CN103463086A - 作为pde4抑制剂的吡唑啉酮衍生物 - Google Patents

作为pde4抑制剂的吡唑啉酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及某些式1的化合物，其中R1、R7、R8、R9和n具有说明书给出的含义，这些化合物是新颖的4型磷酸二酯酶的有效抑制剂。

Description

作为PDE4抑制剂的吡唑啉酮衍生物
本申请是2008年5月14日提交的题为“作为PDE4抑制剂的吡唑啉酮衍生物”、国家申请号为200880011947.5(PCT/EP2008/055867)的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及新的吡唑啉酮-衍生物，其被用于制药工业以制备药物组合物。
背景技术
在国际专利申请WO98/31674中，酞嗪酮衍生物被描述为PDE4抑制剂。在国际专利申请WO02/064584、WO02/085906、WO2004/017974、WO2004/018449、WO2004/018451、WO2004/018457、WO2005/075456和WO2005/075457中，具有哌啶基取代基的酞嗪酮-或哒嗪酮-衍生物被描述为PDE4抑制剂。在欧洲专利申请EP0126651中，2,4-二氢-5-[(取代的)苯基]-4,4-二取代的-3H-吡唑-3-酮类2,4-二氢-5-[(取代的)苯基]-4,4-二取代的-3H-吡唑-3-硫酮类据公开用作强心剂和抗高血压剂。在USP2903460中，具有哌啶基取代基的吡唑啉酮衍生物被描述为止痛剂化合物和退热剂化合物。
发明内容
现已发现，下文有更详细描述的吡唑啉酮-衍生物具有令人惊奇的和特别有益的性质。
Figure BDA00003652729900011
本发明涉及式1化合物
其中
R1代表式(a)或(b)的苯基衍生物
Figure BDA00003652729900021
其中
R2选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R3选自1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R4选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R5是1-2C-烷基和
R6选自氢和1-2C-烷基；
或者R5和R6与它们连接的所包含的两个碳原子一起形成螺-连接的5-或6-元烃环；
R7是1-3C-烷基和
R8是1-3C-烷基
或者R7和R8与它们连接的碳原子一起形成螺-连接的3-、4-、5-或6-元烃环，
R9是–N(R11)R12，
其中
R11和R12与它们连接的所包含的氮原子一起形成选自以下的杂环：吡咯烷-2,5-二酮-1-基-、异吲哚-1,3-二酮-2-基-、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基-、吡咯烷-2-酮-1-基-、哌啶-2,6-二酮-1-基-、吗啉-3,5-二酮-4-基-、硫吗啉-3,5-二酮-4-基-、硫吗啉-1-氧化物-3,5-二酮-4-基-和硫吗啉-1,1-二氧化物-3,5-二酮-4-基-环；和
n是1或2；
或者该化合物的立体异构体。
1-3C-烷基是具有1至3个碳原子的直链烷基。实例为丙基、乙基和甲基。
1-2C-烷基是具有1至2个碳原子的直链烷基。实例为乙基和甲基。
1-2C-烷氧基是除了氧原子外还含有1至2个碳原子的直链烷基的基团。实例为乙氧基和甲氧基。
完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基是，例如，全氟乙氧基、、1,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中优选二氟甲氧基。在此关联中"大部分"表示1-2C-烷氧基基团的一半以上的氢原子被氟原子取代。
3-5C-环烷氧基代表环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基。
3-5C-环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基。
螺-连接的5-或6-元烃环可以涉及环戊烷和环己烷环。
螺-连接的3-、4-、5-或6-元烃环可以涉及环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷环。
在优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中
R1代表式(a)或(b)的苯基衍生物
Figure BDA00003652729900031
其中
R2选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R3选自1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R4选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R5是1-2C-烷基和
R6选自氢和1-2C-烷基；
或者R5和R6与它们连接的所包含的两个碳原子一起形成螺-连接的5-或6-元烃环；
R7是1-3C-烷基和
R8是1-3C-烷基
或者R7和R8与它们连接的碳原子一起形成螺-连接的3-、4-、5-或6-元烃环，
R9是–N(R11)R12，
其中
R11和R12与它们连接的所包含的氮原子一起形成选自以下的杂环：吡咯烷-2,5-二酮-1-基-、异吲哚-1,3-二酮-2-基-、吡咯烷-2-酮-1-基-、哌啶-2,6-二酮-1-基-、吗啉-3,5-二酮-4-基-、硫吗啉-3,5-二酮-4-基-、硫吗啉-1-氧化物-3,5-二酮-4-基-和硫吗啉-1,1-二氧化物-3,5-二酮-4-基-环；和
n是1或2；
或者该化合物的立体异构体。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中
R1代表式(a)或(b)的苯基衍生物
Figure BDA00003652729900041
其中
R2选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R3选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R4选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R5是1-2C-烷基和
R6选自氢和1-2C-烷基，
或者R5和R6与它们连接的所包含的两个碳原子一起形成螺-连接的5-或6-元烃环；
R7是1-3C-烷基和
R8是1-3C-烷基
或者R7和R8与它们连接的碳原子一起形成螺-连接的5-或6-元烃环；
R9是–N(R11)R12，
其中
R11和R12与它们连接的所包含的氮原子一起形成选自以下的杂环：吡咯烷-2,5-二酮-1-基-、异吲哚-1,3-二酮-2-基-、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基-、吡咯烷-2-酮-1-基-、哌啶-2,6-二酮-1-基-、吗啉-3,5-二酮-4-基-、硫吗啉-3,5-二酮-4-基-、硫吗啉-1-氧化物-3,5-二酮-4-基-和硫吗啉-1,1-二氧化物-3,5-二酮-4-基-环；和
n是1或2；
或者该化合物的立体异构体。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中
R1代表式(a)或(b)的苯基衍生物
Figure BDA00003652729900051
其中
R2选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R3选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R4选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R5是1-2C-烷基和
R6选自氢和1-2C-烷基，
或者R5和R6与它们连接的所包含的两个碳原子一起形成螺-连接的5-或6-元烃环；
R7是1-3C-烷基和
R8是1-3C-烷基
或者R7和R8与它们连接的碳原子一起形成螺-连接的5-或6-元烃环；
R9是–N(R11)R12，
其中
R11和R12与它们连接的所包含的氮原子一起形成选自以下的杂环：吡咯烷-2,5-二酮-1-基-、异吲哚-1,3-二酮-2-基-、吡咯烷-2-酮-1-基-、哌啶-2,6-二酮-1-基-、吗啉-3,5-二酮-4-基-、硫吗啉-3,5-二酮-4-基-、硫吗啉-1-氧化物-3,5-二酮-4-基-和硫吗啉-1,1-二氧化物-3,5-二酮-4-基-环；和
n是1或2；
或者该化合物的立体异构体。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中
R1代表式(a)或(b)的苯基衍生物
Figure BDA00003652729900061
其中
R2选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R3选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R4选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R5是甲基和
R6是氢，
或者R5和R6与它们连接的所包含的两个碳原子一起形成螺-连接的5-或6-元烃环；
R7是1-3C-烷基和
R8是1-3C-烷基；
R9是–N(R11)R12，
其中
R11和R12与它们连接的所包含的氮原子一起形成选自以下的杂环：吡咯烷-2,5-二酮-1-基-、吗啉-3,5-二酮-4-基-、硫吗啉-3,5-二酮-4-基-和硫吗啉-1,1-二氧化物-3,5-二酮-4-基-环；和
n是1或2；
或者该化合物的立体异构体。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中
R1代表式(a)或(b)的苯基衍生物
Figure BDA00003652729900071
其中
R2是甲氧基；
R3是甲氧基；
R4是甲氧基；
R5是甲基；
R6是氢，
或者R5和R6与它们连接的所包含的两个碳原子一起形成螺-连接的5-或6-元烃环；
R7是甲基；
R8是甲基；
R9是–N(R11)R12，
其中
R11和R12与它们连接的所包含的氮原子一起形成选自以下的杂环：吡咯烷-2,5-二酮-1-基-、吗啉-3,5-二酮-4-基-和硫吗啉-3,5-二酮-4-基-环；和
n是1。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1代表式(a)的苯基衍生物，并且R2、R3、R7、R8、R9和n如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1代表式(a)的苯基衍生物，R2是甲氧基，R3是甲氧基，并且R7、R8、R9和n如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中R1代表式(a)的苯基衍生物，R7是甲基，R8是甲基，并且R2、R3、R9和n如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中R1代表式(a)的苯基衍生物，R2是甲氧基，R3是甲氧基，R7是甲基，R8是甲基，并且R9和n如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1代表式(a)的苯基衍生物，n是1，并且R2、R3、R7、R8和R9如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中R1代表式(a)的苯基衍生物，R2是甲氧基，R3是甲氧基，n是1，并且R7、R8和R9如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中R1代表式(a)的苯基衍生物，R2是甲氧基，R3是甲氧基，R7是甲基，R8是甲基，n是1，并且R9如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1代表式(a)的苯基衍生物，R9是吗啉-3,5-二酮-4-基，并且R2、R3、R7、R8和n如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1代表式(a)的苯基衍生物，R9是吗啉-3,5-二酮-4-基，n是1，并且R2、R3、R7和R8如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1代表式(a)的苯基衍生物，R9是吡咯烷-2,5-二酮-1-基，并且R2、R3、R7、R8和n如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1代表式(a)的苯基衍生物，R9是吡咯烷-2,5-二酮-1-基，n是1，并且R2、R3、R7和R8如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1代表式(b)的苯基衍生物，并且R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1代表式(b)的苯基衍生物，R4是甲氧基，R5是甲基，R6是氢，并且R7、R8和R9如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1代表式(b)的苯基衍生物，R4是甲氧基，R5和R6与它们所连接的两个碳原子一起形成螺连接的环戊烷环，并且R7、R8和R9如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1代表式(b)的苯基衍生物，R7是甲基，R8是甲基，并且R4、R5、R6、R9和n如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中R1代表式(b)的苯基衍生物，R4是甲氧基，R5是甲基，R6是氢，R7是甲基，R8是甲基，并且R9和n如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中R1代表式(b)的苯基衍生物，R4是甲氧基，R5和R6与它们所连接的两个碳原子一起形成螺连接的环戊烷环，R7是甲基，R8是甲基，并且R9和n如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1代表式(b)的苯基衍生物，n是1，并且R4、R5、R6、R7、R8和R9如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1代表式(b)的苯基衍生物，R4是甲氧基，R5是甲基，R6是氢，n是1，并且R7、R8和R9如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1代表式(b)的苯基衍生物，R4是甲氧基，R5和R6与它们所连接的两个碳原子一起形成螺连接的环戊烷环，n是1，并且R7、R8和R9如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中R1代表式(b)的苯基衍生物，R4是甲氧基，R5是甲基，R6是氢，R7是甲基，R8是甲基，n是1，并且R9如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中R1代表式(b)的苯基衍生物，R4是甲氧基，R5和R6与它们所连接的两个碳原子一起形成螺连接的环戊烷环，R7是甲基，R8是甲基，n是1，并且R9如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1代表式(b)的苯基衍生物，R9是吗啉-3,5-二酮-4-基，并且R4、R5、R6、R7、R8和n如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1代表式(b)的苯基衍生物，R9是吗啉-3,5-二酮-4-基，n是1，并且R4、R5、R6、R7和R8如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1代表式(b)的苯基衍生物，R9是吡咯烷-2,5-二酮-1-基，并且R4、R5、R6、R7、R8和n如上面所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中R1代表式(b)的苯基衍生物，R9是吡咯烷-2,5-二酮-1-基，n是1，并且R4、R5、R6、R7和R8如上面所定义。
