PT2148876E - Derivados de pirazolona como inibidores de pde4 - Google Patents

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PT2148876E
PT2148876E PT08759563T PT08759563T PT2148876E PT 2148876 E PT2148876 E PT 2148876E PT 08759563 T PT08759563 T PT 08759563T PT 08759563 T PT08759563 T PT 08759563T PT 2148876 E PT2148876 E PT 2148876E
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dione
dihydro
piperidin
pyrazol
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Beate Schmidt
Armin Hatzelmann
Geert Jan Sterk
Rolf-Peter Hummel
Hans-Peter Kley
Christian Scheufler
Degenhard Marx
Juergen Volz
Martin P Feth
Christof Zitt
Andrea Wohlsen
Deborah Ockert
Anke Heuser
Johannes A M Christiaans
Wiro M P B Menge
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Nycomed Gmbh
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRAZOLONA COMO INIBIDORES DE PDE4"
Campo de aplicação da invenção A invenção refere-se a novos derivados de pirazolona, que são utilizados na indústria farmacêutica para a preparação de composições farmacêuticas.
Antecedentes técnicos conhecidos
No pedido de patente Internacional W098/31674 são descritos derivados de ftalazinona como inibidores de PDE4. Nos pedidos de patente Internacional WO02/064584, W002/085906, W02004/017974, WO 2004/018449, W02004/018451, W02004/018457, W02005/075456 e W02005/075457 são descritos derivados de ftalazinona ou piridazinona com um substituinte piperidinilo como inibidores de PDE4. No pedido de patente europeia EP0126651 são divulgados 2,4-di-hidro-5-[(substituído)fenil]-4,4-dissubstituído-3H-pirazol-3-onas e 2,4-di-hidro-5-[(substituído)fenil]-4, 4- dissubstituído-3H-pirazol-3-tionas para utilização como agentes cardiotónicos e anti-hipertensores. No documento USP2903460 são descritos derivados de pirazolona com um substituinte piperidinilo como compostos analgésicos e antipiréticos. 1
Descrição da invenção
Foi agora verificado que os derivados de pirazolona, que são descritos com maiores detalhes abaixo, têm propriedades surpreendentemente e particularmente vantajosas. A invenção refere-se a um composto de fórmula 1
em que RI representa um derivado fenilo de fórmulas (a) ou (b)
em que R2 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou 2 predominantemente substituído com flúor; R3 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C, cicloalcoxilo-3-5C, cicloalquil-3-5C-metoxilo e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R4 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R5 é alquilo-l-2C e R6 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo-l-2C; ou R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; R7 é alquilo-l-3C e R8 é alquilo-l-3C ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 3, 4, 5 ou 6 membros ligado a espiro, R9 é -N(R11)R12, em que Rll e R12 em conjunto e com a inclusão do átomo de azoto ao qual estes estão ligados, formam um anel heterocíclico seleccionado do grupo consistindo em anel de pirrolidina-2,5-dion-l-ilo, isoindol-1,3-dion-2-ilo, 2-oxo-2,3-di-hidro-lH- indol-l-ilo, pirrolidin-2-on-l-ilo, piperidina-2,6-dion-l-ilo, morfolina-3,5-dion-4-ilo, tiomorfolina- 3,5-dion-4-ilo, tiomorfolina-l-óxido-3,5-dion-4-ilo e tiomorfolina-1,l-dióxido-3,5-dion-4-ilo; e n é 1 ou 2; 3 ou um estereoisómero do composto.
Alquilo-1-3 é um radical alquilo de cadeia linear tendo 1 a 3 átomos de carbono. São exemplos os radicais propilo, etilo e metilo.
Alquilo-l-2C é um radical alquilo de cadeia linear tendo 1 a 2 átomos de carbono. São exemplos os radicais etilo e metilo.
Alcoxilo-l-2C é um radical, que além do átomo de oxigénio, contém um radical alquilo de cadeia linear tendo 1 a 2 átomos de carbono. São exemplos os radicais etoxilo e metoxilo.
Alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor é, por exemplo, o radical perfluoroetoxilo, 1,2,2-trifluoroetoxilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, trifluorometoxilo e difluorometoxilo, dos quais é preferido o radical difluorometoxilo. "Predominantemente" neste contexto significa que mais de metade dos átomos de hidrogénio do grupo alcoxilo-l-2C está substituída por átomos de flúor.
Cicloalcoxilo-3-5C significa ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo ou ciclopentiloxilo.
Cicloalquilmetoxilo-3-5C significa ciclopropilmetoxilo, ciclobutilmetoxilo ou ciclopentilmetoxilo.
Como anéis de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligados a espiro pode ser referido o anel ciclopentano e o anel ciclo-hexano. 4
Como anéis de hidrocarboneto com 3, 4, 5 ou 6 membros ligados a espiro pode ser referido o anel de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano e ciclo-hexano.
Numa forma de realização preferida, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1, em que RI representa um derivado fenilo de fórmulas (a) ou (b)
em que R2 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R3 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C, cicloalcoxilo-3-5C, cicloalquil-3-5C-metoxilo e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R4 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R5 é alquilo-l-2C e R6 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo-l-2C; ou R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; 5 R7 é alquilo-l-3C e R8 é alquilo-l-3C ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarbonet o com 3, 4, 5 ou 6 membros ligado a espiro, R9 é -N(Rli; IR12, em que Rll e R12 em conjunto e com a inclusão do átomo de azoto ao qual estes est ão ligados, formam um anel heterocicli co seleccionado do grupo consistindo em anel de pirrolidina-2,5-dion-l-ilo, isoindol-1,3-dion-2-ilo, pirrolidin-2-on-l-ilo, piperidina-2,6-dion-l-ilo, morfolina-3,5-dion-4-ilo, tiomorfolina-3,5-dion-4-ilo, tiomorfolina-l-óxido-3,5-dion-4-ilo e tiomorfolina-1,l-dióxido-3,5-dion-4-ilo; e n é 1 ou 2; ou um estereoisómero do composto.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1, em que RI representa um derivado fenilo de fórmulas (a) ou (b) 6
em que R2 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R3 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R4 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R5 é alquilo-l-2C e R6 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo-l-2C ou R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; R7 é alquilo-l-3C e R8 em conjunt estão ligados, ou 6 membros 1 R8 é alqui carbono, de hidr< .o-l-3C ou R7 e ao qual estes carboneto com 5 ) com o átomo de formam um anel Lgado a espiro; R9 é -N(R11)R12, em que Rll e R12 em conjunto e com a inclusão do átomo de azoto ao qual estes estão ligados, formam um anel heterocíclico seleccionado do grupo consistindo em anel de pirrolidina-2,5-dion-l- 7 2-oxo-2,3-di-hidro-lH- ilo, isoindol-1, 3-dion-2-ilo, indol-l-ilo, pirrolidin-2-on-l-ilo, piperidina-2,6-dion-l-ilo, morfolina-3,5-dion-4-ilo, tiomorfolina- 3,5-dion-4-ilo, tiomorfolina-l-óxido-3,5-dion-4-ilo e tiomorfolina-1,l-dióxido-3,5-dion-4-ilo; e n é 1 ou 2; ou um estereoisómero do composto.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1, em que RI representa um derivado fenilo de fórmulas (a) ou (b)
em que R2 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R3 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R4 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R5 é alquilo-l-2C e R6 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo-l-2C ou R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; R7 é alquilo-l-3C e R8 é alquilo-l-3C ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; R9 é -N(R11)R12, em que Rll e R12 em conjunto e com a inclusão do átomo de azoto ao qual estes estão ligados, formam um anel heterociclico seleccionado do grupo consistindo em anel de pirrolidina-2,5-dion-l-ilo, isoindol-1,3-dion-2-ilo, pirrolidin-2-on-l-ilo, piperidina-2,6-dion-l-ilo, morfolina-3,5-dion-4-ilo, tiomorfolina-3,5-dion-4-ilo, tiomorfolina-l-óxido-3,5-dion-4-ilo e tiomorfolina-1, l-dióxido-3,5-dion-4-ilo; e n é 1 ou 2; ou um estereoisómero do composto.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1, em que RI representa um derivado fenilo de fórmulas (a) ou (b) 9
em que R2 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R3 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R4 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R5 é metilo e R6 é hidrogénio ou R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; R7 R8 R9 é alquilo-l-3C e é alquilo-l-3C; é -N(R11)R12, em que Rll e R12 em conjunto e com a inclusão do átomo de azoto ao qual estes estão ligados, formam um anel heterocíclico seleccionado do grupo consistindo em anel de pirrolidina-2,5-dion-l-ilo, morfolina-3,5-dion-4-ilo, tiomorfolina-3,5-dion-4-ilo e tiomorfolina-1,l-dióxido-3,5-dion-4-ilo; e 10 η é 1 ou 2; ou um estereoisómero do composto.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um compostos de fórmula 1, em que RI representa um derivado fenilo de fórmulas (a) ou (b) em que R2 é metoxilo; R3 é metoxilo; R4 é metoxilo; R5 é R7 metilo; R6 é hidrogénio ou R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; é metilo; R8 é metilo; R9 é -N (RI 1) R12, em que Rll e R12 em conjunto e com a inclusão do átomo de azoto ao qual estes estão ligados, formam um anel heterocíclico seleccionado do grupo consistindo em anel de pirrolidina-2,5-dion-l-ilo, morfolina-3,5-dion-4-ilo e tiomorfolina-3,5-dion-4-ilo; e n é 1. Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ou a um seu estereoisómero, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (a) e R2, R3, R7, R8, R9 e n são como definidos acima. 11
Numa forma de realizaçao preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ou a um seu estereoisómero, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (a), R2 é metoxilo, R3 é metoxilo e R7, R8 , R9 e n são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (a), R7 é metilo, R8 é metilo e R2, R3, R9 e n são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (a), R2 é metoxilo, R3 é metoxilo, R7 é metilo, R8 é metilo e R9 e n são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ou a um seu estereoisómero, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (a) , n é 1 e R2, R3, R7, R8 e R9 são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (a) , R2 é metoxilo, R3 é metoxilo, n é 1 e R7, R8 e R9 são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (a), R2 é metoxilo, R3 é metoxilo, R7 é metilo, R8 é metilo, n é 1 e R9 é como definido acima. 12
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ou a um seu estereoisómero, em que Ri representa um derivado fenilo de fórmula (a) , R9 é morfolina-3,5-dion-4-ilo e R2, R3, R7, R8 e n são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ou a um seu estereoisómero, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (a) , R9 é morfolina-3,5-dion-4-ilo, n é 1 e R2, R3, R7 e R8 são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ou a um seu estereoisómero, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (a) , R9 é pirrolidina-2,5-dion-l-ilo e R2, R3, R7, R8 e n são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ou a um seu estereoisómero, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (a) , R9 é pirrolidina-2,5-dion-l-ilo, n é 1 e R2, R3, R7 e R8 são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ou a um seu estereoisómero, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (b) e R4, R5; R6, R7, R8, R9 e n são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ou a um seu estereoisómero, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (b) , R4 é 13 metoxilo, R5 é metilo, R6 é hidrogénio e R7, R8 e R9 são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ou a um seu estereoisómero, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (b) , R4 é metoxilo, R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono ao qual estes estão ligados formam um anel de ciclopentano ligado a espiro e R7, R8 e R9 são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ou a um seu estereoisómero, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (b) , R7 é metilo, R8 é metilo e R4, R5, R6, R9 e n são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (b), R4 é metoxilo, R5 é metilo, R6 é hidrogénio, R7 é metilo, R8 é metilo e R9 e n são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (b) , R4 é metoxilo, R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono ao qual estes estão ligados formam um anel de ciclopentano ligado a espiro, R7 é metilo, R8 é metilo e R9 e n são como definidos acima. 14
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ou a um seu estereoisómero, em que Ri representa um derivado fenilo de fórmula (b) , n é 1 e R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ou a um seu estereoisómero, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (b) , R4 é metoxilo, R5 é metilo, R6 é hidrogénio, n é 1 e R7, R8 e R9 são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ou a um seu estereoisómero, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (b) , R4 é metoxilo, R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono ao qual estes estão ligados formam um anel de ciclopentano ligado a espiro, n é 1 e R7, R8 e R9 são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (b), R4 é metoxilo, R5 é metilo, R6 é hidrogénio, R7 é metilo, R8 é metilo, n é 1 e R9 é como definido acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (b) , R4 é metoxilo, R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono ao qual estes estão ligados formam um anel de ciclopentano ligado a espiro, R7 é metilo, R8 é metilo, n é 1 e R9 é como definido acima. 15
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ou a um seu estereoisómero, em que Ri representa um derivado fenilo de fórmula (b) , R9 é morfolina-3,5-dion-4-ilo e R4, R5, R6, R7, R8 e n são como definidos acima
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ou a um seu estereoisómero, em que Ri representa um derivado fenilo de fórmula (b) , R9 é morf olina-3,5-dion-4-ilo, n é 1 e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ou a um seu estereoisómero, em que Ri representa um derivado fenilo de fórmula (b) , R9 é pirrolidina-2,5-dion-l-ilo e R4, R5, R6, R7, R8 e n são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 1 ou a um seu estereoisómero, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (b) , R9 é pirrolidina-2,5-dion-l-ilo, n é 1 e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos acima.
Deve ser entendido que a invenção abrange todas as combinações de grupos substituintes aqui referidos acima. Em particular, a invenção abrange todas as combinações de grupos preferidos aqui descritos.
Os compostos da invenção podem conter, e. g. quando isolados na forma cristalina, quantidades variáveis de solventes. Consequentemente, são incluídos no âmbito da 16 invenção, todos os solvatos dos compostos de fórmula 1 e os seus estereoisómeros. Os hidratos são um exemplo preferido dos referidos solvatos.
Os compostos de fórmula 1 de acordo com a invenção incluem estereoisómeros. No caso de R7 e R8 representarem grupos diferentes e/ou R5 e -CH2R6 representarem grupos diferentes, os compostos de acordo com a invenção têm um ou dois centros de estereogénicos. Cada dos referidos centros estereogénicos pode ter a configuração absoluta R ou a configuração absoluta S (de acordo com Cahn, Ingold e Prelog).
Consequentemente, os estereoisómeros (4R) e (4S) no caso de um composto de fórmula la* e os estereoisómeros (2R, 4R) , (2R, 4S), (2S, 4R) e (2S, 4R) no caso de um composto de fórmula lb*
17 sao parte da invenção (os números referem-se aos átomos indicados nas fórmulas la* e 1 b *) . A invenção inclui ainda todas as misturas dos estereoisómeros referidos acima independentemente da proporção, incluindo racematos. A invenção refere-se ainda aos compostos de fórmula 4, que são intermediários-chave no processo de produção dos compostos de fórmula 1 de acordo com a invenção como aqui descrito abaixo. A invenção refere-se, consequentemente, também, a um composto de fórmula 4,
em que RI representa um derivado fenilo de fórmulas (a) ou (b) 18
em que R2 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R3 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C, cicloalcoxilo-3-5C, cicloalquil-3-5C-metoxilo e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R4 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R5 é alquilo-l-2C e R6 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo-l-2C ou R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; R7 é alquilo-l-3C e R8 é alquilo-l-3C ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 3, 4, 5 ou 6 membros ligado a espiro; um seu sal, um seu estereoisómero ou um sal do seu estereoisómero. 19
Os sais dos compostos de fórmula 4 ou os sais dos seus estereoisómeros incluem todos os sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos e sais com bases, especialmente todos os sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e sais com bases, particularmente todos os sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e sais com bases normalmente utilizadas na farmácia.
