JP2014159452A - Pde4インヒビターとしてのピラゾロン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】1−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオンと、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、H1受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、5型ホスホジエステラーゼインヒビター類、HMG−CoAレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類、抗生物質類及び抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤とを含む、固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツ。
【選択図】なし
Description
R1は、式(a)もしくは(b)
R2は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R3は、C1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R4は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素及びC1〜C2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2つの炭素原子を含んで、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し;
R7は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R8は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R7及びR8は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された3員、4員、5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R9は、−N(R11)R12であり、前記式中、
R11及びR12は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環、イソインドール−1,3−ジオン−2−イル環、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル環、ピロリジン−2−オン−1−イル環、ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環、モルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、チオモルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、チオモルホリン−1−オキシド−3,5−ジオン−4−イル環及びチオモルホリン−1,1−ジオキシド−3,5−ジオン−4−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し;かつ
nは、1もしくは2である]の化合物又は前記化合物の立体異性体に関する。
R1は、式(a)もしくは(b)
R2は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R3は、C1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R4は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素及びC1〜C2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2つの炭素原子を含んで、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し;
R7は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R8は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R7及びR8は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された3員、4員、5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R9は、−N(R11)R12であり、前記式中、
R11及びR12は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環、イソインドール−1,3−ジオン−2−イル環、ピロリジン−2−オン−1−イル環、ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環、モルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、チオモルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、チオモルホリン−1−オキシド−3,5−ジオン−4−イル環及びチオモルホリン−1,1−ジオキシド−3,5−ジオン−4−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し;かつ
nは、1もしくは2である、化合物又は前記化合物の立体異性体に関する。
R1は、式(a)もしくは(b)
R2は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R3は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R4は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素及びC1〜C2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2つの炭素原子を含んで、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し;
R7は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R8は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R7及びR8は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R9は、−N(R11)R12であり、前記式中、
R11及びR12は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環、イソインドール−1,3−ジオン−2−イル環、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル環、ピロリジン−2−オン−1−イル環、ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環、モルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、チオモルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、チオモルホリン−1−オキシド−3,5−ジオン−4−イル環及びチオモルホリン−1,1−ジオキシド−3,5−ジオン−4−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し;かつ
nは、1もしくは2である、化合物又は前記化合物の立体異性体に関する。
R1は、式(a)もしくは(b)
R2は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R3は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R4は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素及びC1〜C2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2つの炭素原子を含んで、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し;
R7は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R8は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R7及びR8は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R9は、−N(R11)R12であり、前記式中、
R11及びR12は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環、イソインドール−1,3−ジオン−2−イル環、ピロリジン−2−オン−1−イル環、ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環、モルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、チオモルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、チオモルホリン−1−オキシド−3,5−ジオン−4−イル環及びチオモルホリン−1,1−ジオキシド−3,5−ジオン−4−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し;かつ
nは、1もしくは2である、化合物又は前記化合物の立体異性体に関する。
R1は、式(a)もしくは(b)
R2は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R3は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R4は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R5は、メチルであり、かつ
