TW201406752A - 新穎吡唑啉酮衍生物 - Google Patents

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Martin Feth
Rolf-Peter Hummel
Armin Hatzelmann
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Andrea Wohlsen
Degenhard Marx
Hans-Peter Kley
Deborah Ockert
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Johannes A M Christiaans
Geert Jan Sterk
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Abstract

本發明提供特定式1化合物，其中R1、R7、R8、R9及n具有在說明書中所給出之含義，該等化合物係4型磷酸二酯酶之新穎有效抑制劑。

Description

新穎吡唑啉酮衍生物
本發明係關於新穎吡唑啉酮衍生物，其可用於製造醫藥組合物之醫藥工業。
在國際專利申請案WO 98/31674中，將酞嗪酮衍生物闡述為PDE4抑制劑。在國際專利申請案WO 02/064584、WO 02/085906、WO 20047017974、WO 2004/018449、WO 20047018451、WO 2004/018457、WO 2005/075456及WO 2005/075457中，將具有六氫吡啶基取代基之酞嗪酮-或噠嗪酮-衍生物闡述為PDE4抑制劑。在歐洲專利申請案EP0126651中，揭示用作強心劑及抗高血壓劑之2,4-二氫-5-[(經取代)苯基]-4,4-二經取代-3H-吡唑-3-酮及2,4-二氫-5-[(經取代)苯基]-4,4-二經取代-3H-吡唑-3-硫酮。在USP2903460中，將具有六氫吡啶基取代基之吡唑啉酮衍生物闡述為止痛及退熱化合物。
現在已經發現更具體地闡述於下文中之吡唑啉酮-衍生物具有令人感到驚奇的特別有利性質。
本發明係關於式1化合物
其中R1 表示式(a)或(b)之苯基衍生物
其中R2係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R3係選自由下列組成之群：1-2C-烷氧基、3-5C-環烷氧基、3-5C-環烷基甲氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基；R4係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R5係1-2C-烷基且R6係選自由氫及1-2C-烷基組成之群；或R5及R6與其所連接兩個碳原子一起形成螺接5-或6-員烴環；R7 係1-3C-烷基且R8 係1-3C-烷基或R7及R8與其所連接碳原子一起形成螺接3-、4-、5-或6-員烴環，R9 係-N(R11)R12， 其中R11及R12與其所連接氮原子一起形成選自由下列組成之群的雜環：吡咯啶-2,5-二酮-1-基-、異吲哚-1,3-二酮-2-基-、2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基-、吡咯啶-2-酮-1-基-、六氫吡啶-2,6-二酮-1-基-、嗎啉-3,5-二酮-4-基-、硫嗎啉-3,5-二酮-4-基-、硫嗎啉-1-氧化物-3,5-二酮-4-基-及硫嗎啉-1,1-二氧化物-3,5-二酮-4-基-環；且n係1或2；或該化合物之立體異構體。
1-3-烷基係具有1個至3個碳原子之直鏈烷基基團。實例係丙基、乙基及甲基基團。
1-2C-烷基係具有1個至2個碳原子之直鏈烷基基團。實例係乙基及甲基基團。
1-2C-烷氧基係除含有氧原子外亦含有具有1個至2個碳原子之直鏈烷基基團的基團。實例係乙氧基及甲氧基基團。
完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基係(例如)全氟乙氧基、1,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基及二氟甲氧基基團，其中二氟甲氧基基團為較佳。在此連接中"主要地"意指1-2C-烷氧基基團之一半以上的氫原子經氟原子代替。
3-5C-環烷氧基代表環丙氧基、環丁氧基或環戊氧基。
3-5C-環烷基甲氧基代表環丙基甲氧基、環丁基甲氧基或環戊基甲氧基。
作為螺接5-或6-員烴環，可提及環戊烷及環己烷環。
作為螺接3-、4-、5-或6-員烴環，可提及環丙烷、環丁烷、環戊烷及環己烷環。
在較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1 表示式(a)或(b)之苯基衍生物
其中R2係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R3係選自由下列組成之群：1-2C-烷氧基、3-5C-環烷氧基、3-5C-環烷基甲氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基；R4係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R5係1-2C-烷基且R6係選自由氫及1-2C-烷基組成之群；或者R5及R6與其所連接兩個碳原子一起形成螺接5-或6-員烴環；R7 係1-3C-烷基且R8 係1-3C-烷基或R7及R8與其所連接碳原子一起形成螺接3-、4-、5-或6-員烴環，R9 係-N(R11)R12，其中R11及R12與其所連接氮原子一起形成選自由下列組成之群的雜環：吡咯啶-2,5-二酮-1-基-、異吲哚-1,3-二酮-2-基-、吡咯啶-2-酮-1-基-、六氫吡啶-2,6-二酮-1-基-、嗎啉-3,5-二酮-4-基-、硫嗎啉-3,5-二酮-4-基-、硫嗎啉-1-氧化物-3,5-二酮-4-基-及硫嗎啉-1,1-二氧化物- 3,5-二酮-4-基-環；且n係1或2；或該化合物之立體異構體。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1 表示式(a)或(b)之苯基衍生物
其中R2係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R3係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R4係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R5係1-2C-烷基且R6係選自由氫及1-2C-烷基組成之群，或R5及R6與其所連接兩個碳原子一起形成螺接5-或6-員烴環；R7 係1-3C-烷基且R8 係1-3C-烷基或R7及R8與其所連接碳原子一起形成螺接5-或6-員烴環；R9 係-N(R11)R12，其中R11及R12與其所連接氮原子一起形成選自由下列組成之群的雜 環：吡咯啶-2,5-二酮-1-基-、異吲哚-1,3-二酮-2-基-、2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基-、吡咯啶-2-酮-1-基-、六氫吡啶-2,6-二酮-1-基-、嗎啉-3,5-二酮-4-基-、硫嗎啉-3,5-二酮-4-基-、硫嗎啉-1-氧化物-3,5-二酮-4-基-及硫嗎啉-1,1-二氧化物-3,5-二酮-4-基-環；且n係1或2；或該化合物之立體異構體。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1 表示式(a)或(b)之苯基衍生物
其中R2係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R3係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R4係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R5係1-2C-烷基且R6係選自由氫及1-2C-烷基組成之群，或R5及R6與其所連接兩個碳原子一起形成螺接5-或6-員烴環；R7 係1-3C-烷基且R8 係1-3C-烷基或R7及R8與其所連接碳原子一起形成螺接5-或6-員烴環；R9 係-N(R11)R12， 其中R11及R12與其所連接氮原子一起形成選自由下列組成之群的雜環：吡咯啶-2,5-二酮-1-基-、異吲哚-1,3-二酮-2-基-、吡咯啶-2-酮-1-基-、六氫吡啶-2,6-二酮-1-基-、嗎啉-3,5-二酮-4-基-、硫嗎啉-3,5-二酮-4-基-、硫嗎啉-1-氧化物-3,5-二酮-4-基-及硫嗎啉-1,1-二氧化物-3,5-二酮-4-基-環；且n係1或2；或該化合物之立體異構體。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1 表示式(a)或(b)之苯基衍生物
其中R2係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R3係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R4係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R5係甲基且R6係氫，或R5及R6與其所連接兩個碳原子一起形成螺接5-或6-員烴環；R7 係1-3C-烷基且 R8 係1-3C-烷基R9 係-N(R11)R12，其中R11及R12與其所連接氮原子一起形成選自由下列組成之群的雜環：吡咯啶-2,5-二酮-1-基-、嗎啉-3,5-二酮-4-基-、硫嗎啉-3,5-二酮-4-基-及硫嗎啉-1,1-二氧化物-3,5-二酮-4-基-環；且n係1或2；或該化合物之立體異構體。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1 表示式(a)或(b)之苯基衍生物
其中R2係甲氧基；R3係甲氧基；R4係甲氧基；R5係甲基；R6係氫，或R5及R6與其所連接兩個碳原子一起形成螺接5-或6-員烴環；R7 係甲基；R8 係甲基；R9 係-N(R11)R12，其中 R11及R12與其所連接氮原子一起形成選自由下列組成之群的雜環：吡咯啶-2,5-二酮-1-基-、嗎啉-3,5-二酮-4-基-及硫嗎啉-3,5-二酮-4-基-環；且n係1。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物且R2、R3、R7、R8、R9及n係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R2係甲氧基，R3係甲氧基且R7、R8、R9及n係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R7係甲基，R8係甲基且R2、R3、R9及n係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R2係甲氧基，R3係甲氧基，R7係甲基，R8係甲基且R9及n係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，n係1且R2、R3、R7、R8及R9係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R2係甲氧基，R3係甲氧基，n係1且R7、R8及R9係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R2係甲氧基，R3係甲氧基，R7係甲基，R8係甲基，n係1且R9係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構 體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R9係嗎啉-3,5-二酮-4-基且R2、R3、R7、R8及n係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R9係嗎啉-3,5-二酮-4-基，n係1且R2、R3、R7且R8係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R9係吡咯啶-2,5-二酮-1-基且R2、R3、R7、R8及n係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R9係吡咯啶-2,5-二酮-1-基，n係1且R2、R3、R7及R8係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(b)之苯基衍生物且R4、R5；R6、R7、R8、R9及n係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4係甲氧基，R5係甲基，R6係氫且R7、R8及R9係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4係甲氧基，R5及R6與其所連接兩個碳原子一起形成螺接環戊烷環且R7、R8及R9係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R7係甲基，R8係甲基且R4、R5、R6、R9及n係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4係甲氧基，R5係甲基，R6係氫，R7係甲基，R8 係甲基且R9及n係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4係甲氧基，R5及R6與其所連接兩個碳原子一起形成螺接環戊烷環，R7係甲基，R8係甲基且R9及n係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，n係1且R4、R5、R6、R7、R8及R9係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4係甲氧基，R5係甲基，R6係氫，n係1且R7、R8及R9係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4係甲氧基，R5及R6與其所連接兩個碳原子一起形成螺接環戊烷環，n係1且R7、R8及R9係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4係甲氧基，R5係甲基，R6係氫，R7係甲基，R8係甲基，n係1且R9係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4係甲氧基，R5及R6與其所連接兩個碳原子一起形成螺接環戊烷環，R7係甲基，R8係甲基，n係1且R9係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R9係嗎啉-3,5-二酮-4-基，且R4、R5、R6、R7、R8及n係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R9係嗎啉-3,5-二酮-4-基，n係1 且R4、R5、R6、R7及R8係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R9係吡咯啶-2,5-二酮-1-基，且R4、R5、R6、R7、R8及n係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R9係吡咯啶-2,5-二酮-1-基，n係1且R4、R5、R6、R7及R8係如上文所定義。