Os exemplos de sais de adição de ácidos incluem, mas não estão limitados a cloridratos, bromidratos, fosfatos, nitratos, sulfatos, acetatos, trifluoroacetatos, citratos, D-gluconatos, benzoatos, 2-(4-hidroxibenzoil)benzoatos, butiratos, sulfossalicilatos, maleatos, lauratos, malatos, lactatos, fumaratos, succinatos, oxalatos, tartaratos, estearatos, benzenossulfonatos (besilatos), toluenossulfonatos (tosilatos), metanossulfonatos (mesilatos) e 3-hidroxi-2-naftoatos. Destes, são preferidos os cloridratos.
Os exemplos de sais com bases incluem, mas não estão limitados a sais de litio, sódio, potássio, cálcio, aluminio, magnésio, titânio, amónio, meglumina e guanidinio.
Os sais incluem sais insolúveis em água e, particularmente, solúveis em água.
Os compostos de fórmula 4, os sais, os estereoisómeros e os sais dos seus estereoisómeros podem conter, e. g. quando isolados na forma cristalina, quantidades variáveis de solventes. Estão incluídos no âmbito da invenção, consequentemente, todos os solvatos dos compostos de fórmula 4, 20 assim como os solvatos dos sais, os estereoisómeros e os sais dos estereoisómeros dos compostos de fórmula 4.
Numa forma de realização preferida a invenção refere-se a um composto de fórmula 4, em que RI representa um derivado fenilo de fórmulas (a) ou (b)
(b) em que R2 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R3 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R4 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R5 é alquilo-l-2C e R6 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo-l-2C ou R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; R7 é alquilo-l-3C e 21 R8 é alquilo-l-3C ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; um seu sal, um seu estereoisómero ou um sal do seu estereoisómero.
Numa outra forma de realização preferida, a invenção refere-se a um composto de fórmula 4, em que
Rl representa um derivado fenilo de fórmulas (a) ou (b)
em que R2 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R3 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R4 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R5 é metilo e R6 é hidrogénio ou R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono, 22 R7 R8 ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; é alquilo-l-3C e é alquilo-l-3C; um seu sal, um seu estereoisómero ou um sal do seu estereoisómero. Numa forma de realização preferida adicional a invenção refere-se a um compostos de fórmula 4, em que RI representa um derivado fenilo de fórmulas (a) ou (b)
R6 em que R2 é metoxilo; R3 é metoxilo; R4 é metoxilo; R5 é metilo; R6 é hidrogénio ou R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; R7 é metilo; R8 é metilo; 23 ou um seu sal.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 4, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (a), R2 é metoxilo, R3 é metoxilo, R7 é metilo e R8 é metilo ou um seu sal.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 4, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (b), R4 é metoxilo, R5 é metilo, R6 é hidrogénio, R7 é metilo e R8 é metilo ou um seu sal.
Numa forma de realização preferida adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula 4, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (b) , R4 é metoxilo, R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de ciclopentano ligado a espiro, R7 é metilo e R8 é metilo ou um seu sal.
Os compostos de fórmula 4 incluem estereoisómeros. No caso de R7 e R8 representarem grupos diferentes e/ou R5 e -CH2R6 representarem grupos diferentes, os compostos de fórmula 4 têm um ou dois centros de estereogénicos. Cada um dos referidos centros estereogénicos pode ter a configuração absoluta R ou a configuração absoluta S (de acordo com Cahn, Ingold e Prelog).
Consequentemente, os estereoisómeros (4R) e (4S) no caso de um composto de fórmula 4a* e os estereoisómeros (2R, 4R) , (2R, 4S), (2S, 4R) e (2S, 4R) no caso de um composto de fórmula 4b* 24
6
são parte da invenção (os números referem-se aos átomos indicados nas fórmulas 4a* e 4b *). A invenção inclui ainda todas as misturas dos estereoisómeros referidos acima independentemente da proporção, incluindo racematos.
Os compostos de fórmula 1 e os compostos de fórmula 4 de acordo com a invenção podem ser preparados como se segue.
Como mostrado no esquema de reacção 1 os compostos de fórmula 1, em que Rl, R7, R8 e R9 têm os significados referidos acima e n é 1 podem ser obtidos fazendo reagir um composto correspondente de fórmula 2 com um composto de fórmula R9-H, em que R9 tem os significados referidos acima num solvente adequado, tais como, por exemplo N,N-dimetilformamida, 1-metil- 25 pirrolidin-2-ona, etanol, 2-propanol, 1-propanol, butanol, acetonitrilo ou tetra-hidrofurano, de um modo preferido na presença de uma base, tais como, por exemplo carbonato de potássio, carbonato de sódio ou diisopropiletilamina e de um modo preferido a uma temperatura aumentada até ao ponto de ebulição do solvente a ser utilizado.
Os compostos de fórmula 2, em que Rl, R7 e R8 têm os significados referidos acima podem ser obtidos fazendo reagir um composto correspondente de fórmula 4 com cloreto de cloroacetilo ou anidrido cloroacético num solvente inerte, tais como, por exemplo diclorometano, clorofórmio, tolueno, tetra-hidrofurano ou acetonitrilo, de um modo preferido na presença de uma base, tal como, por exemplo trietilamina ou diisopropiletilamina, de um modo preferido a uma temperatura entre 0 °C e a temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula 1, em que Rl, R7, R8 e R9 têm os significados referidos acima e n é 2 podem ser obtidos fazendo reagir um composto correspondente de fórmula 3 com um composto de fórmula R9-H, em que R9 tem os significados referidos acima num solvente adequado, tais como, por exemplo N,N-dimetilformamida, 1-metil-pirrolidin-2-ona, metanol, etanol, tetra-hidrofurano, diclorometano ou tolueno, de um modo preferido na presença de uma base, tais como, por exemplo carbonato de potássio, carbonato de sódio, diisopropiletilamina ou trietilamina e de um modo preferido a uma temperatura aumentada até ao ponto de ebulição do solvente a ser utilizado.
Os compostos de fórmula 3, em que Rl, R7 e R8 têm os significados referidos acima podem ser preparados fazendo reagir um composto correspondente de fórmula 4 com cloreto de prop-2- 26 enoílo num solvente inerte, tais como, por exemplo diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo ou tetra-hidrofurano, de um modo preferido na presença de uma base, tais como, por exemplo trietilamina ou diisopropiletilamina. A reacção é de um modo preferido realizada à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula 4, em que Rl, R7 e R8 têm os significados referidos acima podem ser preparados fazendo reagir um composto correspondente de fórmula 5 com um derivado de piperdina activado na posição 4 e protegido na 1 posição, tais como, por exemplo terc-butil 4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-l-carboxilato ou terc-butil 4-(metanossulfoniloxi)-piperidina-l-carboxilato num solvente inerte, tal como, por exemplo N,N-dimetilformamida, l-metil-pirrolidin-2-ona ou dioxano, na presença de uma base forte, tal como, por exemplo etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio e de um modo preferido a uma temperatura aumentada, tal como, por exemplo 80 a 150 °C.
Alternativamente, os compostos de fórmula 4, em que Rl, R7 e R8 têm os significados referidos acima podem ser preparados fazendo reagir um composto correspondente de fórmula 6 com di-cloridrato de piperidin-4-il-hidrazina num sistema de solventes de metanol/água, de um modo preferido a temperaturas aumentadas, especialmente no ponto de ebulição do sistema de solventes a ser utilizado.
Os compostos de fórmula 5, em que Rl, R7 e R8 têm os significados referidos acima podem ser obtidos fazendo reagir um éster do ácido β-oxobenzenopropiónico a,a-dissubstituído de fórmula 6 adequadamente substituído, com hidrato de hidrazina num solvente adequado, tal como, por exemplo um álcool como 27 etanol ou metanol, de um modo preferido a uma temperatura aumentada, especialmente no ponto de ebulição do solvente a ser utilizado. 0 éster do ácido β-oxobenzenopropiónico a, a-dissubstituído pode ser um éster alquílico-l-4C; é particularmente preferido - como mostrado no esquema de reacção 1 - o éster metilico.
Os compostos de fórmula 6, em que Rl, R7 e R8 têm os significados referidos acima podem ser preparados fazendo reagir um derivado de ácido benzóico activado de fórmula 8, em que Rl tem os significados referidos acima com um éster de fórmula 7, em que R7 e R8 têm os significados referidos acima, num solvente inerte, tais como, por exemplo tetra-hidrofurano, éter dietilico, tolueno, N,N-dimetilformamida ou 1-metil-pirrolidin-2-ona, na presença de uma base forte, tais como por exemplo diisopropilamina de litio, butil-litio ou hidreto de sódio, a temperaturas baixas, de um modo preferido abaixo de -40 °C. Ésteres adequados de fórmula 7 são, por exemplo, 2-metilproponato de metilo, 2-metilbutanoato de metilo, 2-etilbutanoato de metilo, 2-metilpentanoato de metilo e ciclopentancarboxilato de metilo.
Os ésteres de fórmula 7 estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordo com os processos conhecidos na técnica.
Os derivados ácidos benzóico activados de fórmula 8 podem ser obtidos, por exemplo, de acordo com os processos descritos nos pedidos de patente internacional W092/12961, WO94/02465, WO95/01338 e WO96/03399. 28
No pedido de patente europeia EP0126651 é descrita uma via de síntese alternativa para compostos de fórmula 5.
Esquema de reacção 1:
29
Os compostos de fórmula 1 podem ser convertidos em compostos adicionais de fórmula 1 por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo • pode ser preparado um composto de fórmula 1, em que R9 é um anel de tiomorfolina-l-óxido-3, 5-dion-4-ilo ou de tiomorfolina-1,l-dióxido-3,5-dion-4-ilo a partir de um composto de fórmula 1, em que R9 é um anel de tiomorfolina-3, 5-dion-4-ilo por uma reacção de oxidação, por exemplo utilizando ácido 3-cloroperbenzóico em diclorometano como um oxidante.
Uma possibilidade adicional para preparar os compostos de fórmula 1 consiste em utilizar um grupo temporariamente protector para introduzir um substituinte especifico no final de uma sequência de reacção. Este método pode ser utilizado vantajosamente, por exemplo, para introduzir diferentes grupos alcoxilo na posição do substituinte R3. Os exemplos 5, 6 e 7 foram preparados utilizando esse método; neste caso, o grupo benzilo serviu como um grupo temporariamente protector de um grupo hidroxilo na posição R3. É conhecido dos especialistas na técnica que, se existirem vários centros reactivos num composto inicial ou intermediário, pode ser necessário bloquear um ou mais centros reactivos temporariamente com grupos protectores para permitir que uma reacção ocorra especificamente no centro de reacção pretendido. Por exemplo, em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3a Ed. ou em P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medicai Publishers, 2000 é encontrada uma descrição detalhada da utilização de um grande número de grupos protectores comprovados. 30
Os compostos de acordo com a invenção são isolados e purificados de uma forma conhecida per se, e. g. destilando o solvente in vacuo e recristalizando o resíduo obtido a partir de um solvente adequado ou submetendo-o a um dos métodos de purificação normais, tal como cromatografia em coluna num material de suporte adequado.
Os sais dos compostos de fórmula 4 e os seus estereoisómeros podem ser obtidos dissolvendo o composto livre num solvente adequado (por exemplo uma cetona, tais como acetona, metiletilcetona ou metilisobutilcetona, um éter, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano, um hidrocarboneto clorado, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, um álcool alifático de baixo peso molecular, tais como metanol, etanol ou isopropanol, um éster alifático de baixo peso molecular, tais como acetato de etilo ou acetato de isopropilo ou água) que contém o ácido ou a base pretendidos ou ao qual depois é adicionado o ácido ou a base pretendidos. Podem ser utilizados o ácido ou a base na preparação do sal, dependendo de se tratar de um ácido ou de uma base mono ou polibásicos e dependendo do sal que é pretendido, numa proporção quantitativa equimolar ou uma diferente desta. Os sais são obtidos por filtração, reprecipitação, precipitação com um não-solvente do sal ou evaporando o solvente. Os sais obtidos podem ser convertidos nos compostos livres que, por sua vez, podem ser convertidos em sais. Desta forma, sais farmaceuticamente inaceitáveis, que podem ser obtidos, por exemplo, como produtos de processo no fabrico a uma escala industrial, podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis por processos conhecidos do especialista na técnica. 31
Podem ser obtidos diastereómeros puros e enantiómeros puros dos compostos de acordo com a invenção e. g. por síntese assimétrica, utilizando compostos de partida quirais na síntese e por repartição das misturas enantioméricas e diasterioméricas obtidas na síntese. De um modo preferido, são obtidos compostos diastereoméricos puros e enantioméricos puros da invenção utilizando na síntese compostos de partida quirais.
As misturas enantioméricas e diastereoméricas podem ser repartidas em enantiómeros puros e diastereómeros puros por métodos conhecidos de um especialista na técnica. De um modo preferido, as misturas diastereoméricas são separadas por cristalização, em particular, cristalização fraccionada ou cromatografia. As misturas enantioméricas podem ser separadas e. g. por formação de diastereómeros com um agente auxiliar quiral, resolvendo o diastereómeros obtido e removendo o agente auxiliar quiral. Como agentes auxiliares quirais, por exemplo, podem ser utilizados ácidos quirais para separar bases enantioméricas e podem ser utilizadas bases quirais para separar ácidos enantioméricos através da formação de sais diastereoméricos. Além disso, podem ser formados derivados diastereoméricos tal como ésteres diastereoméricos a partir de, respectivamente, misturas enantioméricas de alcoóis ou misturas enantioméricas de ácidos utilizando, respectivamente, ácidos quirais ou alcoóis quirais como agentes auxiliares quirais. Adicionalmente, podem ser utilizados complexos diastereoméricos ou clatratos diastereoméricos para separar misturas enantioméricas. Alternativamente, podem ser repartidas misturas enantioméricas utilizando colunas de separação quirais em cromatografia. Outro método adequado para o isolamento de enantiómeros é a separação enzimática. 32
Os exemplos seguintes ilustram a invenção com maior detalhe. Podem ser preparados de um modo análogo, compostos de acordo com a invenção adicionais, cuja preparação não seja explicitamente descrita.
Os compostos, que são referidos nos exemplos e os seus estereoisómeros representam formas de realização preferidas da invenção.
Exemplos São utilizadas as abreviaturas seguintes: min: minutos, h: hora(s), DCM: diclorometano, THF: tetra-hidrofurano, EA: acetato de etilo, DMF: N,N-dimetilformamida, P. f.: ponto de fusão, t.a.: temperatura ambiente (20 a 25 °C) , MS: espectrometria de massa e calc: calculado.
Produtos finais 1. 4—(2—{4—[3—(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)morfolina-3,5-diona São aquecidos 1,0 g de 2-[1-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona (composto Al), 0,5 g de morfolina-3,5-diona e 1,0 g de K2CO3 em 20 mL de DMF durante 17 h a 80-100 °C. O DMF é removido ín vacuo e o resíduo dissolvido em 70 mL de DCM, lavado quatro vezes com 3 0 mL de água e 2 0 mL de H2S04 0,5 Μ. A camada de DCM é seca 33 sobre MgS04 e concentrada in vacuo. 0 produto do título é cristalizado a partir de éter dietílico. P. f. 156-157 °C. 2. l-(2-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4, 5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona São suspensas 7,4 g de 2-[1-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(3,4-dimetoxif enil) -4, 4-dimetil-2,4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona (composto Al) e 3,6 g de succinimida em 50 mL de 2-propanol e aquecidas a 50 °C. São adicionadas 5,1 g de carbonato de potássio em porções durante 1 h. Após a adição de carbonato de potássio a mistura de reacção é agitada durante 30 min a 50 °C, depois durante 3-4 h a 75 °C até que a reacção esteja completa. Após agitação durante 3-4 h a 75 °C, o aquecimento é desligado e é permitido que a mistura arrefeça lentamente até à t.a. São adicionados 100 mL de água, a mistura é agitada durante 0,5 h à t.a. e o produto cristalizado é filtrado. O produto é seco a 50 °C num secador de vácuo.
