PT2055711E - Utilização do ácido esqualénico para a formulação de um princípio activo no estado de nanopartículas - Google Patents

Utilização do ácido esqualénico para a formulação de um princípio activo no estado de nanopartículas Download PDF

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PT2055711E
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Flavio Rocco
Veronique Rosilio
Jack-Michel Renoir
Patrick Couvreur
Barbara Stella
Luigi Cattel
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Centre Nat Rech Scient
Univ Paris Sud 11
Flavio Rocco
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Description

DESCRIÇÃO
UTILIZAÇÃO DO ÁCIDO ESQUALÉNICO PARA A FORMULAÇÃO DE UM PRINCÍPIO ACTIVO NO ESTADO DE NANOPARTÍCULAS A presente invenção refere-se, num primeiro aspecto, à utilização do ácido esqualénico ou de um dos seus derivados hidrocarbonados pelo menos C18, aciclicos, não lineares e insaturados, para formular um principio activo de natureza polar com um peso molecular superior ou igual a 100 Da, em particular superior a 150 Da, mais particularmente superior a 200 Da, no estado de nanopartículas, sendo o referido principio activo um nucleósido ou um dos seus análogos.
Esta utilização implica especialmente o acoplamento, em particular covalente, de pelo menos uma molécula de ácido esqualénico ou de um dos seus derivados hidrocarbonados pelo menos C18, aciclicos, não lineares e insaturados, a uma molécula de principio activo considerado.
Com efeito, os inventores mostraram que nucleósidos antivirais associados de maneira covalente a um derivado esqualénico podiam formar nanopartículas. Este aspecto é mais particularmente ilustrado pelos exemplos 2, 3, 4 e 5. A titulo ilustrativo e não limitativo dos nucleósidos antivirais ou análogos estruturais susceptiveis de serem formulados de acordo com a invenção, podemos citar designadamente a didanosina, a zidovudina e o aciclovir, mas também a zalcitabina, o ganciclovir, o valaciclavir, a estavudina, a lamivudina, o abacavir, a emtricitabina, o amdoxovir, o dOTC ou mesmo o sidofovir. 1 A presente invenção refere-se igualmente, num outro dos seus aspectos, à utilização destes derivados e nanoparticulas para a preparação de uma composição farmacêutica dotada de uma actividade anticancerigena ou antiviral.
Ela diz respeito, além disso, a uma composição farmacêutica que compreende, a titulo de matéria activa, pelo menos um derivado conforme à presente invenção, especialmente sob a forma de nanoparticulas. São particularmente convenientes para a invenção, os derivados hidrocarbonados aciclicos, não lineares e insaturados à semelhança dos derivados terpénicos como por exemplo o esqualeno e seus derivados.
Vantajosamente, este derivado hidrocarbonado é um ácido carboxilico. Nesse caso, esta ligação covalente é mais particularmente de natureza éster no caso dos grupos 3' ou 5'-0H, e amida no caso do grupo 4-amino.
Bem entendido, os derivados de acordo com a presente invenção podem ser derivados que compreendem duas derivatizações, ou mesmo três derivatizações, podendo estas ser idênticas ou diferentes.
No sentido da invenção, o termo derivado de esqualenoilo abrange os derivados de substituição do radical esqualenoilo na medida em que a presença deste ou destes substituintes não tenha incidência significativa na conformação de origem do radical. Por outras palavras, o radical deve conservar a sua capacidade de se compactar ou ainda de provocar uma 2 diminuição significativa da tensão superficial ou ainda queda rápida da tensão superficial, quando é colocado em presença, a partir de uma certa concentração, com um solvente polar.
De maneira inesperada, os inventores constataram, assim, que os derivados de acordo com a presente invenção e que compreendem, a titulo de radical hidrocarbonado, um radical esqualenoilo, revelavam-se particularmente sensíveis à polaridade dos solventes, à semelhança do esqualeno.
Verificaram, assim, que a colocação em presença destes derivados com um solvente polar à semelhança da água, por exemplo, levava à formação espontânea de partículas à escala do nanómetro e, portanto, vantajosamente compatíveis com uma administração intravenosa.