應理解，本發明涵蓋上文所提及取代基基團之所有組合。特定言之，本發明涵蓋本文所述較佳基團之所有組合。
本發明之化合物可含有不同量之溶劑，例如，當以結晶形式分離時。因此，本發明之範圍涵蓋式1化合物及其立體異構體之所有溶劑合物。水合物係該等溶劑合物之較佳實例。
本發明之式1化合物包括立體異構體。倘若R7及R8表示不同的基團及/或R5及-CH2R6表示不同的基團，則本發明之化合物具有一個或兩個立體中心。每一該等立體中心可具有絕對構型R或絕對構型S(按照Cahn,Ingold及Prelog)。
因此，倘若為式1a*化合物，則立體異構體(4R)及(4S)且倘若為式1b*化合物，則立體異構體(2R,4R)、(2R,4S)、(2S,4R)及(2S,4R)
係本發明之一部分(數字係指式1a*及1b*所指示原子)。
本發明進一步包括各種比例之上述立體異構體的所有混合物，包括外消旋異構體。
某些式1化合物或其立體異構體可以不同的結晶形式(多晶型物)存在，該等結晶形式均屬於本發明之範圍。
本發明進一步係關於式4化合物，其在如下文所述產生本發明之式1化合物的方法中係關鍵中間體。
因此，本發明亦係關於式4化合物，
其中R1 表示式(a)或(b)之苯基衍生物
其中R2係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R3係選自由下列組成之群：1-2C-烷氧基、3-5C-環烷氧基、3-5C-環烷基甲氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基；R4係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R5係1-2C-烷基且R6係選自由氫及1-2C-烷基組成之群，或R5及R6與其所連接兩個碳原子一起形成螺接5-或6-員烴環；R7 係1-3C-烷基且R8 係1-3C-烷基或R7及R8與其所連接碳原子一起形成螺接3-、4-、5-或6-員烴環；其鹽、其立體異構體或其立體異構體之鹽。
式4化合物之鹽或其立體異構體之鹽包括所有的無機酸及有機酸加成鹽及與鹼之鹽，尤其是所有醫藥上可接受之無機酸及有機酸加成鹽及與鹼之鹽，特別是所有醫藥上可接受之無機酸及有機酸加成鹽及與慣用於藥學之鹼的鹽。
酸加成鹽之實例包括但不限於氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、D-葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸鹽、丁酸鹽、磺基水楊酸鹽、 馬來酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、硬脂酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate及besilate)、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate及tosilate)、甲烷磺酸鹽(methanesulfonate及mesilate)及3-羥基-2-萘酸鹽。當然，氫氯酸鹽為較佳。
與鹼之鹽的實例包括但不限於鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鈦鹽、銨鹽、葡甲胺鹽及胍鎓鹽。
該等鹽包括水不溶性及(特別是)水溶性鹽。
式4化合物、其鹽、立體異構體及立體異構體之鹽可含有不同量之溶劑，例如，當以結晶形式分離時。因此，本發明之範圍涵蓋式4化合物之所有溶劑合物以及式4化合物之鹽、立體異構體及立體異構體鹽的溶劑合物。
在較佳實施例中，本發明係關於式4化合物，其中R1 表示式(a)或(b)之苯基衍生物
其中R2係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R3係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R4係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R5係1-2C-烷基且 R6係選自由氫及1-2C-烷基組成之群，或R5及R6與其所連接兩個碳原子一起形成螺接5-或6-員烴環；R7 係1-3C-烷基且R8 係1-3C-烷基或R7及R8與其所連接碳原子一起形成螺接5-或6-員烴環；其鹽、其立體異構體或其立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式4化合物，其中R1 表示式(a)或(b)之苯基衍生物
其中R2係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R3係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R4係選自由1-2C-烷氧基及完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基組成之群；R5係甲基且R6係氫，或R5及R6與其所連接兩個碳原子一起形成螺接5-或6-員烴環；R7 係1-3C-烷基且R8 係1-3C-烷基；其鹽、其立體異構體或其立體異構體之鹽。
在再一較佳實施例中，本發明係關於式4化合物，其中R1 表示式(a)或(b)之苯基衍生物
其中R2係甲氧基；R3係甲氧基；R4係甲氧基；R5係甲基；R6係氫，或R5及R6與其所連接兩個碳原子一起形成螺接5-或6-員烴環；R7 係甲基；R8 係甲基；或其鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式4化合物或其鹽，其中R1表示式(a)之苯基衍生物，R2係甲氧基，R3係甲氧基，R7係甲基且R8係甲基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式4化合物或其鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4係甲氧基，R5係甲基，R6係氫，R7係甲基且R8係甲基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式4化合物或其鹽，其中R1表示式(b)之苯基衍生物，R4係甲氧基，R5及R6與其所連接兩個碳原子一起形成螺接環戊烷-環，R7係甲基且R8係甲基。
式4化合物包括立體異構體。倘若R7及R8表示不同的基團及/或R5及-CH2R6表示不同的基團，則式4化合物具有一個或兩個立體中心。該等立體中心各自可具有絕對構型R或絕對構型S(按照Cahn,Ingold及Prelog)。
因此，倘若為式4a*化合物，則立體異構體(4R)及(4S)且倘若為式4b*化合物，則立體異構體(2R,4R)、(2R,4S)、(2S,4R)及(2S,4R)
係本發明之一部分(數字係指在式4a*及4b*中所示原子)。
本發明進一步包括各種比例之上述立體異構體的所有混合物，包括外消旋異構體。
本發明之式1及式4化合物可按照下列加以製備。
如在反應示意圖1中所示，其中R1、R7、R8及R9具有上述含義且n係1之式1化合物可藉由使對應的式2化合物與式R9-H化合物(其中R9具有上述含義)在適當溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、1-甲基-吡咯啶-2-酮、乙醇、2-丙醇、1-丙醇、丁醇、乙腈或四氫呋喃)中較佳於鹼(例如，碳酸鉀、碳酸鈉或二異丙基乙基胺)存在時且較佳在高達所 用溶劑之沸點的高溫下反應來獲得。
其中R1、R7及R8具有上述含義之式2化合物可藉由使對應的式4化合物與氯乙醯氯或氯乙酸酐在惰性溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃或乙腈)中，較佳於鹼(例如，三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下，較佳在介於0℃與環境溫度之溫度下反應來獲得。
其中R1、R7、R8及R9具有上述含義且n係2之式1化合物可藉由使對應的式3化合物與式R9-H(其中R9具有上述含義)在適當溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、1-甲基-吡咯啶-2-酮、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷或甲苯)中較佳於鹼(例如，碳酸鉀、碳酸鈉、二異丙基乙基胺或三乙胺)存在下且較佳在高達所用溶劑之沸點的高溫下反應來獲得。
其中R1、R7及R8具有上述含義之式3化合物可藉由使對應的式4化合物與丙-2-烯醯氯在惰性溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、乙腈或四氫呋喃)中，較佳於鹼(例如，三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下反應來製備。該反應較佳在環境溫度下實施。
其中R1、R7及R8具有上述含義之式4化合物可藉由使對應的式5化合物與在4-位經活化且在1-位經保護之六氫吡啶-衍生物(例如，4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯或4-(甲烷磺醯基氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯)在惰性溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、1-甲基-吡咯啶-2-酮或二噁烷)中於強鹼(例如，乙醇鈉、第三-丁醇鉀、氫化鈉)存在下且較佳在高溫(例如，80℃至150℃)下反應來製備。
或者，其中R1、R7及R8具有上述含義之式4化合物可藉由使對應的式6化合物與二氫氯酸六氫吡啶-4-基肼在甲醇/水溶劑系統中較佳在高溫下(具體而言，係在所用溶劑系統之沸點下)反應來製備。
其中R1、R7及R8具有上述含義之式5化合物可藉由使適當取代之 α,α-二經取代-β-氧代苯丙酸酯(式6)與水合肼在適當溶劑(例如，醇，如乙醇或甲醇)中較佳在高溫下(具體而言，在所用溶劑之沸點下)反應來獲得。α,α-二經取代-β-氧代苯丙酸酯之酯可為1-4C-烷基酯；尤佳者係-如在反應示意圖1中所示-甲酯。
其中R1、R7及R8具有上述含義之式6化合物可藉由使式8之活化苯甲酸衍生物(其中R1具有上述含義)與式7之酯(其中R7及R8具有上述含義)在惰性溶劑(例如，四氫呋喃、二乙醚、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或1-甲基-吡咯啶-2-酮)中於強鹼(例如，二異丙基胺鋰、丁基鋰或氫化鈉)存在時在低溫(較佳低於-40℃)下反應來製備。
適宜的式7之酯係(例如)2-甲基丙酸甲酯、2-甲基丁酸甲酯、2-乙基丁酸甲酯、2-甲基戊酸甲酯及環戊烷甲酸甲酯。
式7之酯有市售或可按照此項技術中已知的程序加以製備。
舉例而言，可按照在國際專利申請案WO92/12961、WO94/02465、WO95/01338及WO96/03399中所述程序來獲得式8之活化苯甲酸衍生物。
式5化合物之另一合成途徑闡述於歐洲專利申請案EP0126651中。
可藉由此項技術中已知的方法將式1化合物轉化成另一式1化合 物。舉例而言
其中R9係硫嗎啉-1-氧化物-3,5-二酮-4-基-或硫嗎啉-1,1-二氧化物-3,5-二酮-4-基-環之式1化合物可藉由氧化反應自其中R9係硫嗎啉-3,5-二酮-4-基-環之式1化合物來製備，舉例而言，藉由使用存於二氯甲烷中之3-氯過苯甲酸作為氧化劑。
製備式1化合物之另一可能係使用暫時保護基團以在反應序列結束後導入特定取代基。較佳可使用此方法以在R3取代基位置導入(例如)不同的烷氧基基團。已經使用此方法製備實例5、6及7；在本文中，苄基基團用作R3位羥基基團之暫時保護基團。
熟習此項技術者已知，倘若在初始或中間體化合物上有許多反應中心，則可能需要藉由保護基團暫時封阻一個或多個反應中心以使反應專一性地在期望的反應中心進行。關於使用諸多經證實保護基團之詳細說明可發現於(例如)T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1999，第3版，或P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000中。
本發明之化合物可藉由本身已知的方式分離及純化，例如，藉由在真空中蒸餾出溶劑且自適宜溶劑重結晶所獲得殘留物或對該殘留物實施一種慣用純化方法，例如，藉助適宜載體材料實施管柱層析。
式4化合物及其立體異構體之鹽可藉由將游離化合物溶於含有期望酸或鹼或者後來向其中加入期望酸或鹼之適宜溶劑(例如，諸如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮等酮，諸如二乙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚，諸如二氯甲烷或氯仿等氯化烴，諸如甲醇、乙醇或異丙醇等低分子量脂族醇，諸如乙酸乙酯或乙酸異丙酯等低分子量脂族酯，或水)中來獲得。該酸或鹼可以等莫耳量比或一不同比例-端視所涉及者係單元或多元酸或鹼而定且端視需要何種鹼而定-用於鹽製備。該等鹽可藉由使用鹽之非溶劑過濾、再沈澱、沈澱或藉由蒸發溶劑來獲 得。可將所獲得鹽轉化成游離化合物，進而將該等游離化合物轉化成鹽。以此方式，可將在以工業規模生產中作為(例如)製程產物獲得的醫藥上不可接受之鹽藉由熟習此項技術者已知的製程轉化成醫藥上可接受之鹽。
舉例而言，本發明化合物之純淨非對映異構體及純淨對映異構體可藉由不對稱合成、藉由在合成中使用對掌性初始化合物及藉由分開在合成中所獲得對映異構體及非對映異構體混合物來獲得。較佳地，可藉由在合成中使用對掌性初始化合物來獲得本發明之純淨非對映異構體及純淨對映異構體化合物。
藉由熟習此項技術者已知的方法將對映異構體及非對映異構體混合物分成純淨對映異構體及純淨非對映異構體。較佳地，藉由結晶(具體而言，係分段結晶)或層析來分離非對映異構體混合物。舉例而言，可藉由使用對掌性輔助劑形成非對映異構體，拆分所獲得非對映異構體並去除該對掌性輔助劑來分離對映異構體混合物。作為對掌性輔助劑，舉例而言，對掌性酸可用於分離對映異構體鹼且對掌性鹼可用於分離對映異構體酸，藉由形成非對映異構體鹽。進而言之，可分別自醇之對映異構體混合物或酸之對映異構體混合物，分別使用對掌性酸或對掌性醇作為對掌性輔助劑來形成諸如非對映異構體酯等非對映異構體衍生物。另外，非對映異構體複合體或非對映異構體晶籠化合物可用於分離對映異構體混合物。或者，可在層析中使用對掌性分離管柱分開對映異構體混合物。用於分離對映異構體之另一適宜方法係酵素分離。
如熟習此項技術者可理解，本發明並不限於本文所述特定實施例而是涵蓋屬於本發明之精神及範疇之所有修改形式，如藉由隨附申請專利範圍所界定。
本文所引用的所有專利案、專利申請案、公開案、測試方法及 其他材料均以引用的方式全部併入本文中。
下列實例更詳細地闡釋本發明，而非對其加以限制。可以類似方式製備未明確闡明其製備的本發明之其他化合物。
在實例中所述化合物及其立體異構體表示本發明之較佳實施例。
實例
使用下列縮寫：min：分鐘，h：小時，DCM：二氯甲烷，THF：四氫呋喃，EA：乙酸乙酯，DMF：N,N-二甲基甲醯胺，M.p.：熔點，RT：室溫(20℃至25℃)，MS：質譜且calc：計算值。
最終產物