P. f. 218-220 °C 3. l-(2-{4-[3-(3,4-dietoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo 1 utilizando 2-[1-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(3,4- 34 dietoxifenil) -4, 4-dimetil-2,4-di-hidro-3/í-pirazol-3-ona (composto A2) e succinimida como compostos de partida.
P. f. 211-213 °C 4. 1—[2—(4—{3—[3—(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-l H-pirazol-l-il}piperidin-l-il)-2-oxoetil]pirrolidina-2,5-diona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo 1 utilizando 2-[1-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5 - [3- (ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-4,4-dimetil-2,4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona (composto A3) e succinimida como compostos de partida.
P. f. 104-109 °C 5. 1—[2—(4—{3—[3—(ciclopropilmetoxi)-4-metoxifenil]-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il}piperidin-l-il)-2-oxoetil]pirrolidina-2,5-diona É submetida uma mistura de 1 g de 1-(2-{4-[3-(3-hidroxi-4-metoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-líí-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona (composto A4) , 0,7 g de bromometilciclopropano e 1 g de carbonato de potássio em 100 mL de acetonitrilo a refluxo durante 8 h após o que o solvente é evaporado. 0 resíduo é repartido entre acetato de etilo e água, a camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e o EA evaporado. O resíduo é cristalizado a partir de acetato de etilo. 35
P. f. 129-131 °C 6. 1—[2—(4—{3—[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il}piperidin- 1-il)-oxoetil]pirrolidina-2,5-diona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo 5 utilizando 1—(2—{4—[3—(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4,4-dimeti1-5- oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil) pirrolidina-2,5-diona (composto A4) e 1, 1, 1-trifluoro-2- iodoetano como compostos de partida.
P. f. 101-106 °C 7. 1—(2—{4—[3—(3-etoxi-4-metoxifenil)-4,4-dimeti1-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il} - 2- oxoetil)pirrolidina-2,5-diona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo 5 utilizando 1—(2—{4—[3—(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4,4-dimeti1-5- oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil) pirrolidina-2,5-diona (composto A4) e iodoetano como compostos de partida.
P. f. 186-187 °C 36 8. 1—(2—{4—[3—(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-di-hidro-l- benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-l H-pirazol-1-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo 1 utilizando 2-[1-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(7-metoxi-2,2- dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2,4-di-hidro-3i7-pirazol-3-ona (composto A5) e succinimida como compostos de partida.
P. f. 214-215 °C 9. 1-(2-{4-[3-(7-metoxi-3H-espiro [1-benzofurano-2,1' -ciclopentan]-4-il)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo 1 utilizando 2 - [1- (cloroacetil) piperidin-4-il] - 5- ( 7-metoxi-3íí- espiro[1-benzofurano-2,1'-ciclopentan]-4-il)-4,4-dimetil-2,4-di-hidro-3íí-pirazol-3-ona (composto A6) e succinimida como compostos de partida. P. f.
220-222 °C 10. l-(2-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dietil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona O composto do titulo pode ser preparado analogamente como descrito para o exemplo 1 utilizando 2-[1-(cloroacetil)piperidin 37 — 4 — i 1 ] -5- (3,4-dimetoxifenil) -4, 4-dietil-2, 4-di-hidro-3i7-pirazol-3-ona (composto A7) e succinimida como compostos de partida. 11. l-(2-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4-metil-5-oxo-4-propil-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il} - 2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo 1
utilizando 2 - [1-(cloroacetil)piperidin-4-il]—5—(3,4 — dimetoxifenil ] l -4-met il-4-propil-2 , 4-di-hidro-3i7-pirazol-3-ona (composto A8) e succinimida como compostos de partida. P. f. 167-169 °C 12. 1-(2- - {4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4-etil-4-meti1-5-oxo- 4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo 1
utilizando 2-[l-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(3,4- dimetoxifenil; l -4-et il-4-met il-2 , 4-di-hidro-3i7-pirazol-3-ona (composto A9) e succinimida como compostos de partida. P. f. 121-124 °C 38 13. 1—(2—{4—[4—{3,4-dimetoxifenil)-l-oxo-2,3-diazaspiro[4.4]non-3-en-2-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo 1 utilizando 2-[1-(cloroacetil)piperidin-4-il]-4-(3,4- dimetoxifenil)-2,3-diazaspiro[4.4]non-3-en-l-ona (composto AIO) e succinimida como compostos de partida.
P. f. 186-189 °C 14. 2—(2—{4—[3—(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)-1H-isoindole-1,3(2H)-diona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo 1 utilizando 2-[1-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(3,4- dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-2, 4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona (composto Al) e ftalimida como compostos de partida.
P. f. 209-211 °C 15. 1—(2—{4—[3—(3,4-Dimetoxi-fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazol-l-il]-piperidin-l-il}-2-oxo-etil)-piperidina-2,6-diona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo 1 utilizando 2-[l-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(3,4- dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-2, 4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona (composto Al) e 2,6-dioxopiperidina como compostos de partida.
P. f. 146-149 °C 39 16. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-{1- [ (2-oxopirrolidin-l-il)acetil]piperidin-4-il}-2,4-di-hidro-3H-pirazol-3-ona É agitada uma mistura de 0,5 g de cloridrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-di-hidro-3ff-pirazol-3-ona (composto Bl), 0,24 g de cloreto de (2-oxo-pirrolidin-l-il) acetilo e 0,5 mL de trietilamina em 50 mL de diclorometano durante 30 min e lavada subsequentemente com carbonato de sódio aquoso. Após secagem sobre sulfato de magnésio o solvente é evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna [sílica, acetato de etilo/metanol: 6:1 (Vol/Vol)]. Cristalizado a partir de éter dietílico.
P. f. 125-131 °C 17. 4—(2—{4—[3—(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)tiomorfolina-3,5-diona É aquecida uma mistura de 1 g de cloridrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(l-glicilpiperidin-4-il)-4,4-dimetil-2, 4-di-hidro-3i7-pirazol-3-ona (composto Fl), 0,3 g de trietilamina, 0,34 g de 2,6-dioxotiomorfolina e 0,83 g de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida em 5 mL de diclorometano num recipiente selado durante 10 min a 150 °C em micro-ondas. Após arrefecimento até à t.a., são adicionados 100 mL de DCM e a mistura resultante é lavada com água. Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação do solvente, o composto do título é purificado por cromatografia em coluna 40 [sílica, acetato de etilo]. 0 composto do título é cristalizado a partir de éter dietílico.
P. f. 121-124 °C 18. 1,1-dióxido de 4-(2-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)tiomorfolina-3,5-diona E arrefecida uma solução de 0,5 g de 4—(2—{4—[3—(3,4— dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il] piperidin-l-il}-2-oxoetil)tiomorfolina-3,5-diona (composto 17) em 20 mL de DCM a 0 °C; depois são adicionadas 0,57 g de ácido 3-cloroperbenzóico. A mistura resultante é agitada durante mais 20 min e é subsequentemente lavada com carbonato de sódio aquoso. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é evaporado. O composto do título é cristalizado a partir de acetato de etilo.
P. f. 146-148 °C 19. 1—(3—{4—[3—(3,4-0imetoxi-fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazol-l-il]-piperidin-l-il}-3-oxo-propil)-pirrolidina-2,5-diona É agitada uma mistura de 1 g de cloridrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-di-hidro-3ff-pirazol-3-ona (composto Bl), 0,5 g de cloreto de prop-2-enoílo e 1 mL de trietilamina em 100 mL de DCM durante 30 min e é subsequentemente lavada com carbonato de sódio aquoso. Após 41 secagem sobre sulfato de magnésio, o solvato é evaporado; o resíduo é dissolvido em DMF, são adicionadas 1 g de carbonato de potássio e 0,3 g de succinimida e a mistura resultante é aquecida durante 4 h -J O O O 0 solvente é removido por evaporação; 0 resíduo é dissolvido em EA e lavado com água. Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação 1 do solvente, 0 composto do título é cristalizado a partir de éter dietílico.
P. f. 207-209 °C 20. 1—(2—{4—[3—(3,4-Dimetoxi-fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazol-l-il]-piperidin-l-il}-2-oxo-etil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
São aquecidos 0,5 g de 2-[1-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(3, 4-dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-2,4-di-hidro-3ff-pirazol-3-ona (composto Al), 0,16 g de 1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona e 0,7 g de K2CO3 em 20 mL de acetonitrilo em refluxo durante 10 h. O acetonitrilo é removido in vacuo e o resíduo é dissolvido em 70 mL de acetato de etilo e lavado quatro vezes com 30 mL de água. A camada orgânica é seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo. O produto do título é isolado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente: acetato de etilo até acetato de etilo/metanol 4:1).
P. f. 178 °C 42
Compostos de Partida AI. 2-[l-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-di-hidro-3i7-pirazol-3-ona São dissolvidas 157,1 g de cloridrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-di-hidro-3ií-pirazol-3-ona (composto Bl) em 1000 mL de DCM e 130 mL de trietilamina e arrefecidas num banho de gelo. É adicionada uma solução de 75 g de anidrido cloroacético em 200 mL de DCM, o banho de gelo é removido e a mistura é agitada à t.a. até que o material inicial seja consumido (60 min). A mistura de reacção é lavada com 400 mL de água, 200 mL de Na2CC>3 1 M (duas vezes) , seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo. 0 composto do titulo é purificado filtrando sobre silica em EA e cristalizado a partir de éter dietilico.
P. f. 146-148 °C
Alternativa: São suspensas 430 g de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-di-hidro-3i7-pirazol-3-ona (composto Bl; alternativa de síntese 2) e 215 g de carbonato de potássio em 6,5 L de DCM. A mistura é aquecida em refluxo e são adicionadas 162 g de cloreto de cloroacetilo gota a gota durante 1 h. A mistura é agitada à temperatura de refluxo durante 5 h, depois são adicionadas 30 g de carbonato de potássio e mais 36 g de cloreto de cloroacetilo. Após 1 h de tempo de reacção adicional sob refluxo a reacção está completa. São adicionadas 116 g de ácido acético à mistura durante 10 min, depois a mistura é 43 arrefecida até 20 °C e durante o arrefecimento são adicionados 3 L de água. A camada orgânica é separada da camada aquosa; a camada orgânica é lavada duas vezes com 1,5 L de água. As camadas aquosas combinadas são extraídas duas vezes com 0,5 L de DCM. As camadas orgânicas são combinadas e são destilados 6 L in vacuo. Depois são adicionados 2,5 L de éter terc-butil-metilíco e a solução é concentrada in vacuo até ao início da cristalização (são destilados cerca de 0,8 litros). A suspensão é arrefecida e agitada de um dia para o outro. A suspensão é filtrada, o sólido é seco in vacuo a 50 °C.
P. f. 146,5-148,5 °C A2. 2-[1-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(3,4-dietoxifenil)-4, 4-dimetil-2, 4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo AI utilizando cloridrato de 5-(3,4-dietoxifenil)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-di-hidro-3ff-pirazol-3-ona (composto B2) e anidrido cloroacético como compostos de partida. MS [M+H] calc: 436 encontrado: 436 A3 . 2 - [ 1-(cloroacetil)piperidin-4-il]— 5 —[3 — (ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-4,4-dimetil-2,4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo AI utilizando cloridrato de 5-[3-(ciclopropilmetoxi)-4- (difluorometoxi)fenil]-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-di- 44 hidro-3fí-pirazol-3-ona (composto B3) e anidrido cloroacético como compostos de partida. MS [M+H]: calc: 484 encontrado: 484 A4. 1—(2—{4—[3—(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il} -2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona
Passo 3: é submetida uma mistura de 5,5 g de 1—[2—(4—{3—[3— (benziloxi)-4-metoxifenil]-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il}piperidin-l-il)-2-oxoetil]pirrolidina-2,5-diona (ver abaixo), 0,2 g de Pd/C a 10% e 3 g de formiato de amónio em 150 mL de metanol a refluxo durante 10 min. Após arrefecimento até à t.a., a mistura é filtrada sobre Hyflo e a solução é evaporada. O resíduo é lavado com EA e seco.
P. f. 136-139 °C
Passo 2: 1-[2-( 4-{3-[3-(benziloxi)-4-metoxifenil]-4, 4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il}-piperidin-l-il)-2-oxoetil] pirrolidina-2,5-diona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo 1 utilizando 5-[3-(benziloxi)-4-metoxifenil]-2-[1-(cloroacetil) piperidin-4-il] -4, 4-dimetil-2, 4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona (ver abaixo) e succinimida como compostos de partida.
P. f. 212-214 °C 45
Passo 1: 5-[3-(benziloxi)-4-metoxifenil]-2-[1-(cloroacetil) piperidin-4-il] -4, 4-dimetil-2,4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo AI utilizando cloridrato de 5-[3-(benziloxi)-4-metoxifenil]-4, 4-dimetil-2-piperidin-4-il-2, 4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona (composto B4) e anidrido cloroacético como compostos de partida.
P. f. 93-97 °C A5 . 2-[1-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2,4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo AI utilizando cloridrato de 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona (composto B5) e anidrido cloroacético como compostos de partida.
P. f. 205-207 °C A6. 2-[l-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(7-metoxi-3H-espiro[l-benzofurano-2,1'-ciclopentan]-4-il)-4,4-dimetil-2,4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo AI utilizando cloridrato de 5-( 7-metoxi-3i7-espiro [ 1-benzofurano-2,1 '-ciclopentan]-4-il)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-di- 46 hidro-3/í-pirazol-3-ona (composto B6) e anidrido cloroacético como compostos de partida.