应当理解，本发明涵盖了上文提及的取代基的所有组合。特别是，本发明涵盖了本文所述优选取代基的所有组合。
本发明化合物可含有(例如当以结晶形式分离时)变化量的溶剂。因此，本发明范围包括式1化合物及其立体异构体的溶剂合物。水合物是所述溶剂合物的优选实例。
本发明式1化合物包括立体异构体。在R7和R8代表不同基团和/或R5和–CH2R6代表不同基团的情况下，本发明化合物具有一或二个立体中心。所述立体中心的每一个可具有绝对构型R或者绝对S(根据Cahn,Ingold and Prelog)。
因此，在式1a*化合物的情况下的立体异构体(4R)和(4S)，以及在式1b*化合物的情况下的立体异构体(2R,4R)、(2R,4S)、(2S,4R)和(2S,4R)
Figure BDA00003652729900101
Figure BDA00003652729900111
是本发明的一部分(编号参见式1a*和1b*中所标示的原子)。
本发明进一步包括上述立体异构体的所有混合物，其不依赖于比率，包括外消旋体。
因此，部分式1化合物或其立体异构体可以以不同的结晶形式存在(多晶型)，它们也在本发明范围内。
本发明进一步涉及式4化合物，它们在如下文所述制备本发明式1化合物的方法中是关键的中间体。
因此本发明还涉及式4化合物，
Figure BDA00003652729900112
其中
R1代表式(a)或(b)的苯基衍生物
Figure BDA00003652729900113
其中
R2选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R3选自1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R4选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R5是1-2C-烷基和
R6选自氢和1-2C-烷基，
或者R5和R6与它们连接的所包含的两个碳原子一起形成螺-连接的5-或6-元烃环；
R7是1-3C-烷基和
R8是1-3C-烷基
或者R7和R8与它们连接的碳原子一起形成螺-连接的3-、4-、5-或6-元烃环；
其盐、其立体异构体、或其立体异构体的盐。
式4化合物的盐或其立体异构体的盐包括所有的无机酸或和有机酸加成盐以及与碱成的盐，特别有所有药学可接受的无机酸和有机酸加成盐以及与常用于药学的碱成的盐。
酸加成盐的实例包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、枸橼酸盐、D-葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、2-(4-羟基-苯甲酰基)苯甲酸盐、丁酸盐、磺基水杨酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)和3-羟基-2-萘甲酸盐。这些盐中，盐酸是优选的。
与碱成的盐的实例包括，但不限于，锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、葡甲胺盐和胍盐。
盐包括水不溶性盐以及特别是水溶性盐。
式4化合物、盐、立体异构体以及其立体异构体的盐可以含有(例如当以结晶形式分离时)变化量的溶剂。因此，本发明范围包括式4化合物的溶剂合物，以及的式4化合物盐、立体异构体和立体异构体的盐的溶剂合物。
在优选实施方案中，本发明涉及式4化合物，其中
R1代表式(a)或(b)的苯基衍生物
Figure BDA00003652729900131
其中
R2选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R3选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R4选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R5是1-2C-烷基和
R6选自氢和1-2C-烷基，
或者R5和R6与它们连接的所包含的两个碳原子一起形成螺-连接的5-或6-元烃环；
R7是1-3C-烷基和
R8是1-3C-烷基
或者R7和R8与它们连接的碳原子一起形成螺-连接的5-或6-元烃环；
其盐、其立体异构体、或其立体异构体的盐。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式4化合物，其中
R1代表式(a)或(b)的苯基衍生物
Figure BDA00003652729900132
其中
R2选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R3选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R4选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；
R5是甲基和
R6是氢，
或者R5和R6与它们连接的所包含的两个碳原子一起形成螺-连接的5-或6-元烃环；
R7是1-3C-烷基和
R8是1-3C-烷基；
其盐、其立体异构体、或其立体异构体的盐。
在进一步优选实施方案中，本发明涉及式4化合物，其中
R1代表式(a)或(b)的苯基衍生物
Figure BDA00003652729900141
其中
R2是甲氧基；
R3是甲氧基；
R4是甲氧基；
R5是甲基；
R6是氢，
或者R5和R6与它们连接的所包含的两个碳原子一起形成螺-连接的5-或6-元烃环；
R7是甲基；
R8是甲基；
或其盐。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式4化合物，其中R1代表式(a)的苯基衍生物，R2是甲氧基，R3是甲氧基，R7是甲基并且R8是甲基，或其盐。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式4化合物，其中R1代表式(b)的苯基衍生物，R4是甲氧基，R5是甲基，R6是氢，R7是甲基并且R8是甲基，或其盐。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式4化合物，其中R1代表式(b)的苯基衍生物，R4是甲氧基，R5和R6与它们连接的所包含的两个碳原子一起形成螺-连接的环戊烷-环，R7是甲基并且R8是甲基，或其盐。
本发明式4化合物包括立体异构体。在R7和R8代表不同基团和/或R5和–CH2R6代表不同基团的情况下，式4化合物具有一或二个立体中心。所述立体中心的每一个可具有绝对构型R或者绝对S(根据Cahn,Ingold and Prelog)。
因此，在式4a*化合物的情况下的立体异构体(4R)和(4S)，以及在式4b*化合物的情况下的立体异构体(2R,4R)、(2R,4S)、(2S,4R)和(2S,4R)
Figure BDA00003652729900151
是本发明的一部分(编号参见式4a*和4b*中所标示的原子)。
本发明进一步包括上述立体异构体的所有混合物，其不依赖于比率，包括外消旋体。
本发明的式1化合物和式4化合物可如下制备。
如反应方案1中所示，式1化合物(其中R1、R7、R8和R9具有上文所述含义，并且n是1)可通过使相应的式2化合物与式R9-H化合物在适宜的溶剂中反应获得，其中R9具有上文所述含义，所述的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷-2-酮、乙醇、2-丙醇、1-丙醇、丁醇、乙腈或四氢呋喃，反应优选在碱例如碳酸钾、碳酸钠或二异丙基乙胺存在下进行，并且反应优选在升高的温度下进行，温度至高达到所用溶剂的沸点。
式2化合物(其中R1、R7和R8具有上文所述含义)可通过使相应的式4化合物与氯乙酰氯或氯乙酸酐在惰性溶剂中进行，所述溶剂例如二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃或乙腈，反应优选在碱例如三乙胺或二异丙基乙胺存在下进行，并且优选在0℃到环境温度的温度下进行。
式1化合物(R1、R7、R8和R9具有如上文所述含义，并且n是2)可通过使相应的式3化合物与式R9-H化合物在适宜的溶剂中反应获得，其中R9具有如上文所述含义，所述溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷-2-酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯，反应优选在碱例如碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺或三乙胺存在下进行，并且反应优选在升高的温度下进行，温度至高达到所用溶剂的沸点。
式3化合物(R1、R7和R8具有如上文所述含义)可通过使相应的式4化合物与丙-2-烯酰氯(prop-2-enoyl chloride)在惰性溶剂中进行反应来制备，所述惰性溶剂例如二氯甲烷、氯仿、乙腈或四氢呋喃，反应优选在碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行。反应优选在环境温度下进行。
式4化合物(R1、R7和R8具有如上文所述含义)可通过使相应的式5化合物与4-位活化的和1-位活化的受保护的哌啶衍生物在惰性溶剂中、在强碱存在下进行反应来制备，所述的哌啶衍生物例如4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯或4-(甲烷磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，所述惰性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷-2-酮或二氧杂环己烷，所述强碱例如乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠，并且反应优选在升高的温度下例如在80至150℃下进行。
或者，式4化合物(R1、R7和R8具有如上文所述含义)可通过使相应的式6化合物与哌啶-4-基肼二盐酸盐在甲醇/水溶剂系统中中进行反应来制备，反应优选在升高的温度下进行，特别是在所用溶剂的沸点下进行。
式5化合物(R1、R7和R8具有如上文所述含义)可通过使式6的适宜的取代的α,α-二取代的-β-氧代苯丙酸酯与水合肼在适宜的溶剂例如醇如乙醇或甲醇中进行反应而获得，反应优选在升高的温度下进行，特别是在所用溶剂的沸点下进行。该α,α-二取代的-β-氧代苯丙酸酯可以是1-4C-烷基酯；特别优选的是—如在反应方案1中所示—其甲基酯。
式6化合物(R1、R7和R8具有如上文所述含义)可通过使式8的活化的苯甲酸衍生物(其中R1具有如上文所述含义)与式7的酯(其中R7和R8具有如上文所述含义)在惰性溶剂中、在强碱存在下、在低温优选低于-40℃下进行反应来制备，所述的惰性溶剂例如四氢呋喃、乙醚、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮，所述的强碱例如二异丙胺锂、丁基锂或氢化钠。
适宜的式7的酯例如是2-甲基丙酸甲酯、2-甲基丁酸甲酯、2-乙基丁酸甲酯、2-甲基戊酸甲酯和环戊烷甲酸甲酯。
式7的酯是商业可得的，或者可根据本领域已知的操作法来制备。
式8的活化的苯甲酸衍生物可以例如根据国际专利申请WO92/12961,WO94/02465,WO95/01338和WO96/03399中所述的操作法获得。
式5化合物的另选合成路线描述于欧洲专利申请EP0126651中。
式1化合物可通过本领域已知的方法转变成其它式1化合物。例如
·其中的R9是硫吗啉-1-氧化物-3,5-二酮-4-基-或硫吗啉-1,1-二氧化物-3,5-二酮-4-基-环的式1化合物可从其中的R9是硫吗啉-3,5-二酮-4-基-环的式1化合物通过氧化反应制备，例如通过使用在二氯甲烷中的3-氯过氧苯甲酸作为氧化剂。
制备式1化合物的其它可能是使用临时保护基团，以便在反应顺序的最后引入特定的取代基。此方法可有利地用于使用在R3取代的位置引入不同的烷氧基。实施例5、6和7已使用此方法制备；这里，苄基作为R3位羟基的临时保护基。
本领域技术人员知道，如果在起始化合物或中间体化合物上有一些活性中心，可能需要它通过保护基团临时阻断一个或多个活性中心，以便使反应在需要的反应中心特异性地进行。对于大量被证实的保护基团的使用的详细描述例如在T.W.Greene,Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley&Sons,1999,3rd Ed.，或者在P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000中。
本发明化合物以本身已知的方式分离和纯化，例如通过在真空中蒸馏溶剂以及对从适宜溶剂中获得的残余物重结晶，或者使之经过常规纯化方法之一，例如在适宜的支持物质上的柱色谱层析。
式4化合物及其立体异构体的盐可通过将游离化合物溶解在适宜溶剂(例如酮如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，醚如乙醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷，氯化烃如二氯甲烷或氯仿，低分子量脂肪酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，或者水)中来获得，该溶剂中含有需要的酸或碱，或者然后向该溶剂中加入需要的酸或碱。酸或碱可以以等摩尔量比或由其不同比用于盐制备，这取决于所涉及的是一元还是多元的酸或碱，以及取决于需要的中哪种盐。通过过滤、用对于该盐的非溶剂再沉淀、沉淀或者通过将溶剂蒸发而获得盐。所得的盐可以转化成游离化合物，然后可以将其转化成盐。在此方式中，可以通过本领域技术人员已知的方法将药学不可接受的盐(其可以例如作为工业规模制备中的过程产物获得)转化为药学可接受的盐。
可通过不对称合成、通过在合成中使用手性起始化合物以及通过在合成中获得的对映体和非对映体混合物拆分而获得本发明化合物的纯净的非对映体或纯净的对映体。优选地，通过在合成中使用手性起始化合物获得本发明的纯净的非对映体或纯净的对映体。
通过本领域技术人员已知的方法可以将对映体和非对映体混合物拆分成纯净的对映体和纯净的非对映体。优选地，非对映体混合物是通过结晶特别是分步结晶或者色谱层析分离的。可以例如通过与手性助剂形成非对映体，拆分所得的非对映体再除去手性助剂获得对映体混合物。通过形成非对映体盐，作为手性试剂，例如，手性酸可以用于分离对映体碱，而手性碱可用于分离对映体酸。此外，分别使用手性酸或手性碱作为手性助剂，非对映体衍生物例如非对映体酯可分别从醇的对映体混合物或者酸的对映体混合物形成。另外，非对映体络合物或非对映体包合物可用于分离非对映体混合物。或者，可在色谱层析中使用手性分离柱将对映体混合物拆分。分离对映体的另一适宜方法是酶分离法。
本领域技术人员理解，本发明不限于本文所述的具体实施方案，但涵盖了由所附权利要求定义的本发明精神和范围内的所有变换形式。
本文引述的所有专利、专利申请、出版物、测试方法和其它材料以其全部内容并入本文。
具体实施方式