1. 4-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)嗎啉-3,5-二酮
將1.0g 2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物A1)、0.5g嗎啉-3,5-二酮及1.0g K2CO3存於20ml DMF中之混合物在80-100℃下加熱17h。在真空中去除DMF且將該殘留物溶於70ml DCM中，用30ml水及20ml 0.5M H2SO4洗滌四次。DCM層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。自二乙醚結晶標題產物。
M.p.156-157℃。
2. 1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮
將7.4g 2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物A1)及3.6g琥珀醯亞胺懸浮於50ml 2-丙醇中並加熱至50℃。在1h內分成若干份添加5.1g碳酸鉀。在添加碳酸鉀後，將該反應混合物在50℃下攪拌30min，隨後在75℃下攪拌3-4h直至反應完全。在75℃下攪拌3-4h後，停止加熱並 使該混合物緩慢地冷卻回至RT。添加100ml水，將該混合物在RT下攪拌0.5h且過濾出結晶產物。在真空乾燥器中於50℃下乾燥該產物。
M.p.218-220℃
3. 1-(2-{4-[3-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮
按照對實例1所述使用2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物A2)及琥珀醯亞胺作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.211-213℃
4. 1-[2-(4-{3-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基}六氫吡啶-1-基)-2-氧代乙基]吡咯啶-2,5-二酮
按照對實例1所述使用2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物A3)及琥珀醯亞胺作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.104-109℃
5. 1-[2-(4-{3-[3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基}六氫吡啶-1-基)-2-氧代乙基]吡咯啶-2,5-二酮
將1g 1-(2-{4-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮(化合物A4)、0.7g溴甲基環丙烷及1g碳酸鉀存於100ml乙腈中之混合物回流8h，此後蒸發溶劑。使該殘留物在水與乙酸乙酯之間分配，有機層經硫酸鎂乾燥並蒸發EA。自乙酸乙酯結晶殘餘物。
M.p.129-131℃
6. 1-[2-(4-{3-[4-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4,4-二甲基- 5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基}六氫吡啶-1-基)-2-氧代乙基]吡咯啶-2,5-二酮
按照對實例5所述使用1-(2-{4-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮(化合物A4)及1,1,1-三氟-2-碘代乙烷作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.101-106℃
7. 1-(2-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮
按照對實例5所述使用1-(2-{4-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮(化合物A4)及碘代乙烷作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.186-187℃
8. 1-(2-{4-[3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮
按照對實例1所述使用2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物A5)及琥珀醯亞胺作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.214-215℃
9. 1-(2-{4-[3-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮
按照對實例1所述使用2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物A6)及琥珀醯亞胺作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.220-222℃
10. 1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮
按照對實例1所述使用2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物A7)及琥珀醯亞胺作為初始化合物以類似方式製備標題化合物。
11. 1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4-丙基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮
按照對實例1所述使用2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4-丙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物A8)及琥珀醯亞胺作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.167-169℃
12. 1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮
按照對實例1所述使用2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物A9)及琥珀醯亞胺作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.121-124℃
13. 1-(2-{4-[4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮
按照對實例1所述使用2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-酮(化合物A10)及琥珀醯亞胺作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.186-189℃
14. 2-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
按照對實例1所述使用2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物A1)及鄰苯二甲醯亞胺作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.209-211℃
15. 1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-吡唑-1-基]-六氫吡啶-1-基}-2-氧代-乙基)-六氫吡啶-2,6-二酮
按照對實例1所述使用2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物A1)及2,6-二氧代六氫吡啶作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.146-149℃
16. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-{1-[(2-氧代吡咯啶-1-基)乙醯基]六氫吡啶-4-基}-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
將0.5g氫氯酸5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)、0.24g(2-氧代-吡咯啶-1-基)乙醯氯及0.5ml三乙胺存於50ml二氯甲烷中之混合物攪拌30min且接下來用碳酸鈉水溶液洗滌。在經硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑並藉由管柱層析[矽石，乙酸乙酯/甲醇：6：1(Vol/Vol)]純化殘留物。自二乙醚結晶。
M.p.125-131℃
17. 4-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)硫嗎啉-3,5-二酮
將1g氫氯酸5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1-甘胺醯基六氫吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物F1)、0.3g三乙胺、0.34g 2,6-二氧代硫嗎啉及0.83g氫氯酸1-(3-二甲基胺基丙基)-乙基碳化二亞胺存於5ml二氯甲烷中之混合物在密封帽中於150℃下在微波中加熱10min。在冷卻至RT後，添加100ml DCM並用水洗滌所得混合物。 在經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑後，藉由管柱層析[矽石，乙酸乙酯]純化標題化合物。自二乙醚結晶標題化合物。
M.p.121-124℃
18. 4-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)硫嗎啉-3,5-二酮1,1-二氧化物
將0.5g 4-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)硫嗎啉-3,5-二酮(化合物17)存於20ml DCM中之溶液冷卻至0℃；隨後添加0.57g 3-氯過苯甲酸。將所得混合物再攪拌20min且接下來用碳酸鈉水溶液洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發溶劑。自乙酸乙酯結晶標題化合物。
M.p.146-148℃
19. 1-(3-{4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-吡唑-1-基]-六氫吡啶-1-基}-3-氧代-丙基)-吡咯啶-2,5-二酮
將1g氫氯酸5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)、0.5g丙-2-烯醯氯及1ml三乙胺存於100ml DCM中之混合物攪拌30min且接下來用碳酸鈉水溶液洗滌。在經硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑；將殘留物溶於DMF中，添加1g碳酸鉀及0.3g琥珀醯亞胺並將所得混合物在70℃下加熱4h。藉由蒸發去除溶劑；將殘留物溶於EA中並用水洗滌。在經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑後，自二乙醚結晶標題化合物。
M.p.207-209℃
20. 1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-吡唑-1-基]-六氫吡啶-1-基}-2-氧代-乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
將0.5g 2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物A1)、0.16g 1,3-二氫-2H- 吲哚-2-酮及0.7g K2CO3存於20ml乙腈中之混合物加熱至回流，10h。在真空中去除乙腈並將該殘留物溶於70ml乙酸乙酯中且用30ml水洗滌四次。有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮之。藉由管柱層析(矽膠，洗脫劑：乙酸乙酯與乙酸乙酯/甲醇4：1)分離標題化合物。
M.p.178℃
初始化合物
A1. 2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
將157.1g氫氯酸5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)溶於1000ml DCM及130ml三乙胺中並在冰浴中冷卻。添加75g氯乙酸酐存於200ml DCM中之溶液，去除冰浴並在RT下攪拌該混合物直至初始材料耗盡(60min)。該反應混合物用400ml水，200ml 1M Na2CO3(兩次)洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由經存於EA中之矽石過濾來純化標題化合物並自二乙醚結晶。
M.p.146-148℃
替代方案：
將430g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1；替代合成2)及215g碳酸鉀懸浮於6.5 l DCM中。將該混合物加熱至回流並在1h內逐滴添加162g氯乙醯氯。將該混合物在回流溫度下攪拌5h，隨後添加30g碳酸鉀及另一份(36g)氯乙醯氯。在回流下再反應1h時間後，該反應完成。經10min向該混合物中添加116g乙酸，隨後將該混合物冷卻至20℃且在冷卻期間，添加3 l水。分離有機層與水性層；該有機層用1.5 l水洗滌兩次。合併水性層用0.5 l DCM萃取兩次。合併各有機層並在真空中蒸餾出6 l。隨後添加2.5 l第三-丁基甲基醚且該溶液在真空中濃縮直至開始結 晶(蒸餾出約0.8公升)。冷卻該懸浮液並攪拌過夜。過濾該懸浮液，在真空中於50℃下乾燥固體。
M.p.146.5-148.5℃
A2. 2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
按照對實例A1所述使用氫氯酸5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B2)及氯乙酸酐作為初始化合物以類似方式製備。
MS[M+H]計算值：436實驗值：436
A3. 2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
按照對實例A1所述使用氫氯酸5-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B3)及氯乙酸酐作為初始化合物以類似方式製備。
MS[M+H]：計算值：484實驗值：484
A4. 1-(2-{4-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮
步驟3：將5.5g 1-[2-(4-{3-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基}六氫吡啶-1-基)-2-氧代乙基]吡咯啶-2,5-二酮(參見下文)、0.2g 10% Pd/C及3g甲酸銨存於150ml甲醇中之混合物回流10min。在冷卻至RT後，經由Hyflo過濾該混合物並蒸發溶液。殘留物用EA洗滌並乾燥。
M.p.136-139℃
步驟2：1-[2-(4-{3-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基}六氫吡啶-1-基)-2-氧代乙基]吡咯啶-2,5-二酮
按照對實例1所述使用5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(參見下文)及琥珀醯亞胺作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.212-214℃
步驟1：5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
按照對實例A1所述使用氫氯酸5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B4)及氯乙酸酐作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.93-97℃
A5. 2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
按照對實例A1所述使用氫氯酸5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B5)及氯乙酸酐作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.205-207℃
A6. 2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
按照對實例A1所述使用氫氯酸5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B6)及氯乙酸酐作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.208-213℃
A7. 2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
可按照對實例A1所述使用氫氯酸5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B7)及氯乙酸酐作 為初始化合物以類似方式製備標題化合物。
A8. 2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4-丙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
可按照對A1所述使用氫氯酸5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-2-六氫吡啶-4-基-4-丙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B8)及氯乙酸酐作為初始化合物以類似方式製備。
MS[M+H]計算值：436實驗值：436
A9. 2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
可按照對A1所述使用氫氯酸5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B9)及氯乙酸酐作為初始化合物以類似方式製備。
MS[M+H]計算值：422實驗值：422
A10. 2-[1-(氯乙醯基)六氫吡啶-4-基]-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-酮
可按照對A1所述以類使用氫氯酸4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-六氫吡啶-4-基-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-酮(化合物B10)及氯乙酸酐作為初始化合物似方式製備。
MS[M+H]計算值：434實驗值：434
B1. 氫氯酸5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
替代方案1：自化合物C1開始製備標題化合物：
在乾燥氮蒙氣中，將20g NaH(60%，存於礦物油中)懸浮於500ml乾燥DMF中。分若干份添加124g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物C1)並在RT下再攪拌30min。該溶液變為淺黃色。一次性添加168g 4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-六氫吡啶-1-甲 酸第三-丁基酯(化合物E1)存於150ml DMF中之混合物並將該混合物置於預熱油浴(140℃)中且加熱1.0hr。將該混合物冷卻至50℃(甲苯磺酸鈉部分結晶)，添加1000ml水並用200ml乙酸乙酯萃取該混合物(五次)。合併有機層用100ml水(五次)，50ml鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。將所獲得油溶於300ml乙醇中並添加300ml 1M H2SO4且在回流下加熱60min。在真空中去除乙醇，添加200ml水並用100ml DCM洗滌(五次)。水性層用40g NaOH存於250ml水中之混合物鹼化並用200ml二氯甲烷萃取(三次)，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。將該油懸浮於300ml乙醇及30ml濃氫氯酸中且加熱直至其溶解。在冰中冷卻，產生沈澱。
M.p.217-220℃
替代方案2：自化合物D1開始製備5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮：
將1000g 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(化合物D1)溶於10.5 l甲醇中。迅速地添加溶於4 l水中之2500g六氫吡啶-4-基-肼-二氫氯酸。將該混合物加熱至回流並在回流溫度下保持4天。將該反應混合物冷卻至20℃，添加10 l水且隨後藉由在真空中蒸餾去除甲醇。使該水溶液在RT下靜置過夜。冷卻該溶液並藉由將溫度保持在低於20℃下在4h至5h期間添加氫氧化鈉水溶液(c=10mol/l)(約2 l)且pH應高於13。產物在添加氫氧化鈉期間結晶。將該混合物在10℃下攪拌1h，經壓濾機過濾並用0.5 l水洗滌。在循環空氣乾燥器中於50℃下乾燥產物。
M.p.119-122℃
B2. 氫氯酸5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
按照對實例B1(替代方案1)所述使用5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二 甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物C2)及4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯(化合物E1)作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.221-224℃
B3. 氫氯酸5-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
按照對實例B1(替代方案1)所述使用5-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物C3)及4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯(化合物E1)作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.236-237℃
B4. 氫氯酸5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
按照對實例B1(替代方案1)所述使用5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物C4)及4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯(化合物E1)作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.243℃(降解)
B5. 氫氯酸5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
按照對實例B1(替代方案1)所述使用5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物C5)及4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯(化合物E1)作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.>260℃
B6. 氫氯酸5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)- 4,4-二甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
按照對實例B1(替代方案1)所述使用5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物C6)及4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯(化合物E1)作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.212℃(降解)
B7. 氫氯酸5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
可按照對實例B1(替代方案1)所述使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物C7)及4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯(化合物E1)作為初始化合物以類似方式製備標題化合物。
B8. 氫氯酸5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-2-六氫吡啶-4-基-4-丙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
按照對實例B1(替代方案1)所述使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4-丙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物C8)及4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯(化合物E1)作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.147-152℃
B9. 氫氯酸5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
按照對實例B1(替代方案1)所述使用5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物C9)及4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯(化合物E1)作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.214-216℃
B10. 氫氯酸4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-六氫吡啶-4-基-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-酮
按照對實例B1(替代方案1)所述使用4-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-酮(化合物C10)及4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯(化合物E1)作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.235℃(降解)
C1. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
將192g 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(化合物D1)溶於600ml乙醇中，添加145ml水合肼且將該混合物在回流下加熱17h。將該混合物在真空中濃縮，重新懸浮於400ml乙醇中並再次濃縮。將該等固體在400ml乙醇中回流60min，冷卻至RT並過濾。該產物依次用50ml乙醇以及100ml二乙醚洗滌且在真空中於50℃下乾燥。
M.p.193-194℃
C2. 5-(3,4-二乙氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
按照對實例C1所述使用3-(3,4-二乙氧基苯基)-2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(化合物D2)及水合肼作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.121-122℃
C3. 5-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
按照對實例C1所述使用3-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(化合物D3)及水合肼作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.83-85℃
C4. 5-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
按照對實例C1所述使用3-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(化合物D4)及水合肼作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.201-206℃
C5. 5-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