P. f. 208-213 °C A7 . 2-[l-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(3,4-dimetoxifenil) -4, 4-dietil-2, 4-di-hidro-3ff-pirazol-3-ona O composto do título pode ser preparado analogamente como descrito para o exemplo AI utilizando cloridrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dietil-2-piperidin-4-il-2,4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona (composto B7) e anidrido cloroacético como compostos de partida. A8 . 2-[1-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(3, 4-dimetoxifenil)-4-metil-4-propil-2,4-di-hidro-3H-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para AI utilizando cloridrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-metil-2-piperidin-4-il-4-propil-2,4-di-hidro-3#-pirazol-3-ona (composto B8) e anidrido cloroacético como compostos de partida. MS [M+H] calc: 436 encontrado: 436 A9 . 2-[1-(cloroacetil)piperidin-4-il]-5-(3, 4-dimetoxifenil)-4-etil-4-metil-2,4-di-hidro-3ií-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para AI utilizando cloridrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-etil-4-metil-2-piperidin- 47 e anidrido 4-Í1-2,4-di-hidro-3tf-pirazol-3-ona (composto B9) cloroacético como compostos de partida. MS [M+H] calc: 422 encontrado: 422 AIO . 2 - [ 1-(cloroacetil)piperidin-4-il]-4-(3,4-dimetoxifenil)-2,3-diazaspiro[4.4]non-3-en-l-ona
Preparada analogamente como descrito para AI utilizando cloridrato de 4-(3,4-dimetoxifenil)-2-piperidin4-il-2,3- diazaspiro[4.4]non-3-en-l-ona (composto B10) e anidrido cloroacético como compostos de partida. MS [M+H] calc: 434 encontrado: 434 BI. cloridrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona
Alternativa 1: Preparação do composto do titulo a partir do composto Cl: São suspensas 20 g de NaH (60% em óleo mineral) em 500 mL de DMF seco sob uma camada de azoto seco. São adicionadas 124 g de 5- (3,4-dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-2, 4-di-hidro-3fí-pirazol-3- ona (composto Cl) em porções e agitadas durante mais 30 min à t.a. A solução fica ligeiramente amarela. São adicionadas 168 g de 4-(Tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-l-carboxilato de terc- butilo (composto El) a 150 mL de DMF numa porção e a mistura é colocada num banho de óleo pré-aquecido (140 °C) e 48 aquecida durante 1,0 h. A mistura é arrefecida até 50 °C (parte do toluenossulfonato de sódio cristaliza) são adicionados 1000 mL de água e a mistura é extraída com 200 mL de acetato de etilo (cinco vezes) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com 100 mL de água (cinco vezes), 50 mL de solução salina, secas sobre MgS04 e concentradas in vacuo. O óleo obtido é dissolvido em 300 mL de etanol e são adicionados 300 mL de H2SO4 1 M e é aquecido em refluxo durante 60 min. 0 etanol é removido in vacuo, são adicionados 200 mL de água e lavado com 100 mL de DCM (cinco vezes) . A camada aquosa é basificada com 40 g de NaOH em 250 mL água e extraída com 200 mL de diclorometano (três vezes), seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo. O óleo é suspenso em 300 mL de etanol com 30 mL de ácido clorídrico concentrado e aquecido até que este se dissolva. 0 arrefecimento em gelo provoca precipitação.
P. f. 217-220 °C
Alternativa 2: Preparação de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-di-hidro-3íí-pirazol-3-ona a partir do composto Dl: São dissolvidas 1000 g de 3-(3,4-dimetoxifenil)-2,2-dimetil -3-oxopropanoato de metilo (composto Dl) em 10,5 L de metanol. São adicionadas rapidamente 2500 g de di-cloridrato de piperidin-4-il-hidrazina, dissolvidas em 4 L de água. A mistura é aquecida em refluxo e armazenada à temperatura de refluxo durante 4 dias. A mistura de reacção é arrefecida a 20 °C, são adicionados 10 L de água e depois o metanol é removido por destilação in vacuo. A solução aquosa é deixada de um dia para o outro à t.a. A solução é arrefecida e é adicionado hidróxido de 49 sódio aquoso (c=10 mol/L) (cerca de 2 L) durante 4 a 5 h mantendo a temperatura abaixo de 20 °C e o pH deve ser superior a 13. O produto cristaliza durante a adição de hidróxido de sódio. A mistura é agitada durante 1 h a 10 °C, filtrada sobre uma prensa de filtro e lavada com 0,5 L de água. O produto é seco a 50 °C num secador de circulação de ar.
P. f. 119-122 °C B2. cloridrato de 5-(3,4-dietoxifenil)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo BI (Alternativa 1) utilizando 5-(3,4-dietoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-di-hidro-3ff-pirazol-3-ona (composto C2) e 4-(Tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (composto El) como compostos de partida. P. f.
221-224 °C B3. cloridrato de 5-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi) fenil]-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-di-hidro-3ff-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo BI (Alternativa 1) utilizando 5-[3-(ciclopropilmetoxi)-4- (difluorometoxi)fenil]-4,4-dimetil-2,4-di-hidro-3ií-pirazol-3-ona (composto C3) e 4-(Tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (composto El) como compostos de partida. 50
P. f. 236-237 °C B4. cloridrato de 5-[3-(benziloxi)-4-metoxifenil]-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo BI (Alternativa 1) utilizando 5-[3-(benziloxi)-4-metoxifenil]-4,4-dimetil-2,4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona (composto C4) e 4-(Tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (composto El) como compostos de partida. P. f. 243 °C (com decomposição) B5. cloridrato de 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-il) -4, 4-dimetil-2-piperidin-4-il-2, 4-di-hidro-3í/-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo BI (Alternativa 1) utilizando 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-4-il) -4, 4-dimetil-2, 4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona (composto C5) e 4-(Tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (composto El) como compostos de partida.
P. f.> 260 °C 51 Β6 . cloridrato de 5-( 7-metoxi-3/í-espiro [ l-benzofurano-2, 1' -ciclopentan]-4-il)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-di-hidro-3H-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo BI (Alternativa 1) utilizando 5-(7-metoxi-3íí-espiro [ 1-benzofurano-2, 1 '-ciclopentan] -4-il) -4, 4-dimetil-2,4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona (composto C6) e 4-(Tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (composto El) como compostos de partida. P. f. 212 °C (com decomposição) B7. cloridrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4, 4-dietil-2-piperidin-4-il-2,4-di-hidro-3i7-pirazol-3-ona 0 composto do titulo pode ser preparado analogamente como descrito para BI (Alternativa 1) utilizando 5- (3,4-dimetoxifenil) -4, 4-dietil-2, 4-di-hidro-3/í-pirazol-3-ona (composto. C7) e 4-(Tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (composto El) como compostos de partida. B8. cloridrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-metil-2-piperidin-4-il-4-propil-2,4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo BI (Alternativa 1) utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-metil-4- propil-2,4-di-hidro-3H-pirazol-3-ona (composto C8) e 4-(Tolueno- 52 4-sulfoniloxi)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (composto El) como compostos de partida.
P. f. 147-152 °C B9 . cloridrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-etil-4-metil-2-piperidin-4-il-2,4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo BI (Alternativa 1) utilizando 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-etil-4-metil-2, 4-di-hidro-3i7-pirazol-3-ona (composto C9) e 4-(Tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (composto El) como compostos de partida.
P. f. 214-216 °C B10. cloridrato de 4-(3,4-dimetoxifenil)-2-piperidin-4-il-2,3-diazaspiro[4.4]non-3-en-l-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo BI (Alternativa 1) utilizando 4-(3,4-dimetoxifenil)-2,3- diazaspiro[4.4]non-3-en-l-ona (composto CIO) e 4-(Tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (composto El) como compostos de partida. P. f. 235 °C (com decomposição) 53
Cl. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2,4-di-hidro-3H-pirazol-3-ona São dissolvidas 192 g de 3-(3,4-dimetoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo (composto Dl) em 600 mL de etanol são adicionados 145 mL de hidrato de hidrazina e a mistura é aquecida sob refluxo durante 17 h. A mistura é concentrada in vacuo , ressuspensa em 400 mL de etanol e concentrada novamente. Os sólidos são submetidos a refluxo durante 60 min em 400 mL de etanol, arrefecidos até à t.a. e filtrados. O produto é lavado com 50 mL de etanol seguidos por 100 mL de éter dietílico e é seco in vacuo a 50 °C.
P. f. 193-194 °C C2. 5-(3,4-dietoxifenil)-4,4-dimetil-2, 4-di-hidro-3H-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo Cl utilizando 3-(3,4-dietoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo (composto D2) e hidrato de hidrazina como compostos de partida.
P. f. 121-122 °C C3. 5-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-4, 4-dimetil-2,4-di-hidro-3fJ-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo Cl utilizando 3-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]- 54 2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo (composto D3) e hidrato de hidrazina como compostos de partida.
P. f. 83-85 °C C4 . 5-[3-(benziloxi)-4-metoxifenil]-4, 4-dimetil-2, 4-di-hidro-3/í-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo Cl utilizando 3-[3-(benziloxi)-4-metoxifenil]-2,2-dimetil-3- oxopropanoato de metilo (composto D4) e hidrato de hidrazina como compostos de partida.
P. f. 201-206 °C C5. 5-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-il) -4, 4-dimetil-2, 4-di-hidro-3/í-pirazol-3-ona
São dissolvidas 1,1 g de diisopropilamina em 50 mL de THF sob uma camada de azoto seco e arrefecidas a 0 °C e são adicionados 7,5 mL de n-BuLi (1,6 M em hexano) gota a gota. Em seguida, a mistura é arrefecida a menos 40 °C, utilizando um banho de acetona/N2 e são adicionadas 1,2 g de 2-metilproponato de metilo. A mistura resultante é agitada durante mais 15 min a menos 40 °C, após o que são adicionadas 2,6 g de cloreto de 7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano-4-carbonilo dissolvidas em 50 mL de THF gota a gota em 60 min durante os quais a temperatura é mantida abaixo de -40 °C. O banho de arrefecimento é removido e a agitação é mantida durante 60 min à t.a. São adicionados 10 mL de ácido clorídrico 4 Μ, o THF é 55 removido in vacuo e a camada aquosa é extraída com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo é lavada subsequentemente com 50 mL de água, 50 mL de carbonato de sódio 1 M e 50 mL de solução salina, seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo. 0 resíduo é dissolvido em etanol, são adicionadas 2,4 g de hidrato de hidrazina e a mistura resultante submetida a refluxo durante 18 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o precipitado é separado por filtração e seco.
P. f. 202-205 °C C6 . 5 - ( 7-metoxi-3/í-espiro [ 1-benzof urano-2, 1' - ciclopentan] -4-il) -4, 4-dimetil-2, 4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo C5 utilizando cloreto de 7-metoxi-2,2-espirociclopentil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-carbonilo, 2-metilproponato de metilo e hidrato de hidrazina como compostos de partida.
P. f. 214-215 °C C7. 5-(3, 4-dimetoxifenil)-4,4-dietil-2,4-di-hidro-3H-pirazol-3-ona O composto do título pode ser preparado analogamente como descrito para o exemplo C5 utilizando cloreto de 3,4-dimetoxibenzoílo, 2-etilbutanoato de metilo e hidrato de hidrazina como compostos de partida. 56 C8. 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-metil-4-propil-2,4-di-hidro-3H- pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo C5 utilizando cloreto de 3,4-dimetoxibenzoílo, 2-metilpentanoato de metilo e hidrato de hidrazina como compostos de partida.
P. f. 119-120 °C C9 . 5- (3,4-dimetoxif enil) -4-et il-4-met il-2, 4-di-hidro-3ií-pirazol-3-ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo C5 utilizando cloreto de 3,4-dimetoxibenzoílo, 2-metilbutanoato de metilo e hidrato de hidrazina como compostos de partida.
P. f. 145-146 °C CIO. 4-(3,4-dimetoxifenil)-2,3-diazaspiro[4.4]non-3-en-l- ona
Preparada analogamente como descrito para o exemplo C5 utilizando cloreto de 3,4-dimetoxibenzoílo, ciclopentancarboxilato de metilo e hidrato de hidrazina como compostos de partida.
P. f. 200-202 °C 57
Dl. 3-(3,4-Dimetoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo São dissolvidos 124 mL de diisopropilamina em 500 mL de THF sob uma camada de azoto seco e arrefecidos a 0 °C e são adicionados 550 mL de n-BuLi (1,6 M em hexano) gota a gota. Em seguida, a mistura é arrefecida a menos 40 °C, utilizando um banho de acetona/N2 e são adicionados 100 mL de 2-metilproponato de metilo. A mistura resultante é agitada durante mais 15 min a menos 40 °C, após o que são adicionadas 160,5 g de cloreto de 3.4- dimetoxibenzoilo dissolvidas em 750 mL de THF, gota a gota em 60 min durante os quais a temperatura é mantida abaixo de -40 °C. O banho de arrefecimento é removido e a agitação é mantida durante 6 0 min à t.a. São adicionados 150 mL de ácido
clorídrico 4 M e a camada de THF é separada e lavada com 100 mL de água, 200 mL de carbonato de sódio 1 M e 100 mL de solução salina, seca sobre MgSCq e concentrada in vacuo. RMN de (CDC13) : δ = 1,56 (s, 6H) , 3,65 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H), 3,91 (s, 3H) , 6,82 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,41 (dd, 1H, J=l,4, 8,4 Hz) 7,99 (d, 1H, J=l,4 Hz). D2. 3-(3,4-dietoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo
Preparado analogamente como descrito para o exemplo Dl utilizando 2-metilproponato de metilo e cloreto de 3.4- dietoxibenzoílo como compostos de partida. RMN de (CDCI3) : δ = 1,31-154 (dt, 6H, J=5,6 Hz), 1,56 (s, 6H) , 3,65 (s, 3H) , 4, 07 (m, 6H) , , 6,82 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, 1H, J= = 1,4, 8, 4 Hz) 7,99 (d, 1H, J=1,4 Hz). 58 D3. 3-[3-(Ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo
Preparado analogamente como descrito para o exemplo Dl utilizando 2-metilproponato de metilo e cloreto de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo como compostos de partida. RMN de (CDC13): δ = : 1, 20-1,33 (m, 2H) , 1,50-1,63 (m, 6H) 1,46 (s, 6H) , 3,65 (s, 3H) , 3,57 (s, 3H) , 3,82 (d, J=5,7 Hz 2H) , 6,30 (s, 0, 4H) , 6, 68 (s, 0,6H), 7, 07 (d, J=8,4 Hz, 1H) 7,27 (dd, 1H, J=1,4, 8,4 Hz ), 7,49 (d, 1H, J= d,4 Hz). D4. 3-[3-(Benziloxi)-4-metoxifenil]-2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo
Preparado analogamente como descrito para o exemplo Dl utilizando 2-metilproponato de metilo e cloreto de 3-benziloxi-4-metoxibenzoílo como compostos de partida. RMN de (CDCls) : 1,46 (s, 6H) , 3,60 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 5,12 (2,2H), 6,83 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,20-7,55 (m, 7H)
El. 4-(Tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidide-l-carboxilato de terc-butilo São dissolvidas 201 g de 4-hidroxi-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo, 160 mL de trietilamina e 6,0 g de 4-dimetilaminopiridina a 750 mL DCM. São adicionados 191 g de cloreto de 4-toluenosulfonilo e a mistura é submetida a refluxo 59 durante 7 h. A mistura é arrefecida em gelo e acidificada com 100 mL de H2S04 1 M; a camada orgânica é lavada com 300 mL de água (duas vezes), 250 mL de solução de Na2C03 1 M (duas vezes), seca sobre MgS04, filtrada e concentrada ín vacuo.
P. f. 98-101 °C
Fl. cloridrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1-glicilpiperidin-4-il) -4, 4-dimetil-2, 4-di-hidro-3fí-pirazol-3-ona
Passo 2: é agitada uma solução de 4 g de (2—{4— [3 — (3, 4 — dimetoxifenil) -4, 4-dimetil-5-oxo-4, 5-di-hidro-líí-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (ver abaixo) e 7 mL de ácido trif luoroacético em 50 mL de diclorometano à t.a. durante 16 h após o que a mistura é lavada com carbonato de sódio aquoso. Após secagem sobre sulfato de magnésio, é adicionada uma solução de ácido clorídrico em éter. O precipitado é separado por filtração e seco.
P. f. 70-74 °C
Passo 1: (2-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo- 4,5-di-hidro-lfí-pirazol-l-il] piperidin-l-il} -2-oxoetil) carbamato de terc-butilo: é agitada uma mistura de 5 g de cloridrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-piperidin-4-il-2,4-di-hidro-3H-pirazol-3-ona (composto Bl), 1,9 mL de trietilamina e 2,5 g de N-BOC-glicina em 25 mL de DCM até a dissolução completa (cerca de 15 min) . São adicionadas 3,9 g de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e a mistura resultante é agitada à t.a. durante 3 h. Após lavagem com carbonato de sódio 1 M, a camada orgânica é seca sobre 60 sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna [sílica, acetato de etilo]. 0 composto do título é cristalizado a partir de éter dietílico.
