com as partículas transportadoras, apesar de estas partículas, em regra, não terem de ser moídas até tamanhos de partículas tão pequenos.

Noutra forma de realização da presente invenção, as partículas compósitas, que opcionalmente podem ter sido produzidas utilizando o processo de comoagem em dois passos discutido acima, são subsequentemente submetidas a Mechanofusion. Este passo final de Mechanofusion pode "polir" as partículas compósitas, friccionando adicionalmente o material aditivo no interior das partículas. Este procedimento proporciona propriedades benéficas conferidas pela Mechanofusion em combinação com as dimensões muito pequenas de partículas possibilitadas pela comoagem de jato. Esse passo adicional de Mechanofusion é particularmente atrativo para partículas ativas compósitas, especialmente quando são muito pequenas. A redução da dimensão das partículas pode ser aumentada efetuando a comoagem de jato a temperaturas mais baixas. Não obstante o processo de comoagem de jato poder ser conduzido a temperaturas entre -20 °C e 40 °C, as partículas tenderão a ser mais quebradiças a temperaturas mais baixas e, em consequência, poderão sofrer fraturas mais facilmente, de modo que as partículas moídas tenderão a ser ainda menores. Assim, noutra forma de realização da presente invenção, a moagem de jato é conduzida a temperaturas inferiores à temperatura ambiente, preferivelmente a uma temperatura menor do que 10 °C, mais preferivelmente a uma temperatura menor do que 0 °C.

Os benefícios dos métodos de acordo com a presente invenção são ilustrados pelos dados experimentais apresentados abaixo, sendo que os exemplos 1 a 7 e 9 estão fora do âmbito das reivindicações.

Exemplo 1: Budenosida Submetida a Mechanofusion com Estearato de Magnésio

Neste exemplo estudou-se estearato de magnésio processado com budenosida. As combinações foram preparadas por Mechanofusion utilizando o AMS-MINI da Hosokawa, com a combinação sendo realizada durante 60 minutos a aproximadamente 4000 rpm. O estearato de magnésio utilizado foi de uma qualidade padrão fornecida pela Avocado Research Chemicals Ltd. O fármaco utilizado foi budenosida micronizada. As propriedades do pó foram testadas utilizando o Miat Monohaler.

Prepararam-se combinações de budenosida e estearato de magnésio a diferentes percentagens por peso de estearato de magnésio. Combinações de 5 % p/p e 10 % p/p foram preparadas e depois testadas. Efetuaram-se nas combinações MSLIs e TSIs. Os resultados, que estão resumidos abaixo, indicam uma elevada eficiência da aerossolização. No entanto, este pó tinha fracas propriedades de fluxo e não foi facilmente manipulado, originando elevada retenção no dispositivo.

Exemplo 2: Budenosida Submetida a Mechanofusion com Lactose Fina e Estearato de Magnésio

Conduziu-se outro estudo para observar o processo de Mechanofusion de um fármaco com um agente de controlo da força e partículas finas de lactose. 0 aditivo ou agente de controlo da força utilizado foi estearato de magnésio (Avocado) e a lactose fina consistiu em Sorbolac 400 (Meggle). O fármaco utilizado foi budenosida micronizada.

Prepararam-se as combinações por Mechanofusion dos três componentes em conjunto utilizando o AMS-MINI da Hosokawa, a combinação foi conduzida durante 60 minutos a aproximadamente 4000 rpm.

Prepararam-se as formulações utilizando as seguintes concentrações de budenosida, estearato de magnésio e Sorbolac 400: 5 % p/p de budenosida, 6 % p/p de estearato de magnésio, 89 % p/p de Sorbolac 400, e 20 % p/p de budenosida, 6 % p/p de estearato de magnésio, 74 % p/p de Sorbolac 400.

Efetuaram-se nas combinações TSIs e MSLIs. Os resultados, que estão resumidos abaixo, indicam que com uma quantidade crescente de budenosida nas combinações, os resultados de FPF aumentaram. A retenção no dispositivo e na cápsula foi notavelmente baixa nestes testes de dispersão (< 5 %) ; todavia, utilizou-se um nivel relativamente elevado de estearato de magnésio, que foi aplicado em toda a composição.

Como extensão deste trabalho investigaram-se adicionalmente diferentes métodos de combinação de budenosida, estearato de magnésio e Sorbolac 400. Prepararam-se duas formulações no Grindomix da Glen Creston. Este misturador é um misturador de lâminas do estilo processador de alimentos convencional, com 2 lâminas paralelas. A primeira destas formulações consistiu numa combinação de 5 % p/p de budenosida, 6 % p/p de estearato de magnésio, 89 % p/p de Sorbolac 400, preparada por mistura de todos os componentes em conjunto a 2000 rpm durante 20 minutos. A formulação foi testada por TSI e os resultados, quando comparados com os das combinações submetidas a Mechanofusion, mostraram que a combinação Grindomix originou resultados mais baixos de FPF (ver tabela abaixo). A segunda formulação consistiu numa combinação de 90 % p/p de uma pré-combinação de estearato de magnésio:Sorbolac 400 (5:95) submetida a Mechanofusion e 10 % p/p de budenosida combinados no Grindomix durante 20 minutos. A formulação foi testada por TSI e MSLI.

Também foi observado que esta formulação tinha propriedades de fluxo notavelmente boas para um material compreendendo partículas tão finas. Crê-se que isto estará associado do processo de Mechanofusion.