以下实施例更详细地说明本发明，但不限于此。在制备中未明确描述的本发明其它化合物可以以类似方式制备。
实施例中描述的化合物及其立体异构体代表了本发明优选的实施方案。
实施例
使用以下缩写：min：分钟；h：小时，DCM：二氯甲烷，THF：四氢呋喃，EA：乙酸乙酯，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，M.p.：熔点，RT：室温(20至25℃)，MS：质谱，以及calc：计算值。
最终产物
1.4-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吗啉-3,5-二酮
将在20ml的DMF中的1.0g2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物A1),0.5g吗啉-3,5-二酮和1.0g K2CO3在80-100℃下加热17h。在真空下除去DMF，再将残余物溶解于70ml的DCM中，用30ml的水和20ml的0.5M H2SO4洗涤4次。DCM层用MgSO4干燥，再在真空下浓缩。使标题产物从乙醚中结晶。
M.p.156-157℃.
2.1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯烷-2,5-二酮
使7.4g2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物A1)和3.6g琥珀酰亚胺混悬于50ml的2-丙醇中，再加热至50℃。在1h期间分份加入5.1g碳酸钾。添加碳酸钾之后将反应混合物在50℃下搅拌30min，然后在75℃下搅拌3-4h，直到反应完毕。在75℃下搅拌3-4h之后，关闭加热，再使该混合物缓缓冷却至RT。加入100ml水，在RT下将该混合物搅拌0.5h。过滤结晶的产物。使产物在50℃下在真空干燥器中干燥。
M.p.218-220℃
3.1-(2-{4-[3-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯烷-2,5-二酮
类似于实施例1所述制备，使用2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物A2)和琥珀酰亚胺作为起始化合物。
M.p.211-213℃
4.1-[2-(4-{3-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2,5-二酮
类似于实施例1所述制备，使用2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物A3)和琥珀酰亚胺作为起始化合物。
M.p.104-109℃
5.1-[2-(4-{3-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2,5-二酮
使1g的1-(2-{4-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯烷-2,5-二酮(化合物A4),0.7g的溴甲基环丙烷和1g的碳酸钾在100ml的乙腈中的混合物回流8h，此后蒸发溶剂。使该残余物在水和乙酸乙酯之间分配，有机层用硫酸镁干燥，再蒸发EA。使残余物从乙酸乙酯中结晶。
M.p.129-131℃
6.1-[2-(4-{3-[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2,5-二酮
类似于实施例5所述制备，使用1-(2-{4-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯烷-2,5-二酮(化合物A4)和1,1,1-三氟-2-碘乙烷作为起始化合物。
M.p.101-106℃
7.1-(2-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯烷-2,5-二酮
类似于实施例5所述制备，使用1-(2-{4-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯烷-2,5-二酮(化合物A4)和碘乙烷作为起始化合物。
M.p.186-187℃
8.1-(2-{4-[3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯烷-2,5-二酮
类似于实施例1所述制备，使用2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物A5)和琥珀酰亚胺作为起始化合物。
M.p.214-215℃
9.1-(2-{4-[3-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-环戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯烷-2,5-二酮
类似于实施例1所述制备，使用2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-环戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物A6)和琥珀酰亚胺作为起始化合物。
M.p.220-222℃
10.1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯烷-2,5-二酮
该标题化合物可以类似于实施例1所述制备，使用2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物A7)和琥珀酰亚胺作为起始化合物。
11.1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4-丙基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯烷-2,5-二酮
类似于实施例1所述制备，使用2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4-丙基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物A8)和琥珀酰亚胺作为起始化合物。
M.p.167-169℃
12.1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯烷-2,5-二酮
类似于实施例1所述制备，使用2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物A9)和琥珀酰亚胺作为起始化合物。
M.p.121-124℃
13.1-(2-{4-[4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-2-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯烷-2,5-二酮
类似于实施例1所述制备，使用2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-酮(化合物A10)和琥珀酰亚胺作为起始化合物。
M.p.186-189℃
14.2-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
类似于实施例1所述制备，使用2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物A1)和邻苯二甲酰亚胺作为起始化合物。
M.p.209-211℃
15.1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-吡唑-1-基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-2,6-二酮
类似于实施例1所述制备，使用2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物A1)和2,6-二氧代哌啶作为起始化合物。
M.p.146-149℃
16.5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
将0.5g的5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1)、0.24g的(2-氧代-吡咯烷-1-基)乙酰氯和0.5ml的三乙胺在50ml的二氯甲烷中的混合物搅拌30min，接着用碳酸钠水溶液洗涤。。用硫酸镁干燥之后，蒸发溶剂，再将残余物通过柱色谱法纯化[硅胶，乙酸乙酯/甲醇:6:1(Vol/Vol)]。从乙醚中结晶。
M.p.125-131℃
17.4-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)硫吗啉-3,5-二酮
在150℃微波中，将1g的5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1-甘氨酰哌啶-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物F1)、0.3g三乙胺、0.34g的2,6-二氧代硫吗啉和0.83g的1-(3-二甲基氨基丙基)-乙基碳二亚胺盐酸盐在5ml的二氯甲烷中的混合物在密封帽中加热10min。冷却至RT之后，加入100ml的DCM，再将所得混合物用水洗涤。用硫酸镁干燥之后，再蒸发溶剂，标题化合物通过柱色谱法纯化[硅胶，乙酸乙酯]。该标题化合物从乙醚中结晶。
M.p.121-124℃
18.4-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)硫吗啉-3,5-二酮1,1-二氧化物
使0.5g的4-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)硫吗啉-3,5-二酮(化合物17)在20ml的DCM中的溶液冷却至0℃；然后加入0.57g的3-氯过氧苯甲酸。使所得混合物搅拌另外20min，然后用碳酸钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，再蒸发溶剂。该标题化合物从乙酸乙酯中结晶。
M.p.146-148℃
19.1-(3-{4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-吡唑-1-基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-吡咯烷-2,5-二酮
使1g的5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1)、0.5g丙-2-酰氯和1ml的三乙胺在100ml的DCM中的混合物搅拌30min，然后用碳酸钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥之后，蒸发溶剂；使残余物溶解于DMF中，加入1g碳酸钾和0.3g琥珀酰亚胺，再将所得混合物在70℃下加热4h。通过蒸发除去溶剂；使残余物溶解于EA中，用水洗涤。用硫酸镁干燥之后，再蒸发溶剂，该标题化合物从乙醚中结晶。
M.p.207-209℃
20.1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-吡唑-1-基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将在20ml乙腈中的0.5g的2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物A1)、0.16g的1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮和0.7g的K2CO3加热至回流达10h。在真空中除去乙腈，再将残余物溶解于70ml的乙酸乙酯中，用30ml水洗涤4次。有机层用MgSO4干燥，再在真空下浓缩。将标题产物通过柱色谱法分离(硅胶，洗脱液：乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇4:1)。
M.p.178℃
起始化合物
A1.2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
使157.1g的5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1)溶解于1000ml的DCM和130ml三乙胺中，在冰浴中冷却。加入75g氯乙酸酐在200ml的DCM中的溶液，移除冰浴，再将该混合物在RT下搅拌，直到起始物质消耗掉(60min)。将反应混合物用400ml水、200ml的1M Na2CO3(2次)洗涤，用MgSO4干燥，再在真空下浓缩。使标题化合物通过在EA中的硅胶过滤纯化，再从乙醚中结晶。
M.p.146-148℃
备选方案：
将430g的5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物B1；合成备选方案2)和215g碳酸钾混悬于6.5l的DCM中。将该混合物加热至回流，再在1h期间滴加162g氯代乙酰氯
将该混合物在回流温度下搅拌5h，然后加入30g的碳酸钾和另外的36g的氯代乙酰氯。在回流下经1h另外的反应时间后，反应完全。在10min期间将116g乙酸加至该混合物中，然后使该混合物冷却至20℃，并且在冷却期间加入3l水。从水层中分离出有机层；将有机层用1.5l水洗涤2次。将合并的水层用0.5l的DCM萃取2次。合并有机层，再在真空中蒸馏出6l。然后加入2.5l叔丁基甲基醚，再在真空中浓缩该溶液，直到开始结晶(蒸馏出约0.8升)。将该混悬液冷却，再搅拌过夜。将该混悬液过滤，固体在真空中经50℃干燥。
M.p.146.5-148.5℃
A2.2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
类似于实施例A1所述制备，使用5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B2)和氯乙酸酐作为起始化合物。
MS[M+H]计算值：436实测值：436
A3.2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
类似于实施例A1所述制备，使用5-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B3)和氯乙酸酐作为起始化合物。
MS[M+H]:计算值：484     实测值：484
A4.1-(2-{4-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯烷-2,5-二酮
步骤3：将5.5g的1-[2-(4-{3-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2,5-二酮(参见下文)、0.2g的10%Pd/C和3g的甲酸铵在150ml甲醇中的混合物回流10min。冷却至RT之后，将混合物用Hyflo过滤，再蒸发溶液。将残余物用EA洗涤，干燥。
M.p.136-139℃
步骤2:1-[2-(4-{3-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2,5-二酮
类似于实施例1所述制备，使用5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(参见下文)和琥珀酰亚胺作为起始化合物。
M.p.212-214℃
步骤1:5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
类似于实施例A1所述制备，使用5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B4)和氯乙酸酐作为起始化合物。
