PT2217219E - Pastilha sublingual efervescente de progesterona associada com ciclodextrina - Google Patents

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PT2217219E PT08805213T PT08805213T PT2217219E PT 2217219 E PT2217219 E PT 2217219E PT 08805213 T PT08805213 T PT 08805213T PT 08805213 T PT08805213 T PT 08805213T PT 2217219 E PT2217219 E PT 2217219E
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Giorgio Zoppetti
Lorenzo Bellorini
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Description

DESCRIÇÃO
PASTILHA SUBLINGUAL EFERVESCENTE DE PROGESTERONA ASSOCIADA
COM CICLODEXTRINA
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma nova composição farmacêutica para a administração sublingual de progesterona, e a um método para a sua preparação.
ESTADO DA TÉCNICA A progesterona é uma hormona esteróide gue é naturalmente segregada pelos ovários na segunda metade do ciclo menstrual de mulheres férteis em idade reprodutiva; é utilizada para fins terapêuticos, por exemplo, na terapia de reposição hormonal para mulheres na menopausa, em contraceptivos orais e para a regulação do ciclo menstrual. São conhecidos vários métodos para a administração de progesterona, do parentérico ao vaginal, e oral, o último dos guais é de longe o mais facilmente aceitável e confortável para os pacientes, especialmente se têm de passar por longos períodos de tratamento A eficácia terapêutica da progesterona é severamente reduzida quando é administrada por via oral, devido a uma biodisponibilidade mais limitada decorrente da sua solubilidade em água e ' qa sua degradação rápida pelo 1 fígado; estes dois factores contribuem para uma absorção muito pobre do ingrediente ativo no trato gastrointestinal.
Para ultrapassar estes problemas, foi sugerido que a progesterona fosse administrada por meio de absorção na cavidade oral, onde é menos afectada por um rápido metabolismo no fígado do que quando é absorvida no trato gastrointestinal. Este modo de administração, geralmente, dá origem a níveis hemáticos apenas modestos de progesterona a menos que seja administrado sob a forma de um seu derivado solúvel em água. A patente US 4596795, por exemplo, descreve uma formulação em pastilhas para administração de progesterona bucalmente ou sublingualmente na cavidade oral, em que a progesterona é combinada com beta-ciclodextrinas específicas. Na verdade, quando combinada com estes compostos, a progesterona forma complexos de inclusão que são solúveis num meio aquoso, favorecendo assim a sua biodisponibilidade.
No caso da sua administração sublingual, esta patente indica a necessidade da pastilha se desintegrar, o que leva alguns minutos.
RESUMO
De acordo com a presente invenção, verificou-se agora, surpreendentemente, que a adição de certos excipientes a uma composição compreendendo a progesterona e uma ciclodextrina dá origem a um pó que pode ser comprimido para se obter uma pastilha que é suficientemente compacta para ser embalada, mas que no entanto se desintegra 2 rapidamente quando administrada sublingualmente, e que a referida pastilha de desintegração rápida é capaz, quando administrada por via sublingual, de promover uma maior biodisponibilidade da progesterona do que uma pastilha a que falte os referidos excipientes.
Por desintegração rápida, quer significar-se um tempo com duração de preferência não superior a dois minutos. 0 assunto da presente invenção é, portanto, uma composição farmacêutica para a administração sublingual de progesterona associada com uma ciclodextrina, caracterizada pelo facto de ser na forma de uma pastilha de desintegração rápida compreendendo excipientes capazes de libertar CO2 no local sublingual.
Para o efeito compreende de preferência um bicarbonato, tal como bicarbonato de sódio, e ácido cítrico. um ácido adequado, tal como o
De acordo com a presente associada ou combinada com dizer um derivado complexo, 4596795.
invenção, por progesterona uma ciclodextrina, queremos tal como os descritos na US 3
Um outro objecto da invenção é um método utilizado para preparar a composição farmacêutica acima referida, a qual pode ser alcançada por meio das seguintes fases: a) peneiração dos excipientes e do material em bruto; b) mistura; c) compressão da mistura para produzir a referida pastilha acabada.
Caracteristicas e vantagens da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção são ilustradas em mais detalhe na descrição que se segue.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 mostra um diagrama de comparação da concentração (ng/ml) de progesterona no soro contra o tempo após a administração sublingual de 20 mg de ingrediente ativo utilizando as pastilhas preparadas como no exemplo 1 (invenção) e exemplo 2 (referência).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO É feita referência abaixo para o caso não limitativo, em que os ditos excipientes capazes de libertar CO2 no local sublingual são o ácido cítrico e O bicarbonato de sódio. A quantidade de ácido cítrico contido na composição da invenção está, por exemplo, compreendida entre 5 e 20% p/p do peso total da composição, e de preferência ascende a 10% p/p· 4 A quantidade de bicarbonato contido na composição da invenção está, por exemplo, compreendida entre 5 e 20% p/p do peso total da composição, e de preferência nas quantidades de 12% p/p. O bicarbonato contido na composição da invenção é de preferência bicarbonato de sódio.