P. f. 146-148 °C
Utilidade comercial
Os compostos de fórmula 1 e os estereoisómeros dos compostos de fórmula 1 de acordo com a invenção são aqui em seguida designados como compostos da invenção. Em particular, os compostos da invenção são farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da invenção têm propriedades farmacêuticas valiosas, que os tornam comercialmente utilizáveis. Em particular, como inibidores de fosfodiesterase (PDE4) do tipo 4, estes são adequados por um lado como terapia brônquica (para o tratamento de obstruções das vias aéreas devido à sua acção dilatatória mas também devido à sua acção de aumento da velocidade respiratória ou da frequência respiratória) e para a remoção da disfunção eréctil devida a sua acção de dilatação vascular, mas por outro lado especialmente para o tratamento de distúrbios, em particular, de uma natureza inflamatória, e. g. de vias aéreas, pele, intestino, olhos, SNC e articulações, que são mediadas por mediadores tais como a histamina, PAF (factor activador das plaquetas), derivados do ácido araquidónico tais como leucotrienos e prostaglandinas, citocinas, interleucinas, quimiocinas, interferão alfa, beta e gama, factor de necrose tumoral (TNF) ou radicais livres de oxigénio e proteases. Neste contexto, os compostos da invenção são distinguidos por propriedades valiosas e desejáveis, tais como, por exemplo, 61 toxicidade baixa elevada eficácia, elevada selectividade, biodisponibilidade superior em geral (e. g., boa absorção entérica), janela terapêutica superior, farmacocinética superior (e. g., meia-vida), ausência de efeitos secundários significativos e efeitos benéficos adicionais relacionados com a sua adequação terapêutica e farmacêutica.
Consequentemente, a invenção refere-se ainda aos compostos da invenção para utilização no tratamento ou na profilaxia de doenças, especialmente doenças aliviadas pela inibição da fosfodiesterase do tipo 4.
Em particular, a invenção refere-se aos compostos da invenção para utilização no tratamento ou na profilaxia das doenças seguintes: doenças agudas e crónicas das vias aéreas, tais como, mas não limitadas a, bronquite, bronquite alérgica, asma brônquica, enfisema, COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica), hipertensão pulmonar e fibrose pulmonar; as doenças que são baseadas em falsas reacções imunológicas, alérgicas e/ou crónicas na região das vias aéreas superiores (faringe, nariz) e nas regiões adjacentes (seios paranasais, olhos), tais como, mas não limitadas a, rinite/sinusite alérgica, rinite/sinusite crónica, conjuntivite alérgica e também pólipos nasais; doenças dermatológicas especialmente do tipo proliferativo, inflamatório e alérgico, tais como, mas não limitadas a psoriase (vulgaris), eczema de contacto tóxico e alérgico, dermatite atópica (eczema), eczema seborreico, Líquen simplex, queimadura solar, prurido na área anogenital, alopécia areata, cicatrizes hipertróficas, lupus eritematoso discóide, 62 piodermias foliculares e generalizadas, acne endógeno e exogenous, acne rosáceo e outros distúrbios da pele proliferativos, inflamatórios e alérgicos; doenças que são baseadas numa libertação excessiva de TNF e de leucotrienos, tais como, por exemplo, as doenças do tipo artrítico como artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite e outras patologias artríticas; doenças fibróticas, tais como, mas não limitadas a, fibrose quística, fibrose pulmonar, fibrose hepática e fibrose renal; hepatite aguda e fulminante virai, alcoólica ou induzida por fármacos, esteatose hepática (esteato-hepatite alcoólica e não alcoólica); doenças do sistema imunitário, tais como, mas não limitadas a, SIDA, esclerose múltipla, reacção do enxerto contra o hospedeiro, rejeições de aloenxertos; caquexia, caquexia do cancro, caquexia do SIDA; tipos de choque, tais como, mas não limitados a choque séptico, choque de endotoxina, sepsia gram-negativa, síndrome do choque tóxico e ARDS (síndrome da aflição respiratória adulta); doenças na região gastro-intestinal, tais como a doença de Crohn e colite ulcerativa; doenças do coração que podem ser tratadas por inibidores de PDE, tal como insuficiência cardíaca; 63 doenças que podem ser tratadas devido a acção relaxante de tecidos de inibidores de PDE, tais como, por exemplo, disfunção eréctil, cólicas renais e dos ureteres relacionadas com pedras renais ou acção oncolitica (para tratar o parto pré-termo); glomerulonefrite; diabete insipidus, diabetes mellitus (tipo I e em particular, tipo II); cancro (em particular, leucemia linfóide e mielóide); osteoporose; patologias associadas com inibição metabólica cerebral, tais como, mas não limitadas a, senilidade cerebral, demência senil (doença de Alzheimer) , dificuldades de memória associadas com a doença de Parkinson ou demência multienfarte; e também doenças do sistema nervoso central, tais como, mas não limitadas a, depressões, estados de ansiedade, danos na medula espinal, esquizofrenia ou demência arteriosclerótica.
De um modo preferido, a invenção refere-se ainda aos compostos da invenção para utilização no tratamento ou na profilaxia das doenças seguintes: doenças de vias aéreas agudas e crónicas, tais como bronquite, bronquite alérgica, asma brônquica, enfisema, COPD, hipertensão pulmonar e fibrose pulmonar; rinite alérgica; artrite reumatóide; 64 doenças dermatológicas, tais como psoríase e dermatite atópica (eczema); inflamação na região gastro-intestinal, tais como doença de Crohn e colite ulcerativa e diabetes mellitus (tipo I e, em particular, tipo II). A invenção refere-se também à utilização de um composto da invenção na preparação de uma composição farmacêutica inibindo a fosfodiesterase do tipo 4, em particular, uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de doenças aliviadas pela inibição de fosfodiesterase do tipo 4, de um modo preferido, uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia das doenças exemplificadas acima.
Em particular, a invenção refere-se à utilização de um composto da invenção na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de uma doença aguda ou crónica das vias aéreas, tais como, mas não limitada a, bronquite, bronquite alérgica, asma brônquica, enfisema, COPD, hipertensão pulmonar ou fibrose pulmonar. A invenção refere-se também à utilização de um composto da invenção na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia da rinite alérgica.
Para além disso, a invenção refere-se à utilização de um composto da invenção na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de doenças dermatológicas, tais como, mas não limitadas a, psoriase ou dermatite atópica (eczema). 65
Adicionalmente, a invenção refere-se à utilização de um composto da invenção na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de inflamação na região gastro-intestinal, tais como, mas não limitado a, a doença de Crohn ou colite ulcerativa. A invenção refere-se, igualmente, à utilização de um composto da invenção na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de diabetes mellitus (tipo I e em particular, tipo II). A invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica, compreendendo, pelo menos, um dos compostos da invenção em conjunto com, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
De um modo preferido, a composição farmacêutica compreende um ou dois dos compostos da invenção. De um modo mais preferido, a composição farmacêutica compreende um dos compostos da invenção.
Numa forma de realização particularmente preferida da invenção, a composição farmacêutica compreende um composto dos exemplos de acordo com presente invenção em conjunto com, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável. A invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica de acordo com a invenção que inibe a f osf odiesterase do tipo 4, especialmente para o tratamento ou a profilaxia de doenças aliviadas por inibição da fosfodiesterase do tipo 4, em particular, para o tratamento ou a profilaxia das doenças exemplificadas acima. 66 A invenção abrange também composições farmacêuticas de acordo com a invenção, como definido acima, para o tratamento ou a profilaxia de uma ou mais das doenças seguintes: doenças das vias aéreas agudas e crónicas, tais como, bronquite, bronquite alérgica, asma brônquica, enfisema, COPD, hipertensão pulmonar e fibrose pulmonar; rinite alérgica; artrite reumatóide; doenças dermatológicas, tais como psoriase e dermatite atópica (eczema); e inflamação na região gastro-intestinal, tais como doença de Crohn e colite ulcerativa; e diabetes mellitus (tipo I e, em particular, tipo II)
Dependendo da doença particular a ser tratada ou prevenida, podem ser opcionalmente co-administrados com os compostos da invenção, agentes terapêuticos adicionalmente, que são normalmente administrados para tratar ou prevenir essa doença.
Numa forma de realização preferida, pelo menos, um dos compostos da invenção é co-administrado com, pelo menos, um agente terapêutico seleccionado do grupo consistindo em corticosteróides, anticolinérgicos, agonistas do adrenoceptor β2, antagonistas do receptor Hl, antagonistas do receptor do leucotrieno, inibidores da fosfodiesterase do tipo 5, inibidores da redutase de HMG-CoA, tensioactivos pulmonares, antibióticos e agentes anti-diabéticos.
Neste contexto, "agente terapêutico" inclui corticosteróides, anticolinérgicos, agonistas do adrenoceptor β2, antagonistas do receptor Hl, antagonistas do receptor do leucotrieno, inibidores da fosfodiesterase do tipo 5, inibidores da redutase de HMG-CoA, tensioactivos pulmonares, antibióticos e anti-diabéticos na forma de compostos livres, seus sais 67 farmaceuticamente aceitáveis, seus derivados farmaceuticamente aceitáveis (e. g., mas não limitados aos seus derivados éster, N-óxido, etc.), solvatos (hidratos) e estereoisómeros dos compostos, sais, derivados e solvatos. A co-administração de, pelo menos, um dos compostos da invenção com, pelo menos, um agente terapêutico seleccionado do grupo consistindo em corticosteróides, anticolinérgicos, agonistas do adrenoceptor β2, antagonistas do receptor Hl, antagonistas do receptor do leucotrieno, inibidores da fosfodiesterase do tipo 5, inibidores da redutase de HMG-CoA, tensioactivos pulmonares, antibióticos e agentes anti-diabéticos pode realizar-se na forma de uma combinação fixa, de uma combinação não fixa ou de um kit de componentes.
Uma "combinação fixa" é definida como uma combinação em que o composto da invenção e o agente terapêutico destinado à co-administração está presente numa unidade de dosagem ou numa entidade única. Um exemplo de uma combinação fixa é uma composição farmacêutica em que o composto da invenção e o agente terapêutico estão presentes em mistura para administração simultânea. Outro exemplo de uma combinação fixa é uma composição farmacêutica em que o composto da invenção e o composto terapêutico estão presentes numa unidade de dosagem sem estarem em mistura.
Uma "combinação não fixa" ou "kit de componentes" é definida como uma combinação em que o composto da invenção e o agente terapêutico está presente em mais de uma unidade de dosagem. Numa combinação não fixa ou kit de componentes o composto da invenção e o composto terapêutico são proporcionados como formulações separadas. Estes poderão ser embalados e 68 apresentados em conjunto como componentes separados de uma embalagem para combinação utilizando terapia de combinação simultânea, sequencial ou separada. No caso de administração sequencial ou separada do composto da invenção e do agente terapêutico, o composto da invenção pode ser administrado antes ou depois da administração do agente terapêutico. 0 tipo de formulação do composto da invenção e do agente terapêutico de uma combinação não fixa ou kit de componentes pode ser idêntico, semelhante, i. e. ambos, o composto da invenção e o agente terapêutico são formulados em comprimidos separados ou cápsulas ou podem ser diferentes, i. e. adequados para formas de administração diferentes, tais como e. g. o composto da invenção é formulado como comprimido ou cápsula e o agente terapêutico é formulado como pó, solução ou suspensão.
Consequentemente, a invenção refere-se adicionalmente a uma combinação fixa, a uma combinação não fixa ou a um kit de componentes compreendendo, pelo menos, um dos compostos da invenção, pelo menos, um agente terapêutico seleccionado do grupo consistindo em corticosteróides, anticolinérgicos, agonistas do adrenoceptor β2, antagonistas do receptor Hl, antagonistas do receptor do leucotrieno, inibidores da fosfodiesterase do tipo 5, inibidores da redutase de HMG-CoA, tensioactivos pulmonares, antibióticos e agentes anti-diabéticos e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
As combinações referidas acima de um composto da invenção e um agente terapêutico seleccionado do grupo consistindo em corticosteróides, anticolinérgicos, agonistas do adrenoceptor β2, antagonistas do receptor Hl, antagonistas do receptor do leucotrieno, inibidores da fosfodiesterase do tipo 5, inibidores 69 da redutase de HMG-CoA, tensioactivos pulmonares e antibióticos são particularmente úteis para o tratamento de doenças das vias aéreas agudas e crónicas. As combinações de um composto da invenção e de um agente terapêutico seleccionado do grupo consistindo em corticosteróides, antagonistas do receptor Hl e antagonistas do receptor do leucotrieno poderão ser também úteis para o tratamento sistémico ou tópico de doenças dermatológicas. As combinações de um composto da invenção e de um agente anti-diabético são úteis para o tratamento da diabetes mellitus (tipo e em particular, tipo II).
Numa forma de realização preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem um composto da invenção (em particular, o composto da invenção é um dos exemplos da invenção), um corticosteróide e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização particularmente preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem: um composto da invenção e budesonida, um composto da invenção e fluticasona, um composto da um composto da um composto da um composto da invenção e beclometasona, invenção e mometasona, invenção e acetonido de triamcinolona ou invenção e ciclesonida, 70 e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização preferida, o sal farmaceuticamente aceitável de fluticasona é 17-propionato de fluticasona. Numa outra forma de realização preferida, o sal farmaceuticamente aceitável de beclometasona é dipropionato de beclometasona. Numa forma de realização preferida, o sal farmaceuticamente aceitável de mometasona é furoato de mometasona.
Numa forma de realização preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem um composto da invenção (em particular, o composto da invenção é um dos exemplos da invenção), um anticolinérgico e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização particularmente preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem: um composto da invenção e brometo de glicopirrónio, um composto da invenção e brometo de aclidínio, um composto da invenção e brometo de tiotrópio ou um composto da invenção e brometo de ipratrópio, e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização preferida, o estereoisómero do brometo de glicopirrónio é brometo de (R,R)-glicopirrónio. Numa forma de realização preferida, o brometo de tiotrópio é utilizado na forma do seu mono-hidrato. 71
Numa forma de realização preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem um composto da invenção (em particular, o composto da invenção é um dos exemplos da invenção) , um agonista do adrenoceptor β2 e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização particularmente preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem: um composto da invenção e salbutamol, um composto da invenção e milveterol, um composto da invenção e indacaterol, um composto da invenção e carmoterol, um composto da invenção e salmeterol ou um composto da invenção e formoterol, e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização preferida, o sal farmaceuticamente aceitável de salbutamol é sulfato de salbutamol. Numa forma de realização preferida, o sal farmaceuticamente aceitável de milveterol é cloridrato de milveterol. Numa forma de realização preferida, o sal farmaceuticamente aceitável de carmoterol é cloridrato de carmoterol. Numa forma de realização preferida, o sal farmaceuticamente aceitável de salmeterol é xinafoato de salmeterol. Numa outra forma de realização preferida, o sal farmaceuticamente aceitável de formoterol é mono-hidrato de 72 hemifumarato de formoterol. Numa outra forma de realização preferida, o estereoisómero de formoterol é R,R-formoterol. Numa outra forma de realização preferida, o sal farmaceuticamente aceitável de R,R-formoterol é L-tartarato de R,R-formoterol.