M.p.93-97℃
A5.2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
类似于实施例A1所述制备，使用5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B5)和氯乙酸酐作为起始化合物。
M.p.205-207℃
A6.2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-环戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
类似于实施例A1所述制备，使用5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-环戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B6)和氯乙酸酐作为起始化合物。
M.p.208-213℃
A7.2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
标题化合物可以类似于实施例A1所述制备，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B7)和氯乙酸酐作为起始化合物。
A8.2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4-丙基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
类似于A1所述制备，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-2-哌啶-4-基-4-丙基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B8)和氯乙酸酐作为起始化合物。
MS[M+H]    计算值：436    实测值：436
A9.2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
类似于A1所述制备，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B9)和氯乙酸酐作为起始化合物。
MS[M+H]    计算值：422    实测值：422
A10.2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-酮
类似于A1所述制备，使用4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-酮盐酸盐(化合物B10)和氯乙酸酐作为起始化合物。
MS[M+H]    计算值：434    实测值：434
B1.5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
备选方案1：从化合物C1制备该标题化合物：
在干燥的氮气覆盖下，使20g NaH(60%，在矿物油中)混悬于500ml的干燥的DMF中。分批加入124g的5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物C1)，并在RT下搅拌另外的30min。溶液变成淡黄色。一次性加入在150ml的DMF中的168g的4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)，将该混合物置于预热的油浴在(140℃)中，加热1.0h。使混合物冷却至50℃(部分甲苯磺酸钠结晶)，加入1000ml水，并将该混合物用200ml乙酸乙酯萃取(5次)。将合并的橙色层用100ml水(5次)、50ml盐水洗涤，用MgSO4干燥，再在真空下浓缩。使所得的油溶解于300ml的乙醇中，再加入300ml的1M H2SO4，回流加热60min。在真空下除去乙醇，加入200ml水，用100ml的DCM(5次)洗涤。水层用在250ml水中的40g NaOH碱化，再用200ml的二氯甲烷(3次)萃取，用MgSO4干燥，再在真空下浓缩。使该油混悬于300ml乙醇与30ml浓盐酸中，加热至溶解。在冰上冷却引起沉淀。
M.p.217-220℃
备选方案2：从化合物D1开始制备5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮：
使1000g的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(化合物D1)溶解于10.5l甲醇中。迅速加入溶解于4l水中的2500g哌啶-4-基-肼-二盐酸盐。使该混合物加热至回流，并保持在回流温度下达4天。使反应混合物冷却至20℃，加入10l水，然后通过在真空中蒸馏除去甲醇。在RT下使该水溶液放置过夜。使溶液冷却，再在4至5h期间通过使保持温度低于20℃加入氢氧化钠水溶液(c=10mol/l)(约2l)，pH应高于13。产物在添加氢氧化钠期间结晶。在10℃下将该混合物搅拌1h，用压滤器过滤，再用0.5l水洗涤。使产物在50℃下在循环空气干燥机中干燥。
M.p.119-122℃
B2.5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
类似于实施例B1(备选方案1)所述制备，使用5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物C2)和4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)作为起始化合物。
M.p.221-224℃
B3.5-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
类似于实施例B1(备选方案1)所述制备，使用5-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物C3)和4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)作为起始化合物。
M.p.236-237℃
B4.5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
类似于实施例B1(备选方案1)所述制备，使用5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物C4)和4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)作为起始化合物。
M.p.243℃(分解)
B5.5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
类似于实施例B1(备选方案1)所述制备，使用5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物C5)和4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)作为起始化合物。
M.p.>260℃
B6.5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-环戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
类似于实施例B1(备选方案1)所述制备，使用5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-环戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物C6)和4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)作为起始化合物。
M.p.212℃(分解)
B7.5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
该标题化合物可类似于B1(备选方案1)所述制备，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物C7)和4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)作为起始化合物。
B8.5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-2-哌啶-4-基-4-丙基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
类似于实施例B1(备选方案1)所述制备，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4-丙基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物C8)和4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)作为起始化合物。
M.p.147-152℃
B9.5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
类似于实施例B1(备选方案1)所述制备，使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(化合物C9)和4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)作为起始化合物。
M.p.214-216℃
B10.4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-哌啶-4-基-2,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-酮盐酸盐
类似于实施例B1(备选方案1)所述制备，使用4-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-酮(化合物C10)和4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物E1)作为起始化合物。
M.p.235℃(分解)
C1.5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
使192g的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(化合物D1)溶解于600ml乙醇中，加入145ml水合肼，再将该混合物在回流下加热17h。将该混合物在真空下浓缩，重新混悬于400ml乙醇中，再次浓缩。使该固体在400ml乙醇中回流60min，冷却至RT，过滤。将产物用50ml乙醇洗涤，接着用100ml乙醚洗涤，再在真空和50℃下干燥。
M.p.193-194℃
C2.5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
类似于实施例C1所述制备，使用3-(3,4-二乙氧基苯基)-2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(化合物D2)和水合肼作为起始化合物。
M.p.121-122℃
C3.5-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
类似于实施例C1所述制备，使用3-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(化合物D3)和水合肼作为起始化合物。
M.p.83-85℃
C4.5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
类似于实施例C1所述制备，使用3-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(化合物D4)和水合肼作为起始化合物。
M.p.201-206℃
C5.5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
在干燥氮气的覆盖下使1.1g的二异丙胺溶解于50ml的THF中，再冷却至0℃，再分批加入7.5ml的n-BuLi(1.6M，在己烷中)。然后，使用丙酮/N2浴使该混合物冷却至负40℃，加入1.2g的2-甲基丙酸甲酯。在负40℃下将所得混合物搅拌另外15min，此后在使温度保持低于-40℃的60min期间内滴加溶解于50ml的THF中的2.6g的7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-碳酰氯。移去冷却浴，再在RT下连续搅拌60min。加入10ml的4M盐酸，在真空下除去THF，水层用乙酸乙酯萃取。然后将乙酸乙酯溶液用50ml水、50ml的1M碳酸钠和50ml盐水洗涤，用MgSO4干燥，再在真空下浓缩。使残余物溶解于乙醇中，加入2.4g的水合肼，再使所得混合物回流18h。冷却至室温后，滤出沉淀物，干燥。
M.p.202-205℃
C6.5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-环戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
类似于实施例C5所述制备，使用7-甲氧基-2,2-螺环戊基-2,3-二氢苯并呋喃-4-碳酰氯、2-甲基丙酸甲酯和水合肼作为起始化合物。
M.p.214-215℃
C7.5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
该标题化合物可以类似于实施例C5所述制备，使用3,4-二甲氧基苯甲酰氯、2-乙基丁酸甲酯和水合肼作为起始化合物。
C8.5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4-丙基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
类似于实施例C5所述制备，使用3,4-二甲氧基苯甲酰氯、2-甲基戊酸甲酯和水合肼作为起始化合物。
M.p.119-120℃
C9.5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮
类似于实施例C5所述制备，使用3,4-二甲氧基苯甲酰氯、2-甲基丁酸甲酯和水合肼作为起始化合物。
M.p.145-146℃
C10.4-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-烯-1-酮
类似于实施例C5所述制备，使用3,4-二甲氧基苯甲酰氯、环戊烷甲酸甲酯和水合肼作为起始化合物。
M.p.200-202℃
D1.3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯
在干燥氮气覆盖下使124ml的二异丙胺溶解于500ml的THF中，再冷却至0℃，滴加550ml的n-BuLi(1.6M，在己烷中)。然后，使用丙酮/N2浴使该混合物冷却至负40℃，加入100ml的2-甲基丙酸甲酯。在负40℃下将所得混合物搅拌另外15min，此后在使温度保持低于-40℃的60min期间内滴加溶解于750ml的THF中的160.5g的3,4-二甲氧基苯甲酰氯。移去冷却浴，再在RT下连续搅拌60min。加入150ml的4M盐酸，将THF层分离，再用100ml水、200ml的1M碳酸钠和100ml盐水洗涤，用MgSO4干燥，再在真空下浓缩。
NMR(CDCl3):δ=1.56(s,6H),3.65(s,3H),3.89(s,3H),3.91(s,3H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),7.41(dd,1H,J=1.4,8.4Hz)7.99(d,1H,J=1.4Hz).