Exemplo 3: Salbutamol Submetido a Mechanofusion com Lactose Fina e Estearato de Magnésio

Conduziu-se outro estudo para investigar a Mechanofusion de um fármaco alternativo com um agente de controlo da força e partículas finas de lactose. O aditivo ou agente de controlo da força utilizado foi estearato de magnésio e a lactose fina foi Sorbolac 400 (Meggle). O fármaco utilizado foi sulfato de salbutamol micronizado. As combinações foram preparadas por Mechanofusion utilizando o AMS-MINI da Hosokawa, com combinação durante 10 minutos a aproximadamente 4000 rpm.

As formulações preparadas foram as seguintes: 20 % p/p de salbutamol, 5 % p/p de estearato de magnésio, 75 % p/p de Sorbolac 400, e 20 % p/p de salbutamol, 2 % p/p de estearato de magnésio, 78 % p/p de Sorbolac 400.

Realizaram-se NGIs nas combinações; os resultados estão apresentados abaixo. A retenção no dispositivo e cápsula foi novamente baixa nestes testes de dispersão (< 10 %).

Exemplo 4: Preparação de uma Formulação por Mechanofusion para Utilização num Dispositivo Passivo

Pesaram-se 20 g de uma mistura compreendendo 20 % de clomipramina micronizada, 78 % de Sorbolac 400 (lactose fina) e 2 % de estearato de magnésio no sistema Mechanofusion AMS-MINI da Hosokawa via um funil ligado ao porto maior da tampa, com o equipamento a operar a 3,5 %. O porto foi selado e a água de refrigeração foi ligada. O equipamento operou a 20 % durante 5 minutos, seguido de 80 % durante 10 minutos. O equipamento foi desligado e desmontado e a formulação resultante foi recuperada mecanicamente. Cápsulas de dimensão 3 foram cheias com 20 mg da formulação de pó recolhida e foram disparadas de um Miat Monohaler para um NGI. A FPF medida foi boa, maior do que 70 %.

Os dados acima sugerem que um teor de estearato de magnésio na região de 5-20 % originou a dispersibilidade mais elevada. Acima destes níveis, a experiência sugere que poderia ocorrer aderência significativa dentro do dispositivo e as quantidades utilizadas tornar-se-iam desnecessárias para se obterem melhorias adicionais do desempenho.

Os valores da fração de partículas finas foram consistentemente obtidos na gama de 50 até 60 %, e duplicaram relativamente aos controlos sem estearato de magnésio.

Exemplo 5: Apomorfina Submetida a Mechanofusion e Lactose Fina Submetida a Mechanofusion

Em primeiro lugar pesam-se 15 g de apomorfina micronizada e 0,75 g de leucina no sistema Mechanofusion AMS-MINI da Hosokawa via um funil ligado ao porto maior da tampa, com o equipamento a operar a 3,5 %. O porto é selado e a água de refrigeração é ligada. O equipamento opera a 20 % durante 5 minutos, seguido de 80 % durante 10 minutos. O equipamento é então desligado e desmontado e a formulação resultante é recuperada mecanicamente.

Em seguida pesam-se 19 g de lactose Sorbolac 400 e 1 g de leucina no sistema Mechanofusion AMS-MINI da Hosokawa via um funil ligado ao porto maior da tampa, com o equipamento a operar a 3,5 %. O porto é selado e a água de refrigeração é ligada. O equipamento opera a 20 % durante 5 minutos, seguido de 80 % durante 10 minutos. O equipamento é desligado e desmontado e a formulação resultante é recuperada mecanicamente.

Combinam-se 4,2 g do material à base de apomorfina e 15,8 g do material à base de Sorbolac num misturador de cisalhamento elevado durante 5 minutos, e o pó resultante é seguidamente passado por um crivo de 300 micrones, para formar a formulação final. Embalagens alveolares são cheias com 2 mg da formulação de pó e são disparadas de um dispositivo Aspirair para um NGI. Obteve-se uma FPF superior a 50 % com MMAD de 1,5 micrones, ilustrando que este sistema originou uma dispersão muito boa. A retenção no dispositivo também foi muito baixa, restando apenas ~1 % no dispositivo e 7 % na embalagem alveolar.

Exemplo 6: Clomipramina Submetida a Mechanofusion e Lactose Fina Submetida a Mechanofusion

Em primeiro lugar pesam-se 20 g de uma mistura compreendendo 95 % de clomipramina micronizada e 5 % de estearato de magnésio no sistema Mechanofusion AMS-MINI da Hosokawa via um funil ligado ao porto maior da tampa, com o equipamento a operar a 3,5 %. O porto é selado e a água de refrigeração é ligada. O equipamento opera a 20 % durante 5 minutos, seguido de 80 % durante 10 minutos. O equipamento é então desligado e desmontado e a formulação resultante é recuperada mecanicamente.

Em seguida pesam-se 20 g de uma mistura compreendendo 99 % de lactose Sorbolac 400 e 1 % de estearato de magnésio no sistema Mechanofusion AMS-MINI da Hosokawa via um funil ligado ao porto maior da tampa, com o equipamento a operar a 3,5 %. O porto é selado e a água de refrigeração é ligada. O equipamento opera a 20 % durante 5 minutos, seguido de 80 % durante 10 minutos. O equipamento é desligado e desmontado e a formulação resultante é recuperada mecanicamente.