Numa forma de realização preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem um composto da invenção (em particular, o composto da invenção é um dos exemplos da invenção), um antagonista de receptor Hl e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização particularmente preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem: um composto da invenção e azelastina, um composto da invenção e olopatadina, um composto da invenção e loratadina, um composto da invenção e desloratadina ou um composto da invenção e cetirizina, e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização preferida, o sal farmaceuticamente aceitável de azelastina é cloridrato de azelastina. Numa forma de realização preferida, o sal farmaceuticamente aceitável de olapatadina é cloridrato de olapatadina. Numa forma de realização preferida, o sal farmaceuticamente aceitável de cetirizina é di-cloridrato cetirizina. Numa forma de realização 73 preferida, o estereoisómero de cetirizina é a levocetirizina. Numa outra forma de realização preferida, o sal farmaceuticamente aceitável de levocetirizina é di-cloridrato de levocetirizina.
Numa forma de realização preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem um composto da invenção (em particular, o composto da invenção é um dos exemplos da invenção), um antagonista de receptor leucotrieno e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização particularmente preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem: um composto da invenção e montelucaste, um composto da invenção e pranlucaste, um composto da invenção e zafirlucaste ou um composto da invenção e zileuton, e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização preferida, o sal farmaceuticamente aceitável de montelucaste é montelucaste de sódio. Numa outra forma de realização preferida, o pranlucaste é utilizado na forma do seu mono-hidrato.
Numa forma de realização preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem um composto da invenção (em particular, o composto 74 da invenção é um dos exemplos da invenção) , um inibidor da f osf odiesterase do tipo 5 e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização particularmente preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem: um composto da invenção e sildenafil, um composto da invenção e vardenafil, um composto da invenção e tadalafil, um composto da invenção e udenafil ou um composto da invenção e avanafil, e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
Numa outra forma de realização preferida, os sais farmaceuticamente aceitáveis de sildenafil são hemi-citrato de sildenafil, citrato de sildenafil e mesilato de sildenafil; particularmente preferido é o sal de citrato de sildenafil. Numa outra forma de realização preferida, os sais farmaceuticamente aceitáveis de vardenafil são cloridrato de vardenafil ou dicloridrato de vardenafil. Numa outra forma de realização preferida, o sal farmaceuticamente aceitável de avanafil é besilato de avanafil.
Numa forma de realização preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem um composto da invenção (em particular, o composto da invenção é um dos exemplos da invenção) , um inibidor da 75 redutase de HMG-CoA e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização particularmente preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem: um composto da invenção e lovastatina, um composto da invenção e pravastatina, um composto da invenção e simvastatina, um composto da invenção e atorvastatina, um composto da invenção e fluvastatina, um composto da invenção e rosuvastatina, um composto da invenção e pitavastatina, um composto da invenção e bervastatina, um composto da invenção e dalvastatina ou um composto da invenção e glenvastatina, e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização preferida os sais farmaceuticamente aceitáveis da pravastatina são o sal de potássio, litio, sódio e hemi-cálcio da pravastatina. Um sal particularmente preferido farmaceuticamente aceitável da pravastatina é o sal de sódio da pravastatina. Numa forma de 76 realizaçao preferida o sal farmaceuticamente aceitável da simvastatina é o sal de sódio da simvastatina. Numa forma de realizaçao preferida os sais farmaceuticamente aceitáveis da atorvastatina são os sais de potássio, o sódio e de hemi-cálcio da atorvastatina. Um sal particularmente preferido farmaceuticamente aceitável da atorvastatina é o sal de hemi-cálcio da atorvastatina. Como um exemplo de um hidrato da atorvastatina pode ser referido o tri-hidrato e o sesqui-hidrato do sal de hemi-cálcio de atorvastatina. Numa forma de realização preferida do sal farmaceuticamente aceitável da fluvastatina é o sal de sódio da fluvastatina. Numa forma de realização preferida os sais farmaceuticamente aceitáveis da rosuvastatina são os sais de potássio, lítio, sódio, hemi-magnésio e hemi-cálcio da rosuvastatina. Um sal particularmente preferido farmaceuticamente aceitável da rosuvastatina é o sal de hemi-cálcio da rosuvastatina. Outro sal particularmente preferido farmaceuticamente aceitável da rosuvastatina é o sal de sódio da rosuvastatina. Numa forma de realização preferida os sais farmaceuticamente aceitáveis da pitavastatina são os sais de potássio, sódio e hemi-cálcio da pitavastatina. Um sal particularmente preferido farmaceuticamente aceitável da pitavastatina é o sal de hemi-cálcio da pitavastatina.
Numa forma de realização preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem um composto da invenção (em particular, o composto da invenção é um dos exemplos da invenção), um tensioactivo pulmonar e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização particularmente preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem: 77 um composto da invenção e lusupultida, um composto da invenção e poracanto alfa, um composto da invenção e sinapultida, um composto da invenção e beracanto, um composto da invenção e bovacanto, um composto da invenção e palmitato de colfoscerilo, um composto da invenção e tensioactivo-TA ou um composto da invenção e calfacanto, e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem um composto da invenção (em particular, o composto da invenção é um dos exemplos da invenção), um antibiótico e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização particularmente preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem: um composto da invenção e amoxicilina, um composto da invenção e ampicilina, um composto da invenção e levofloxacina, 78 um composto da invenção e claritromicina um composto da invenção e ciprofloxacina, um composto da invenção e telitromicina ou um composto da invenção e azitromicina, e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização preferida, a amoxicilina é utilizada na forma do seu tri-hidrato. Numa outra forma de realização preferida, a ampicilina é utilizada na forma do seu tri-hidrato. Numa outra forma de realização preferida, o sal farmaceuticamente aceitável da ampicilina é ampicilina sódica.
Numa outra forma de realização preferida a levofloxacina é utilizada na forma do seu hemi-hidrato. Numa outra forma de realização preferida, o sal farmaceuticamente aceitável da ciprofloxacina é mono-hidrato do cloridrato de ciprofloxacina. Numa outra forma de realização preferida, a azitromicina é utilizada na forma do seu mono-hidrato.
Numa forma de realização preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem um composto da invenção (em particular, o composto da invenção é um dos exemplos da invenção), um corticosteróide, um agonista do adrenoceptor β2 e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização particularmente preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem: um composto da invenção, budesonida e salbutamol, 79 um composto da invenção, budesonida e milveterol, um composto da invenção, budesonida e indacaterol, um composto da invenção, budesonida e carmoterol, um composto da invenção, budesonida e salmeterol, um composto da invenção, budesonida e formoterol, um composto da invenção, fluticasona e salbutamol, um composto da invenção, fluticasona e milveterol, um composto da invenção, fluticasona e indacaterol, um composto da invenção, fluticasona e carmoterol, um composto da invenção, fluticasona e salmeterol, um composto da invenção, fluticasona e formoterol, um composto da invenção, beclometasona e salbutamol, um composto da invenção, beclometasona e milveterol, um composto da invenção, beclometasona e indacaterol, um composto da invenção, beclometasona e carmoterol, um composto da invenção, beclometasona e salmeterol, 80 um composto da invenção, beclometasona e formoterol, um composto da invenção, mometasona e salbutamol, um composto da invenção, mometasona e milveterol, um composto da invenção, mometasona e indacaterol, um composto da invenção, mometasona e carmoterol, um composto da invenção, mometasona e salmeterol, um composto da invenção, mometasona e formoterol, um composto salbutamol, da invenção, acetonido de triamcinolona um composto milveterol, da invenção, acetonido de triamcinolona um composto indacaterol, da invenção, acetonido de triamcinolona um composto carmoterol, da invenção, acetonido de triamcinolona um composto salmeterol, da invenção, acetonido de triamcinolona um composto da invenção, acetonido de triamcinolona e e e e formoterol, 81 um composto da invenção, ciclesonida e salbutamol, um composto da invenção, ciclesonida e milveterol, um composto da invenção, ciclesonida e indacaterol, um composto da invenção, ciclesonida e carmoterol, um composto da invenção, ciclesonida e salmeterol ou um composto da invenção, ciclesonida e formoterol, e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem um composto da invenção (em particular, o composto da invenção é um dos exemplos da invenção) , um agonista do adrenoceptor β2, um anticolinérgico e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização particularmente preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem: um composto da invenção, salbutamol e brometo de glicopirrónio, um composto da invenção, salbutamol e brometo de aclidínio, um composto da invenção, salbutamol e brometo de tiotrópio, um composto da invenção, salbutamol e brometo de ipratrópio, 82 um composto glicopirrónio, da invenção, milveterol e brometo de um composto da invenção, milveterol e brometo de aclidinio, um composto da invenção, milveterol e brometo de tiotrópio, um composto ipratrópio, da invenção, milveterol e brometo de um composto glicopirrónio, da invenção, salmeterol e brometo de um composto da invenção, salmeterol e brometo de aclidinio, um composto da invenção, salmeterol e brometo de tiotrópio, um composto ipratrópio, da invenção, salmeterol e brometo de um composto glicopirrónio, da invenção, formoterol e brometo de um composto da invenção, formoterol e brometo de aclidinio, um composto da invenção, formoterol e brometo de tiotrópio, um composto ipratrópio, da invenção, formoterol e brometo de um composto glicopirrónio, da invenção, indacaterol e brometo de 83 um composto aclidínio, um composto tiotrópio, um composto ipratrópio, um composto glicopirrónio, da invenção, da invenção, da invenção, da invenção, indacaterol e brometo de indacaterol e indacaterol e carmoterol e brometo de brometo de brometo de um composto da invenção, carmoterol e brometo de aclidínio, um composto da invenção, carmoterol e brometo de tiotrópio ou um composto da invenção, carmoterol e brometo de ipratrópio, e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem um composto da invenção (em particular, o composto da invenção é um dos exemplos da invenção), um corticosteróide, um anticolinérgico e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização particularmente preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem: 84 um composto da invenção, budesonida e brometo de glicopirrónio, um composto da invenção, budesonida e brometo de aclidinio, um composto da um composto ipratrópio, um composto glicopirrónio, um composto aclidinio, um composto tiotrópio, um composto ipratrópio, um composto glicopirrónio, um composto aclidinio, um composto tiotrópio, invenção, bude da invenção, da invenção, da invenção, da invenção, da invenção, da invenção, da invenção, da invenção, onida e brometo budesonida e fluticasona e fluticasona e fluticasona e de tiotrópio, brometo de brometo de brometo de brometo de fluticasona e beclometasona beclometasona beclometasona brometo de brometo de brometo de brometo de 85 um composto da invenção, beclometasona e brometo de ipratrópio, um composto da invenção, mometasona e brometo de glicopirrónio, um composto da invenção, mometasona e brometo de aclidinio, um composto da invenção, mometasona e brometo de tiotrópio, um composto da invenção ipratrópio, um composto da invenção, brometo de glicopirrónio, um composto da invenção, brometo de aclidinio, um composto da invenção, brometo de tiotrópio, um composto da invenção, brometo de ipratrópio, um composto da invenção, glicopirrónio, um composto da invenção, aclidinio, mometasona e brometo de acetonido de triamcinolona e acetonido de triamcinolona e acetonido de triamcinolona e acetonido de triamcinolona e ciclesonida e brometo de ciclesonida e brometo de 86 um composto da invenção, ciclesonida e brometo de tiotrópio ou um composto da invenção, ciclesonida e brometo de ipratrópio, e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização preferida, a combinação fixa, a combinação não fixa ou o kit de componentes referidos acima compreendem um composto da invenção (em particular, o composto da invenção é um dos exemplos da invenção), um agente anti-diabético e, pelo meno: aceitável. Numa forma de reali combinação fixa, a combinação referidos acima compreendem: um composto da invenção e um composto da invenção e um composto da invenção e um composto da invenção e um composto da invenção e um composto da invenção e um composto da invenção e um composto da invenção e 5, um auxiliar farmaceuticamente zação particularmente preferida, a não fixa ou o kit de componentes metformina, carbutamida, tolbutamida, glibornurida, glibenclamida, glimepirida, gliquidona, glisoxepida, 87 um composto da invenção e repaglinida invenção e um composto da rosiglitazona, invenção e um composto da pioglitazona, invenção e um composto da rivoglitazona, um composto da invenção e exenatida, um composto da invenção e albiglutida, um composto da invenção e liraglutida, invenção e um composto da sitagliptina, invenção e um composto da saxagliptina, invenção e um composto da vildagliptina ou invenção e um composto da denagliptina, e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização preferida o sal farmaceuticamente aceitável de metformina é o sal cloridrato de metformina. Numa outra forma de realização preferida o sal farmaceuticamente aceitável de tolbutamida é o sal de sódio de tolbutamida. Numa outra forma de realização preferida o sal farmaceuticamente aceitável de gliquidona é o sal de sódio de gliquidona. Numa outra forma de realização preferida o sal farmaceuticamente aceitável de rosiglitazona é o sal maleato de rosiglitazona. 88
Numa outra forma de realização preferida o sal farmaceuticamente aceitável de pioglitazona é o sal di-cloridrato de pioglitazona. Numa outra forma de realização preferida o sal farmaceuticamente aceitável de rivoglitazona é o sal cloridrato de rivoglitazona. Numa outra forma de realização preferida o sal farmaceuticamente aceitável de sitagliptina é o sal de fosfato de sitagliptina.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção de um modo preferido contêm o composto ou compostos da invenção numa quantidade total desde 0,1 a 99,9% em peso, de um modo mais preferido 5 a 95% em peso, em particular, 20 a 80% em peso. No caso da co-administração de, pelo menos, um composto da invenção com, pelo menos, um agente terapêutico seleccionado do grupo consistindo em corticosteróides, anticolinérgicos, agonistas do adrenoceptor β2, antagonistas do receptor Hl, antagonistas do receptor do leucotrieno, inibidores da fosfodiesterase do tipo 5, inibidores da redutase de HMG-CoA, tensioactivos pulmonares, antibióticos e agentes anti-diabéticos, na forma de uma combinação fixa, combinação não fixa ou kit de componentes, a quantidade total do(s) composto(s) da invenção e o(s) referido(s) agente(s) terapêutico(s) nas respectivas composições/formulações farmacêuticas está de um modo preferido na gama desde 0,1 a 99,9% em peso, de um modo mais preferido 5 a 95% em peso, em particular, 20 a 80% em peso, com a condição que a quantidade total do(s) composto(s) da invenção e do(s) agente (s) terapêutico (s) não exceda 100% em peso. De um modo preferido, está presente, pelo menos, um composto da invenção e, pelo menos, um agente terapêutico nas composições/formulações farmacêuticas numa proporção de peso desde 1000:1 a 1:1000.
Como auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados quaisquer auxiliares conhecidos como sendo adequados 89 para preparar composições/formulações farmacêuticas. Os seus exemplos incluem, mas não estão limitados a solventes, excipientes, dispersantes, emulsionantes, solubilizantes, gelificantes, bases de unguento, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, veiculos, agentes de preenchimento, ligantes, espessantes, agentes complexantes, agentes desintegrantes, tampões, promotores de permeabilidade, polímeros, lubrificantes, agentes de revestimento, propulsores, agentes de regulação da tonicidade, tensioactivos, corantes, aromatizantes, adoçantes e corantes. Em particular, são utilizados auxiliares de um tipo adequado à formulação pretendida e ao modo administração pretendido.
As composições/formulações farmacêuticas podem ser formuladas, por exemplo, em comprimidos, comprimidos revestidos (drageados), comprimidos, hóstias, cápsulas (comprimidos em forma de cápsula), grânulos, pós, supositórios, soluções (e. g. , mas não limitadas a, soluções estéreis), emulsões, suspensões, unguentos, cremes, loções, pastas, óleos, géis, vaporizações e emplastros (e. g., mas não limitados a sistemas terapêuticos transdérmicos). Adicionalmente, as composições farmacêuticas podem ser preparadas como e. g. sistemas de distribuição de lipossoma, sistemas em que o composto da invenção é ligado a anticorpos monoclonais e sistemas em que o composto da invenção é ligado a polímeros (e. g., mas não limitado a, polímeros solúveis ou biodegradáveis).