R6は、水素であるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2つの炭素原子を含んで、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し;
R7は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R8は、C1〜C3−アルキルであり、
R9は、−N(R11)R12であり、前記式中、
R11及びR12は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環、モルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、チオモルホリン−3,5−ジオン−4−イル環及びチオモルホリン−1,1−ジオキシド−3,5−ジオン−4−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し;かつ
nは、1もしくは2である、化合物又は前記化合物の立体異性体に関する。
R1は、式(a)もしくは(b)
R2は、メトキシであり;
R3は、メトキシであり;
R4は、メトキシであり;
R5は、メチルであり、かつ
R6は、水素であるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2つの炭素原子を含んで、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し;
R7は、メチルであり、かつ
R8は、メチルであり、
R9は、−N(R11)R12であり、前記式中、
R11及びR12は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環、モルホリン−3,5−ジオン−4−イル環及びチオモルホリン−3,5−ジオン−4−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し;かつ
nは、1である、化合物に関する。
R1は、式(a)もしくは(b)
R2は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R3は、C1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R4は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素及びC1〜C2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2つの炭素原子を含んで、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し;
R7は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R8は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R7及びR8は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された3員、4員、5員もしくは6員の炭化水素環を形成する]の化合物、その塩、その立体異性体もしくはその立体異性体の塩に関する。
R1は、式(a)もしくは(b)
R2は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R3は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R4は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素及びC1〜C2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2つの炭素原子を含んで、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し;
R7は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R8は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R7及びR8は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成する、化合物、その塩、その立体異性体もしくはその立体異性体の塩に関する。
R1は、式(a)もしくは(b)
R2は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R3は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R4は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R5は、メチルであり、かつ
R6は、水素であるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2つの炭素原子を含んで、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し;
R7は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R8は、C1〜C3−アルキルである、化合物、その塩、その立体異性体もしくはその立体異性体の塩に関する。
R1は、式(a)もしくは(b)
R2は、メトキシであり;
R3は、メトキシであり;
R4は、メトキシであり;
R5は、メチルであり;
R6は、水素であるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2つの炭素原子を含んで、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し;
R7は、メチルであり;
R8は、メチルである、化合物又はその塩に関する。
・ 式1で示され、その式中、R9がチオモルホリン−1−オキシド−3,5−ジオン−4−イル環もしくはチオモルホリン−1,1−ジオキシド−3,5−ジオン−4−イル環である化合物は、式1で示され、その式中、R9がチオモルホリン−3,5−ジオン−4−イル環である化合物から、酸化反応によって、例えば酸化剤としてジクロロメタン中の3−クロロ過安息香酸を使用することによって製造することができる。
最終生成物
1. 4−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)モルホリン−3,5−ジオン
1.0gの2−[1−(クロロアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物A1)、0.5gのモルホリン−3,5−ジオン及び1.0gのK2CO3を20mlのDMF中に入れて、それを80〜100℃で17時間加熱する。DMFを真空中で除去し、そして残留物を70mlのDCM中に溶解させ、30mlの水及び20mlの0.5MのH2SO4で4回洗浄する。DCM層をMgSO4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。表題生成物をジエチルエーテルから結晶化させる。
7.4gの2−[1−(クロロアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物A1)及び3.6gのスクシンイミドを、50mlの2−プロパノール中に懸濁させ、そして50℃に加熱する。5.1gの炭酸カリウムを1時間の間で少しずつ添加する。炭酸カリウムを添加した後に、反応混合物を50℃で30分間撹拌し、次いで反応が完了するまで75℃で3〜4時間撹拌する。75℃で3〜4時間撹拌した後に、加熱を止め、該混合物をゆっくりと室温に冷却させる。100mlの水を添加し、該混合物を、室温で0.5時間撹拌し、そして結晶化された生成物を濾過する。生成物を真空乾燥器中で50℃で乾燥させる。
実施例1について記載されるのと同様であるが、2−[1−(クロロアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−(3,4−ジエトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物A2)及びスクシンイミドを出発化合物として使用して製造する。
実施例1について記載されるのと同様であるが、2−[1−(クロロアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物A3)及びスクシンイミドを出発化合物として使用して製造する。
1gの1−(2−{4−[3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン(化合物A4)、0.7gのブロモメチルシクロプロパン及び1gの炭酸カリウムを100mlのアセトニトリル中に入れた混合物を、8時間還流させ、その後に、溶剤を蒸発させる。残留物を水と酢酸エチルの間で分け、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてEAを蒸発させる。残留物を酢酸エチルから結晶化させる。
実施例5について記載されるのと同様であるが、1−(2−{4−[3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン(化合物A4)及び1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタンを出発化合物として使用して製造する。
実施例5について記載されるのと同様であるが、1−(2−{4−[3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン(化合物A4)及びヨードエタンを出発化合物として使用して製造する。
実施例1について記載されるのと同様であるが、2−[1−(クロロアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物A5)及びスクシンイミドを出発化合物として使用して製造する。