D2.3-(3,4-二乙氧基苯基)-2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯
类似于实施例D1所述制备，使用2-甲基丙酸甲酯和3,4-二乙氧基苯甲酰氯作为起始化合物。
NMR(CDCl3):δ=1.31-154(dt,6H,J=5.6Hz),1.56(s,6H),3.65(s,3H),4.07(m,6H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),7.41(dd,1H,J=1.4,8.4Hz)7.99(d,1H,J=1.4Hz).
D3.3-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯
类似于实施例D1所述制备，使用2-甲基丙酸甲酯和3-环丙基-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯作为起始化合物。
NMR(CDCl3):δ=1.20-1.33(m,2H),1.50-1.63(m,6H),1.46(s,6H),3.65(s,3H),3.57(s,3H),3.82(d,J=5.7Hz,2H),6.30(s,0.4H),6.68(s,0.6H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.27(dd,1H,J=1.4,8.4Hz),7.49(d,1H,J=1.4Hz).
D4.3-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯
类似于实施例D1所述制备，使用2-甲基丙酸甲酯和3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酰氯作为起始化合物。
NMR(CDCl3):1.46(s,6H),3.60(s,3H),3.92(s,3H),5.12(2,2H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.55(m,7H)
E1.4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
使201g的4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯、160ml三乙胺和6.0g的4-二甲基氨基吡啶溶解于750ml的DCM中。加入191g的4-甲苯磺酰氯，再使该混合物回流7h。使该混合物在冰中冷却，再用100ml的1M H2SO4酸化；橙色层用300ml水(2次)、250ml的1M Na2CO3溶液(2次)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，再在真空下浓缩。
M.p.98-101℃
F1.5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1-甘氨酰哌啶-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐
步骤2：将4g的(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(参见下文)和7ml三氟乙酸在50ml二氯甲烷中的溶液在RT下搅拌16h，此后使该混合物用碳酸钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥之后，加入盐酸在醚中的溶液。滤出沉淀物，干燥。
M.p.70-74℃
步骤1：(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯：使5g的5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-哌啶-4-基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐(化合物B1)、1.9ml三乙胺和2.5g的N-BOC-甘氨酸在25ml的DCM中的混合物搅拌直到完全溶解(约15min)。加入3.9g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，再将所得混合物在RT下搅拌3h。用1M碳酸钠洗涤后，橙色层用硫酸镁干燥，蒸发。将残余物通过柱色谱法纯化[硅胶，乙酸乙酯]。该标题化合物从乙醚中结晶。
M.p.146-148℃
商业应用
本发明式1化合物和式1化合物的立体异构体在下文中称为本发明化合物。
本发明化合物具有有价值的药学性质，这使它们在商业上有用。特别地，作为4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂，它们一方面适用作为支气管治疗(用于气道堵塞的治疗，由于它们的扩张作用以及由于它们呼吸速率-或呼吸驱动-增加作用)以及由于它们血管扩张作用而用于消除勃起机能障碍，另一方面特别适用于特别是具有炎症性质的疾病的治疗，例如气道、皮肤、肠、眼、CNS和关节的疾病，它们是通过介质介导的，该介质例如组胺、、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物例如白三烯类和前列腺素类、细胞因子类、白介素类、趋化因子类、α-、β-和γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)或氧自由基和蛋白酶。在本文中，本发明化合物以其有价值的和需要的性质而具有优越性，所述性质例如高亲和力、高选择性、低毒性、总体上优良的生物利用度(例如良好的肠吸收)、优良的治疗窗、优良的药物动力学(例如半衰期)、没有明显副作用、以及其它与其治疗和药物适用性相关的有益作用。
因此，本发明还涉及用于治疗或预防疾病特别是通过抑制4型磷酸二酯酶而被减轻的疾病的本发明化合物。
特别地，本发明涉及用于治疗或预防以下疾病的本发明化合物：
急性和慢性气道疾病，例如，但不限于，支气管炎、过敏性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD(慢性阻塞性肺病)、肺动脉高血压和肺纤维化；
基于过敏性和/或慢性、在上气道区域(咽、鼻)和邻近区域(鼻旁窦、眼)的免疫错误反应的疾病，例如，但不限于，过敏性鼻炎/鼻窦炎,慢性鼻炎/鼻窦炎,变应性结膜炎以及鼻息肉；皮肤病特别性增性性、炎性和过敏性类型，例如，但不限于牛皮癣(寻常性)，毒性和过敏性接触性湿疹，特应性皮炎(湿疹)，脂溢性湿疹(seborrhoeic eczema)，单纯性苔藓，晒伤，肛门生殖器区域搔痒症，斑秃，肥厚性瘢痕，盘状红斑狼疮，滤泡性和泛发性脓皮病，内生性和外生性痤疮，红斑痤疮和其它增生性、炎性和过敏性皮肤病；
基于TNF和白细胞三烯类过度释放的疾病例如，例如，关节炎类如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其它关节炎病症；
纤维变性疾病，例如，但不限于，囊性纤维化病、肺纤维化、肝纤维化和肾纤维化；
病毒、酒精或药物引发的急性和暴发型肝炎、肝脂肪变性(酒精性和非酒精性脂肪肝炎)；
免疫系统疾病，例如，但不限于，AIDS、多发性硬化,移植物抗宿主反应,同种异体移植物排斥；
恶病质、癌症恶病质、AIDS恶病质；
各型休克，例如，但不限于，败血症性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征和ARDS(成人型呼吸窘迫综合征)；
胃肠区疾病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎；
可通过PDE抑制剂治疗的心脏疾病，例如心功能不全；
可由PDE抑制剂的组织松驰作用而治疗的疾病，例如，
勃起机能障碍，与肾结石或溶瘤细胞作用(治疗早产)有关的肾和输尿管绞痛；血管球性肾炎；
尿崩症，糖尿病(I型特别是II型)；癌症(特别是淋巴性和骨髓性白血病)；骨质疏松症
与脑代谢有关的病症，例如，但不限于，脑衰老、老年性痴呆(阿耳茨海默病)、与帕金森病或多发性硬化性痴呆有关的记忆缺陷；
以及中枢神经系统疾病，例如，但不限于，抑郁症、焦虑状态、脊髓损伤、精神分裂症或脑动脉硬化性痴呆。
优选地，本发明还涉及用于治疗或预防以下疾病的本发明化合物：
急性和慢性气道疾病，例如支气管炎、过敏性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD、肺动脉高血压和肺纤维化；
过敏性鼻炎；
类风湿性关节炎；
皮肤病，例如牛皮癣和特应性皮炎(湿疹)；
胃肠区炎症，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎，以及
糖尿病(I型特别是II型)。
本发明还涉及本发明化合物在制备抑制4型磷酸二酯酶的药物组合物，特别是用于治疗或预防通过抑制4型磷酸二酯酶来减轻的疾病的药物组合物，优选用于治疗或预防以上示例的疾病的药物组合物中的用途。
特别地，本发明涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防急性或慢性气道疾病，例如，但不限于，支气管炎、过敏性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD、肺动脉高血压或肺纤维化的药物组合物中的用途。
本发明还涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防过敏性鼻炎的药物组合物中的用途。
此外，本发明涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防皮肤病，例如，但不限于，牛皮癣或特应性皮炎(湿疹)的药物组合物中的用途。
另外，本发明涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防胃肠区炎症，例如，但不限于，克罗恩病或溃疡性结肠炎的药物组合物中的用途。
而且，本发明涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防糖尿病(I型特别是II型)的药物组合物中的用途。
本发明还涉及治疗或预防疾病的方法，其包括给有需要的患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
特别地，本发明涉及治疗或预防上述疾病之一的方法，其包括给有需要的患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
特别地，本发明涉及治疗或预防通过抑制4型磷酸二酯酶来减轻的疾病的方法，其包括给有需要的患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
优选地，本发明涉及治疗或预防急性或慢性气道疾病，例如，但不限于，支气管炎、过敏性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD、肺动脉高血压或肺纤维化的方法，其包括给有需要的患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
本发明还涉及治疗或预防过敏性鼻炎的方法，其包括给有需要的患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
此外，本发明优选涉及治疗或预防皮肤病的方法，例如，但不限于，牛皮癣或特应性皮炎(湿疹)，其包括给有需要的患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
另外，本发明优选涉及治疗或预防胃肠区疾病的方法，例如，但不限于，克罗恩病或溃疡性结肠炎，其包括给有需要的患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
而且，本发明优选涉及治疗或预防糖尿病(I型特别是II型)的方法，其包括给有需要的患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在以上方法中，患者优选为哺乳动物，更优选为人。此外，在以上方法中，可以使用至少一种本发明化合物。优选地，使用一种或两种本发明化合物，更优选地，使用一种本发明化合物。
在本发明特别优选的实施方案中，以上治疗或预防一种上述疾病的的方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的一种本发明实施例化合物。
本发明更进一步涉及一种药物组合物，其包含至少一种本发明化合物和至少一种药学可接受的辅助剂。
优选地，该药物组合物包含一种或两种本发明化合物。更优选地，该药物组合物包含一种本发明化合物。
在本发明特别优选的实施方案中，该药物组合物包含本发明实施例的化合物和至少一种药学可接受的辅助剂.