在乾燥氮蒙氣中將1.1g二異丙胺溶於50ml THF中並冷卻至0℃且逐滴添加7.5ml n-BuLi(1.6M，存於己烷中)。接下來，使用丙酮/N2浴將該混合物冷卻至-40℃並添加1.2g 2-甲基丙酸甲酯。將所得混合物在-40℃下再攪拌15min，此後在60min內逐滴添加存於50ml THF中之2.6g 7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲醯氯，在此期間將溫度保持在低於-40℃。去除冷卻浴並在RT下持續攪拌60min。添加10ml 4M氫氯酸，在真空中去除THF並用乙酸乙酯萃取水性層。乙酸乙酯溶液接下來用50ml水、50ml 1M碳酸鈉及50ml鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。將殘留物溶於乙醇中，添加2.4g水合肼並將所得混合物回流18h。在冷卻至室溫後，過濾出沈澱並乾燥。
M.p.202-205℃
C6. 5-(7-甲氧基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-4-基)-4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
按照對實例C5所述使用7-甲氧基-2,2-螺環戊基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲醯氯、2-甲基丙酸甲酯及水合肼作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.214-215℃
C7. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
可按照對實例C5所述使用3,4-二甲氧基苯甲醯氯、2-乙基丁酸甲 酯及水合肼作為初始化合物以類似方式製備標題化合物。
C8. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-4-丙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
按照對實例C5所述使用3,4-二甲氧基苯甲醯氯、2-甲基戊酸甲酯及水合肼作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.119-120℃
C9. 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-4-甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
按照對實例C5所述使用3,4-二甲氧基苯甲醯氯、2-甲基丁酸甲酯及水合肼作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.145-146℃
C10. 4-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-酮
按照對實例C5所述使用3,4-二甲氧基苯甲醯氯、環戊烷甲酸甲酯及水合肼作為初始化合物以類似方式製備。
M.p.200-202℃
D1. 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯
在乾燥氮蒙氣中，將124ml二異丙胺溶於500ml THF中並冷卻至0℃且逐滴添加550ml n-BuLi(1.6M，存於己烷中)。接下來，使用丙酮/N2將該混合物冷卻至-40℃並添加100ml 2-甲基丙酸甲酯。將所得混合物在-40℃下再攪拌15min，此後在60min內逐滴添加溶於750ml THF中之160.5g 3,4-二甲氧基苯甲醯氯，在此期間將溫度保持在低於-40℃。去除冷卻浴並在RT下持續攪拌60min。添加150ml 4M氫氯酸並分離THF層且用100ml水、200ml 1M碳酸鈉及100ml鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。
NMR(CDCl3)：δ=1.56(s,6H),3.65(s,3H),3.89(s,3H),3.91(s,3H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),7.41(dd,1H,J=1.4,8.4Hz)7.99(d,1H,J=1.4Hz)。
D2. 3-(3,4-二乙氧基苯基)-2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯
按照對實例D1所述使用2-甲基丙酸甲酯及3,4-二乙氧基苯甲醯氯作為初始化合物以類似方式製備。
NMR(CDCl3)：δ=1.31-154(dt,6H,J=5.6Hz),1.56(s,6H),3.65(s,3H),4.07(m,6H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),7.41(dd,1H,J=1.4,8.4Hz)7.99(d,1H,J=1.4Hz)。
D3. 3-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯
按照對實例D1所述使用2-甲基丙酸甲酯及3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醯氯作為初始化合物以類似方式製備。
NMR(CDCl3)：δ=1.20-1.33(m,2H),1.50-1.63(m,6H),1.46(s,6H),3.65(s,3H),3.57(s,3H),3.82(d,J=5.7Hz,2H),6.30(s,0.4H),6.68(s,0.6H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.27(dd,1H,J=1.4,8.4Hz),7.49(d,1H,J=1.4Hz)。
D4. 3-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯
按照對實例D1所述使用2-甲基丙酸甲酯及3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醯氯作為初始化合物以類似方式製備。
NMR(CDCl3)：1.46(s,6H),3.60(s,3H),3.92(s,3H),5.12(2,2H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.55(m,7H)。
E1. 4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯
將201g 4-羥基-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯、160ml三乙胺及6.0g 4-二甲基胺基吡啶溶於750ml DCM中。添加191g 4-甲苯磺醯氯並將該混合物回流7h。該混合物在冰中冷卻並用100ml 1M H2SO4酸化；有機層用300ml水(兩次)，250ml 1M Na2CO3溶液(兩次)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。
M.p.98-101℃
F1. 氫氯酸5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1-甘胺醯基六氫吡啶-4-基)- 4,4-二甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮
步驟2：將4g(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)胺基甲酸第三-丁基酯(參見下文)及7ml三氟乙酸存於50ml二氯甲烷中之溶液在RT下攪拌16h，此後用碳酸鈉水溶液洗滌該混合物。在經硫酸鎂乾燥後，添加氫氯酸存於醚中之溶液。過濾出沈澱並乾燥。
M.p.70-74℃
步驟1：(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)胺基甲酸第三-丁基酯：攪拌5g氫氯酸5-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-六氫吡啶-4-基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(化合物B1)、1.9ml三乙胺及2.5g N-BOC-甘胺酸存於25ml DCM中之混合物直至完全溶解(約15min)。添加3.9g氫氯酸1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺並將所得混合物在RT下攪拌3h。在用1M碳酸鈉洗滌後，有機層經硫酸鎂乾燥並蒸發。該殘留物藉由柱層析[矽膠，乙酸乙酯]來純化。自二乙醚結晶標題化合物。
M.p.146-148℃
商業應用
本發明之式1化合物及式1化合物之立體異構體在下文中稱作本發明之化合物。特定言之，本發明之化合物在醫藥上為可接受的。
本發明之化合物具有頗具價值的醫藥性質，此有利於其用於商業。特定言之，作為4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制劑，本發明之化合物一方面適用作支氣管治療劑(用於治療由於其擴張作用以及由於其呼吸速率或呼吸驅動增強作用而產生的氣道阻塞)及用於消除由於其血管擴張作用而產生的勃起功能障礙，而且另一方面尤其可用於治療受諸如下列等介體調節的病症(具體而言，係炎症性病症，例如，氣道、皮膚、腸、眼、CNS及關節之炎症性病症)：組胺、PAF(血小板 活化因子)、諸如白細胞三烯及前列腺素等花生四烯酸衍生物、細胞因子、介白素、趨化因子、α-、β-及γ-干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)或氧自由基及蛋白酶。在此上下文中，藉由諸如下列等頗具價值及需要的性質來區別本發明之化合物：高效率、高選擇性、低毒性、極佳生物利用度(通常)(例如，良好的腸吸收)、極佳治療窗帶、極佳藥物動力學(例如，半衰期)、明顯副作用之缺乏、及與其治療及醫藥適應性相關之其他有益的作用。
因此，本發明進一步係關於用於治療或預防疾病(尤其是可藉由抑制4型磷酸二酯酶來緩和之疾病)之本發明化合物。
特定言之，本發明係關於用於治療或預防下列疾病之本發明化合物：急性及慢性氣道疾病，例如，但不限於支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫、COPD(慢性阻塞性肺疾病)、肺性高血壓及肺纖維化；基於上氣道區(咽、鼻)及毗鄰區(鼻旁竇、眼)之過敏性及/或慢性、免疫性錯誤反應的疾病，例如，但不限於過敏性鼻炎/鼻竇炎、慢性鼻炎/鼻竇炎、過敏性結膜炎以及鼻息肉；皮膚病，尤其是增生型、炎症型及過敏型皮膚病，例如，但不限於乾癬(普通的)、毒性及過敏性接觸性濕疹、特應性皮膚炎(濕疹)、脂溢性濕疹、單純性苔蘚、曬傷、肛門生殖區之瘙癢、斑禿、肥厚性疤痕、盤狀紅斑狼瘡、濾泡及全身性膿皮病、內源性及外源性痤瘡、紅斑痤瘡及其他增生型、炎症性及過敏性皮膚病症；基於TNF及白細胞三烯過度釋放之疾病，例如，關節炎型疾病，如類風濕性關節炎、類風濕性脊柱炎、骨關節炎及其他關節炎病況；纖維性疾病，例如，但不限於囊性纖維化、肺纖維化、肝纖維化及腎纖維化； 病毒性、酒精性或藥物引發型急性及爆發性肝炎、肝臟脂肪變性(酒精性及非酒精性脂肪肝炎)；免疫系統之疾病，例如，但不限於AIDS、多發性硬化、移植物抗宿主反應、同種異體移植排斥；惡病質、癌症惡病質、AIDS惡病質；各種休克，例如，但不限於敗血性休克、內毒素休克、革蘭氏陰性膿毒症、中毒性休克綜合徵及ARDS(成人呼吸窘迫綜合徵)；胃腸區之泛發性炎症，例如，克隆氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎；可藉由PDE抑制劑加以治療的心臟病，例如，心功能不全；可由於PDE抑制劑之組織鬆弛作用而加以治療的疾病，例如，勃起功能障礙、與腎結石或溶瘤作用有關之腎及輸尿管絞痛(以治療早產)；腎小球腎炎；尿崩症、糖尿病(I型且尤其為II型)；癌症(具體而言，係淋巴樣及骨髓性白血病)；骨質疏鬆症；與大腦代謝抑制相關之病況，例如，但不限於腦衰老、老年性癡呆(阿茲海默氏病)、與帕金森病(Parkinson's disease)或多梗塞性癡呆相關之記憶缺陷；以及中樞神經系統疾病，例如，但不限於抑鬱、焦慮狀態、脊髓損傷、精神分裂症或動脈硬化性癡呆。
較佳地，本發明進一步係關於用於治療或預防下列疾病之本發明化合物：急性及慢性氣道疾病，例如，支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫、COPD、肺性高血壓及肺纖維化；過敏性鼻炎；類風濕性關節炎； 皮膚病，例如，乾癬及特應性皮膚炎(濕疹)；胃腸區之炎症，例如，克隆氏病及潰瘍性結腸炎以及糖尿病(I型且尤其是II型)。
本發明亦係關於本發明之化合物的用途，其用於製造抑制4型磷酸二酯酶之醫藥組合物，特定言之，係用於治療或預防藉由抑制4型磷酸二酯酶來緩和之疾病的醫藥組合物，較佳為用於治療或預防上文所列示疾病之醫藥組合物。
特定言之，本發明係關於本發明化合物在製造用於治療或預防急性或慢性氣道疾病(例如，但不限於支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫、COPD、肺性高血壓或肺纖維化)之醫藥組合物中的用途。
本發明亦係關於本發明化合物在製造用於治療或預防過敏性鼻炎之醫藥組合物中的用途。
進而言之，本發明係關於本發明化合物在製造用於治療或預防皮膚病(例如，但不限於乾癬或特應性皮膚炎(濕疹))之醫藥組合物中的用途。
另外，本發明係關於本發明化合物在製造用於治療或預防胃腸區炎症(例如，但不限於克隆氏病或潰瘍性結腸炎)之醫藥組合物中的用途。
另外，本發明係關於本發明化合物在製造用於治療或預防糖尿病(I型且尤其是II型)之醫藥組合物中的用途。
本發明進一步係關於一種治療或預防疾病之方法，該方法包括對有需要的患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
特定言之，本發明係關於治療或預防一種上述疾病之方法，該方法包括對有需要的患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
具體而言，本發明係關於一種治療或預防可藉由抑制4型磷酸二 酯酶加以緩和之疾病的方法，該方法包括對有需要的患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
較佳地，本發明係關於一種治療或預防急性或慢性氣道疾病(例如，但不限於支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫、COPD、肺性高血壓或肺纖維化)之方法，該方法包括對有需要的患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
本發明亦係關於一種治療或預防過敏性鼻炎之方法，該方法包括對有需要的患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
進而言之，本發明較佳係關於一種治療或預防皮膚病(例如，但不限於乾癬或特應性皮膚炎(濕疹))之方法，該方法包括對有需要的患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
另外，本發明較佳係關於一種治療或預防胃腸區炎症(例如，但不限於克隆氏病或潰瘍性結腸炎)之方法，該方法包括對有需要的患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