As nanopartícuias de acordo com a presente invenção revelam-se acessíveis à ajuda da tecnologia clássica de nanoprecipitação tal como é descrito em Fessi H. et al., Int. J. Pharm., 55; 1989, R1-R4.
Mais precisamente, as nanopartícuias de acordo com a invenção são obtidas por solubilização de um derivado de acordo com a presente invenção num solvente orgânico à imagem da acetona e/ou do etanol. A adição da mistura, assim obtida, a uma fase aquosa sob agitação conduz instantaneamente à formação das nanopartícuias esperadas em presença ou não de tensioactivo(s).
De maneira vantajosa, o processo não exige a presença obrigatória de tensioactivo(s) para obter nanopartícuias 3 conformes à invenção. Esta propriedade é particularmente apreciável na medida em que um grande número de tensioactivos não se revelam compatíveis com uma aplicação in vivo.
Contudo, considera-se que a utilização de tensioactivos, em geral vantajosamente desprovidos de toda a toxicidade, é possivel no quadro da presente invenção. Por outro lado, este tipo de tensioactivo pode permitir aceder a dimensões ainda mais reduzidas quando ocorre a formação das nanoparticulas. A titulo ilustrativo e não limitativo deste tipo de tensioactivos susceptiveis de serem utilizados na presente invenção, podemos referir em especial copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, derivados fosfolipidicos e derivados lipofílicos do polietilenoglicol. Como derivado lipofilico do polietilenoglicol, podemos referir, por exemplo, o polietilenoglicolcolesterol.
Como exemplo dos copolimeros blocos poliocietileno-polioxipropileno, podemos citar mais particularmente os copolimeros triblocos polioxietilenepolioxipropileno- polioxietileno, também sob a designação de Poloxamers®, Pluronics® ou Symperonics®, e que são comercializados designadamente pela firma BASF. Aparentados com estas familias de copolimeros, os Poloxwnines®, que são constituídos por segmentos hidrófobos (à base de polioxipropileno) , por segmentos hidrófilos (à base de polioxietileno) e por uma parte central que deriva do motivo etilenodiamina, podem igualmente ser utilizados. 4 A suspensão coloidal de partículas pode ser conservada tal qual, ou mesmo evaporada de modo a concentrar as nanopartículas de acordo com a invenção.
De uma maneira geral, as nanopartículas assim obtidas possuem uma dimensão média em peso que varia entre 30 e 500 nm, e em particular entre 50 e 250 nm, especialmente entre 70 e 200 nm, e mesmo entre 100 e 175 nm, medida por difusão da luz com o nanosizer Coulter® N4MD, Coulter Electronics, Hialeah, USA. Esta aptidão dos derivados de acordo com a invenção para levar à formação de nanopartículas, é manifestamente o resultado de um comportamento especifico destes derivados em meio aquoso.
Os derivados conformes à presente invenção podem igualmente ser administrados por todas as vias convencionais. Todavia, como foi especificado anteriormente, estas composições são particularmente interessantes, especialmente quando se encontram na forma nanoparticular, para uma administração parentérica.
Um outro aspecto da invenção diz, pois, respeito a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos, a titulo de matéria activa, um composto de acordo com a presente invenção, especialmente na forma de nanopartículas. Os derivados de acordo com a presente invenção podem estar aí associados com pelo menos um veículo farmacêuticamente aceitável. A título de exemplos de formulações farmacêuticas compatíveis com as composições de acordo com a invenção, podemos designadamente citar: 5 - as injecções ou perfusões intravenosas; - as soluções salinas ou de água purificada; - as composições para inalação; - as composições para via ocular; - as cápsulas, drageias e comprimidos que incorporam especialmente, a titulo de veículos, água, fosfato de cálcio, açúcares, tais como a lactose, dactrose ou manitol, talco, ácido esteárico, amido, bicarbonato de sódio e/ou gelatina.
Quando os compostos são utilizados em dispersão numa solução aquosa, podem ser associados a excipientes de tipo agente sequestrante ou quelante, antioxidante, agentes modificadores do pH e/ou agentes tampão.