実施例1について記載されるのと同様であるが、2−[1−(クロロアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−(7−メトキシ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,1′−シクロペンタン]−4−イル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物A6)及びスクシンイミドを出発化合物として使用して製造する。
表題化合物は、実施例1について記載されるのと同様であるが、2−[1−(クロロアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジエチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物A7)及びスクシンイミドを出発化合物として使用して製造することができる。
実施例1について記載されるのと同様であるが、2−[1−(クロロアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−4−プロピル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物A8)及びスクシンイミドを出発化合物として使用して製造する。
実施例1について記載されるのと同様であるが、2−[1−(クロロアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−4−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物A9)及びスクシンイミドを出発化合物として使用して製造する。
実施例1について記載されるのと同様であるが、2−[1−(クロロアセチル)ピペリジン−4−イル]−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3−ジアザスピロ[4.4]ノネ−3−エン−1−オン(化合物A10)及びスクシンイミドを出発化合物として使用して製造する。
実施例1について記載されるのと同様であるが、2−[1−(クロロアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物A1)及びフタルイミドを出発化合物として使用して製造する。
実施例1について記載されるのと同様であるが、2−[1−(クロロアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物A1)及び2,6−ジオキソピペリジンを出発化合物として使用して製造する。
0.5gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1)、0.24gの(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)アセチルクロリド及び0.5mlのトリエチルアミンを50mlのジクロロメタン中に入れた混合物を、30分間撹拌し、そして引き続き水性炭酸ナトリウムで洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、溶剤を蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー[シリカ、酢酸エチル/メタノール:6:1(容量/容量)]によって精製する。ジエチルエーテルから結晶化させる。
1gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−グリシルピペリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物F1)、0.3gのトリエチルアミン、0.34gの2,6−ジオキソチオモルホリン及び0.83gの1−(3−ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド塩酸塩を5mlのジクロロメタン中に入れた混合物を、封止されたキャップ中で150℃でマイクロ波中で10分間加熱する。室温に冷却した後に、100mlのDCMを添加し、そして得られた混合物を水で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させた後に、表題化合物を、カラムクロマトグラフィー[シリカ、酢酸エチル]によって精製する。表題化合物をジエチルエーテルから結晶化させる。
0.5gの4−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)チオモルホリン−3,5−ジオン(化合物17)を20mlのDCM中に溶かした溶液を0℃に冷却し;次いで0.57gの3−クロロ過安息香酸を添加する。得られた混合物を、更に20分間撹拌し、引き続き水性炭酸ナトリウムで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させる。表題化合物を酢酸エチルから結晶化させる。
1gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1)、0.5gのプロペ−2−エノイルクロリド及び1mlのトリエチルアミンを100mlのDCM中に入れた混合物を、30分間撹拌し、そして引き続き水性炭酸ナトリウムで洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、溶媒和物を蒸発させ;残留物をDMF中に溶解させ、1gの炭酸カリウム及び0.3gのスクシンイミドを添加し、そして得られた混合物を70℃で4時間加熱する。溶剤を蒸発によって除去し;残留物をEA中で溶解させ、そして水で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させた後に、表題化合物をジエチルエーテルから結晶化させる。
0.5gの2−[1−(クロロアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物A1)、0.16gの1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン及び0.7gのK2CO3を20mlのアセトニトリル中に入れて、それを10時間還流させる。アセトニトリルを真空中で除去し、そして残留物を70mlの酢酸エチル中に溶解させ、そして30mlの水で4回洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。表題生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤:酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール(4:1))によって単離する。
A1. 2−[1−(クロロアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
157.1gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B1)を、1000mlのDCM及び130mlのトリエチルアミン中に溶解させ、そして氷浴中で冷却する。75gのクロロ酢酸無水物を200mlのDCM中に溶かした溶液を添加し、氷浴を取り除き、そして該混合物を、出発材料が消費されるまで(60分)、室温で撹拌する。該反応混合物を、400mlの水、200mlの1MのNa2CO3(2回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。表題化合物をEA中シリカゲル上での濾過によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させる。
430gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物B1;合成代替法2)及び215gの炭酸カリウムを、6.5lのDCM中に懸濁させる。該混合物を加熱還流させ、そして162gのクロロアセチルクロリドを1時間の間で滴加する。該混合物を還流温度で5時間撹拌し、次いで30gの炭酸カリウム及び更に36gのクロロアセチルクロリドを添加する。1時間の還流での更なる反応時間後に、反応が完了する。116gの酢酸を該反応混合物へと10分の間で添加し、次いで該混合物を20℃に冷却し、そして冷却の間に3lの水を添加する。有機層を水層から分離し;該有機層を1.5lの水で2回洗浄する。合した水層を0.5lのDCMで2回抽出する。有機層を合し、真空中で6lを留去する。次いで、2.5lのt−ブチルメチルエーテルを添加し、そして該溶液を真空中で結晶化が開始するまで濃縮する(約0.8リットルが留去される)。該懸濁液を冷却し、一晩撹拌する。該懸濁液を濾過し、固体を真空中で50℃で乾燥させる。
実施例A1について記載されるのと同様であるが、5−(3,4−ジエトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B2)及びクロロ酢酸無水物を出発化合物として使用して製造する。
A3. 2−[1−(クロロアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
実施例A1について記載されるのと同様であるが、5−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B3)及びクロロ酢酸無水物を出発化合物として使用して製造する。
A4. 1−(2−{4−[3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン
工程3: 5.5gの1−[2−(4−{3−[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピロリジン−2,5−ジオン(以下参照)、0.2gの10%Pd/C及び3gのギ酸アンモニウムを150mlのメタノール中に入れた混合物を、10分間還流させる。室温に冷却した後に、該混合物をHyfloで濾過し、そして溶液を蒸発させる。残留物をEAで洗浄し、そして乾燥させる。
実施例1について記載されるのと同様であるが、5−[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2−[1−(クロロアセチル)ピペリジン−4−イル]−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(以下参照)及びスクシンイミドを出発化合物として使用して製造する。