Combinam-se 4 g do material à base de clomipramina e 16 g do material à base de Sorbolac num misturador de cisalhamento elevado durante 10 minutos, para formar a formulação final. Cápsulas de tamanho 3 são cheias com 20 mg da formulação de pó e são disparadas de um Miat Monohaler para um NGI.

Exemplo 7: Teofilina Submetida a Mechanofusion e Lactose

Fina Submetida a Mechanofusion

Em primeiro lugar pesam-se 20 g de uma mistura compreendendo 95 % de teofilina micronizada e 5 % de estearato de magnésio no sistema Mechanofusion AMS-MINI da Hosokawa via um funil ligado ao porto maior da tampa, com o equipamento a operar a 3,5 %. O porto é selado e a água de refrigeração é ligada. O equipamento opera a 20 % durante 5 minutos, seguido de 80 % durante 10 minutos. O equipamento é então desligado e desmontado e a formulação resultante é recuperada mecanicamente.

Em seguida pesam-se 20 g de uma mistura compreendendo 99 % de lactose Sorbolac 400 e 1 % de estearato de magnésio no sistema Mechanofusion AMS-MINI da Hosokawa via um funil ligado ao porto maior da tampa, com o equipamento a operar a 3,5 %. O porto é selado e a água de refrigeração é ligada. O equipamento opera a 20 % durante 5 minutos, seguido de 80 % durante 10 minutos. O equipamento é desligado e desmontado e a formulação resultante é recuperada mecanicamente.

Combinam-se 4 g do material à base de teofilina e 16 g do material à base de Sorbolac num misturador de cisalhamento elevado durante 10 minutos, para formar a formulação final. Cápsulas de tamanho 3 são cheias com 20 mg da formulação de pó e são disparadas de um Miat Monohaler para um NGI. O agente ativo utilizado neste exemplo, teofilina, pode ser substituído por outros inibidores de fosfodiesterases, incluindo inibidores de fosfodiesterases do tipo 3, 4 ou 5, bem como outros inespecíficos.

Exemplo 8: Clomipramina Moída a Jato e Lactose Fina Submetida a Mechanofusion

Vinte gramas de uma mistura compreendendo 95 % de clomipramina micronizada e 5 % de estearato de magnésio são submetidos a comoagem de jato num moinho de jato AS50 da Hosokawa.

Pesam-se 20 g de uma mistura compreendendo 99 % de Sorbolac 400 (lactose fina) e 1 % de estearato de magnésio no sistema Mechanofusion AMS-MINI da Hosokawa via um funil ligado ao porto maior da tampa, com o equipamento a operar a 3,5 %. O porto é selado e a água de refrigeração é ligada. O equipamento opera a 20 % durante 5 minutos, seguido de 80 % durante 10 minutos. O equipamento é desligado e desmontado e a formulação resultante é recuperada mecanicamente.

Combinam-se 4 g do material à base de clomipramina e 16 g do material à base de Sorbolac num misturador de cisalhamento elevado durante 10 minutos, para formar a formulação final. Cápsulas de tamanho 3 são cheias com 20 mg da formulação de pó e são disparadas de um Miat Monohaler para um NGI.

Alguns fármacos micronizados foram submetidos a comoagem de jato com estearato de magnésio para substituir a clomipramina neste exemplo. Estes fármacos micronizados incluíram budenosida, formoterol, salbutamol, glicopirrolato, heparina, insulina e clobazam. Outros compostos são considerados adequados, incluindo as classes de agentes ativos e os exemplos específicos listados acima.

Exemplo 9: Broncodilatador Moído a Jato e Lactose Fina Submetida a Mechanofusion

Vinte gramas de uma mistura compreendendo 95 % de fármaco broncodilatador micronizado e 5 % de estearato de magnésio são submetidos a comoagem de jato num moinho de jato AS50 da Hosokawa.

Pesam-se 20 g de uma mistura compreendendo 99 % de lactose Sorbolac 400 e 1 % de estearato de magnésio no sistema Mechanofusion AMS-MINI da Hosokawa via um funil ligado ao porto maior da tampa, com o equipamento a operar a 3,5 %. O porto é selado e a água de refrigeração é ligada. O equipamento opera a 20 % durante 5 minutos, seguido de 80 % durante 10 minutos. O equipamento é desligado e desmontado e a formulação resultante é recuperada mecanicamente.

Combinam-se 4 g do material à base de fármaco e 16 g do material à base de Sorbolac num misturador de cisalhamento elevado durante 10 minutos, para formar a formulação final. Cápsulas de tamanho 3 são cheias com 20 mg da formulação de pó e são disparadas de um Miat Monohaler para um NGI. É esperado que os resultados destas experiências mostrem que as formulações de pó preparadas utilizando o método de acordo com a presente invenção exibem outras propriedades melhoradas, como FPD, FPF, bem como um fluxo bom e retenção no dispositivo e deposição na garganta reduzidas.

De acordo com a presente invenção, a % p/p do material aditivo irá tipicamente variar. Em primeiro lugar, quando o material aditivo é adicionado ao fármaco, a quantidade utilizada situa-se preferivelmente na gama de 0,1 % até 50 %, mais preferivelmente 1 % até 20 %, mais preferivelmente 2 % até 10 % e muito preferivelmente 3 até 8 %. Em segundo lugar, quando o material aditivo é adicionado às partículas transportadoras, a quantidade utilizada situa-se preferivelmente na gama de 0,01 % até 30 %, mais preferivelmente 0,1 % até 10 %, preferivelmente 0,2 % até 5 % e muito preferivelmente 0,5 % até 2 %. A quantidade preferivelmente utilizada de material aditivo em conexão com as partículas transportadoras dependerá muito fortemente da dimensão e, assim, da área superficial destas partículas.