本发明更进一步涉及抑制4型磷酸二酯酶的本发明药物组合物，其特别地用于治疗或预防通过抑制4型磷酸二酯酶来减轻的疾病，特别是用于治疗或预防以上示例性的疾病。
本发明还包括本发明上述药物组合物，其用于治疗或预防一种或多种以下疾病：急性和慢性气道疾病例如支气管炎、过敏性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD、肺动脉高血压和肺纤维化；过敏性鼻炎；类风湿性关节炎；皮肤病例如牛皮癣和特应性皮炎(湿疹)；以及胃肠区炎症例如克罗恩病和溃疡性结肠炎；以及糖尿病(I型特别是II型)。
取决于待治疗或预防的具体疾病，通常施用于治疗或预防那种疾病的其它治疗剂可任选与本发明化合物共同施用。
在优选的实施方案中，至少一种本发明化合物与至少一种选自以下的治疗剂共同施用：皮质激素、抗胆碱能类、β2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白细胞三烯类受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂、抗生素和抗糖尿病药。
在此方面，“治疗剂”包括皮质激素、抗胆碱能类、β2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白细胞三烯类受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂、抗生素和抗糖尿病药，它们的形式为游离化合物、其药学可接受的盐、其药学可接受的衍生物(例如，但不限于，酯衍生物、N-氧化物等)、其溶剂合物(水合物)以及所述化合物、盐、衍生物和溶剂合物的立体异构体。
可以以固定组合、非固定组合或药盒部分的形式进行共同施用至少一种本发明化合物和至少一种选自以下的治疗剂：皮质激素、抗胆碱能类、β2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白细胞三烯类受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂、抗生素和抗糖尿病药。
“固定组合”定义为一种组合，其中本发明化合物和待共同施用的治疗剂存在于一个给药单元中或者单个整体中。固定组合的一个实例是药物组合物，其中本发明化合物和该治疗剂存在于供同时施用的混合物中。固定组合的另一实例是药物组合物，其中本发明化合物和该治疗剂存在于一个给药单元中而非混合物中。
“非-固定组合”或“药盒部分”定义为一种组合，其中本发明化合物和该治疗剂存在于一个以上的给药单元中。在非-固定组合或药盒部分中，本发明化合物和该治疗化合物是以分离的制剂提供的。它们可以被包裹并作为组合包装的分离组分一起存在，以用于同时、连续或分别用于组合治疗。在连续或分离施用本发明化合物和该治疗剂的情况下，本发明化合物可以在施用该治疗剂之前或之后施用。
非-固定组合或药盒部分的本发明化合物和该治疗剂的制剂类型可以相同、相似，即本发明化合物和该治疗剂二者均配制于分离的片剂或胶囊剂中；或者可以不同，即适用于不同的施用形式，例如，将本发明化合物配制成片剂或胶囊剂，而该治疗剂配制成粉剂、溶液剂或混悬剂。
相应地，本发明另外还涉及固定组合、非-固定组合或药盒部分，其包含至少一种本发明化合物，至少一种选自以下的治疗剂：皮质激素、抗胆碱能类、β2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白细胞三烯类受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂、抗生素和抗糖尿病药，以及至少一种药学可接受的辅助剂。
本发明化合物和选自皮质激素、抗胆碱能类、β2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白细胞三烯类受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂和抗生素的治疗剂的上述组合治疗急性和慢性气道疾病是特别有用的。
本发明化合物和选自皮质激素、H1受体拮抗剂和白细胞三烯类受体拮抗剂治疗剂的组合还可用于全身或局部治疗皮肤病(dermatogicaldiseases)。本发明化合物和抗糖尿病药的组合可用于治疗糖尿病(I型特别是II型)。
在优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含本发明化合物(特别地，本发明化合物是本发明实施例的一种)、皮质类固醇以及至少一种药学可接受的辅助剂。在特别优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含：
本发明化合物和布地奈德，
本发明化合物和氟替卡松，
本发明化合物和倍氯米松，
本发明化合物和莫米松，
本发明化合物和曲安奈德(triamcinolone acetonide)，或
本发明化合物和环索奈德，
以及至少一种药学可接受的辅助剂。
在优选的实施方案中，氟替卡松的药学可接受的盐是氟替卡松-17-丙酸盐。在另一优选实施方案中，倍氯米松的药学可接受的盐是倍氯米松二丙酸盐。在优选的实施方案中，莫米松的药学可接受的盐是莫米松糠酸盐。
在优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含本发明化合物(特别地，本发明化合物是本发明实施例的一种)、抗胆碱能药以及至少一种药学可接受的辅助剂。在特别优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含：
本发明化合物和格隆溴铵，
本发明化合物和阿地溴铵(aclidinium bromide)，
本发明化合物和噻托溴铵，或
本发明化合物和异丙托溴铵，
以及至少一种药学可接受的辅助剂。
在优选的实施方案中，格隆溴铵的立体异构体是(R,R)-格隆溴铵。在优选的实施方案中，噻托溴铵是以其一水合物的形式使用。
在优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含本发明化合物(特别地，本发明化合物是本发明实施例的一种)、β2-肾上腺素受体激动剂以及至少一种药学可接受的辅助剂。在特别优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含：
本发明化合物和沙丁胺醇，
本发明化合物和米韦特罗(milveterol)，
本发明化合物和茚达特罗(indacaterol)，
本发明化合物和卡莫特罗(carmoterol)，
本发明化合物和沙美特罗，或
本发明化合物和福莫特罗，
以及至少一种药学可接受的辅助剂。
在优选的实施方案中，沙丁胺醇的药学可接受的盐是硫酸沙丁胺醇。在优选的实施方案中，米韦特罗的药学可接受的盐是盐酸米韦特罗。在优选的实施方案中，卡莫特罗的药学可接受的盐是盐酸卡莫特罗。在优选的实施方案中，沙美特罗的药学可接受的盐是沙美特罗昔萘酸盐。在另一优选实施方案中，福莫特罗的药学可接受的盐是福莫特罗半富马酸盐一水合物。在另一优选实施方案中，福莫特罗的立体异构体是R,R-福莫特罗。在另一优选实施方案中，R,R-福莫特罗的药学可接受的盐R,R-福莫特罗L-酒石酸盐。
在优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含本发明化合物(特别地，本发明化合物是本发明实施例的一种)、H1受体拮抗剂以及至少一种药学可接受的辅助剂。在特别优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含：
本发明化合物和氮卓斯汀，
本发明化合物和奥洛他定，
本发明化合物和氯雷他定，
本发明化合物和地氯雷他定(Desloratadine)，或
本发明化合物和西替利嗪，
以及至少一种药学可接受的辅助剂。
在优选的实施方案中，氮卓斯汀的药学可接受的盐是盐酸氮卓斯汀。在优选的实施方案中，奥洛他定(olapatadine)的药学可接受的盐是奥洛他定盐酸盐。在优选的实施方案中，西替利嗪的药学可接受的盐是西替利嗪二盐酸盐。在优选的实施方案中，西替利嗪的立体异构体是左旋西替利嗪。在另一优选实施方案中，左旋西替利嗪的药学可接受的盐是左旋西替利嗪二盐酸盐。
在优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含本发明化合物(特别地，本发明化合物是本发明实施例的一种)、白细胞三烯类受体拮抗剂以及至少一种药学可接受的辅助剂。在特别优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含：
本发明化合物和孟鲁司特，
本发明化合物和普仑司特，
本发明化合物和扎鲁司特，或
本发明化合物和齐留通，
以及至少一种药学可接受的辅助剂。
在优选的实施方案中，孟鲁司特的药学可接受的盐是孟鲁司特钠。在另一优选实施方案中，普仑司特是以其一水合物的形式使用。
在优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含本发明化合物(特别地，本发明化合物是本发明实施例的一种)、5型磷酸二酯酶抑制剂以及至少一种药学可接受的辅助剂。在特别优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含：
本发明化合物和西地那非，
本发明化合物和伐地那非，
本发明化合物和他达那非(tadalafil),
本发明化合物和乌地那非(udenafil)，或
本发明化合物和avanafil，
以及至少一种药学可接受的辅助剂。
在另一优选实施方案中，西地那非是的药学可接受的盐西地那非半枸橼酸盐、西地那非枸橼酸盐和西地那非甲磺酸盐；特别优选的是西地那非的枸橼酸盐。在另一优选实施方案中，伐地那非的药学可接受的盐是伐地那非盐酸盐或伐地那非二盐酸盐。在另一优选实施方案中，avanafil的药学可接受的盐是avanafil苯磺酸盐。
在优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含本发明化合物(特别地，本发明化合物是本发明实施例的一种)、HMG-CoA还原酶抑制剂以及至少一种药学可接受的辅助剂。在特别优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含：
本发明化合物和洛伐他汀，
本发明化合物和普伐他汀，
本发明化合物和辛伐他汀，
本发明化合物和阿托伐他汀，
本发明化合物和氟伐他汀，
本发明化合物和罗苏伐他汀，
本发明化合物和匹伐他汀，
本发明化合物和柏伐他汀，
本发明化合物和达伐他汀，或
本发明化合物和格仑伐地汀，
以及至少一种药学可接受的辅助剂。
在优选的实施方案中，普伐他汀的药学可接受的盐是普伐他汀的钾盐、锂盐、钠盐和半钙盐。普伐他汀的特别优选的药学可接受的盐是普伐他汀的钠盐。在优选的实施方案中，辛伐他汀的药学可接受的盐是辛伐他汀的钠盐。在优选的实施方案中，阿托伐他汀的药学可接受的盐是阿托伐他汀的钾盐、钠盐和半钙盐。阿托伐他汀的特别优选的药学可接受的盐是阿托伐他汀的半钙盐。阿托伐他汀的水合物的实例可以提及的是阿托伐他汀的半钙盐的三水合物和一倍半水合物。在优选的实施方案中，氟伐他汀的药学可接受的盐是氟伐他汀的钠盐。在优选的实施方案中，罗苏伐他汀的药学可接受的盐是罗苏伐他汀的钾盐、锂盐、钠盐、半镁盐和半钙盐。罗苏伐他汀的特别优选的药学可接受的盐是罗苏伐他汀的半钙盐。罗苏伐他汀的另一特别优选的药学可接受的盐是罗苏伐他汀的钠盐。在优选的实施方案中，匹伐他汀的药学可接受的盐是匹伐他汀的钾盐、钠盐和半钙盐。匹伐他汀的特别优选的药学可接受的盐是匹伐他汀的半钙盐。