另外，本發明較佳係關於一種治療或預防糖尿病(I型且尤其是II型)之方法，該方法包括對有需要的患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
在以上方法中，患者較佳為哺乳動物，更佳為人類。進而言之，在以上方法中，可使用至少一種本發明之化合物。較佳地，可使用一種或兩種本發明化合物，更佳地，使用一種本發明化合物。
在本發明之特別佳的實施例中，治療或預防一種上述疾病之以上方法包括對有需要的患者投與治療有效量之一種本發明實例之化合物。
進而言之，本發明係關於一種醫藥組合物，該醫藥組合物包括至少一種本發明化合物以及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
較佳地，該醫藥組合物包括一種或兩種本發明化合物。更佳 地，該醫藥組合物包括一種本發明化合物。
在本發明之特別佳的實施例中，該醫藥組合物包括本發明實例之化合物以及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
進而言之，本發明係關於一種抑制4型磷酸二酯酶之本發明醫藥組合物，其尤其可用於治療或預防藉由抑制4型磷酸二酯酶加以緩和之疾病，特定言之，係用於治療或預防上文所列示疾病。
本發明亦涵蓋如上文所界定本發明之醫藥組合物，其用於治療或預防一種或多種下列疾病：急性及慢性氣道疾病，例如，支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫、COPD、肺性高血壓及肺纖維化；過敏性鼻炎；類風濕性關節炎；皮膚病，例如，乾癬及特應性皮膚炎(濕疹)；及胃腸區炎症，例如，克隆氏病及潰瘍性結腸炎；及糖尿病(I型且尤其是II型)
視欲治療或預防的具體疾病而定，額外治療劑(正常投與以治療或預防彼疾病)視情況可與本發明化合物共同投與。
在較佳實施例中，至少一種本發明化合物與至少一種選自由下列組成之群的治療劑共同投與：腎上腺皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2-腎上腺素受體激動劑、H1受體拮抗劑、白細胞三烯受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺表面活性物質、抗生素及抗糖尿病藥劑。
在此方面，"治療劑"包括腎上腺皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2-腎上腺素受體激動劑、H1受體拮抗劑、白細胞三烯受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺表面活性物質、抗生素及抗糖尿病劑，呈游離化合物、其醫藥上可接受之鹽、其醫藥上可接受之衍生物(例如，但不限於酯衍生物、N-氧化物等)、其溶劑合物(水合物)及該等化合物之立體異構體、鹽、衍生物及溶劑合物形式。
至少一種本發明化合物與至少一種選自由下列組成之群之治療 劑的共同投藥可以固定組合、非固定組合或若干部分之套組發生：腎上腺皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2-腎上腺素受體激動劑、H1受體拮抗劑、白細胞三烯受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺表面活性物質、抗生素及抗糖尿病藥劑。
將"固定組合"定義為其中意欲共同投與的本發明化合物與治療劑以一個劑量單元或以單一整體存在之組合。固定組合之一個實例係其中本發明之化合物與治療劑以同時投與的混合物存在之醫藥組合物。固定組合之另一實例係其中本發明化合物與治療化合物以一個劑量單元(但未混合在一起)存在之醫藥組合物。
將"非固定組合"或"若干部分之套組"定義為其中本發明化合物與治療劑以一個以上劑量單元存在之組合。在非固定組合或若干部分之套組中，本發明之化合物與治療化合物可以獨立的調配物提供。該等可以在組合治療中同時、相繼或分開使用之組合包裝的獨立組份一起包裝及存在。倘若相繼或分開投與該本發明化合物與該治療劑，則本發明化合物可在投與該治療劑之前或之後投與。
非固定組合或若干部分之套組的本發明化合物與治療劑之調配物的類別可等同，類似，即本發明化合物與治療劑二者可以獨立的片劑或膠囊調配或者可不同，即，適用於不同的投藥形式，例如，本發明之化合物可以片劑或膠囊調配且治療劑可以粉劑、溶液或懸浮液調配。
因此，本發明另外係關於一種固定組合、非固定組合或若干部分之套組，其包括至少一種本發明化合物、至少一種選自由下列組成之群的治療劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑：腎上腺皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2-腎上腺素受體激動劑、H1受體拮抗劑、白細胞三烯受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺表面活性物質、抗生素及抗糖尿病藥劑。
本發明化合物與選自由下列組成之群之治療劑的上述組合尤其可用於治療急性及慢性氣道疾病：腎上腺皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2-腎上腺素受體激動劑、H1受體拮抗劑、白細胞三烯受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺表面活性物質及抗生素。本發明化合物與選自由腎上腺皮質類固醇、H1受體拮抗劑及白細胞三烯受體拮抗劑組成之群之治療劑的組合亦可用於皮膚病之全身或局部治療。本發明化合物與抗糖尿病藥劑之組合可用於治療糖尿病(I型且尤其是II型)。
在較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括本發明之化合物(特定言之，本發明化合物係本發明之一個實例)、腎上腺皮質類固醇及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。在尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括：本發明化合物及布地奈德(budesonide)，本發明化合物及氟替卡松(fluticasone)，本發明化合物及倍氯米松(beclometasone)，本發明化合物及莫米松(mometasone)，本發明化合物及曲安奈德(triamcinolone acetonide)，或本發明化合物及環索奈德(ciclesonide)，及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
在較佳實施例中，醫藥上可接受之氟替卡松鹽係氟替卡松-17-丙酸鹽。在另一較佳實施例中，醫藥上可接受之倍氯米松鹽係倍氯米松二丙酸鹽。在較佳實施例中，醫藥上可接受之莫米松鹽係莫米松糠酸鹽。
在較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括本發明化合物(特定言之，本發明化合物係本發明之一個實例)、抗膽鹼劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。在尤佳實施例 中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括：本發明化合物及格隆溴銨(glycopyrronium bromide)，本發明化合物及阿地溴銨(aclidinium bromide)，本發明化合物及噻托溴銨(tiotropium bromide)，或本發明化合物及異丙托溴銨(ipratropium bromide)，及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
在較佳實施例中，格隆溴銨之立體異構體係(R,R)-格隆溴銨。在較佳實施例中，噻托溴銨以其單水合物形式使用。
在較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括本發明化合物(特定言之，本發明化合物係本發明之一個實例)、β2-腎上腺素受體激動劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。在尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括：本發明化合物及沙丁胺醇(salbutamol)，本發明化合物及米維特羅(milveterol)，本發明化合物及茚達特羅(indacaterol)，本發明化合物及卡莫特羅(carmoterol)，本發明化合物及沙美特羅(salmeterol)，或本發明化合物及福莫特羅(formoterol)，及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
在較佳實施例中，醫藥上可接受之沙丁胺醇鹽係沙丁胺醇硫酸鹽。在較佳實施例中，醫藥上可接受之米維特羅(Milveterol)鹽係米維特羅(milveterol)氫氯酸鹽。在較佳實施例中，醫藥上可接受之卡莫特羅鹽係卡莫特羅氫氯酸鹽。在較佳實施例中，醫藥上可接受之沙美特羅鹽係沙美特羅羥甲酸鹽。在另一較佳實施例中，醫藥上可接受之福莫特羅鹽係福莫特羅半富馬酸鹽單水合物。在另一較佳實施例中，福莫特羅之立體異構體係R,R-福莫特羅。在另一較佳實施例中，醫藥上 可接受之R,R-福莫特羅鹽係R,R-福莫特羅L-酒石酸鹽。
在較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括本發明化合物(特定言之，本發明化合物係本發明之一個實例)、H1受體拮抗劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。在尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括：本發明化合物及氮卓斯汀(azelastine)，本發明化合物及奧洛他定(olopatadine)，本發明化合物及氯雷他定(loratadine)，本發明化合物及地洛瑞林(desloratadine)，或本發明化合物及西替利嗪(cetirizine)，及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
在較佳實施例中，醫藥上可接受之氮卓斯汀鹽係氮卓斯汀氫氯酸鹽。在較佳實施例中，醫藥上可接受之奧洛他定鹽係奧洛他定氫氯酸鹽。在較佳實施例中，醫藥上可接受之西替利嗪鹽係西替利嗪二氫氯酸鹽。在較佳實施例中，西替利嗪之立體異構體係左旋西替利嗪。在另一較佳實施例中，醫藥上可接受之左旋西替利嗪鹽係左旋西替利嗪二氫氯酸鹽。
在較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括本發明化合物(特定言之，本發明化合物係本發明之一個實例)、白細胞三烯受體拮抗劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。在尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括：本發明化合物及孟魯司特(montelukast)，本發明化合物及普侖司特(pranlukast)，本發明化合物及紮魯司特(zafirlukast)，或本發明化合物及齊留通(zileuton)，及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
在較佳實施例中，醫藥上可接受之孟魯司特鹽為孟魯司特鈉。在另一較佳實施例中，普侖司特以其單水合物形式使用。
在較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括本發明化合物(特定言之，本發明化合物係本發明之一個實例)、5型磷酸二酯酶抑制劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。在尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括：本發明化合物及西地那非(sildenafil)，本發明化合物及伐地那非(vardenafil)，本發明化合物及他達拉非(tadalafil)，本發明化合物及尤地那非(udenafil)，或本發明化合物及阿娃那非(avanafil)，及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
在另一較佳實施例中，醫藥上可接受之西地那非鹽係西地那非半檸檬酸鹽、西地那非檸檬酸鹽及西地那非甲磺酸鹽；尤佳者係西地那非之檸檬酸鹽。在另一較佳實施例中，醫藥上可接受之伐地那非鹽係伐地那非氫氯酸鹽或伐地那非二氫氯酸鹽。在另一較佳實施例中，醫藥上可接受之阿娃那非鹽係阿娃那非苯磺酸鹽。
在較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括本發明化合物(特定言之，本發明化合物係本發明之一個實例)、HMG-CoA還原酶抑制劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。在尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括：本發明化合物及洛伐他汀(lovastatin)，本發明化合物及普伐他汀(pravastatin)，本發明化合物及辛伐他汀(simvastatin)，本發明化合物及阿托伐他汀(atorvastatin)，本發明化合物及氟伐他汀(fluvastatin)， 本發明化合物及羅舒伐他汀(rosuvastatin)，本發明化合物及皮塔伐他汀(pitavastatin)，本發明化合物及柏伐他汀(bervastatin)，本發明化合物及達伐他汀(dalvastatin)，或本發明化合物及格侖伐地汀(glenvastatin)，及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
在較佳實施例中，醫藥上可接受之普伐他汀鹽係普伐他汀之鉀、鋰、鈉及半鈣鹽。尤佳的醫藥上可接受之普伐他汀鹽係普伐他汀鈉鹽。在較佳實施例中，醫藥上可接受之辛伐他汀鹽係辛伐他汀鈉鹽。在較佳實施例中，醫藥上可接受之阿托伐他汀鹽係阿托伐他汀之鉀、鈉及半鈣鹽。尤佳的醫藥上可接受之阿托伐他汀鹽係阿托伐他汀之半鈣鹽。作為阿托伐他汀水合物之實例，可提及阿托伐他汀半鈣鹽之三水合物及倍半水合物。在較佳實施例中，醫藥上可接受之氟伐他汀鹽係氟伐他汀鈉鹽。在較佳實施例中，醫藥上可接受之羅舒伐他汀鹽係羅舒伐他汀之鉀、鋰、鈉、半鎂及半鈣鹽。尤佳的醫藥上可接受之羅舒伐他汀鹽係羅舒伐他汀之半鈣鹽。另一尤佳的醫藥上可接受之羅舒伐他汀鹽係羅舒伐他汀之鈉鹽。在較佳實施例中，醫藥上可接受之皮塔伐他汀鹽係皮塔伐他汀之鉀、鈉及半鈣鹽。尤佳的醫藥上可接受之皮塔伐他汀鹽係皮塔伐他汀之半鈣鹽。
在較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括本發明化合物(特定言之，本發明化合物係本發明之一個實例)、肺表面活性物質及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。在尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括：本發明化合物及盧舒普肽(lusupultide)，本發明化合物及豬肺磷脂(poractantalfa)，本發明化合物及西那普肽(sinapultide)， 本發明化合物及貝拉康坦(beractant)，本發明化合物及勃法克坦(bovactant)，本發明化合物及棕櫚膽磷(colfosceril palmitate)，本發明化合物及表面活性劑-TA，或本發明化合物及卡爾法坦(calfactant)，及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