Exemplo 10: Estudo de Lactose

Conduziu-se um estudo para caracterizar as alterações das propriedades de partículas transportadoras finas e de partículas de fármaco ultrafinas quando são submetidas a comoagem com um material aditivo. A lactose ultrafina micronizada foi selecionada como modelo de um fármaco, pois está facilmente disponível numa forma micronizada e tem um componente de risco reduzido comparado com a manipulação de substâncias farmaceuticamente ativas. A lactose ultrafina também é considerada um material particularmente coesivo e, assim, melhorar a sua dispersibilidade é um grande desafio.

Sorbolac 400 da Meggle e Extra Fina da Meggle foram selecionadas como as qualidades transportadoras finas, pois estão facilmente disponíveis. No entanto, podem utilizar-se outras qualidades de lactose, como as produzidas pela DMV, Borculo, Foremost e outros fornecedores, ou uma qualidade preparada especialmente para a finalidade, desde que esteja conforme à gama indicada de tamanhos. A literatura revela vários tipos possíveis de testes, incluindo a medição do fluxo do pó, coesão do pó, cisalhamento do pó e empoeiramento do pó.

Primeiramente testaram-se várias características básicas do pó. Estas consistiram na porosidade e área superficial utilizando o sistema Coulter SA 3100 BET, e a dimensão das partículas, que foi medida utilizando um Mastersizer 2000, fabricado pela Malvern Instruments, Ltd. (Malvern, R.U.). Seguiu-se o exame de várias propriedades padrão do pó utilizando o Dispositivo de Testes de Pó da Hosokawa.

Porosidade

Mediu-se a porosidade do pó utilizando o sistema Coulter SA 3100 BET, com os seguintes resultados.

A microporosidade das partículas de lactose também está apresentada no gráfico da Figura 1. Não obstante o volume total dos poros aumentar significativamente com o processamento, observam-se diferenças insuficientes nos diferentes tamanhos dos poros para utilizar o teste de porosidade como medida do processo. Em consequência, também se conduziu o dimensionamento de partículas Malvern de uma dispersão de pó húmida. Os resultados estão resumidos abaixo.

Não obstante a área superficial diminuir com o aumento do tempo de processamento, isto poderá ser provavelmente explicado como sendo devido ao estearato de magnésio ficar untado sobre a superfície.

Dispositivo de Testes de Pó de Hosokawa

Este sistema mede vários parâmetros diferentes, incluindo: ângulo de repouso; densidade aparente arejada; densidade aparente empacotada; ângulo da espátula antes e após o impacto; ângulo de queda, e dispersibilidade.

Em seguida, o sistema calcula outros parâmetros/ índices, incluindo: ângulo da diferença (repouso-queda); compressibilidade (índice de Carr); ângulo médio da espátula, e uniformidade (com base em dio e d6o) ·

Testaram-se vários pós utilizando este sistema e os dados resultantes estão resumidos nas Tabelas 1 até 5, mostradas nas Figuras 2 até 6, respetivamente.

Como se pode observar dos dados, por processamento com estearato de magnésio (Mg St) , virtualmente todos os pós exibiram uma tendência para diminuir o ângulo de repouso e ângulo de queda e para aumentar a densidade aparente e a dispersibilidade.

Para o Sorbolac 400 e lactose ultrafina, que se situam na gama de dimensões considerada adequada para utilização como transportador de acordo com a presente invenção, os pós submetidos a Mechanofusion com estearato de magnésio exibem quedas muito consideráveis do ângulo de repouso e ângulo de queda, bem como aumentos da densidade arejada, em comparação com a matéria-prima (ver Tabelas 1 e 2). Quando o pó é misturado utilizando um misturador de baixo cisalhamento - neste estudo utilizou-se um misturador Turbula - não se observa nenhuma destas alterações (ver Tabela 1). A Tabela 3 mostra Sorbolac 400 submetido a Cyclomix com estearato de magnésio. Nestes exemplos observam-se quedas consideráveis do ângulo de repouso e ângulo de queda, bem como aumentos da densidade aparente arejada. No entanto, estas alterações são, em geral, ligeiramente inferiores às observadas quando o Sorbolac 400 e estearato de magnésio são submetidos a Mechanofusion. Isto é consistente com o facto de a intensidade crescente dos métodos de processamento originar níveis crescentes de efeito. A Tabela 4 mostra lactose micronizada, que, nestes testes, é utilizada para representar um fármaco modelo micronizado. Infelizmente, a variabilidade dos resultados foi mais elevada e os dados obtidos, especialmente para o ângulo de repouso e o ângulo de queda para a matéria-prima, não foram considerados fiáveis. A densidade aumentou, mas permaneceu relativamente baixa. Observou-se que estes pós são altamente coesivos. Mesmo após a Mechanofusion observaram- se apenas ligeiras melhorias, em contraste com as alterações dramáticas visíveis dos pós para Sorbolac 400 e a lactose ultrafina. A Tabela 5 mostra SV003, um material transportador de lactose grande tradicional. Neste caso, o pó submetido a Mechanofusion com estearato de magnésio exibe quedas menores do ângulo de repouso e nenhumas alterações do ângulo de queda (onde permanece num nível já baixo no seu estado original). De modo semelhante, a densidade aparente arejada aumentou ligeiramente, mas de um nível já elevado.