As nanopartícuias de acordo com a invenção são evidentemente susceptiveis de conter à superfície uma multiplicidade de funções reactivas, à semelhança das funções hidroxilos ou aminas, por exemplo. É, pois, possível fixar a estas funções todo o tipo de moléculas, especialmente por ligações covalentes. A título ilustrativo e não limitativo deste tipo de moléculas susceptiveis de serem associadas às nanopartículas, podemos designadamente citar as moléculas de tipo marcador, os compostos susceptiveis de assegurar uma função de crivagem, assim como todos os compostos capazes de conferir-lhes características farmacocinéticas particulares. No que diz respeito a este último aspecto, podemos ainda considerar a fixação, à superfície destas nanopartículas, de derivados 6 como lipofílicos do polietilenoglicol, como por exemplo o polietilenoglicolcolesterol ou a polietilenoglicol-fosfa-tidiletanolamina. Com efeito, um revestimento de superfície à base de um composto deste tipo é vantajoso para conferir uma permanência vascular aumentada em virtude de uma redução significativa da captura das nanopartículas pelos macrófagos hepáticos.
Além disso, é possível considerar a associação por via não covalente de compostos de acordo com a presente invenção e/ou das nanopartículas correspondentes com moléculas anexas tais como definidas anteriormente. Esta associação pode, por exemplo, ocorrer por fenómenos de adsorção devidos nomeadamente a uma afinidade entre os compostos de acordo com a invenção e estas outras moléculas.
Para além dos compostos supracitados, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter agentes de tipo conservantes, agentes molhantes, agentes solubilizantes, agentes de coloração, e perfumes.
Por razões evidentes, as guantidades de derivados de acordo com a invenção susceptíveis de serem utilizados designadamente para fins anticancerigenos podem variar significativamente consoante o modo de utilização e a via escolhida para a sua administração.
Por exemplo, para um tratamento por via sistémica, destinado a um doente adulto, podemos considerar a administração de um derivado de acordo com a presente invenção numa dose diária de cerca de 0,1 a 150 mg/kg de peso do corpo, e mais particularmente de 1 a 40 mg/kg por dia. 7
Em contrapartida, para uma administração tópica, podemos considerar a formulação de pelo menos um derivado de acordo com a presente invenção à razão de 0,1 a 40% em peso, ou mesmo mais, relativamente ao peso total da formulação farmacêutica considerada. É igualmente possível co-administrar pelo menos um derivado de acordo com a presente invenção com pelo menos uma outra matéria activa, susceptível de ser igualmente benéfica para a patologia considerada. A titulo representativo destas matérias activas, susceptiveis de serem combinadas com os derivados de acordo com a presente invenção, podemos referir em particular outras moléculas ou macromoléculas anticancerígenas ou citostáticas (por exemplo sais de platina, antraciclinas, venenos do fuso mitótico, inibidores de topoisomerases, de quinases ou de metaloproteases), agentes anti-inflamatórios de tipo corticóide (por exemplo dexametasona) ou não corticóide ou ainda moléculas com actividade imunoadjuvantes (por exemplo anticorpos com actividade anticancerígena). A associação com a hipertermia, utilizada em certas quimioterapias, pode ser considerada. Os derivados de acordo com a presente invenção podem igualmente ser combinados com terapêuticas cirúrgicas e/ou com radiações para o tratamento do cancro.