実施例A1について記載されるのと同様であるが、5−[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B4)及びクロロ酢酸無水物を出発化合物として使用して製造する。
実施例A1について記載されるのと同様であるが、5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B5)及びクロロ酢酸無水物を出発化合物として使用して製造する。
実施例A1について記載されるのと同様であるが、5−(7−メトキシ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,1′−シクロペンタン]−4−イル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B6)及びクロロ酢酸無水物を出発化合物として使用して製造する。
表題化合物は、実施例A1について記載されるのと同様であるが、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジエチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B7)及びクロロ酢酸無水物を出発化合物として使用して製造することができる。
実施例A1について記載されるのと同様であるが、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−2−ピペリジン−4−イル−4−プロピル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B8)及びクロロ酢酸無水物を出発化合物として使用して製造する。
A9. 2−[1−(クロロアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−4−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
実施例A1について記載されるのと同様であるが、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−4−メチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩(化合物B9)及びクロロ酢酸無水物を出発化合物として使用して製造する。
A10. 2−[1−(クロロアセチル)ピペリジン−4−イル]−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3−ジアザスピロ[4.4]ノネ−3−エン−1−オン
実施例A1について記載されるのと同様であるが、4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノネ−3−エン−1−オン塩酸塩(化合物B10)及びクロロ酢酸無水物を出発化合物として使用して製造する。
B1. 5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
代替法1: 化合物C1から出発する表題化合物の製造:
20gのNaH(鉱油中60%)を、500mln無水DMF中に乾燥窒素で覆って懸濁させる。124gの5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物C1)を少しずつ添加し、そして室温で更に30分間撹拌する。溶液は僅かに黄色になる。168gのt−ブチル 4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を150mlのDMF中に入れて、それを一回で添加し、そして該混合物を予熱された油浴(140℃)中に入れ、そして1.0時間加熱する。該混合物を50℃に冷却し(トルエンスルホン酸ナトリウムの一部が結晶化する)、1000mlの水を添加し、そして該混合物を200mlの酢酸エチル(5回)で抽出する。合した有機層を、100mlの水(5回)、50mlのブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。得られた油状物を、300mlのエタノール中に溶解させ、そして300mlの1MのH2SO4を添加し、そして60分間加熱還流させる。エタノールを真空中で除去し、200mlの水を添加し、100mlのDCM(5回)で洗浄する。水層を40gのNaOHで250mlの水中で塩基性化させ、200mlのジクロロメタン(3回)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。油状物を、300mlのエタノール中で30mlの濃塩酸と一緒に懸濁し、そしてそれが溶解するまで加熱する。氷中での冷却によって、沈殿が生じる。
1000gのメチル 3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソプロパノエート(化合物D1)を、10.5lのメタノール中に溶解させる。2500gのピペリジン−4−イル−ヒドラジン二塩酸塩を4lの水中に溶解させ、それを迅速に添加する。該混合物を加熱還流させ、そして還流温度で4日間保つ。該反応混合物を20℃に冷却し、10lの水を添加し、次いでメタノールを真空中での蒸留によって除去する。水溶液を、一晩室温で静置する。該溶液を冷却し、そして水性の水酸化ナトリウム(c=10モル/l)(約2l)を、4〜5時間の間で、温度を20℃未満に保つことによって添加し、pHは、13より高いことが望ましい。生成物は、水酸化ナトリウムの添加の間に結晶化する。該混合物を10℃で1時間撹拌し、フィルタープレスで濾過し、そして0.5lの水で洗浄する。生成物を循環空気乾燥機中で50℃で乾燥させる。
実施例B1(代替法1)に記載されるのと同様であるが、5−(3,4−ジエトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物C2)及びt−ブチル 4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を出発化合物として使用して製造する。
実施例B1(代替法1)に記載されるのと同様であるが、5−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物C3)及びt−ブチル 4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を出発化合物として使用して製造する。
実施例B1(代替法1)に記載されるのと同様であるが、5−[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物C4)及びt−ブチル 4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を出発化合物として使用して製造する。
実施例B1(代替法1)に記載されるのと同様であるが、5−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物C5)及びt−ブチル 4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を出発化合物として使用して製造する。
実施例B1(代替法1)に記載されるのと同様であるが、5−(7−メトキシ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,1′−シクロペンタン]−4−イル)−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物C6)及びt−ブチル 4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を出発化合物として使用して製造する。
実施例B1(代替法1)に記載されるのと同様であるが、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジエチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物C7)及びt−ブチル 4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を出発化合物として使用して製造する。
実施例B1(代替法1)に記載されるのと同様であるが、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−4−プロピル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物C8)及びt−ブチル 4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を出発化合物として使用して製造する。
実施例B1(代替法1)に記載されるのと同様であるが、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−4−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(化合物C9)及びt−ブチル 4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を出発化合物として使用して製造する。
実施例B1(代替法1)に記載されるのと同様であるが、4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3−ジアザスピロ[4.4]ノネ−3−エン−1−オン(化合物C10)及びt−ブチル 4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物E1)を出発化合物として使用して製造する。
192gのメチル 3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソプロパノエート(化合物D1)を、600mlのエタノール中に溶解させ、145mlのヒドラジン水和物を添加し、そして該混合物を17時間加熱還流させる。該混合物を真空中で濃縮し、400mlのエタノール中に再懸濁させ、そして再び濃縮する。固体を400mlのエタノール中で60分間還流させ、室温に冷却し、そして濾過する。生成物を50mlのエタノールで洗浄し、引き続き100mlのジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で50℃で乾燥させる。