As composições/formulações farmacêuticas podem ser preparadas de uma forma conhecida de um especialista na técnica, e. g. processos de dissolução, mistura, granulação, preparação de drageias, polimento, emulsionamento, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. 90 A formulação seleccionada depende inter alia da via de administração da composição farmacêutica. As composições/formulações farmacêuticas da invenção podem ser administradas por qualquer via adequada, por exemplo, por via oral, sublingual, buccal, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, subcutânea, intracutânea, tópica, transdérmica, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intrasternal, intracoronária, transuretral, rectal ou vaginal, por inalação ou por insuflação. É preferida a administração oral dos compostos da invenção.
No caso de combinações não fixas ou kit de componentes compreendendo, pelo menos, um dos compostos da invenção e, pelo menos, um agente terapêutico seleccionado do grupo consistindo em corticosteróides, anticolinérgicos, agonistas do adrenoceptor β 2, antagonistas do receptor Hl, antagonistas do receptor do leucotrieno, inibidores da fosfodiesterase do tipo 5, inibidores da redutase de HMG-CoA, tensioactivos pulmonares, antibióticos e agentes anti-diabéticos, o composto da invenção e o agente terapêutico podem ser administrados pela mesma via, e. g., sem limitação, oralmente ou por vias diferentes, e. g. , sem limitação, o composto da invenção pode ser administrado oralmente e o agente terapêutico pode ser administrado por inalação ou instilação.
Os comprimidos, comprimidos revestidos (drageados), pilulas, hóstias, cápsulas (comprimidos em forma de cápsula), grânulos, soluções, emulsões e suspensões são e. g. adequados para a administração oral. Em particular, as referidas formulações podem ser adaptadas para representar, por exemplo, uma forma entérica, uma forma de libertação imediata, uma forma de libertação retardada, uma forma de libertação de dose 91 repetida, uma forma de libertação prolongada ou uma forma de libertação mantida. As referidas formas podem ser obtidas, por exemplo, por revestimento dos comprimidos, por divisão dos comprimidos em vários compartimentos separados por camadas que se desintegram sob condições diferentes (e. g. condições de pH) ou por ligação do composto da invenção a um polímero biodegradável. A administração por inalação ou instilação é de um modo preferido realizada utilizando um aerossol. 0 aerossol é uma dispersão gasosa líquida, uma dispersão sólida-gasosa ou uma dispersão líquida/sólida-gasosa mista. 0 aerossol pode ser produzido utilizando dispositivos produtores de aerossóis, tais como inaladores de pó seco (DPI), inaladores de doses medidas pressurizados (PMDI) e nebulizadores. Dependendo da natureza do composto da invenção a ser administrado, o dispositivo produtor de aerossóis pode conter o composto na forma de pó, solução ou dispersão. 0 pó pode conter, por exemplo, um ou mais dos auxiliares seguintes: veículos, estabilizantes e agentes de preenchimento. A solução pode conter além do solvente, por exemplo, um ou mais dos auxiliares seguintes: propulsores, solubilizantes (co-solventes), tensioactivos, estabilizantes, tampões, agentes de ajustamento da tonicidade, conservantes e aromatizantes. A dispersão pode conter além do dispersante, por exemplo, um ou mais dos auxiliares seguintes: propulsores, tensioactivos, estabilizantes, tampões, conservantes e aromatizantes. Os exemplos de veículos incluem, mas não estão limitados a sacáridos, e. g. lactose e glicose. Os exemplos de propulsores incluem, mas não estão limitados a fluoro-hidrocarbonetos, e. g. 1,1,1,2-tetrafluoroetano e 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. 92 0 tamanho de partícula das partículas de aerossol (partículas sólidas, líquidas ou sólidas/líquidas) é de um modo preferido inferior a 100 pm, de um modo mais preferido este está na gama desde 0,5 a 10 μπι, em particular, na gama desde 2 a 6 pm (valor de D50, medido por difracção de laser).
Os dispositivos produtores de aerossóis específicos que podem ser utilizados para a administração inalada incluem, mas não estão limitados a inaladores Ciclohaler®, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®, Autohaler®, Novolizer®, Easyhaler®, Aerolizer®, Jetaler®, Diskus®, Ultrahaler® e Mystic®. Os produtores de aerossóis podem ser combinados com espaçadores ou expansores, e. g. Aerochamber®, Nebulator®, Volumatic® e Rondo®, para melhorar eficiência da inalação.
No caso da administração tópica, as formulações farmacêuticas adequadas são, por exemplo, unguentos, cremes, loções, pastas, géis, pós, soluções, emulsões, suspensões, óleos, vaporizações e emplastros (e. g., mas não limitadas a, sistemas terapêuticos transdérmicos).
Para formas de administração parentérica tais como, por exemplo, administração intravenosa, intra-arterial, intramuscular, subcutânea, intracutânea, intraperitoneal e intrasternal, são utilizadas de um modo preferido soluções (e. g.r mas não limitadas a, soluções estéreis, soluções isotónicas) . Estas são de um modo preferido administradas por técnicas de infusão ou de injecção.
No caso da administração intranasal, por exemplo, são formulações preferidas as vaporizações e as soluções a serem aplicadas na forma de gotas. 93
Para administração intraocular, são formulações exemplificadas soluções a ser aplicadas em forma de gota, géis e unguentos.
Geralmente, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser administradas de forma a que a dose do composto da invenção esteja na gama normal para os inibidores da fosfodiesterase do tipo 4. Em particular, é preferida uma dose na gama de 0,01 a 250 mg, de um modo preferido na gama de 0,05 a 100 mg, de um modo mais preferido na gama de 0,05 a 10 mg do composto da invenção por dia para um doente adulto médio tendo um peso corporal de 70 quilogramas. Neste contexto, deve ser observado que a dose está dependente, por exemplo, de composto específico utilizado, espécie tratada, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo tratado, forma e tempo da administração, velocidade de excreção, gravidade da doença a ser tratada e combinação de fármacos.
No caso da co-administração de, pelo menos, um composto da invenção com, pelo menos, um agente terapêutico seleccionado do grupo consistindo em corticosteróides, anticolinérgicos, agonistas do adrenoceptor β2, antagonistas do receptor Hl, antagonistas do receptor do leucotrieno, inibidores da fosfodiesterase do tipo 5, inibidores da redutase de HMG-CoA, tensioactivos pulmonares, antibióticos e agentes anti-diabéticos, na forma de uma combinação fixa, combinação não fixa ou kit de componentes, a dose do composto da invenção assim como a dose do agente terapêutico irão estar numa gama normal para mono-terapia, sendo esta mais provavelmente possível, devido à acção individual, que são mutuamente influenciadoras e reforçadoras positivamente, para reduzir as respectivas doses no 94 caso de co-administração do(s) composto(s) da invenção e do agente terapêutico.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas numa dose única por dia ou em subdoses múltiplas, por exemplo, 2 a 4 doses por dia. Uma unidade de dose única da composição farmacêutica pode conter e. g. desde 0,01 mg a 250 mg, de um modo preferido 0,05 mg a 100 mg, de um modo mais preferido 0,05 a 10 mg do composto da invenção.
No caso da co-administração de, pelo menos, um composto da invenção e, pelo menos, um composto terapêutico seleccionado do grupo consistindo em corticosteróides, anticolinérgicos, agonistas do adrenoceptor β2, antagonistas do receptor Hl, antagonistas do receptor do leucotrieno, inibidores da fosfodiesterase do tipo 5, inibidores da redutase de HMG-CoA, tensioactivos pulmonares, antibióticos e agentes anti-diabéticos, na forma de uma combinação fixa, uma combinação não fixa ou um kit de componentes, uma unidade de dose única da respectiva composição/formulação Farmacêutica pode conter e. g. desde 0,01 mg a 250 mg, de um modo preferido 0,05 mg a 100 mg, de um modo mais preferido 0,05 a 10 mg do composto da invenção e/ou e. g. de 0,01 mg a 4000 mg, de um modo preferido 0,1 mg a 2000 mg, de um modo mais preferido 0,5 mg a 1000 mg, de um modo muito preferido 1 mg a 500 mg, do agente terapêutico.
Além disso, a composição/formulação farmacêutica pode ser adaptada a administração semanalmente, mensalmente ou mesmo mais infrequentemente, utilizando por exemplo um implante, e. g. um implante subcutâneo ou intramuscular, utilizando o composto da invenção na forma de um sal moderadamente solúvel ou utilizando o composto da invenção ligado a um polímero. E preferida a 95 administraçao da composiçao/formulaçao farmacêutica numa dose única por dia.
Investigações biológicas 0 segundo mensageiro AMP ciclico (cAMP) é bem conhecido por inibir células inflamatórias e imunocompetentes. A isoenzima PDE4 é amplamente expressa em células envolvidas na iniciação e na propagação de doenças inflamatórias (H Tenor e C Schudt, em "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996) e a sua inibição origina um aumento da concentração intracelular de cAMP e deste modo a inibição da activação celular (JE Souness et al., Immunopharmacology 47:127-162, 2000).
Foi descrito o potencial antiinflamatório dos inibidores de PDE4 in vivo em vários modelos animais (MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). Para a investigação da inibição de PDE4 ao nível celular (in vitro) , pode ser medida uma grande gama de respostas pró-inflamatórias. São exemplos a produção de superóxido de granulócitos neutrofílicos (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) ou eosinofílicos (A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995), que pode ser medida como quimioluminescência intensificada pelo luminol ou a síntese do factor-a de necrose tumoral em monócitos, macrófagos ou células dendríticas (Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997 e Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Para além disso, o potencial imunomodulador dos inibidores de PDE4 é evidente pela inibição de respostas de células T como síntese de citocina ou proliferação (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999) . As substâncias que inibem a secreção dos mediadores 96 pró-inflamatórios referidos acima são as que inibem PDE4. A inibição de PDE4 pelos compostos de acordo com a invenção é deste modo um indicador central da supressão de processos inflamatórios. Método para medição da inibição da actividade de PDE4 0 PDE4B1 (documento GB N° L20966) foi uma oferta do Prof. M. Conti (Universidade de Stanford, EUA). Este foi amplificado a partir do plasmídeo original (pCMV5) por PCR com os iniciadores Rbl8 (5'-CAGACATCCTAAGAGGGGAT-3’) e RblO (5’-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3') e clonado no vector pCR-Bac (Invitrogen, Groningen, NL). 0 baculovirus recombinante foi preparado utilizando recombinação homóloga em células de insecto SF9. Os plasmídeos de expressão foram co-transfectados com ADN Baculo-Gold (Pharmingen, Hamburgo) utilizando um protocolo convencional (Pharmingen, Hamburgo). Foram seleccionados sobrenadantes de virus recombinantes Wt isentos de virus utilizando métodos de ensaio em placa. Após isto, foram preparados sobrenadantes de virus de titulo elevado por amplificação por 3 vezes. 0 PDE4B1 foi expresso em células SF21 por infecção de 2 x 106 células/mL com uma MOI (multiplicidade de infecção) entre 1 e 10 em meio Insect Express isento de soro Sf9-S2 (PAA, Pasching, Áustria). As células foram cultivadas a 28 °C durante 48-72 horas, após o que estas foram sedimentadas durante 5-10 min a 1000 x g e a 4 °C.
As células de insecto SF21 foram ressuspensas, numa concentração de aproximadamente 107 células/mL, em tampão de 97 homogenização (Tris20 mM, pH 8,2, contendo as adições seguintes: NaCl 140 mM, KC1 3,8 mM, EGTA 1 mM, MgCl2 1 mM, β-mercaptoetanol 10 mM, benzamidina 2 mM, Pefablock 0,4 mM, inibidor de leupeptina 10 μΜ, pepstatina A 10 μΜ, tripsina 5 μΜ) gelado (4 °C) e rebentadas por ultrasonicação. 0 homogeneizado foi depois centrifugado durante 10 min a 1000 x g e o sobrenadante foi armazenado a -80 °C até à utilização subsequente (ver abaixo) . 0 conteúdo em proteína foi determinado pelo método de
Bradford (BioRad, Munique) utilizando BSA como padrão. A actividade de PDE4B1 foi inibida pelos compostos de acordo com a invenção num teste SPA (ensaio de proximidade de cintilação) modificado, fornecido por Amersham Biosciences (ver instruções do processo "phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay, código TRKQ 7090"), realizado em placas de microtitulação de 96 poços (MTP) . O volume de teste é 100 pL e contém tampão Tris 20 mM (pH 7,4), BSA 0,1 mg/mL, Mg2+ 5 mM, cAMP 0,5 μΜ (incluindo cerca de 50000 cpm de [3H]cAMP), 1 pL da respectiva substância de diluição em DMSO e PDE recombinante suficiente (sobrenadante 1000 x g, ver acima) para assegurar que 10-20% do cAMP é convertido sob as referidas condições experimentais. A concentração final de DMSO nos ensaios (1% v/v) não afecta substancialmente a actividade de PDE investigada. Após uma pré-incubação durante 5 min a 37 °C, a reacção é iniciada adicionando o substrato (cAMP) e os ensaios são incubados durante mais 15 min; depois disso, estes são parados adicionando esferas de SPA (50 pL) . De acordo com as instruções do fabricante, as esferas de SPA foram previamente ressuspensas em água, mas depois foram diluídas 1:3 (v/v) em água; a solução diluída também contém IBMX 3 mM para assegurar uma paragem completa da actividade PDE. Após as esferas terem sido sedimentadas (> 30 min), as MTP são analisadas em dispositivos 98 de detecção de luminescência comercialmente disponíveis. São determinados os valores de IC5o correspondentes dos compostos para a inibição da actividade PDE4B1 a partir das curvas concentração-efeito utilizando regressão não linear.
Seguem-se os valores de inibição determinados para os compostos de acordo com a invenção na Tabela 1 seguinte, em que os números dos compostos correspondem aos números dos exemplos.
Tabela 1
Inibição da actividade de PDE4 [medida como -logIC50 (mol/L) ]
Composto Inibição de PDE4 1 8,29 2 8,09 3 7, 75 4 7, 74 5 7, 15 6 6,84 7 7,65 8 8,53 9 8,23 11 8,08 12 7, 46 13 7, 79 14 9,06 15 7,90 16 7, 48 99 17 8,27 18 8,42 19 7, 48 20 8,24
Lisboa, 9 de Dezembro de 2011 100

Claims (33)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula 1
    em que RI representa um derivado fenilo de fórmulas (a) ou (b)
    em que R2 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R3 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C, cicloalcoxilo-3-5C, cicloalquil-3-5C-metoxilo e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente 1 substituído com flúor; R4 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R5 é alquilo-l-2C e R6 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo-l-2C; ou R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; R7 é alquilo-l-3C e R8 é alquilo-l-3C ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 3, 4, 5 ou 6 membros ligado a espiro, R9 é -N(R11)R12, em que Rll e R12 em conjunto e com a inclusão do átomo de azoto ao qual estes estão ligados, formam um anel heterocíclico seleccionado do grupo consistindo em anel de pirrolidina-2,5-dion-l-ilo, isoindol-1,3-dion-2-ilo, 2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-l- ilo, pirrolidin-2-on-l-ilo, piperidina-2,6-dion-l-ilo, morfolina-3,5-dion-4-ilo, tiomorfolina-3,5-dion-4-ilo, tiomorfolina-l-óxido-3,5-dion-4-ilo e tiomorfolina-1,1-dióxido-3,5-dion-4-ilo; e o n é 1 ou 2; ou um estereoisómero do composto.