Assim, os resultados indicam que as partículas transportadoras submetidas a comoagem na gama de dimensões preferida para a presente invenção e as partículas de fármaco modelo submetidas a comoagem exibiram uma tendência para diminuir o ângulo de repouso, para aumentar a densidade aparente e para aumentar a dispersibilidade. Estas propriedades seriam antecipadas em conjunção com coesão reduzida. Observou-se um aumento desta melhoria com uma intensidade crescente dos métodos de comoagem e com níveis crescentes de material aditivo (estearato de magnésio). Este resultado representa uma melhoria do desempenho de uma formulação que contém este transportador num inalador, em termos de doses emitidas melhoradas e em termos de doses de partículas finas melhoradas, especialmente a dose de partículas finas de doses medidas. A dose medida (MD) de uma formulação de pó seco é a massa total de agente ativo presente na forma medida apresentada pelo dispositivo inalador em questão. Por exemplo, a MD pode ser a massa de agente ativo presente numa cápsula para um Cyclohaler™, ou numa embalagem alveolar metálica para um dispositivo Gyrohaler™. A dose emitida (ED) é a massa total do agente ativo emitida do dispositivo após a atuação. Não inclui o material que ficou nas superfícies internas ou externas do dispositivo ou no sistema calibrador, incluindo, por exemplo, a cápsula ou embalagem alveolar. A ED é medida recolhendo a massa total emitida do dispositivo num aparato frequentemente identificado como aparato de amostragem da uniformidade das doses (DUSA) e recuperando-a com um ensaio químico a húmido quantitativo validado (é possível utilizar um método gravimétrico, mas é menos preciso). A dose de partículas finas (FPD) é a massa total de agente ativo que é emitida do dispositivo após a atuação que está presente num tamanho aerodinâmico das partículas menor do que um limite definido. Este limite é geralmente considerado como sendo 5 pm se não for expressamente indicado um limite alternativo, como 3 pm, 2 pm ou 1 pm, etc. A FPD é medida utilizando um impactor, como um impactor de fases gémeas (TSI), impactor de múltiplas fases (MSI), Impactor de Cascata de Andersen (ACI) ou um Impactor de Geração Seguinte (NGI). Cada impactor tem pontos limite predeterminados da coleção das dimensões aerodinâmicas das partículas para cada fase. 0 valor FPD é obtido por interpretação da recuperação de agente ativo fase-por-fase, quantificada por um ensaio químico a húmido quantitativo validado (é possível utilizar um método gravimétrico, mas é menos preciso), no qual se utiliza um limite de fase simples para determinar a FPD ou se utiliza uma interpolação matemática mais complexa da deposição fase-por-fase . A fração de partículas finas (FPF) é normalmente definida como sendo a FPD dividida pela ED e é expressa em percentagem. Aqui, a FPF da ED é referida como FPF(ED) e é calculada como FPF(ED) = (FPD/ED) x 100 %. A fração de partículas finas (FPF) também pode ser definida como a FPD dividida pela MD e expressa em percentagem. Aqui, a FPF da MD é referida como FPF (MD) e é calculada como FPF(MD) = (FPD/MD) x 100 %.

Medição por Flodex

Um meio de avaliar o fluxo de pós consiste em utilizar o dispositivo de testes de pó Flodex™ (Hansen Research). O Flodex proporciona um índice, numa escala de 4 até 40 mm, da capacidade de fluxo de pós. A análise pode ser conduzida colocando 50 g de uma formulação na câmara de espera do Flodex via um funil, permitindo que a formulação repouse durante 1 minuto e depois libertando o alçapão do Flodex para abrir um orifício na base da câmara de espera. Podem utilizar-se diâmetros do orifício de 4 até 34 mm para medir o índice da capacidade de fluxo. A capacidade de fluxo de uma dada formulação é determinada como sendo o menor diâmetro do orifício através do qual o fluxo da formulação é suave. índice de Carr

Uma formulação pode ser caracterizada pelos seus parâmetros de densidade/capacidade de fluxo e uniformidade da distribuição do ingrediente ativo. O volume aparente e a densidade aparente podem ser testados de acordo com o método descrito na Farmacopeia Europeia (F. Eur.).

Misturas de pó (100 g) são derramadas num cilindro graduado de vidro e lê-se o volume aparente sem assentamento Vo; calculou-se a densidade aparente antes do assentamento (dv) dividindo o peso da amostra pelo volume Vo. Após 1250 pancadas com o aparato descrito lê-se o volume aparente após o assentamento (V1250) e calculou-se a densidade aparente após o assentamento (ds). As propriedades de capacidade de fluxo foram testadas de acordo com o método descrito na F. Eur.

Em seguida, misturas de pó (cerca de 110 g) são derramadas num funil seco equipado com um orifício de diâmetro adequado que é bloqueado por meios adequados. A abertura inferior do funil é desbloqueada e regista-se o tempo necessário para que toda a amostra flua para fora do funil. A capacidade de fluxo é expressa em segundos e décimas de segundo considerando 100 g de amostra. A capacidade de fluxo também pode ser avaliada a partir do índice de Carr calculado de acordo com a fórmula seguinte: índice de Carr (%) = ((ds - dv)/ds) x 100.

Um índice de Carr inferior a 25 é habitualmente considerado indicador de boas características de capacidade de fluxo. A uniformidade da distribuição do ingrediente ativo pode ser avaliada recolhendo 10 amostras, cada uma equivalente a cerca de uma única dose, de diferentes partes da combinação. A quantidade de ingrediente ativo de cada amostra pode ser determinada por Cromatografia Liquida de Alto Desempenho (HPLC).