Exemplo 1: Preparação da 4-(N)-esgualenoilgemcitabina (SQuem) (Fora da invenção) a) Síntese do ácido esqualénico (SOCOOH) A 11 ml de água destilada adicionam-se 1,16 ml de ácido sulfúrico; seguidamente, adicionam-se lentamente 0,615 g (2,06 mmol) de Na2Cr207 · 2H20 a fim de obter ácido crómico. Dissolvem-se, sob agitação magnética, em 16 ml de éter dietílico, 0,794 g (2,06 mmol) de aldeído esqualénico (SQCHO) (Ceruti M. et al. , J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1; 2002, 1477-1486), e arrefece-se depois o balão a 0°C. Seguidamente, adiciona-se gota a gota, à solução de SQCHO, o ácido crómico. A reacção é mantida sob agitação magnética a 0°C durante duas horas. 0 produto bruto é em seguida purificado por lavagem da fase orgânica com água e seguidamente por cromatografia flash sobre sílica gel com éter de petróleo/éter 95:5 como eluente. Rendimento: 35% (0,286 g, 0,714 mmol). XH RMN (CD3COCH3 99,5% 300 MHz) δ: 5,11 (5H, m, CH vinílicos), 2,38 (2H, t, CH2Cfí2COOH) , 2,26 (2H, t, CH2CE2COOH) , 2,13- -1,86 (16H, . m, CH2 alílicos), 1,65-1,59 (15H, m, CH3 alílicos), 1,26 (3H, s, CH3 a lilicos). CIMS (isobutano) m/z 401 (100). EIMS m/z 400 (5), 357 (3), 331 (5), 289 (3), 208 (6), 136 (3) , 81 (100) . 9 b) Síntese da 4-(N)-esgualenoilgemcitabina
Num balão de três tubuladuras equipado com um fluxímetro, dissolvem-se 0,209 g (0,522 mmol) de SQCOOH, obtidos em a), em 1 ml de tetra-hidrof urano (THF) anidro e, em seguida, adiciona-se, sob agitação magnética e com um fluxo de árgon, 0,053 g (0,522 mmol) de trietilamina (TEA) dissolvidos em 0,5 ml de THF anidro. O balão é seguidamente arrefecido a -15°C. À mistura reaccional adiciona-se, gota a gota, 0,057 g (0,522 mmol) de et ilclorof ormiato dissolvido em 2,15 ml de THF anidro. Ao fim de 20 minutos a -15°C, adicionam-se 0,137 g (0,522 mmol) de gemcitabina dissolvidos em 2,72 ml de dimetilformamida (DMF) e a temperatura é aumentada até +5°C e finalmente até à temperatura ambiente. A reacção é acompanhada por cromatografia de camada fina (diclorometano/ acetona 50:50) e mantida sob agitação magnética durante vários dias até à formação da amida. O produto bruto é seguidamente purificado por cromatografia flash sobre sílica gel com uma mistura diclorometano/acetona 95:5 como eluente. Rendimento: 55% (0,185 g, 0,287 mol). ΧΗ RMN (piridina-d5 99, 5% 300 MHz) δ: 12,05 (1H, s, NHCO), 8, 77 (1H, d, CH-6), 7, 74 (1H, d, CH -5) , 6,99 (1H, t, CH-1'), 5, 30- •5,02 (1H, m, CH-3 ' e 5H , m, CH vinílicos), 4,47-4,31 (3H, m, CH-4' e CH2 -5') , 2,81 (2H, t, NHCOCH2) , 2, 53 (2H, t, NHC0CH2CH2) , 2,18-2,00 (16H, m, CH2 alílicos) , 1,68-1,55 (18H, m, CH3 alílicos) . CIMS (isobutano) m/z 646 (100). 10 EIMS m/z 645 (10), 577 (8), 523 (7), 509 (18), 494 (10), 454 (15), 429 (24), 372 (100). c) Preparação das nanopartícuias constituídas por 4-(N)~ esqualenoilgemcitabina
As partículas constituídas por SQgem são obtidas de acordo com a técnica da nanoprecipitação descrita em Fessi H. et al, Int. J. Pharm., 55; 1989, R1-R4. Recolhe-se uma amostra de uma solução a 10 mg/ml de SQgem em etanol e adiciona-se esta amostra a acetona de acordo com a concentração desejada, e de modo a obter um total de 2 ml de fase orgânica. Esta solução de SQgem na mistura etanol/acetona é seguidamente adicionada a 4 ml de água MilliQ® sob agitação magnética. As partículas formam-se instantaneamente. Após evaporação sob vazio dos solventes orgânicos, obtém-se uma suspensão de partículas coloidais estáveis de SQgem. A suspensão deve ser conservada a +4 °C.