De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, a razão molar da progesterona para a ciclodextrina está entre 1 e 2.
Uma ciclodextrina adequada para utilização na presente composição pode ser, por exemplo, quer β-ciclodextrina ou 2-hidroxipropil^-ciclodextrina; a composição da invenção contém de preferência 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina. A quantidade de ciclodextrina contida na composição deve ser de preferência entre 27 e 40% p/p do peso total da composição.
Além do ingrediente ativo (progesterona), uma ciclodextrina e o par de excipientes com uma ação efervescente (ácido cítrico e bicarbonato), as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem compreender ainda mais excipientes adequados farmacologicamente, escolhidos de entre os convencionalmente utilizados em preparações 5 farmacêuticas para obter uma composição sob a forma de uma pastilha de desintegração rápida. A presente composição farmacêutica na forma de pastilha, embora seja dura o suficiente para permitir manter a sua forma e permanecer intacta para que o produto pode ser embalado e preservado, quando é colocada sob a língua, apesar disso, desintegra-se rapidamente, tornando-se completamente desintegrada num tempo, geralmente, entre 60 e 120 segundos.
Além disso, os estudos farmacocinéticos (descritos em mais detalhe no Exemplo 3) demonstraram um aumento de aproximadamente 30% da biodisponibilidade da progesterona nas composições de acordo com a presente invenção em comparação com composições semelhantes para administração sublingual que não possuem o par de excipientes efervescentes, tal como o ácido cítrico e bicarbonato de sódio.
As composições de acordo com a invenção podem ser preparadas para conter várias doses unitárias de progesterona, por exemplo, entre 5 e 30 mg de progesterona, e de preferência no valor de 20 mg.
Os exemplos seguintes são dados como uma ilustração não limitativa da presente invenção. 6 EXEMPLO DO MÉTODO DE PREPARAÇÃO 1
Formulação: 1) hidroxipropil-p-ciclodextrina, Kleptose (HPBCD) lote E0033 kg 13,5 2) lote de progesterona micron L00025494 kg 1,35 3) água destilada de 13.06.05 kg 55,4625 Método para a preparação da solução para liofilizar: 1) 42,2625 kg de água destilada são transferidos para um dissolvedor (A) com uma capacidade de 200 L; 2) o primeiro produto semi-transformado é preparado num recipiente de aço inoxidável separado (B); água destilada kg 6, 6 hidroxipropil^-ciclodextrina, Kleptose (HPBCD) kg 6,75 e agitado durante 20 minutos à temperatura ambiente; a solução desaerada aparece clara e não contém resíduos; 3) a progesterona micron kg 0,675 é adicionada à solução preparada de acordo com a etapa 2; a mistura é agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente; a solução resultante é transferida para um dissolvedor preparado de acordo com a etapa 1; 4) o segundo produto semi-transformado é preparado de acordo com as etapas 2 e 3 num recipiente de aço inoxidável (B) e transferido para um dissolvedor (A) preparado de acordo com as etapas 1 e 3; 5) a solução final é misturada durante 10 minutos num dissolvedor de 200 L; a solução resultante é clara e não contém bolhas de ar; aproximadamente 40 mL de solução são retirados para 7 análise; a solução é colocada no liofilizador; 6) a solução é forçada através de um filtro de coluna de 0,46 μη sob uma pressão de 2 bar de ar anidro; 7) a solução é colocada em esteiras de polietileno de alta densidade descartáveis num fluxo continuo (16 - mantendo uma espessura a granel de 1 cm); 8) o produto é liofilizado; 9) o produto a granel resultante é moido num granulador oscilante e passado através de uma peneira de 1 mm; são obtidos 13,9 kg de produto final; 10) o produto é colocado em três recipientes de alumínio, que são, então, selados. O pó resultante tem as seguintes características:
Humidade a granel quando descarregado das esteiras 0,9%. Humidade após a moagem 1,5%.
Densidade a granel após decantação = 0,26 g/ml Densidade a granel após compactação = 0,32 g/ml
Distribuição de tamanho de partícula: 95% entre 50 e 800 pm média = 260 pm 8 EXEMPLO 1 Método para a preparação de pastilhas para a administração sublingual de proqesterona de acordo com a invenção
Os componentes individuais são pesados separadamente e rotulados como se segue: 1 Complexo de progesterona (tal como descrito no exemplo do Peso em g método de Preparação 1) 1507 2 Polivinilpirrolidona CL 253,45 3 Pó de ácido cítrico anidro 445,25 4 Pó de bicarbonato de sódio 548 5 Silicato de cálcio 616, 5 6 Sorbitol 787,75 7 Estearil fumarato de sódio 34,25 8 E951 137 9 Aromatizante 226, 05 TOTAL 4555,25
Os ingredientes 1), 2), 3), 4), 5), 6) e 9) são pré-misturados e peneirados através de um crivo de arame com 1 mm de malha de furos e carregados num misturador. 0 componente 8) é peneirado separadamente através de um crivo de arame de 0,5 mm e carregado no misturador.