Determinação dos desempenhos de aerossol

Pode testar-se uma quantidade de pó para inalação enchendo com ela um inalador de pó seco e disparando a dose contra um impactor, utilizando os métodos definidos nas Farmacopeias Europeia ou dos E.U.A.

SEM

Este método é um método potencialmente útil que pode ser utilizado para identificar pós exibindo fraca coesão, grandes aglomerados de estearato de magnésio e alterações da morfologia superficial após processamento e/ou segregação.

Calorimetria_Diferencial_de_Varrimento_(DSC)_&

Cromatografia Gasosa Inversa (IGC)

Estas técnicas podem ser úteis para quantificar a energia de superfície e produção de material amorfo durante o processamento das partículas de pó. 0 material amorfo é considerado potencialmente nocivo para a estabilidade de longo prazo de formulações de pó, tornando-as propensas a recristalização.

Foram considerados parâmetros de caracterização de pó, como índices de capacidade de fluxo ou formas de caracterização da superfície. 0 Dispositivo de Testes de Pó de Hosokawa proporcionou um bom teste para qualificar alterações de propriedades dos pós. Os pós submetidos a Mechanofusion exibiram uma tendência para diminuição do ângulo de repouso, aumento da densidade aparente e aumento da dispersibilidade. No entanto, à medida que as partículas se aproximavam da dimensão dos mícrones, os testes do Dispositivo de Testes de Pó de Hosokawa eram menos equívocos. Além disso, estes parâmetros podem não estar diretamente relacionados com o desempenho durante a aerossolização.

Para além de caracterizarem os pós componentes do fármaco e transportador fino, estes testes do Dispositivo de Testes de Pó de Hosokawa também ajudam a caracterizar a formulação combinada final, em que as propriedades da formulação final são vantajosamente semelhantes às propriedades do transportador fino submetido a comoagem. Consequentemente, a formulação combinada terá boas propriedades de fluxo e proporcionará baixa retenção no dispositivo.

Além disso, a boa dispersibilidade do componente fármaco é retida, proporcionando níveis elevados de frações de partículas finas e dose de partículas finas, medidas por testes comuns in vitro. Essas melhorias também são consistentes, originando menor variabilidade dos resultados de teste obtidos do que para abordagens tradicionais de formulação.

Outra vantagem muito importante do sistema da presente invenção é a consistência do elevado desempenho. Um dos muitos benefícios da consistência é o facto de também poder conduzir a uma redução dos efeitos secundários adversos sentidos, pois permitirá administrar uma dose total menor do que é possível quando baseado em níveis convencionais de eficiência do inalador ou outras vias de administração. Em particular, permite escolher janelas especificas de dosagem para maximizar o efeito terapêutico, causando efeitos secundários mínimos.

De acordo com um segundo aspeto da presente invenção, são proporcionadas formulações que podem ser obtidas pelos métodos de acordo com o primeiro aspeto da invenção.

Em composições de pó da presente invenção, pelo menos algumas das partículas compósitas podem estar na forma de aglomerados, preferivelmente aglomerados instáveis. No entanto, quando as partículas ativas compósitas são incluídas numa composição farmacêutica, o material aditivo promove a dispersão das partículas ativas compósitas por administração dessa composição a um paciente, via atuação de um inalador. Na turbulência criada pela atuação do dispositivo inalador, os aglomerados são destruídos, libertando as partículas compósitas de dimensões respiráveis.

As partículas de pó de acordo com a presente invenção, que podem ser preparadas como descrito aqui, não são partículas de "baixa densidade", como a técnica anterior tende a favorecer. A preparação dessas partículas de baixa densidade pode ser difícil e dispendiosa. De facto, no passado, os profissionais relataram elevado desempenho relacionado apenas com partículas de pó preparadas utilizando técnicas de processamento complexas, como secagem por pulverização complexa, que davam origem a partículas de baixa densidade. Em contraste, as partículas da presente invenção são preparadas utilizando processos muito simples e económicos.

Em contraste com a sugestão da técnica anterior, poderá ser vantajoso não produzir partículas fortemente onduladas ou enrugadas, pois estas podem originar pós de baixa densidade com lacunas muito grandes entre partículas. Foi relatado que esses pós têm boas caracterí sticas de fluxo e dispersão, mas ocupam um volume grande relativamente à sua massa, em consequência da sua forma, e podem originar problemas de empacotamento, isto é, requerem embalagens alveolares ou cápsulas muito maiores para reter uma dada massa de pó.

Numa forma de realização da presente invenção, os pós têm uma densidade compactada de pelo menos 0,1 g/cc, pelo menos 0,2 g/cc, pelo menos 0,3 g/cc, pelo menos 0,4 g/cc ou pelo menos 0,5 g/cc.

Exemplo 11: Análise Química de Superfície de Pós O objetivo da análise é identificar a presença de estearato de magnésio na superfície de um pó modelo comicronizado. Os pós modelo foram processados de dois modos diferentes, um representando um processo convencional de combinação farmacêutica e o outro sendo o processo Mechanofusion intensivo o qual é o objeto da presente invenção. O objetivo foi mostrar o contraste na eficiência do revestimento de superfície. Neste caso, o material modelo foi lactose micronizada, que pode representar um fármaco micronizado ou um transportador fino.