在較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括本發明化合物(特定言之，本發明化合物係本發明之一個實例)、抗生素及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。在尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括：本發明化合物及阿莫西林(amoxicillin)，本發明化合物及氨苄西林(ampicillin)，本發明化合物及左氧氟沙星(levofloxacin)，本發明化合物及克拉黴素(clarithromycin)，本發明化合物及環丙沙星(ciprofloxacin)，本發明化合物及泰利黴素(telithromycin)，或本發明化合物及阿奇黴素(azithromycin)，及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
在較佳實施例中，阿莫西林以其三水合物形式使用。在另一較佳實施例中，氨苄西林以其三水合物形式使用。在另一較佳實施例中，醫藥上可接受之氨苄西林鹽係氨苄西林鈉。在另一較佳實施例中，左氧氟沙星以其半水合物形式使用。在另一較佳實施例中，醫藥上可接受之環丙沙星鹽係環丙沙星氫氯酸鹽單水合物。在另一較佳實施例中，阿奇黴素以其單水合物形式使用。
在較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括本發明化合物(特定言之，本發明化合物係本發明之一個實 例)、腎上腺皮質類固醇、β2-腎上腺素受體激動劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。在尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括：本發明化合物、布地奈德及沙丁胺醇，本發明化合物、布地奈德及米維特羅(milveterol)，本發明化合物、布地奈德及茚達特羅，本發明化合物、布地奈德及卡莫特羅，本發明化合物、布地奈德及沙美特羅，本發明化合物、布地奈德及福莫特羅，本發明化合物、氟替卡松及沙丁胺醇，本發明化合物、氟替卡松及米維特羅(milveterol)，本發明化合物、氟替卡松及茚達特羅，本發明化合物、氟替卡松及卡莫特羅，本發明化合物、氟替卡松及沙美特羅，本發明化合物、氟替卡松及福莫特羅，本發明化合物、倍氯米松及沙丁胺醇，本發明化合物、倍氯米松及米維特羅(milveterol)，本發明化合物、倍氯米松及茚達特羅，本發明化合物、倍氯米松及卡莫特羅，本發明化合物、倍氯米松及沙美特羅，本發明化合物、倍氯米松及福莫特羅，本發明化合物、莫米松及沙丁胺醇，本發明化合物、莫米松及米維特羅(milveterol)，本發明化合物、莫米松及茚達特羅，本發明化合物、莫米松及卡莫特羅，本發明化合物、莫米松及沙美特羅， 本發明化合物、莫米松及福莫特羅，本發明化合物、曲安奈德及沙丁胺醇，本發明化合物、曲安奈德及米維特羅(milveterol)，本發明化合物、曲安奈德及茚達特羅，本發明化合物、曲安奈德及卡莫特羅，本發明化合物、曲安奈德及沙美特羅，本發明化合物、曲安奈德及福莫特羅，本發明化合物、環索奈德及沙丁胺醇，本發明化合物、環索奈德及米維特羅(milveterol)，本發明化合物、環索奈德及茚達特羅，本發明化合物、環索奈德及卡莫特羅，本發明化合物、環索奈德及沙美特羅，或本發明化合物、環索奈德及福莫特羅，及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
在較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括本發明化合物(特定言之，本發明化合物係本發明之一個實例)、β2-腎上腺素受體激動劑、抗膽鹼劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。在尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括：本發明化合物、沙丁胺醇及格隆溴銨，本發明化合物、沙丁胺醇及阿地溴銨，本發明化合物、沙丁胺醇及噻托溴銨，本發明化合物、沙丁胺醇及異丙托溴銨，本發明化合物、米維特羅(milveterol)及格隆溴銨，本發明化合物、米維特羅(milveterol)及阿地溴銨，本發明化合物、米維特羅(milveterol)及噻托溴銨， 本發明化合物、米維特羅(milveterol)及異丙托溴銨，本發明化合物、沙美特羅及格隆溴銨，本發明化合物、沙美特羅及阿地溴銨，本發明化合物、沙美特羅及噻托溴銨，本發明化合物、沙美特羅及異丙托溴銨，本發明化合物、福莫特羅及格隆溴銨，本發明化合物、福莫特羅及阿地溴銨，本發明化合物、福莫特羅及噻托溴銨，本發明化合物、福莫特羅及異丙托溴銨，本發明化合物、茚達特羅及格隆溴銨，本發明化合物、茚達特羅及阿地溴銨，本發明化合物、茚達特羅及噻托溴銨，本發明化合物、茚達特羅及異丙托溴銨，本發明化合物、卡莫特羅及格隆溴銨，本發明化合物、卡莫特羅及阿地溴銨，本發明化合物、卡莫特羅及噻托溴銨，或本發明化合物、卡莫特羅及異丙托溴銨，及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
在較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括本發明化合物(特定言之，本發明化合物係本發明之一個實例)、腎上腺皮質類固醇、抗膽鹼劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。在尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括：本發明化合物、布地奈德及格隆溴銨，本發明化合物、布地奈德及阿地溴銨，本發明化合物、布地奈德及噻托溴銨， 本發明化合物、布地奈德及異丙托溴銨，本發明化合物、氟替卡松及格隆溴銨，本發明化合物、氟替卡松及阿地溴銨，本發明化合物、氟替卡松及噻托溴銨，本發明化合物、氟替卡松及異丙托溴銨，本發明化合物、倍氯米松及格隆溴銨，本發明化合物、倍氯米松及阿地溴銨，本發明化合物、倍氯米松及噻托溴銨，本發明化合物、倍氯米松及異丙托溴銨，本發明化合物、莫米松及格隆溴銨，本發明化合物、莫米松及阿地溴銨，本發明化合物、莫米松及噻托溴銨，本發明化合物、莫米松及異丙托溴銨，本發明化合物、曲安奈德及格隆溴銨，本發明化合物、曲安奈德及阿地溴銨，本發明化合物、曲安奈德及噻托溴銨，本發明化合物、曲安奈德及異丙托溴銨，本發明化合物、環索奈德及格隆溴銨，本發明化合物、環索奈德及阿地溴銨，本發明化合物、環索奈德及噻托溴銨，或本發明化合物、環索奈德及異丙托溴銨，及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
在較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括本發明化合物(特定言之，本發明化合物係本發明之一個實例)、抗糖尿病藥劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。在尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或若干部分之套組包括： 本發明化合物及二甲雙胍(metformin)，本發明化合物及磺胺丁脲(carbutamide)，本發明化合物及甲苯磺丁脲(tolbutamide)，本發明化合物及格列波脲(glibornuride)，本發明化合物及格列本脲(glibenclamide)，本發明化合物及格列美脲(glimepiride)，本發明化合物及格列喹酮(gliquidone)，本發明化合物及格列派特(glisoxepide)，本發明化合物及瑞格列奈(repaglinide)，本發明化合物及羅格列酮(rosiglitazone)，本發明化合物及吡格列酮(pioglitazone)，本發明化合物及利格列酮(rivoglitazone)，本發明化合物及依澤那太(exenatide)，本發明化合物及阿比魯肽(albiglutide)，本發明化合物及利拉魯肽(liraglutide)，本發明化合物及西他列汀(sitagliptin)，本發明化合物及薩沙列汀(saxagliptin)，本發明化合物及維格列汀(vildagliptin)，或本發明化合物及德納列汀(denagliptin)，及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
在較佳實施例中，醫藥上可接受之二甲雙胍鹽係二甲雙胍之氫氯酸鹽。在另一較佳實施例中，醫藥上可接受之甲苯磺丁脲鹽係甲苯磺丁脲之鈉鹽。在另一較佳實施例中，醫藥上可接受之格列喹酮鹽係格列喹酮之鈉鹽。在另一較佳實施例中，醫藥上可接受之羅格列酮鹽係羅格列酮之馬來酸鹽。在另一較佳實施例中，醫藥上可接受之吡格列酮鹽係吡格列酮之二氫氯酸鹽。在另一較佳實施例中，醫藥上可接 受之利格列酮鹽係利格列酮之氫氯酸鹽。在另一較佳實施例中，醫藥上可接受之西他列汀鹽係西他列汀之磷酸鹽。
本發明之醫藥組合物較佳含有總量為自0.1wt%至99.9wt%(更佳為自5wt%至95wt%，特定言之，係自20wt%至80wt%)之本發明化合物。倘若共同投與呈固定組合、非固定組合或若干部分之套組形式之至少一種本發明化合物與至少一種選自由下列組成之群的治療劑：腎上腺皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2-腎上腺素受體激動劑、H1受體拮抗劑、白細胞三烯受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺表面活性物質、抗生素及抗糖尿病藥劑，則該(等)本發明化合物及該(等)治療劑在對應的醫藥組合物/調配物中之總量較佳應介於0.1wt%至99.9wt%之間，更佳介於5wt%至95wt%之間，特定言之，係介於20wt%至80wt%之間，限制條件為該(等)本發明化合物及該(等)治療劑之總量不超過100wt%。較佳地，至少一種本發明化合物及至少一種治療劑以自1000：1至1：1000之重量比例存於該等醫藥組合物/調配物中。
作為醫藥上可接受之輔助劑，可使用已知適用於製備醫藥組合物/調配物之任一輔助劑。其實例包括但不限於溶劑、賦形劑、分散劑、乳化劑、助溶劑、膠凝劑、軟膏基質、抗氧化劑、保存劑、穩定劑、載劑、填充劑、黏結劑、增稠劑、錯合劑、崩解劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、潤滑劑、塗佈劑、推進劑、滲透調節劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑、甜味劑及染劑。特定言之，可使用適合期望調配物及期望投藥模式之類別的輔助劑。
可將該等醫藥組合物/調配物調配成(例如)片劑、包衣片劑(糖衣藥丸)、丸劑、藥丸、膠囊(囊片)、顆粒劑、粉劑、栓劑、溶液(例如，但不限於無菌溶液)、乳液、懸浮液、軟膏、乳膏、洗劑、膏糊、油、凝膠、噴霧劑及貼劑(例如，但不限於透皮治療系統)。另 外，該等醫藥組合物可以(例如)脂質體遞送系統，其中本發明化合物與單株抗體聯合之系統及其中本發明化合物與聚合物(例如，但不限於可溶性或可生物降解之聚合物)聯合之系統加以製備。
該等醫藥組合物/調配物可以熟習此項技術者已知的方式藉由(例如)溶解、混合、粒化、糖衣藥丸製造、研磨成粉狀、乳化、包封、包埋或凍乾製程來製造。
所選擇調配物尤其視投與該醫藥組合物之途徑而定。本發明之醫藥組合物/調配物可藉由任一適宜途徑投與，舉例而言，藉由經口、經舌下、經口腔、靜脈內、動脈內、肌內、皮下、皮內、局部、經皮、鼻內、眼內、腹膜腔內、胸骨內、顱內、經尿道、直腸或陰道途徑、藉由吸入或藉由吹入。較佳經口投與本發明化合物。
倘若非固定組合或若干部分之套組包括至少一種本發明化合物及至少一種選自由下列組成之群的治療劑：腎上腺皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2-腎上腺素受體激動劑、H1受體拮抗劑、白細胞三烯受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺表面活性物質、抗生素及抗糖尿病藥劑，則該本發明化合物與該治療劑可藉由相同途徑(例如，但不限於經口)或藉由不同途徑(例如，但不限於本發明化合物可經口投與且治療劑可藉由吸入或滴注投與)投與。
片劑、包衣片劑(糖衣藥丸)、丸劑、藥丸、膠囊(囊片)、顆粒劑、溶液、乳液及懸浮液適用於(例如)經口投與。特定言之，該等調配物可適當地呈現(例如)腸溶形式、即刻釋放形式、延遲釋放形式、重複劑量釋放形式、長期釋放形式或緩慢釋放形式。該等形式可(例如)藉由包衣片劑、藉由用若干層將片劑分成若干在不同條件(例如，pH條件)下崩解之部分或藉由聯合本發明化合物與生物可降解聚合物來獲得。
較佳藉由使用氣溶膠實施吸入或滴注投藥。該氣溶膠係液體-氣 體分散液、固體-氣體分散液或混合液體/固體-氣體分散液。
該氣溶膠可藉由諸如乾燥粉末吸入器(DPI)、加壓計量劑量吸入器(PMDI)及噴霧器等氣溶膠生成裝置來產生。視擬投與本發明化合物之種類而定，該氣溶膠生成裝置可含有呈粉劑、溶液或分散液形式之化合物。該粉劑可含有(例如)一種或多種下列輔助劑：載劑、穩定劑及填充劑。該溶液除含有溶劑外亦含有(例如)一種或多種下列輔助劑：推進劑、助溶劑(共溶劑)、表面活性劑、穩定劑、緩衝劑、滲透調節劑、保存劑及矯味劑。該分散液除含有分散劑外亦可含有(例如)一種或多種下列輔助劑：推進劑、表面活性劑、穩定劑、緩衝劑、保存劑及矯味劑。載劑之實例包括但不限於糖類，例如，乳糖及葡萄糖。推進劑之實例包括但不限於氟烴化合物，例如，1,1,1,2-四氟乙烷及1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。
氣溶膠顆粒(固體、液體或固體/液體顆粒)之粒徑較佳小於100μm，更佳地，其介於0.5μm至10μm之間，特定言之，係介於2μm至6μm之間(D50數值，藉由激光繞射量測得)。
可用於吸入投藥之特定氣溶膠生成裝置包括但不限於Cyclohaler®、Diskhaler®、Rotadisk®、Turbohaler®、Autohaler®、Novolizer®、Easyhaler®、Aerolizer®、Jethaler®、Diskus®、Ultrahaler®及Mystic®吸入器。該等氣溶膠生成裝置可與儲霧器或擴展器(例如，Aerochamber®、Nebulator®、Volumatic®及Rondo®)組合以改良吸收效率。
倘若進行局部投藥，則適宜醫藥調配物係(例如)軟膏、乳膏、洗劑、膏糊、凝膠、粉劑、溶液、乳液、懸浮液、油、噴霧劑及貼劑(例如，但不限於透皮治療系統)。
對於諸如靜脈內、動脈內、肌內、皮下、皮內、腹膜腔內及胸骨內投藥等非經腸投藥模式而言，較佳使用溶液(例如，但不限於無 菌溶液、等滲溶液)。該等溶液較佳藉由注射或輸注技術投與。
舉例而言，倘若經鼻內投藥，則較佳調配物係擬以滴劑形式應用之噴霧劑及溶液。
對於眼內投藥而言，例示性調配物係擬以滴劑形式應用之溶液、凝膠及軟膏。