在优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含本发明化合物(特别地，本发明化合物是本发明实施例的一种)、肺表面活性剂以及至少一种药学可接受的辅助剂。在特别优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含：
本发明化合物和卢舒普肽(lusupultide)，
本发明化合物和猪肺磷脂(poracant alfa),
本发明化合物和西那普肽(sinapultide)，
本发明化合物和beracant，
本发明化合物和勃法克坦(bovacant)，
本发明化合物和棕榈胆磷(colfosceril palmitate)，
本发明化合物和表面活性剂-TA，或
本发明化合物和calfacant，
以及至少一种药学可接受的辅助剂。
在优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含本发明化合物(特别地，本发明化合物是本发明实施例的一种)、抗生素以及至少一种药学可接受的辅助剂。在特别优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含：
本发明化合物和阿莫西林，
本发明化合物和氨苄西林,
本发明化合物和左氧氟沙星，
本发明化合物和克拉霉素，
本发明化合物和环丙沙星，
本发明化合物和泰利霉素(telithromycin)，或
本发明化合物和阿奇霉素,
以及至少一种药学可接受的辅助剂。
在优选的实施方案中，阿莫西林是以其三水合物的形式使用。在另一优选实施方案中，氨苄西林是以其三水合物的形式使用。在另一优选实施方案中，氨苄西林的药学可接受的盐是氨苄西林钠。在另一优选实施方案中，左氧氟沙星是以其半水合物的形式使用。在另一优选实施方案中，环丙沙星的药学可接受的盐是盐酸环丙沙星单水合物。在另一优选实施方案中，阿奇霉素是以其一水合物的形式使用。
在优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含本发明化合物(特别地，本发明化合物是本发明实施例的一种)、皮质类固醇、β2-肾上腺素受体激动剂以及至少一种药学可接受的辅助剂。在特别优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含：
本发明化合物、布地奈德和沙丁胺醇，
本发明化合物、布地奈德和米韦特罗，
本发明化合物、布地奈德和茚达特罗，
本发明化合物、布地奈德和卡莫特罗，
本发明化合物、布地奈德和沙美特罗，
本发明化合物、布地奈德和福莫特罗，
本发明化合物、氟替卡松和沙丁胺醇，
本发明化合物、氟替卡松和米韦特罗，
本发明化合物、氟替卡松和茚达特罗，
本发明化合物、氟替卡松和卡莫特罗，
本发明化合物、氟替卡松和沙美特罗，
本发明化合物、氟替卡松和福莫特罗，
本发明化合物、倍氯米松和沙丁胺醇，
本发明化合物、倍氯米松和米韦特罗，
本发明化合物、倍氯米松和茚达特罗，
本发明化合物、倍氯米松和卡莫特罗，
本发明化合物、倍氯米松和沙美特罗，
本发明化合物、倍氯米松和福莫特罗，
本发明化合物、莫米松和沙丁胺醇，
本发明化合物、莫米松和米韦特罗，
本发明化合物、莫米松和茚达特罗，
本发明化合物、莫米松和卡莫特罗，
本发明化合物、莫米松和沙美特罗，
本发明化合物、莫米松和福莫特罗，
本发明化合物、曲安奈德和沙丁胺醇，
本发明化合物、曲安奈德和米韦特罗，
本发明化合物、曲安奈德和茚达特罗，
本发明化合物、曲安奈德和卡莫特罗，
本发明化合物、曲安奈德和沙美特罗，
本发明化合物、曲安奈德和福莫特罗，
本发明化合物、环索奈德和沙丁胺醇，
本发明化合物、环索奈德和米韦特罗，
本发明化合物、环索奈德和茚达特罗，
本发明化合物、环索奈德和卡莫特罗，
本发明化合物、环索奈德和沙美特罗，或
本发明化合物、环索奈德和福莫特罗，
以及至少一种药学可接受的辅助剂。
在优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含本发明化合物(特别地，本发明化合物是本发明实施例的一种)、β2-肾上腺素受体激动剂、抗胆碱能药以及至少一种药学可接受的辅助剂。在特别优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含：
本发明化合物、沙丁胺醇和格隆溴铵，
本发明化合物、沙丁胺醇和阿地溴铵，
本发明化合物、沙丁胺醇和噻托溴铵，
本发明化合物、沙丁胺醇和异丙托溴铵，
本发明化合物、米韦特罗和格隆溴铵，
本发明化合物、米韦特罗和阿地溴铵，
本发明化合物、米韦特罗和噻托溴铵，
本发明化合物、米韦特罗和异丙托溴铵，
本发明化合物、沙美特罗和格隆溴铵，
本发明化合物、沙美特罗和阿地溴铵，
本发明化合物、沙美特罗和噻托溴铵，
本发明化合物、沙美特罗和异丙托溴铵，
本发明化合物、福莫特罗和格隆溴铵，
本发明化合物、福莫特罗和阿地溴铵，
本发明化合物、福莫特罗和噻托溴铵,
本发明化合物、福莫特罗和异丙托溴铵，
本发明化合物、茚达特罗和格隆溴铵，
本发明化合物、茚达特罗和阿地溴铵，
本发明化合物、茚达特罗和噻托溴铵，
本发明化合物、茚达特罗和异丙托溴铵，
本发明化合物、卡莫特罗和格隆溴铵，
本发明化合物、卡莫特罗和阿地溴铵，
本发明化合物、卡莫特罗和噻托溴铵，或
本发明化合物、卡莫特罗和异丙托溴铵，
以及至少一种药学可接受的辅助剂。
在优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含本发明化合物(特别地，本发明化合物是本发明实施例的一种)、皮质类固醇、抗胆碱能药以及至少一种药学可接受的辅助剂。在特别优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含：
本发明化合物、布地奈德和格隆溴铵，
本发明化合物、布地奈德和阿地溴铵，
本发明化合物、布地奈德和噻托溴铵，
本发明化合物、布地奈德和异丙托溴铵，
本发明化合物、氟替卡松和格隆溴铵，
本发明化合物、氟替卡松和阿地溴铵，
本发明化合物、氟替卡松和噻托溴铵，
本发明化合物、氟替卡松和异丙托溴铵，
本发明化合物、倍氯米松和格隆溴铵，
本发明化合物、倍氯米松和阿地溴铵，
本发明化合物、倍氯米松和噻托溴铵，
本发明化合物、倍氯米松和异丙托溴铵，
本发明化合物、莫米松和格隆溴铵，
本发明化合物、莫米松和阿地溴铵，
本发明化合物、莫米松和噻托溴铵，
本发明化合物、莫米松和异丙托溴铵，
本发明化合物、曲安奈德和格隆溴铵，
本发明化合物、曲安奈德和阿地溴铵，
本发明化合物、曲安奈德和噻托溴铵，
本发明化合物、曲安奈德和异丙托溴铵，
本发明化合物、环索奈德和格隆溴铵,
本发明化合物、环索奈德和阿地溴铵，
本发明化合物、环索奈德和噻托溴铵，或
本发明化合物、环索奈德和异丙托溴铵，
以及至少一种药学可接受的辅助剂。
在优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含本发明化合物(特别地，本发明化合物是本发明实施例的一种)、抗糖尿病药以及至少一种药学可接受的辅助剂。在特别优选的实施方案中，上述固定组合、非-固定组合或药盒部分包含：
本发明化合物和二甲双胍，
本发明化合物和氨磺丁脲，
本发明化合物和甲苯磺丁脲，
本发明化合物和格列波脲，
本发明化合物和格列本脲，
本发明化合物和格列美脲，
本发明化合物和格列喹酮，
本发明化合物和格列派特，
本发明化合物和瑞格列奈，
本发明化合物和罗格列酮，
本发明化合物和吡格列酮，
本发明化合物和利格列酮(rivoglitazone)，
本发明化合物和艾塞那肽(exenatide)，
本发明化合物和阿必鲁泰(albiglutide)，
本发明化合物和利拉鲁肽(liraglutide)，
本发明化合物和西他列汀(sitagliptin)，
本发明化合物和沙克列汀(saxagliptin)，
本发明化合物和维格列汀(vildagliptin)，或
本发明化合物和denagliptin，
以及至少一种药学可接受的辅助剂。
在优选的实施方案中，二甲双胍的药学可接受的盐是二甲双胍的盐酸盐。在另一优选实施方案中，甲苯磺丁脲的药学可接受的盐是甲苯磺丁脲的钠盐。在另一优选实施方案中，格列喹酮的药学可接受的盐是格列喹酮的钠盐。在另一优选实施方案中，罗格列酮的药学可接受的盐是罗格列酮的马来酸盐。在另一优选实施方案中，吡格列酮的药学可接受的盐是吡格列酮的二盐酸盐。在另一优选实施方案中，利格列酮的药学可接受的盐是利格列酮的盐酸盐。在另一优选实施方案中，西他列汀的药学可接受的盐是西他列汀的磷酸盐。
本发明的药物组合物优选含有本发明的一种或多种化合物，其总量为0.1至99.9wt%，更优选5至95wt%，特别是20至80wt%。在至少一种本发明化合物与至少一种选自以下的治疗剂：皮质激素、抗胆碱能类、β2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白细胞三烯类受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂、抗生素和抗糖尿病药以固定组合、非-固定组合或药盒部分的形式共同施用的情况下，本发明化合物和所述治疗剂在各个药物组合物/制剂中的总量优选范围为0.1至99.9wt%，更优选5至95wt%，特别是20至80wt%，只要本发明化合物与所述治疗剂的总量不超过100wt%。优选地，至少一种本发明化合物和至少一种治疗剂是以1000:1至1:1000的重量比存在于药物组合物/制剂中。
可使用药学可接受的辅助剂、已知适用于制备药物组合物/制剂的任何辅助剂。其实例包括，但不限于，溶剂、赋形剂、分散剂、乳化剂、增溶剂、凝胶形成剂、软膏基质、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、载剂、填充剂、粘合剂、增稠剂、配位剂(complexing agent)、崩解剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、润滑剂、包衣剂、抛射剂、张力调节剂(张力调节剂)、表面活性剂、着色剂、调味剂、增甜剂和染料。特别地，使用适合于需要的制剂和需要的施用方式的类型的辅助剂。
可以将药物组合物/制剂配制成例如片剂、包衣片剂(糖衣丸)、小丸剂、扁囊剂(cachet)、胶囊剂(囊片剂(caplets))、颗粒剂、粉末剂、栓剂、溶液剂(例如，但不限于，灭菌溶液)、乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、油剂、凝胶剂、喷雾剂和贴片(例如，但不限于，透皮治疗系统)。另外，该药物组合物可以制成为例如脂质体投药系统、在其中本发明化合物与单克隆抗体偶合的系统、以及在其中本发明化合物与聚合物(例如，但不限于，可溶性或可生物降解的聚合物)偶合的系统。
可以以本领域技术人员已知的方式制备药物组合物/制剂，例如通过溶解、混合、制粒、制糖丸、粉碎、乳化、囊化、包埋或冷冻干燥操作。
所选剂型尤其取决于施用该药物组合物的途径。本发明的药物组合物/制剂可以通过任何适宜途径施用，例如通过口服、舌下、口腔、静脉内、动脉内、肌内、皮下、皮内、局部、经皮、鼻内、眼内、腹膜内、胸骨内、冠状动脉内、经尿道、直肠或阴道途径，通过吸入法或通过吹入法(insufflation)。优选口服施用本发明化合物。
在包含至少一种本发明化合物和至少一种选自皮质激素、抗胆碱能类、β2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白细胞三烯类受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂、抗生素和抗糖尿病药的治疗剂的非-固定组合或药盒部分的情况下，本发明化合物和该治疗剂可通过相同途径施用，非限制性地例如通过口服；或者通过不同途径施用，非限制性地例如，本发明化合物可口服施用，而所述治疗剂通过吸入法或灌注法(instillation)施用。