Os pós foram analisados utilizando TOF-SIMS e XPS. A análise por TOF-SIMS origina um espetro de massa dos 1 nm mais exteriores da superfície e é aqui utilizado para avaliar se a cobertura pelo estearato de magnésio da lactose é completa ou em porções. A análise de XPS origina um espetro representativo dos 10 nm mais exteriores da superfície da amostra e é utilizado aqui em comparação com os dados de TOF-SIMS para avaliar a profundidade da cobertura do estearato de magnésio sobre a superfície da lactose.

Adicionalmente, os pós foram estudados utilizando o instrumento Zetasizer 3000HS (Malvern Instruments Ltd, R.U.) . Cada amostra foi testada em ciclo-hexano e obtiveram-se medições do potencial zeta.

Para os testes prepararam-se as seguintes amostras de pós: Lactose;

Lactose/Estearato de Magnésio 19/1 misturados pelo misturador Turbula, e

Lactose/Estearato de Magnésio 19/1 misturados por Mechanofusion.

TOF-SIMS SIMS é uma técnica analítica de superfície qualitativa que é capaz de produzir um espetro de massa de alta resolução dos 1 nm mais exteriores de uma superfície.

Em resumo, o processo SIMS envolve bombardear a superfície da amostra com um feixe de iões primários (por exemplo, césio ou gálio) . A colisão destes iões com átomos e moléculas presentes na superfície origina a transferência de energia para aqueles, fazendo com que sejam emitidos da superfície. Os tipos de partículas emitidas da superfície incluem iões positivos e negativos (denominados iões secundários), espécies neutras e eletrões. Em SIMS só são medidos os iões secundários. Dependendo do tipo de polarização aplicada à amostra, iões positivos ou negativos são dirigidos para um espetrómetro de massa. Em seguida, estes iões são analisados em termos da sua razão massa-carga (m/z), originando um espetro de massa de contagens detetadas de iões positivos ou negativos versus m/z. Diferentes fragmentos constituirão um diagnóstico de diferentes componentes da superfície. TOF-SIMS é uma técnica avançada que tem maior sensibilidade (sensibilidade em partes por milhão (ppm)), resolução de massa e gama de massas comparativamente a técnicas SIMS convencionais. Utilizou-se SIMS com operação no modo estático para determinar a composição química da monocamada superior da superfície. Em condições de SIMS estático, a dose de iões primários é limitada, de modo que, estatisticamente, a área da amostra analisada pelo varrimento do feixe de iões é exposta ao feixe apenas uma vez e o espetro gerado é representativo de uma superfície no seu estado original. A análise por TOF-SIMS da amostra misturada pelo Turbula (Lactose/Estearato de Magnésio 19/1 misturados por Turbula) indicou a presença de lactose e estearato de magnésio em ambos os espetros de massa positivo e negativo, como mostrado na tabela abaixo. A presença de lactose nos espetros indica que a cobertura de superfície pelo estearato de magnésio é incompleta. A análise por TOF-SIMS da amostra misturada por

Mechanofusion (Lactose/Estearato de Magnésio 19/1 submetidos a comoagem por Mechanofusion) também indicou a presença de lactose e estearato de magnésio em ambos os espetros de massa positivo e negativo. A presença de lactose nos espetros indica que a cobertura de superfície pelo estearato de magnésio é incompleta. É importante notar que os espetros de SIMS não são quantitativos e, assim, não se pode considerar que as intensidades dos picos refletem o grau de cobertura da superfície.

XPS XPS é uma técnica analítica de superfície que consegue quantificar a quantidade de diferentes espécies químicas nos 10 nm mais exteriores de uma superfície. Na forma de análise mais simples, XPS mede a quantidade relativa de cada elemento presente. A identificação elementar quantitativa pode ser obtida até 1 átomo em 1000. Todos os elementos presentes podem ser detetados excetuando o hidrogénio. A análise elementar pode ser essencial na determinação da quantidade de um contaminante de superfície, ou para quantificar quaisquer espécies na superfície com um único tipo elementar.

A análise de XPS da amostra de Lactose/Estearato de Magnésio 19/1 misturada por Turbula revelou a presença de magnésio na superfície da lactose, indicando a presença de estearato de magnésio. Utilizando a presença percentual de magnésio na superfície calcula-se que o estearato de magnésio contribui 20 % para o sinal global dos 10 nm mais exteriores da superfície da amostra. O ajustamento do pico do envelope de ls do carbono permite identificar e quantificar as funcionalidades presentes na superfície. O aumento claro de centros de carbono C-H/C-C na superfície é atribuído à cobertura de estearato de magnésio e demonstra um grau semelhante da intensidade do sinal relativamente ao previsto pela abundância de magnésio. A análise de XPS da amostra de Lactose/Estearato de Magnésio 19/1 misturada por Mechanofusion demonstra novamente a presença de estearato de magnésio na superfície da lactose pela abundância do magnésio e o aumento da funcionalidade C-C/C-H relativamente à observada na lactose pura. Utilizando a percentagem de magnésio no espetro, calcula-se que o estearato de magnésio contribui 61,5 % do sinal dos 10 nm mais exteriores da superfície da amostra. Observa-se um aumento de magnitude semelhante para a cobertura C-C/C-H. É muito provável que a funcionalidade carboxilo presente na superfície da lactose possa ser atribuída a contaminação da superfície e, como tal, o grupo carboxilo não é utilizado para avaliar o grau de cobertura pelo estearato de magnésio. No entanto, para as duas amostras misturadas, a extensão da funcionalidade carboxilo segue a mesma tendência dos aumentos de magnésio e C-C/C-H. A amostra misturada por Mechanofusion demonstrou quantidades significativamente aumentadas de estearato de magnésio na superfície relativamente à amostra misturada por Turbula. Estas diferenças podem refletir um espessamento da cobertura de estearato de magnésio ou uma cobertura superficial aumentada, dada a cobertura incompleta demonstrada pela análise de TOF-SIMS.