一般而言，本發明之醫藥組合物可以使本發明化合物之劑量係在4型磷酸二酯酶抑制劑之慣用範圍內投與。特定言之，對於具有70kg體重之一般成年人患者而言，介於0.01mg至250mg(較佳介於0.05mg至100mg，更佳介於0.05mg至10mg)之本發明化合物每天之劑量為較佳。在此方面，應注意劑量取決於(例如)所用特定化合物、所治療物種、年齡、體重、總體健康狀況、性別及所治療受試者之飲食、投藥模式及時間、排泄速率、擬治療疾病之嚴重性及藥物組合。
倘若以固定組合、非固定組合或若干部分之套組形式共同投與至少一種本發明化合物與至少一種選自由下列組成之群的治療劑：腎上腺皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2-腎上腺素受體激動劑、H1受體拮抗劑、白細胞三烯受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺表面活性物質、抗生素及抗糖尿病藥劑，則該本發明化合物之劑量以及該治療劑之劑量將在單一療法之慣用範圍內，更有可能的是，在共同投與本發明化合物及治療劑時其由於個別作用而相互積極影響且增強彼此之間的作用，從而可減少各自之劑量。
本發明之醫藥組合物可以單一劑量每天或以多個小劑量(例如，2個至4個劑量)每天投與。該醫藥組合物之單一劑量單元可含有(例如)自0.01mg至250mg(較佳為0.05mg至100mg，更佳為自0.05mg至10mg)之本發明化合物。
倘若以呈固定組合、非固定組合或若干部分之套組形式共同投 與至少一種本發明化合物及至少一種選自由下列組成之群的治療化合物：腎上腺皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2-腎上腺素受體激動劑、H1受體拮抗劑、白細胞三烯受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺表面活性物質、抗生素及抗糖尿病藥劑，則對應的醫藥組合物/調配物之單一劑量單元可含有(例如)自0.01mg至250mg(較佳為0.05mg至100mg，更佳為0.05至10mg)之本發明化合物及/或(例如)自0.01mg至4000mg(較佳為0.1mg至2000mg，更佳為0.5mg至1000mg，最佳為1mg至500mg)之治療劑。
進而言之，醫藥組合物/調配物可適合每周、每月或甚至以更小的頻率投與，例如，藉由使用植入物(例如，皮下或肌內植入物)，藉由以微溶鹽形式使用本發明化合物或藉由使用與聚合物聯合之本發明化合物。較佳以單一劑量每天投與醫藥組合物/調配物。
生物學研究
已知第二信使環狀AMP(cAMP)可抑制炎症性及免疫活性細胞。PDE4同工酶在參與炎症性疾病之引發及傳播的細胞中受到廣泛地表現(H Tenor and C Schudt,in "Phosphodiesterase Inhibitors",21-40,"The Handbook of Immunopharmacology",Academic Press,1996)且其抑制會導致細胞內cAMP濃度增加進而抑制細胞活化(JE Souness等人，Immunopharmacology 47：127-162,2000)。
已經闡述PDE4抑制劑在各種動物模型中之活體內抗炎效能(MM Teixeira,TiPS 18：164-170,1997)。關於PDE4在細胞水平上抑制(活體外)之研究，可量測諸多促炎應答。實例係嗜中性粒細胞(C Schudt等人，Arch Pharmacol 344：682-690,1991)或嗜酸性粒細胞(A Hatzelman等人，Brit J Pharmacol 114：821-831,1995)之超氧化物生成(此可作為經魯米諾增強之化學螢光量測)或腫瘤壞死因子-α在單核細胞、巨噬細胞或樹突狀細胞中之合成(Gantner等人，Brit J Pharmacol 121：221-231,1997及Pulmonary Pharmacol Therap 12：377-386,1999)。此外，PDE4抑制劑之免疫調節效能可藉由T細胞應答(如細胞因子合成或增生)抑制來說明(DM Essayan,Biochem Pharmacol 57：965-973,1999)。可抑制上述促炎介體分泌之物質係彼等可抑制PDE4者。因此，藉由本發明之化合物抑制PDE4係抑制炎症過程之重要指示。
量測PDE4活性抑制之方法
PDE4B1(GB編號L20966)係Prof.M.Conti(Stanford University,USA)之貢獻。其藉由PCR使用引物Rb18(5’-CAGACATCCTAAGAGGGGAT-3’)及Rb10(5’-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3’)自初始質粒(pCMV5)擴增並選殖至pCR-Bac載體(Invitrogen,Groningen,NL)中。
藉助類似重組在SF9昆蟲細胞中製備重組桿狀病毒。使用標準協議(Pharmingen,Hamburg)共轉染表現質粒與Baculo-Gold DNA(Pharmingen,Hamburg)。使用噬斑測定方法選擇不含Wt病毒之重組病毒上清液。此後，藉由擴增3次來製備高滴度病毒上清液。藉由在不含血清之培養基Insect Express Sf9-S2(PAA,Pasching,Austria)中以介於1與10間之MOI(感染倍率)感染2×106個細胞/ml來在SF21細胞中表現PDE4B1。將該等細胞在28℃下培養48-72小時，此後在4℃下以1000×g離心該等細胞5-10min。
以大約107個細胞/ml之濃度在冰冷(4℃)勻質化緩衝液(20mM Tris,pH 8.2，含有下列添加成份：140mM NaCl，3.8mM KCl，1mM EGTA，1mM MgCl2，10mM β-巰基乙醇，2mM苯甲脒，0.4mM Pefablock，10μM亮抑蛋白酶肽，10μM胃蛋白酶抑制素A，5μM胰蛋白酶抑制劑)中重新懸浮SF21昆蟲細胞並藉由超聲波處理破碎之。隨後以1000×g將該等勻漿離心10min且在-80℃下儲存上清液直 至下次使用(參見下文)。藉由Bradford方法(BioRad,Munich)使用BSA作為標樣測定蛋白含量。
在由Amersham Biosciences提供的經改造SPA(閃爍親近法)測試中藉由本發明之化合物抑制PDE4B1活性(參見程序說明"phosphodiesterase[3H]cAMP SPA enzyme assay,code TRKQ 7090")，在96-孔微量滴定板(MTP’s)中實施。測試體積係100μl且含有20mM Tris緩衝液(pH 7.4)，0.1mg/ml BSA，5mM Mg2+,0.5μM cAMP(包含約50,000cpm[3H]cAMP)，1μl對應物質之DMSO稀釋液及足量的重組PDE(1000×g上清液，見上文)以確保在該等實驗條件下有10-20% cAMP轉化。DMSO在該等測試中之最終濃度(1% v/v)並不會顯著地影響所研究PDE之活性。在37℃下預先培育5min後，藉由添加基質(cAMP)開始該反應並將測試物質再培育15min；此後，藉由添加SPA珠粒(50μl)來停止反應。按照生產生說明，將該等SPA珠粒預先懸浮於水中，但隨後在水中稀釋1：3(v/v)；該稀釋溶液亦含有3mM IBMX以確保完全停止PDE活性。在該等珠粒沈降後(>30min)，在市售螢光檢測裝置中分析MTP。藉助非線性回歸自濃度效應曲線測定該等化合物抑制PDE4B1活性之對應的IC50數值。
按照下表1測定本發明化合物之抑制數值，其中化合物之數量對應於實例之編號。

Claims (22)

  1. 一種固定組合，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮(1-(2-{4-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]piperidin-1-yl}-2-oxo-ethyl)pyrrolidine-2,5-dione)；至少一種選自由下列組成之群之治療劑：腎上腺皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2-腎上腺素受體激動劑、H1受體拮抗劑、白細胞三烯受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺表面活性物質、抗生素及抗糖尿病藥劑；及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  2. 如請求項1之固定組合，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、抗糖尿病藥劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  3. 如請求項1之固定組合，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、腎上腺皮質類固醇及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  4. 如請求項1之固定組合，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、抗膽鹼劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  5. 如請求項1之固定組合，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、β2-腎上腺素受體激動劑及至少一種醫 藥上可接受之輔助劑。
  6. 如請求項1之固定組合，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、H1受體拮抗劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  7. 如請求項1之固定組合，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、白細胞三烯受體拮抗劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  8. 如請求項1之固定組合，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、5型磷酸二酯酶抑制劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  9. 如請求項1之固定組合，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、HMG-CoA還原酶抑制劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  10. 如請求項1之固定組合，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、肺表面活性物質及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  11. 如請求項1之固定組合，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、抗生素及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  12. 一種非固定組合或套組，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)- 4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮；至少一種選自由下列組成之群之治療劑：腎上腺皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2-腎上腺素受體激動劑、H1受體拮抗劑、白細胞三烯受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺表面活性物質、抗生素及抗糖尿病藥劑；及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  13. 如請求項12之非固定組合分或套組，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、抗糖尿病藥劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  14. 如請求項12之非固定組合或套組，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、腎上腺皮質類固醇及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  15. 如請求項12之非固定組合或套組，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、抗膽鹼劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  16. 如請求項12之非固定組合或套組，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、β2-腎上腺素受體激動劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  17. 如請求項12之非固定組合或套組，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、H1受體拮抗劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  18. 如請求項12之非固定組合或套組，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、白細胞三烯受體拮抗劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  19. 如請求項12之非固定組合或套組，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、5型磷酸二酯酶抑制劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  20. 如請求項12之非固定組合或套組，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、HMG-CoA還原酶抑制劑及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  21. 如請求項12之非固定組合或套組，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、肺表面活性物質及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
  22. 如請求項12之非固定組合或套組，其包含1-(2-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基]六氫吡啶-1-基}-2-氧代乙基)吡咯啶-2,5-二酮、抗生素及至少一種醫藥上可接受之輔助劑。
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