実施例C1について記載したのと同様であるが、メチル 3−(3,4−ジエトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソプロパノエート(化合物D2)及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
実施例C1について記載したのと同様であるが、メチル 3−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソプロパノエート(化合物D3)及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
実施例C1について記載したのと同様であるが、メチル 3−[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2,2−ジメチル−3−オキソプロパノエート(化合物D4)及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
1.1gのジイソプロピルアミンを、50mlのTHF中に乾燥窒素で覆って溶解させ、そして0℃に冷却し、そして7.5mlのn−BuLi(ヘキサン中1.6M)を滴加する。次いで、該混合物をマイナス40℃に、アセトン/N2浴を使用して冷却し、そして1.2gのメチル 2−メチルプロピオネートを添加する。得られた混合物を、マイナス40℃で更に15分間撹拌し、その後に、2.6gの7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボニルクロリドを50mlのTHF中に溶解させて、それを60分で滴加し、その間に、温度は−40℃未満に保つ。冷却浴を取り除き、撹拌を室温で60分間継続する。10mlの4Mの塩酸を添加し、THFを真空中で除去し、そして水層を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を、引き続き50mlの水、50mlの1Mの炭酸ナトリウム及び50mlのブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。残留物をエタノール中に溶解させ、2.4gのヒドラジン水和物を添加し、そして得られた混合物を18時間還流させる。室温に冷却した後に、沈殿物を濾別し、そして乾燥させる。
実施例C5について記載したのと同様であるが、7−メトキシ−2,2−スピロシクロペンチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−カルボニルクロリド、メチル 2−メチルプロパノエート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
表題化合物は、実施例C5について記載したのと同様であるが、3,4−ジメトキシベンゾイルクロリド、メチル 2−エチルブタノエート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造することができる。
実施例C5について記載したのと同様であるが、3,4−ジメトキシベンゾイルクロリド、メチル 2−メチルペンタノエート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
実施例C5について記載したのと同様であるが、3,4−ジメトキシベンゾイルクロリド、メチル 2−メチルブタノエート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
実施例C5について記載したのと同様であるが、3,4−ジメトキシベンゾイルクロリド、メチル シクロペンタンカルボキシレート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
124mlのジイソプロピルアミンを、500mlのTHF中に乾燥窒素で覆って溶解させ、そして0℃に冷却し、そして550mlのn−BuLi(ヘキサン中1.6M)を滴加する。次いで、該混合物をマイナス40℃に、アセトン/N2浴を使用して冷却し、そして100mlのメチル 2−メチルプロパネートを添加する。得られた混合物を、マイナス40℃で更に15分間撹拌し、その後に、160.5gの3,4−ジメトキシベンゾイルクロリドを750mlのTHF中に溶解させて、それを60分で滴加し、その間に、温度は−40℃未満に保つ。冷却浴を取り除き、撹拌を室温で60分間継続する。150mlの4Mの塩酸を添加し、そしてTHF層を分離し、100mlの水、200mlの1Mの炭酸ナトリウム及び100mlのブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。
実施例D1について記載したのと同様であるが、メチル 2−メチルプロパノエート及び3,4−ジエトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。
実施例D1について記載したのと同様であるが、メチル 2−メチルプロパノエート及び3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。
実施例D1について記載したのと同様であるが、メチル 2−メチルプロパノエート及び3−ベンジルオキシ−4−メトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。
201gのt−ブチル 4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート、160mlのトリエチルアミン及び6.0gの4−ジメチルアミノ−ピリジンを、750mlのDCM中に溶解させる。191gの4−トルエンスルホニルクロリドを添加し、そして該混合物を7時間還流させる。該混合物を、氷中で冷却し、そして100mlの1MのH2SO4で酸性化させ;有機層を300mlの水(2回)、250mlの1MのNa2CO3溶液(2回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮する。
工程2: 4gのt−ブチル (2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)カルバメート(以下参照)及び7mlのトリフルオロ酢酸を50mlのジクロロメタン中に溶かした溶液を、室温で16時間撹拌し、その後に、該混合物を水性炭酸ナトリウムで洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、塩酸をエーテル中に溶かした溶液を添加する。沈殿物を濾過分離し、そして乾燥させる。
本発明による式1の化合物及び式1の化合物の立体異性体は、以下に、本発明の化合物と呼称する。特に、本発明の化合物は、製剤学的に認容性である。
本発明の化合物及びブデソニド、
本発明の化合物及びフルチカゾン、
本発明の化合物及びベクロメタゾン、
本発明の化合物及びモメタゾン、
本発明の化合物及びトリアムシノロンアセトニド、又は
本発明の化合物及びシクレソニド、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物及びチオトロピウムブロミド、又は
本発明の化合物及びイプラトロピウムブロミド、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びサルブタモール、
本発明の化合物及びミルベテロール、
本発明の化合物及びインダカテロール、
本発明の化合物及びカルモテロール、
本発明の化合物及びサルメテロール、又は
本発明の化合物及びホルモテロール、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びアゼラスチン、
本発明の化合物及びオロパタジン、
本発明の化合物及びロラタジン、
本発明の化合物及びデスロラタジン、又は
本発明の化合物及びセチリジン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びモンテルカスト、
本発明の化合物及びプランルカスト、
本発明の化合物及びザフィルルカスト、又は
本発明の化合物及びジレウトン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びシルデナフィル、
本発明の化合物及びバルデナフィル、
本発明の化合物及びタダラフィル、
本発明の化合物及びウデナフィル、又は
本発明の化合物及びアバナフィル、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びロバスタチン、
本発明の化合物及びプラバスタチン、
本発明の化合物及びシムバスタチン、
本発明の化合物及びアトルバスタチン、
本発明の化合物及びフルバスタチン、
本発明の化合物及びロスバスタチン、
本発明の化合物及びピタバスタチン、
本発明の化合物及びベルバスタチン、
本発明の化合物及びダルバスタチン、又は
本発明の化合物及びグレンバスタチン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物とルスプルチド、
本発明の化合物とポラクタントアルファ、
本発明の化合物とシナプルチド、
本発明の化合物とベラクタント、
本発明の化合物とボバクタント、
本発明の化合物とコルホスセリルパルミテート、
本発明の化合物とサーファクタントTA、又は
本発明の化合物とカルファクタント、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の塩を含む。
本発明の化合物及びアモキシシリン、
本発明の化合物及びアンピシリン、
本発明の化合物及びレボフロキサシン、
本発明の化合物及びクラリスロマイシン、
本発明の化合物及びシプロフロキサシン、
本発明の化合物及びテリスロマイシン、又は
本発明の化合物及びアジスロマイシン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物、ブデソニド及びサルブタモール、