Em conclusão, ambas as amostras misturadas demonstraram uma cobertura incompleta de estearato de magnésio, mas com cerca de três vezes mais de estearato de magnésio presente na amostra misturada por Mechanofusion do que na amostra misturada com Turbula nos 10 nm de topo da superfície.

Potencial Zeta O Zetasizer mede o potencial zeta. É uma medida do potencial elétrico numa partícula em suspensão no plano hidrodinâmico do cisalhamento. Os resultados são resumidos do modo seguinte:

Cada resultado é uma média de 10 medições. Os dados estão apresentados na Figura 7. Esta técnica revela uma diferença clara nas medições do potencial zeta, em função do processo de revestimento da superfície, em que a cobertura melhorada de estearato de magnésio está indicada por um potencial zeta crescentemente negativo.

Estes resultados demonstram que aplicar o material aditivo a partículas transportadoras ou ativas finas ou ultrafinas por mistura ou combinação convencional, por exemplo, utilizando um misturador de baixo cisalhamento como um misturador Turbula, não proporciona a mesma melhoria de desempenho do pó como quando se utiliza o processo de comoagem de acordo com a presente invenção. Os últimos processos parecem fundir literalmente o material aditivo nas superfícies das partículas ativas ou transportadoras.

Os pós da presente invenção são extremamente flexíveis; em consequência, têm um número vasto de aplicações, para aplicação local de fármacos nos pulmões e para distribuição sistémica de fármacos via os pulmões. A presente invenção também é aplicável à distribuição nasal e formulações de pó destinadas a este modo de administração alternativo na mucosa nasal.

As formulações de acordo com a presente invenção podem ser administradas utilizando dispositivos ativos ou passivos, pois foi agora identificado como é possível ajustar a formulação ao dispositivo utilizado para distribuí-la, o que significa que as desvantagens apercebidas dos dispositivos passivos quando se procura um desempenho elevado podem ser ultrapassadas.

Num dispositivo passivo, o fôlego do paciente é a única fonte de gás que proporciona uma força motriz no dispositivo. Exemplos de dispositivos inaladores de pó seco "passivos" incluem o Rotahaler™ e Diskhaler™ (GlaxoSmithKline) e o Turbohaler™ (Astra-Draco) e Novolizer™ (Viatris GmbH). 0 tamanho das doses pode variar desde microgramas até dezenas de miligramas. 0 facto de poderem ser utilizadas partículas densas, em contraste com o pensamento convencional, significa que podem ser administradas doses maiores sem ser necessário administrar grandes volumes de pó, com os problemas associados.

As formulações de pó seco podem ser previamente medidas e mantidas em embalagens alveolares metálicas, que oferecem proteção química e física e não são prejudiciais para o desempenho global. De facto, as formulações embaladas deste modo tendem a ser estáveis durante longos períodos de tempo, o que é muito benéfico, especialmente do ponto de vista comercial e económico.

Lisboa, 02 de outubro de 2015

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Método de preparação de uma formulação de pó para dispositivos passivos, em que partículas de glicopirrolato são submetidas a comoagem com estearato de magnésio, partículas de lactose são submetidas a comoagem separada com estearato de magnésio, e as partículas de glicopirrolato e lactose submetidas a comoagem são então combinadas.
2. 2. Método como reivindicado na reivindicação 1, em que a comoagem é Mechanofusion, Cyclomixing ou moagem por impacto tal como moagem com esférulas, moagem com jato ou moagem com utilização de um homogeneizador de alta pressão, ou suas combinações.
3. 3. Método como reivindicado na reivindicação 1 ou na reivindicação 2, em que as partículas de glicopirrolato e as partículas de lactose são submetidas a comoagem utilizando processos de moagem diferentes.
4. 4. Método como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes, em que as partículas de glicopirrolato têm um diâmetro inferior a 10 μιη.
5. 5. Método como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a formulação de pó incorpora estearato de magnésio na superfície das partículas de glicopirrolato e das partículas de lactose.
6. 6. Formulação de pó para dispositivos passivos compreendendo glicopirrolato, estearato de magnésio e lactose, em que a formulação de pó incorpora estearato de magnésio na superfície tanto das partículas de glicopirrolato quanto das partículas de lactose, e em que quando o estearato de magnésio é adicionado ao glicopirrolato, a quantidade usada é de 3 a 8% p/p.
7. 7. Formulação de pó de acordo com a reivindicação 6, em que a formulação é obtida por comoagem de partículas de glicopirrolato com estearato de magnésio, comoagem separada de partículas de lactose com estearato de magnésio, e combinação das partículas de glicopirrolato submetidas a comoagem e partículas de lactose submetidas a comoagem.
8. 8. Formulação de pó de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que o estearato de magnésio forma um revestimento contínuo nas superfícies das partículas de glicopirrolato e lactose.
9. 9. Método ou formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a formulação de pó tem uma densidade compactada de pelo menos 0,1 g/cc. Lisboa, 02 de outubro de 2015