例如，片剂、包衣片剂(糖衣丸)、小丸剂、扁囊剂(cachet)、胶囊剂(囊片剂(caplets))、颗粒剂、溶液剂、乳剂和混悬剂适用于口服施用。特别地，所述制剂可以被修改，以提供例如肠溶剂型、即刻释放剂型、延缓释放剂型、反复剂量释放剂型、延长释放剂型或缓慢释放剂型。可以例如通过将片剂包衣、通过将片剂细分到若干个由层分离的在不同条件(例如pH条件)下崩解的隔室、或者通过使本发明化合物与可生物降解的聚合物偶合来获得所述剂型。
通过吸入法或灌注法施用优选通过使用气雾剂实现。气雾剂是液-气混悬物、固-气混悬物或混合的液/固-气混悬物。
气雾剂可通过气雾剂生成装置例如干燥吸入器(DPI)、加压计量吸入器(PMDI)和喷雾器的方式产生。取决于待施用的本发明化合物的类型，气雾剂生成装置可含有呈粉末、溶液或混悬液形式的化合物。该粉末可含有例如一种或多种以下辅助剂：载体、稳定剂和填充剂。该溶液除了溶剂之外还可含有例如一种或多种以下辅助剂：抛射剂、增溶剂(共溶剂)、表面活性剂、稳定剂、缓冲剂、张力调节剂(tonicity adjusting agent)、防腐剂和调味剂。该混悬液除了分散剂之外还可含有例如一种或多种以下辅助剂：抛射剂、表面活性剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂和调味剂。载体的实例包括，但不限于，糖类例如乳糖和葡萄糖。抛射剂的实例包括，但不限于，氟烃类，例如1,1,1,2-四氟乙烷和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。
气雾剂颗粒(固体、液体或固/液颗粒)的粒度优选小于100μm，更优选其为0.5至10μm的范围，特别是2至6μm的范围(D50值，通过激光衍射法测定)。
可用于吸入施用的特定的气雾剂生成装置包括，但不限于，
Figure BDA00003652729900512
和
Figure BDA00003652729900513
吸入器。该气雾剂生成装置可以与垫片(spacers)或放大器(expanders)例如
Figure BDA00003652729900514
and
Figure BDA00003652729900515
组合，以改善吸入效能。
在局部施用的情况下，适宜的药物制剂例如为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、油剂、喷哮剂和贴剂(例如，但不限于，透皮治疗系统)。
对于胃肠外方式施用例如静脉内、动脉内、肌内、皮下、皮内、腹膜内和胸骨内施用，优选使用溶液剂(例如，但不限于，灭菌溶液、等渗溶液)。它们优选通过注射或输注技术施用。
在鼻内施用的情况下，例如喷雾剂和以滴剂形式应用的溶液剂是优选的制剂。
对于眼内施用，以滴剂形式应用的溶液剂、凝胶剂和软膏剂是示例性的制剂。
一般地，可以施用本发明的药物组合物使得本发明化合物的剂量为4型磷酸二酯酶抑制剂的通常范围。特别地，对于具有70kg体重的一般成年患者，本发明化合物每天的剂量范围为0.01至250mg，优选范围为0.05至100mg，更优选范围为0.05至10mg是优选的。对于此方面，应指出，剂量取决于例如所用的具体化合物，治疗的物种，所治受试者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食，施用模式和时间，排泄速率，待治疗疾病的严重度，以及药物联用。
在至少一种本发明化合物与至少一种选自皮质激素、抗胆碱能类、β2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白细胞三烯类受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂、抗生素和抗糖尿病药的治疗剂共同施用的情况下，在固定组合、非-固定组合或药盒部分的形式中，本发明化合物的剂量以及所述治疗剂的剂量将为单一治疗常用的范围，更为可能的是，由于个体作用，它们可能相互影响和互补，以降低本发明化合物和该治疗剂在共同施用情况下的各自剂量。
本发明药物组合物可以每天以单剂量施用或者以多个亚剂量施用，例如每天2至4个剂量。该药物组合物的单剂量单元可含有例如0.01mg至250mg，优选0.05mg至100mg，更优选0.05至10mg的本发明化合物。
在至少一种本发明化合物和至少一种选自皮质激素、抗胆碱能类、β2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白细胞三烯类受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂、抗生素和抗糖尿病药的治疗化合物的共同施用的情况下，在固定组合、非-固定组合或药盒部分的形式中，各个药物组合物/制剂的单剂量单元可含有例如0.01mg至250mg，优选0.05mg至100mg，更优选0.05至10mg的本发明化合物，和/或例如0.01mg至4000mg，优选0.1mg至2000mg，更优选0.5mg至1000mg，最优选1mg至500mg的治疗剂。
此外，通过使用溶解不良的盐形式的本发明化合物或者通过使用与聚合物偶合的本发明化合物，该药物组合物/制剂可以改为每周、每月甚至更少次的施用，例如通过使用植入例如皮下或肌内植入。优选该药物组合物/制剂以每天单剂量施用。
生物学研究
众所周知第二信使环AMP(cAMP)抑制炎症和免疫活性细胞。PDE4同功酶广泛地表达于与炎症疾病的发生和传播有关的细胞中(H Tenorand C Schudt,in，，Phosphodiesterase Inhibitors“,21-40,，，The Handbook ofImmunopharmacology“,Academic Press,1996)，并且它的抑制作用导致细胞内cAMP浓度增加，并且因此抑制细胞活化(JE Souness et al.,Immunopharmacology47:127-162,2000)。
PDE4抑制剂在体内在不同动物模型中的抗炎效能已有描述(MMTeixeira,TiPS 18:164-170,1997)。为了在细胞水平(体外)研究PDE4抑制作用，可以测得大量的促炎症反应。实例是嗜中性粒细胞(C Schudt et al.,Arch Pharmacol 344:682-690,1991)和嗜酸性粒细胞(A Hatzelmann et al.,Brit J Pharmacol 114:821-831,1995)的过氧化物产生，其可以根据鲁米诺(luminol)-增强的化学发光作用来测定，或者在单核细胞、巨噬细胞或树状突细胞中肿瘤坏死因子-α的合成(Gantner et al.,Brit J Pharmacol 121:221-231,1997，以及Pulmonary Pharmacol Therap 12:377-386,1999)。此外，PDE4抑制剂的免疫调节效能根据T细胞应答如细胞因子合成或增殖的抑制作用而是显然的(DM Essayan,Biochem Pharmacol 57:965-973,1999)。抑制前述提及的促炎症反应调节剂的分泌的物质是抑制PDE4的那些。因此，通过本发明化合物的PDE4抑制作用对于炎症过程的抑制而言是重要的指标。
测定PDE4活性的抑制作用的方法
PDE4B1(GB no.L20966)是M.Conti教授(Stanford University,USA)的赠品。使其从原始质粒(pCMV5)通过PCR用引物Rb18(5’-CAGACATCCTAAGAGGGGAT-3’)和Rb10(5’-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3’)扩增，再克隆到pCR-Bac载体(Invitrogen,Groningen,NL)中。
重组杆状病毒是通过在SF9昆虫细胞中同源重组的方式制备的。使用标准试验方案(Pharmingen,Hamburg)将表达质粒与Baculo-Gold DNA(Pharmingen,Hamburg)共转染。使用噬菌斑测定法筛选Wt无病毒重组体病毒上清液。此后，通过扩增3次制备高滴度病毒上清液。使PDE4B1表达于SF21细胞中，其方式是使2x106细胞/ml以1至10的MOI(感染多重性)转染到无血清培养基昆虫表达(Insect Express)Sf9-S2(PAA,Pasching,Austria)中。使细胞在28℃下培养48–72小时，此后于1000xg和4℃沉淀5-10min。
使SF21昆虫细胞重新混悬于冰冷的(4℃)匀浆缓冲溶液中(20mMTris,pH8.2,含有以下条件：140mM NaCl,3.8mM KCl,1mM EGTA,1mM MgCl2,10mM β-巯基乙醇,2mM苯甲脒,0.4mM Pefablock,10μM亮肽素(leupeptin),10μM胃酶抑素A(pepstatin A),5μM胰蛋白酶抑制剂)，浓度约为107细胞/ml，再通过超声破碎。然后将匀浆物以1000×g离心10min，再将上清液保存于–80℃直到后续应用(参见下文)。通过Bradford法(BioRad,Munich)使用BSA作为标准品测定蛋白含量。
PDE4B1活性是通过本发明化合物在改良的SPA(闪烁迫近分析法)试验中来抑制的，该试验由Amersham Biosciences(参见操作说明“phosphodiesterase[3H]cAMP SPA enzyme assay,code TRKQ 7090”)提供，并96-孔微量滴定板(MTP)中进行。测试物体积为100μl，并含有20mM Tris缓冲液(pH7.4)、0.1mg/ml的BSA、5mM Mg2+、0.5μM cAMP(包括约50,000cpm的[3H]cAMP)、1μl的在DMSO中的各种物质稀释液、以及足量的重组体PDE(1000×g上清，参见上文)，以确保10-20%的cAMP在所述试验条件下转化。在该试验中DMSO的最终浓度(1%v/v)基本上不影响研究的PDE的活性。在下预孵育5min后，通过添加底物使反应开始，并使分析物孵育另外15min；此后，通过添加SPA珠(50μl)使分析中止。根据制造商的说明书，该SPA珠已预先重新混悬于水中，然后在水中稀释1:3(v/v)；该稀释的溶液还含有3mM IBMX，以确保完全的PDE活性中止。使该珠沉积之后(>30min)，在商业可得的化学发光检测装置上分析MTP。抑制PDE4B1活性的化合物的相应IC50值是通过非线性回归的方式从浓度-效应曲线确定的。
对本发明化合物测定的抑制值如以下表1，其中化合物的编号与实施例的编号一致。
表1
PDE4活性的抑制作用[测得为-logIC50(mol/l)]
化合物 PDE4抑制作用
1 8.29
2 8.09
3 7.75
4 7.74
5 7.15
6 6.84
7 7.65
8 8.53
9 8.23
11 8.08
12 7.46
13 7.79
14 9.06
15 7.90
16 7.48
17 8.27
18 8.42
19 7.48
20 8.24

Claims (4)

1.1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯烷-2,5-二酮在制备用于治疗通过抑制4型磷酸二酯酶缓解的疾病的药物组合物中的用途。
2.权利要求1所述的用途，其中所述通过抑制4型磷酸二酯酶缓解的疾病是牛皮癣。
3.权利要求1所述的用途，其中所述通过抑制4型磷酸二酯酶缓解的疾病是特应性皮炎。
4.权利要求1所述的用途，其中所述通过抑制4型磷酸二酯酶缓解的疾病是非酒精性脂肪肝炎。
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