本発明の化合物、ブデソニド及びミルベテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びインダカテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びカルモテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びサルメテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びホルモテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びサルブタモール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びミルベテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びインダカテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びカルモテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びサルメテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びホルモテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びサルブタモール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びミルベテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びインダカテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びカルモテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びサルメテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びホルモテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びサルブタモール、
本発明の化合物、モメタゾン及びミルベテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びインダカテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びカルモテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びサルメテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びホルモテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びサルブタモール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びミルベテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びインダカテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びカルモテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びサルメテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びホルモテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びサルブタモール、
本発明の化合物、シクレソニド及びミルベテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びインダカテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びカルモテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びサルメテロール、又は
本発明の化合物、シクレソニド及びホルモテロール、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物、サルブタモール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びチオトロピウムブロミド、又は
本発明の化合物、カルモテロール及びイプラトロピウムブロミド、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物、ブデソニド及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びチオトロピウムブロミド、又は
本発明の化合物、シクレソニド及びイプラトロピウムブロミド、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びメトホルミン、
本発明の化合物及びカルブタミド、
本発明の化合物及びトルブタミド、
本発明の化合物及びグリボルヌリド、
本発明の化合物及びグリベンクラミド、
本発明の化合物及びグリメピリド、
本発明の化合物及びグリキドン、
本発明の化合物及びグリソキセピド、
本発明の化合物及びレパグリニド、
本発明の化合物及びロシグリタゾン、
本発明の化合物及びピオグリタゾン、
本発明の化合物及びリボグリタゾン、
本発明の化合物及びエキセナチド、
本発明の化合物及びアルビグルチド、
本発明の化合物及びリラグルチド、
本発明の化合物及びシタグリプチン、
本発明の化合物及びサキサグリプチン、
本発明の化合物及びビルダグリプチン、又は
本発明の化合物及びデナグリプチン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
セカンドメッセンジャーのサイクリックAMP(cAMP)は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。PDE4補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され(H Tenor and C Schudt,in "Phosphodiestarase Inhibitors",21−40,"The Handbook of Immunopharmacology",Academic Press,1996)、かつその阻害は細胞内cAMP濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす(JE Souness et al.,Immunopharmacology 47:127−162,2000)。
PDE4B1(GB番号L20966)はM.Conti教授(スタンフォード大学、米国)の寄贈である。元のプラスミド(pCMV5)からプライマーRb18(5′−CAGACATCCTAAGAGGGGAT−3′)及びRb10(5′−AGAGGGGGATTATGTATCCAC−3′)を用いるPCRを介して増幅させ、そしてpCR−Bacベクター(インビトロジェン、フローニンゲン、NL)中にクローニングした。
Claims (17)
- 式1
R1は、式(a)もしくは(b)
R2は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R3は、C1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R4は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素及びC1〜C2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2つの炭素原子を含んで、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し;
R7は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R8は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R7及びR8は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された3員、4員、5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R9は、−N(R11)R12であり、前記式中、
R11及びR12は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環、イソインドール−1,3−ジオン−2−イル環、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル環、ピロリジン−2−オン−1−イル環、ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環、モルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、チオモルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、チオモルホリン−1−オキシド−3,5−ジオン−4−イル環及びチオモルホリン−1,1−ジオキシド−3,5−ジオン−4−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し;かつ
nは、1もしくは2である]の化合物又は前記化合物の立体異性体。 - 式1で示され、その式中、
R1は、式(a)もしくは(b)
R2は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R3は、C1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R4は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素及びC1〜C2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2つの炭素原子を含んで、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し;
R7は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R8は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R7及びR8は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された3員、4員、5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R9は、−N(R11)R12であり、前記式中、