Exemplo 5-2: Preparação das nanoparticulas constituídas por 4-(N)-esqualenoilcitarabina (SQara-C) A 4-(N)-esqualenoilcitarabina é sintetizada a partir do ácido esqualénico por reacção com a citarabina, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 para a 4-(N)-esqualenoilgemcitabina. As partículas constituídas por SQara-C são obtidas de acordo com a técnica da nanoprecipitação, como o descrito para as partículas de SQgem, e o seu diâmetro hidrodinâmico médio é de 110,4±34,1 nm para uma concentração 11 em SQara-C na suspensão final de 1 mg/ml (índice de polidispersidade: 0,168)
Exemplo_3j_Síntese_das_nanopartí cuias_da_5' - esqualenoildidanosina;_(2S, 5R) -4,8,13,17,21-Pentametil- docosa-4,8,12.16,20-pentaenoato de 5-(6-oxo-l,6-di-hidro-purin-9-il)-tetra-hidro-furan-2-il-metilo A uma solução de 31 mg de ácido 4,8,13,17,21-pentametil-docosa-4,8,12,16,20-pentaenóico (SqC02H 0,15 mmol) na dimetilformamida anidra (1,2 mL) adiciona-se 28 mg de N-hidroxibenzotriazol (0,18 mmol), 36 mg de didanosina (ddl, 0,15 mmol), 70 mg de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio hexafluoroborato (0,18 mol) e finalmente 62 mg de diisopropiletilamina (0,5 mmol). A mistura é agitada 84 h a 20 °C em atmosfera de azoto, e depois concentrada a pressão reduzida (0,05 Torr). O resíduo é recuperado em 5 mL de uma solução aquosa saturada em bicarbonato de sódio, e extraído com acetato de etilo (3 x 10 mL) . A fase orgânica é lavada por uma solução aquosa de NaCl, secada sobre MgSC>4, e concentrada sob vazio. 0 resíduo é cromatografiado sobre sílica gel (CH2Cl2/MeOH: 92/8) para fornecer 37 mg de 5'-esqualenoildidanosina (Rdt 58%) sob a forma de um sólido amorfo incolor. IR (cm-1) 3550-2700, 2921, 2856, 1734, 1691, 1590, 1548, 1449, 1380, 1261. XH RMN (200 MHz, CDC13) δ: 13.0 (s large, 1H), 8.18 (s, 1H) 8.08 (s, 1H), 6.38 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 5,17-5,00 (m, 5H) 12 1 o 4, 20 (m, 3H), 2 ,60-1,90 (m, 2 4 H), 1,67 (s, 3H), 1 .60 (s large , 15 H) . 13C RMN (50MHz, CDC13) δ: 173.27 (C02), 159.20 (CO) , 148 . 34 (C) , 144.3 (CH) 138 .60 (CH), 135. 23 (C) , 135.03 (C), 135. 00 (C) , 133.09 (C), 131 ..31 (C), 125.56 (CH! ), 125.38 (C), 125 . 54 (CH) , 124 .53 (CH) , 124.40 (2 CH) , 85.94 (CH), 79.60 (CH ) , 65.07 (CH2), 39.86 (CH2), 39.83 (CH2), 39.68 (CH2), 34 . 67 (CH2) , 33 . 12 (CH2), 33.01 (CH2), 28.39 (CH2), 28.38 (CH2 ) , 29.9 (CH2 ) , 26 . 83 (CH2), 26.79 (CH2), 26.28 (CH2), 25. 77 (CH3) , 17. 77 (CH3), 16.51 (2 CH3), 16 .10 (CH3), 1 6.00 (( 3H3) 0 mesmo composto pode ser obtido com um rendimento de 10% utilizando o EDCI como agente de acoplamento, enquanto a condensação entre o cloreto do ácido esqualoilo e o ddl o produz com um rendimento de 15%. A dimensão das partículas é avaliada segundo o protocolo descrito no exemplo 2. 0 diâmetro hidrodinâmico médio é de 152 nm, medido com um desvio-padrão de 34,4 nm e um índice de polidispersidade de 0,1.