  2. 2. Composto de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, em que 2 RI representa um derivado fenilo de fórmulas (a) ou (b)
    em que R2 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R3 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C, cicloalcoxilo-3-5C, cicloalquil-3-5C-metoxilo e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R4 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R5 é alquilo-l-2C e R6 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo-l-2C; ou R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; R7 é alquilo-l-3C e R8 é alquilo-l-3C ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 3, 4, 5 ou 6 membros ligado a espiro; 3 R9 é -N(R11)R12, em que Rll e R12 em conjunto e com a inclusão do átomo de azoto ao qual estes estão ligados, formam um anel heterociclico seleccionado do grupo consistindo em anel de isoindol-1,3-dion-2-ilo, piperidina-2,6-dion-l-ilo, tiomorfolina-3,5-dion-4-ilo, dion-4-ilo e tiomorfolina-1, pirrolidina-2,5-dion-l-ilo, pirrolidin-2-on-l-ilo, morfolina-3,5-dion-4-ilo, tiomorfolina-l-óxido-3,5-l-dióxido-3,5-dion-4-ilo; e N é 1 ou 2 ou um estereoisómero do composto.
  3. 3. Composto de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, em que RI representa um derivado fenilo de fórmulas (a) ou (b)
    em que R2 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R3 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R4 é seleccionado do grupo 4 consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R5 é alquilo-l-2C e R6 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo-l-2C ou R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; R7 é alquilo-l-3C e R8 é alquilo-l-3C ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; R9 é -N(R11)R12, em que Rll e R12 em conjunto e com a inclusão do átomo de azoto ao qual estes estão ligados, formam um anel heterocíclico seleccionado do grupo consistindo em anel de pirrolidina-2,5-dion-l-ilo, isoindol-1,3-dion-2-ilo, 2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-l- ilo, pirrolidin-2-on-l-ilo, piperidina-2,6-dion-l-ilo, morfolina-3,5-dion-4-ilo, tiomorfolina-3,5-dion-4-ilo, tiomorfolina-l-óxido-3,5-dion-4-ilo e tiomorfolina-1,1-dióxido-3,5-dion-4-ilo; e n é 1 ou 2; ou um estereoisómero do composto.
  4. 4. Composto de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, em que RI representa um derivado fenilo de fórmulas (a) ou (b) 5
    em que R2 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R3 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R4 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R5 é alquilo-l-2C e R6 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo-l-2C ou R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; R7 é alquilo-l-3C e R8 é alquilo-l-3C ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; R9 é -N (RI 1) RI2, em que Rll e R12 em conjunto e com a inclusão do átomo de azoto ao qual estes estão ligados, formam um anel heterocíclico seleccionado do grupo 6 consistindo em anel de isoindol-1,3-dion-2-ilo, piperidina-2,6-dion-l-ilo, tiomorfolina-3,5-dion-4-ilo, dion-4-ilo e tiomorfolina-1,1 n é 1 ou 2; pirrolidina-2,5-dion-l-ilo, pirrolidin-2-on-l-ilo, morfolina-3,5-dion-4-ilo, tiomorfolina-l-óxido-3,5--dióxido-3,5-dion-4-ilo; e ou um estereoisómero do composto.
  5. 5. Composto de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, em que RI representa um derivado fenilo de fórmulas (a) ou (b)
    em que R2 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R3 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R4 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; 7 R5 é metilo e R6 é hidrogénio ou R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; R7 é alquilo-l-3C e R8 é alquilo-l-3C R9 é -N(R11)R12, em que Rll e R12 em conjunto e com a inclusão do átomo de azoto ao qual estes estão ligados, formam um anel heterociclico seleccionado do grupo consistindo em anel de pirrolidina-2,5-dion-l-ilo, morfolina-3,5-dion-4-ilo, tiomorfolina-3,5-dion-4-ilo e tiomorfolina-1,l-dióxido-3,5-dion-4-ilo; e n é 1 ou 2 ; ou um estereoisómero do composto.
  6. 6. Composto de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, em que RI representa um derivado fenilo de fórmulas (a) ou (b)
    R6 8 em que R2 é metoxilo; R3 é metoxilo; R4 é metoxilo; R5 é metilo; R6 é hidrogénio ou R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; R7 é metilo; R8 é metilo; R9 é -N(R11)R12, em que Rll e R12 em conjunto e com a inclusão do átomo de azoto ao qual estes estão ligados, formam um anel heterociclico seleccionado do grupo consistindo em anel de pirrolidina-2,5-dion-l-ilo, morfolina-3,5-dion-4-ilo e tiomorfolina-3,5-dion-4-ilo, e n é 1.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo consistindo em 4-(2-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)morfolina-3,5-diona; 1—(2—{4—[3—(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4, 5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona; 1—(2—{4—[3—(3,4-dietoxifenil)-4,4-dimetil-5-οχο-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il} - 2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona; 9 1—[2—{4—{3—[3—(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil] 4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il}piperidin-l il)-2-oxoetil]pirrolidina-2,5-diona; 1—[2—(4—{3—[3—(ciclopropilmetoxi)-4-metoxifenil]-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il}-piperidin-1-il)-2-oxoetil]pirrolidina-2,5-diona; 1—[2—(4—{3—[4-metoxi-3-fenil(2,2,2-trifluoroetoxi)]—4,4— dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il}-piperidin-1-il)-2-oxoetil]pirrolidina-2,5-diona; 1—(2—{4—[3—(3-etoxi-4-metoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4, 5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona; 1—(2—{4—[3—(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran 4-il)-4, 4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona; 1—(2—{4—[3—(7-metoxi-3H-espiro[1-benzofurano-2, 1'-ciclopentan]-4-il)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona; 1—(2—{4—[3—(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dietil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona; 1—(2—{4—[3—(3,4-dimetoxifenil)-4-metil-5-oxo-4-propil-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona; 10 l-(2-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4-etil-4-metil-5-oxo-4,5-di hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il} - 2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona; 1— (2—{4—[4—(3,4-dimetoxifenil)-l-oxo-2,3- diazaspiro[4.4]non-3-en-2-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)-pirrolidina-2,5-diona; 2— (2—{4—[3—(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4, 5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)-1H-isoindole-1,3(2H)-diona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-2-{1-[(2-oxopirrolidin-l il)acetil]piperidin-4-il}-2,4-di-hidro-3H-pirazol-3-ona; l-(2-{4-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazol-l-il]-piperidin-l-il}-2-oxoetil)-piperidina-2,6-diona; 4— (2—{4—[3—(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4, 5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil) tiomorfolina-3,5-diona; 1,1-dióxido de 4-(2-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil- 5- oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil) tiomorfolina-3,5-diona; 1—(3—{4—[3—{3,4-Dimetoxi-fenil)-4,4-dimetil-5-οχο-4,5-di-hidro-pirazol-l-il]-piperidin-l-il}-3-oxopropil)-pirrolidina-2,5-diona; 11 ou um estereoisómero do composto.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo consistindo em 4-(2-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4, 4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)morfolina-3,5-diona; l-(2-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4, 5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil) pirrolidina-2,5-diona; l-(2-{4-[3-(3,4-dietoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil) pirrolidina-2,5-diona; 1—[2—(4—{3—[3—(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il}piperidin-l-il)-2-oxoetil]pirrolidina-2,5-diona; 1— [2—(4—{3—[3—(ciclopropilmetoxi)-4-metoxifenil]-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il}-piperidin-l-il) -2-oxoetil]pirrolidina-2,5-diona; 1— [2—(4—{3—[4-metoxi-3-fenil(2,2,2-trifluoroetoxi)]-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il}-piperidin-l-il) -2-oxoetil]pirrolidina-2,5-diona; 1—(2—{4—[3—(3-etoxi-4-metoxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona; 12 1—(2—{4—[3—(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran 4- il)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona; 1—(2—{4—[3—(7-metoxi-3H-espiro[1-benzofurano-2, 1'-ciclopentan]-4-il)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona; 1—(2—{4—[3—(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dietil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona; 1—(2—{4—[3—(3,4-dimetoxifenil)-4-metil-5-oxo-4-propil-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona; l-(2-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4-etil-4-metil-5-oxo-4,5-di hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)pirrolidina-2,5-diona; 1— (2—{4—[4—(3,4-dimetoxifenil)-l-oxo-2,3- diazaspiro[4.4]non-3-en-2-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)-pirrolidina-2,5-diona; 2— (2—{4—[3—(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-οχο-4, 5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil)-1H-isoindole-1,3(2H)-diona; 5- (3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimeti1-2-{1-[(2-oxopirrolidin-l il)acetil]piperidin-4-il}-2,4-di-hidro-3H-pirazol-3-ona; 13 1—(2—{4—[3—(3,4-Dimetoxi-fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazol-l-il]-piperidin-l-il}-2-oxoetil)-piperidina-2,6-diona; 4- (2-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-οχο-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il]piperidin-l-il}-2-oxoetil) tiomorfolina-3,5-diona; 1,1-dióxido de 4-(2-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil- 5- oxo-4,5-di-hidro-l/í-pirazol-l-il ] piperidin-l-il} - 2-oxoetil) tiomorfolina-3,5-diona; l-(3-{4-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4,4-dimetil-5-οχο-4,5-di-hidro-pirazol-l-il]-piperidin-l-il}-3-oxopropil)-pirrolidina-2,5-diona e l-(2-{4-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4,4-dimetil-5-οχο-4,5-di-hidro-pirazol-l-il]-piperidin-l-il}-2-oxoetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona ou um seu estereoisómero.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é l-(2-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-5-οχο-4, 5-di-hidro-l/í-pirazol-l-il ] piperidin-l-il} - 2- oxoetil)pirrolidina-2,5-diona.
  10. 10. Composto ou estereoisómero do composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 para utilização no tratamento ou na profilaxia de doenças. 14
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 9 para utilização no tratamento ou na profilaxia de doenças.
  12. 12. Composição farmacêutica compreendendo, pelo menos, um dos compostos ou estereoisómeros dos compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 em conjunto com, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com a reivindicação 9 em conjunto com, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Composto de fórmula 4, H
    em que Rl representa um derivado fenilo de fórmulas (a) ou (b)
    15 em que R2 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R3 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C, cicloalcoxilo-3-5C, cicloalquil-3-5C-metoxilo e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R4 é seleccionado do grupo consistindo em alcoxilo-l-2C e alcoxilo-l-2C que é completamente ou predominantemente substituído com flúor; R5 é alquilo-l-2C e R6 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo-l-2C ou R5 e R6 em conjunto e com a inclusão de dois átomos de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 5 ou 6 membros ligado a espiro; R7 é alquilo-l-3C e R8 é alquilo-l-3C ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de carbono, ao qual estes estão ligados, formam um anel de hidrocarboneto com 3, 4, 5 ou 6 membros ligado a espiro; um seu sal, um seu estereoisómero ou um sal do seu estereoisómero.
  15. 15. Composto de fórmula 4 de acordo com a reivindicação 14, em que RI representa um derivado fenilo de fórmula (a) 16 R3 (a) em que R2 é metoxilo; R3 é metoxilo; R7 é metilo; R8 é metilo; ou um seu sal.
  16. 16. Combinação fixa, combinação não fixa ou kit de componentes compreendendo, pelo menos, um dos compostos ou estereoisómeros dos compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, pelo menos, um agente terapêutico seleccionado do grupo consistindo em corticosteróides, anticolinérgicos, agonistas do adrenoceptor β2, antagonistas do receptor Hl, antagonistas do receptor do leucotrieno, inibidores da fosfodiesterase do tipo 5, inibidores da redutase de HMG-CoA, tensioactivos pulmonares e antibióticos e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
  17. 17. Combinação fixa, combinação não fixa ou kit de componentes compreendendo o composto de acordo com a reivindicação 9, pelo menos, um agente terapêutico seleccionado do grupo consistindo em corticosteróides, anticolinérgicos, agonistas do adrenoceptor β2, antagonistas do receptor Hl, antagonistas do receptor do leucotrieno, inibidores da 17 fosfodiesterase do tipo 5, inibidores da redutase de HMG-CoA, tensioactivos pulmonares e antibióticos e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
  18. 18. Combinação fixa, combinação não fixa ou kit de componentes compreendendo, pelo menos, um dos compostos ou estereoisómeros dos compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, pelo menos, um agente terapêutico seleccionado do grupo consistindo em corticosteróides, anticolinérgicos, agonistas do adrenoceptor β2, antagonistas do receptor Hl, antagonistas do receptor do leucotrieno, inibidores da fosfodiesterase do tipo 5, inibidores da redutase de HMG-CoA, tensioactivos pulmonares, antibióticos e agentes anti-diabéticos e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
  19. 19. Combinação fixa, combinação não fixa ou kit de componentes compreendendo o composto de acordo com a reivindicação 9, pelo menos, um agente terapêutico seleccionado do grupo consistindo em corticosteróides, anticolinérgicos, agonistas do adrenoceptor β2, antagonistas do receptor Hl, antagonistas do receptor do leucotrieno, inibidores da fosfodiesterase do tipo 5, inibidores da redutase de HMG-CoA, tensioactivos pulmonares, antibióticos e agentes anti-diabéticos e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
  20. 20. Combinação fixa compreendendo o composto de acordo com a reivindicação 9, um agente anti-diabético e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável. 18
  21. 21. Combinação não fixa ou kit de componentes compreendendo o composto de acordo com a reivindicação 9, um agente anti-diabético e, pelo menos, um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
  22. 22. Utilização de um composto ou estereoisómero do composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de uma doença aguda ou crónica das vias aéreas.
  23. 23. Utilização de acordo com a reivindicação 22, em que a doença aguda ou crónica das vias aéreas é seleccionada do grupo consistindo em bronquite, bronquite alérgica, asma brônquica, enfisema, COPD, hipertensão pulmonar e fibrose pulmonar.
  24. 24. Utilização de um composto ou estereoisómero do composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia da rinite alérgica.
  25. 25. Utilização de um composto ou estereoisómero do composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de diabetes mellitus.
  26. 26. Utilização do composto de acordo com a reivindicação 9 na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de diabetes mellitus.
  27. 27. Utilização de um composto ou estereoisómero do composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 na preparação 19 de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de diabetes mellitus do tipo II.
  28. 28. Utilização do composto de acordo com a reivindicação 9 na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de diabetes mellitus do tipo II.
  29. 29. Composto ou estereoisómero do composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 para utilização no tratamento ou na profilaxia de uma doença aguda ou crónica das vias aéreas.
  30. 30. Composto ou estereoisómero do composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 para utilização no tratamento ou na profilaxia de uma doença aguda ou crónica das vias aéreas, em que a doença aguda ou crónica das vias aéreas é seleccionada do grupo consistindo em bronquite, bronquite alérgica, asma brônquica, enfisema, COPD, hipertensão pulmonar e fibrose pulmonar.
  31. 31. Composto ou estereoisómero do composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 para utilização no tratamento ou na profilaxia da rinite alérgica.
  32. 32. Composto ou estereoisómero do composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 para utilização no tratamento ou na profilaxia de diabetes mellitus.
  33. 33. Composto de acordo com a reivindicação 9 para utilização no tratamento ou na profilaxia de diabetes mellitus. 20 Composto ou estereoisómero do composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 para utilização no tratamento ou na profilaxia de diabetes mellitus do tipo II. Composto de acordo com a reivindicação 9 para utilização no tratamento ou na profilaxia de diabetes mellitus do tipo II. Lisboa, 9 de Dezembro de 2011 21
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