R11及びR12は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環、イソインドール−1,3−ジオン−2−イル環、ピロリジン−2−オン−1−イル環、ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環、モルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、チオモルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、チオモルホリン−1−オキシド−3,5−ジオン−4−イル環及びチオモルホリン−1,1−ジオキシド−3,5−ジオン−4−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し;かつ
nは、1もしくは2である、請求項1に記載の化合物又は前記化合物の立体異性体。 - 式1で示され、その式中、
R1は、式(a)もしくは(b)
R2は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R3は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R4は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素及びC1〜C2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2つの炭素原子を含んで、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し;
R7は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R8は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R7及びR8は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R9は、−N(R11)R12であり、前記式中、
R11及びR12は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環、イソインドール−1,3−ジオン−2−イル環、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル環、ピロリジン−2−オン−1−イル環、ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環、モルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、チオモルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、チオモルホリン−1−オキシド−3,5−ジオン−4−イル環及びチオモルホリン−1,1−ジオキシド−3,5−ジオン−4−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し;かつ
nは、1もしくは2である、請求項1に記載の化合物又は前記化合物の立体異性体。 - 式1で示され、その式中、
R1は、式(a)もしくは(b)
R2は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R3は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R4は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素及びC1〜C2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2つの炭素原子を含んで、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し;
R7は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R8は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R7及びR8は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し、
R9は、−N(R11)R12であり、前記式中、
R11及びR12は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環、イソインドール−1,3−ジオン−2−イル環、ピロリジン−2−オン−1−イル環、ピペリジン−2,6−ジオン−1−イル環、モルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、チオモルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、チオモルホリン−1−オキシド−3,5−ジオン−4−イル環及びチオモルホリン−1,1−ジオキシド−3,5−ジオン−4−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し;かつ
nは、1もしくは2である、請求項1に記載の化合物又は前記化合物の立体異性体。 - 式1で示され、その式中、
R1は、式(a)もしくは(b)
R2は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R3は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R4は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R5は、メチルであり、かつ
R6は、水素であるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2つの炭素原子を含んで、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し;
R7は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R8は、C1〜C3−アルキルであり、
R9は、−N(R11)R12であり、前記式中、
R11及びR12は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環、モルホリン−3,5−ジオン−4−イル環、チオモルホリン−3,5−ジオン−4−イル環及びチオモルホリン−1,1−ジオキシド−3,5−ジオン−4−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し;かつ
nは、1もしくは2である、請求項1に記載の化合物又は前記化合物の立体異性体。 - 式1で示され、
R1は、式(a)もしくは(b)
R2は、メトキシであり;
R3は、メトキシであり;
R4は、メトキシであり;
R5は、メチルであり、
R6は、水素であるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2つの炭素原子を含んで、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し;
R7は、メチルであり、
R8は、メチルであり、
R9は、−N(R11)R12であり、前記式中、
R11及びR12は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル環、モルホリン−3,5−ジオン−4−イル環及びチオモルホリン−3,5−ジオン−4−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し;かつ
nは、1である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
4−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)モルホリン−3,5−ジオン;
1−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
1−(2−{4−[3−(3,4−ジエトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
1−[2−(4−{3−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピロリジン−2,5−ジオン;
1−[2−(4−{3−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシフェニル]−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピロリジン−2,5−ジオン;
1−[2−(4−{3−[4−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピロリジン−2,5−ジオン;
1−(2−{4−[3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
1−(2−{4−[3−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
1−(2−{4−[3−(7−メトキシ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,1′−シクロペンタン]−4−イル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
1−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジエチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
1−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4−プロピル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