Os ingredientes são misturados durante 25 minutos a uma velocidade de 20 rpm/60". 9 0 componente 9) é peneirado através de um crivo de arame de 0,2 mm e carregado no misturador. A mistura prossegue com os outros ingredientes durante 5 minutos a uma velocidade de 20 rpm/60". O pó é descarregado e comprimido com um perfurador de rodada de 16 mm de diâmetro, definindo um peso médio de 665 mg ± 3% e uma dureza média de 35 N ± 3N.
As pastilhas são embaladas num pacote almofadado de um formato adequado e colocadas em caixas de cartão.
As pastilhas resultantes têm as seguintes características: peso médio = 660, 4, média de titulação = 103,1% d.d., dureza = 33N e tempo de desintegração = 100 seg. EXEMPLO 2 (COMPARATIVO) Método para a preparação de pastilhas para a administração sublingual de progesterona sem ácido cítrico e bicarbonato
Os componentes individuais são pesados separadamente e rotulados como se segue: 1 Complexo de progesterona (tal como descrito no exemplo do Peso em g método de Preparação 1) 44 2 Polivinilpirrolidona CL 7,4 3 Silicato de cálcio 18 4 Sorbitol 52 5 Estearil fumarato de sódio 1 6 E951 4 7 Aromatizante 6, 6 TOTAL 133 10
Os ingredientes 1), 2), 3), 4) e 7) são pré-misturados e peneirados através de um crivo de arame com 1 mm de malha de furos e carregados num misturador. 0 componente 6) é peneirado separadamente através de um crivo de arame de 0,5 mm e carregado no misturador.
Os ingredientes são misturados durante 25 minutos a uma velocidade de 20 rpm/60". O componente 5) é peneirado através de um crivo de arame de 0,2 mm e carregado no misturador. A mistura prossegue com os outros ingredientes durante 5 minutos a uma velocidade de 20 rpm/60". O pó é descarregado e comprimido com um perfurador de rodada de 16 mm de diâmetro, definindo um peso médio de 665 mg ± 3% e uma dureza média de 35 N ± 3N.
As pastilhas são embaladas num pacote almofadado de um formato adequado e colocadas em caixas de cartão.
As pastilhas resultantes têm as seguintes características: peso médio = 664, média de titulação = 101,1% d.d., dureza = 32N e tempo de desintegração = 90 seg. 11 EXEMPLO 3
Estudo farmacocinético
Um estudo farmacocinético preliminar foi conduzido para comparar a administração de pastilhas de acordo com a invenção, obtidas como descrito no exemplo 1, com as preparadas para comparação, tal como descrito no exemplo 2. 0 diagrama no desenho anexo (FIG. 1) compara a concentração de (ng/ml) progesterona no soro contra o tempo após a administração sublingual de 20 mg de ingrediente ativo utilizando as pastilhas preparadas como no exemplo 1 (invenção) e exemplo 2 (referência).
As duas curvas plotadas no diagrama representam a média (+ SD) dos valores obtidos em três indivíduos tratados como descrito acima.
Claramente, a curva relacionada com o exemplo 1 mostra uma biodisponibilidade média de aproximadamente mais 30% do que a curva relacionada com o exemplo 2. 12

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para a administração sublingual de progesterona combinada com uma ciclodextrina, caracterizada por ser na forma de uma pastilha de desintegração rápida compreendendo excipientes capazes de libertar CO2 no local sublingual.
  2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os referidos excipientes capazes de libertar CO2 no local sublingual serem o ácido cítrico e um bicarbonato.
  3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os referidos excipientes capazes de libertar CO2 no local sublingual serem o ácido cítrico e o bicarbonato de sódio.
  4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por compreender o ácido cítrico, entre 5 e 20% p/p do peso total da composição, e de preferência equivalente a 10% p/p.
  5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por compreender bicarbonato de entre 5 e 20% p/p do peso total da composição, e de preferência no valor de 12% p/p.
  6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a referida ciclodextrina ser escolhida a partir de qualquer β-ciclodextrina ou 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina.
  7. 7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a razão molar da referida progesterona à dita ciclodextrina estar entre 1 e 2.
  8. 8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o teor de ciclodextrina estar entre 27 e 40% p/p do peso total da composição.
  9. 9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, colocada sob a língua, a referida pastilha se desintegrar completamente dentro de um tempo de aproximadamente entre 60 e 120 segundos.
  10. 10. Método para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de compreender as fases em que: a) os componentes são peneirados; b) são misturados em conjunto; e, c) a mistura é comprimida para produzir a referida pastilha.
PT08805213T 2007-10-10 2008-10-10 Pastilha sublingual efervescente de progesterona associada com ciclodextrina PT2217219E (pt)

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