1−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
1−(2−{4−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4.4]ノネ−3−エン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
2−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−{1−[(2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル]ピペリジン−4−イル}−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
1−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピペリジン−2,6−ジオン;
4−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)チオモルホリン−3,5−ジオン;
4−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)チオモルホリン−3,5−ジオン 1,1−ジオキシド;
1−(3−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−3−オキソプロピル)ピロリジン−2,5−ジオン;
からなる群から選択される化合物又は前記化合物の立体異性体。 - 請求項1に記載の化合物であって、
4−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)モルホリン−3,5−ジオン;
1−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
1−(2−{4−[3−(3,4−ジエトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
1−[2−(4−{3−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピロリジン−2,5−ジオン;
1−[2−(4−{3−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシフェニル]−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピロリジン−2,5−ジオン;
1−[2−(4−{3−[4−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピロリジン−2,5−ジオン;
1−(2−{4−[3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
1−(2−{4−[3−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
1−(2−{4−[3−(7−メトキシ−3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,1′−シクロペンタン]−4−イル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
1−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジエチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
1−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4−プロピル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
1−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
1−(2−{4−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4.4]ノネ−3−エン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
2−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン;
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−{1−[(2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル]ピペリジン−4−イル}−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
1−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピペリジン−2,6−ジオン;
4−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)チオモルホリン−3,5−ジオン;
4−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)チオモルホリン−3,5−ジオン 1,1−ジオキシド;
1−(3−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−3−オキソプロピル)ピロリジン−2,5−ジオン;及び
1−(2−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
からなる群から選択される化合物又は前記化合物の立体異性体。 - 疾病の治療もしくは予防において使用するための、請求項1から8までのいずれか1項に記載の化合物又は前記化合物の立体異性体。
- 請求項1から8までのいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物又は前記化合物の立体異性体を、少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤と一緒に含む医薬組成物。
- 式4
R1は、式(a)もしくは(b)
R2は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R3は、C1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R4は、C1〜C2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたC1〜C2−アルコキシからなる群から選択され;
R5は、C1〜C2−アルキルであり、かつ
R6は、水素及びC1〜C2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
R5及びR6は、一緒になって、それらが結合される2つの炭素原子を含んで、スピロ結合された5員もしくは6員の炭化水素環を形成し;
R7は、C1〜C3−アルキルであり、かつ
R8は、C1〜C3−アルキルであるか、又は
R7及びR8は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された3員、4員、5員もしくは6員の炭化水素環を形成する]の化合物、その塩、その立体異性体もしくはその立体異性体の塩。 - 請求項1から8までのいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物又は前記化合物の立体異性体と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、H1受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、5型ホスホジエステラーゼインヒビター類、HMG−CoAレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤と、少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤とを含む、固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツ。
- 請求項1から8までのいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物又は前記化合物の立体異性体と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、H1受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、5型ホスホジエステラーゼインヒビター類、HMG−CoAレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類、抗生物質類及び抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤と、少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤とを含む、固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツ。
- 請求項1から8までのいずれか1項に記載の化合物又は前記化合物の立体異性体を、4型ホスホジエステラーゼを阻害する医薬組成物の製造において用いる使用。
- 請求項1から8までのいずれか1項に記載の化合物又は前記化合物の立体異性体を、急性もしくは慢性の気道疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
- 請求項15に記載の使用であって、急性もしくは慢性の気道疾患が、気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、COPD、肺高血圧症及び肺線維症からなる群から選択される使用。
- 請求項1から8までのいずれか1項に記載の化合物又は前記化合物の立体異性体を、アレルギー性鼻炎の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
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