Exemplo 4: Síntese das nanopartícuias da 5'-esqualenoil-zidovudina; (2S,3S,5R) -4,8,13,17,21-Pentametil-docosa-4,8,12, 16,20-pentaenoato de 3-azido-5-(5-metil-2,4-dioxo-3, 4-di-hidro-2H-pirimidin-l-il)-tetra-hidro-furan-2-il-metilo A uma solução de 50 mg de ácido 4,8,13,17,21-pentametil-docosa-4, 8, 12,16,20-pentaenóico (SqC02H, 0,15 mmol) na 13 dimetilformamida anidra (2 mL) adicionam-se 45 mg de N-hidroxibenzotriazol (0,29 mmol), 79 mg de zidovudina (AZT, 0,24 mmol), 113 mg de O-(7-azabenzobiazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio hexafluoroborato (0,29 mmol) e finalmente 102 mg de diisopropiletilamina (0,5 mmol). A mistura é agitada 90 h a 20°C numa atmosfera de azoto, e depois concentrada a pressão reduzida (0,05 Torr) . O resíduo é recuperado em 10 mL de uma solução aquosa saturada em bicarbonato de sódio, e extraído com acetato de etilo (3 x 15 mL). A fase orgânica é lavada por uma solução aquosa de NaCl, secada sobre MgSOo e concentrada sob vazio. 0 resíduo é cromatograf iado sobre sílica gel (CH2Cl2/MeOH: 97/3) para fornecer 52 mg de 5'-esqualenoil-zidovudina (Rdt 43%) sob a forma de um sólido amorfo incolor. IR (cm-1) 3158, 2920, 2854, 2105, 1741, 1690, 1449, 1381, 1270 . XH RMN (200 MHz, CDC13) δ: 8.2 (s large, 1H), 7.22 (s, 1H) , 6.12 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5,17-5,00 (m, 5H) , 4,40 (dd , J = 12.2 Hz, 4.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, 12.2 Hz, 3.8 Hz, 1H), 4. ΙΟ 4.05 (m, 1H) , 2,55-2. 20 (m, 5 H), 2.10-1. 90 (m, 18 H) , Ι.94 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1.60 (s large, 15 H ) · 13C RMN (50 MHz, CDC13) δ: 172.87 (C02), 163.57 (CO), 150.12 (CO), 135.31 (C), 135.27 (CH), 135.04 (C), 134.91 (C) , 132.86 (C) , 131.35 (C) , 125.79 (CH) , 124.67 (CH), 124.56 (CH), 124.40 (CH), 124.37 (CH), 111.43 (C), 85.64 (CH), 82.00 (CH2), 63.36 (CH2), 60.81 (CH), 39.88 (CH2), 39.85 (CH2), 39.68 (CH2), 37.75 (CH2), 34.62 (CH2), 33.18 (CH2), 29.81 (CH2) , 28.41 (CH2), 28.39 (CH2), 26.91 14 (CH2), 26.82 (CH2), 26.81 (CH2), 25.80 (CH3), 17.79 (CH3), 16.17 (2 CH3), 16.16 (CH3), 16.12 (CH3), 16.05 (CH3), 12.73 (CH3) . A dimensão das partículas é avaliada segundo o protocolo descrito no exemplo 2. O diâmetro hidrodinâmico médio é de 150-170 nm.
Exemplo 58: Preparação das nanoparticulas constituídas por 4-(N)-esqualenoilaciclovir (SQACV) 0 4-(N)-esqualenoilaciclovir é sintetizado a partir do ácido esqualénico por reacção com o aciclovir. De acordo com o procedimento utilizado, é possível obter entre a cadeia esqualénica e o aciclovir uma ligação éster ou uma amídica. As partículas constituídas por SQACV são obtidas de acordo com a técnica da nanoprecipitação, como o descrito para as partículas de SQgem, e o seu diâmetro hidrodinâmico médio é de 217,5 + 37,9 nm para uma concentração em SQACV na suspensão final de 1 mg/ml (índice de polidispersidade: 0, 038) . 17-11-2011 15

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização do ácido esqualénico ou de um derivado hidrocarbonado pelo menos C18, aciclico, não linear e insaturado do radical esqualenoílo apto a compactar-se quando é colocado em presença de um solvente polar, para formular pelo menos um principio activo de natureza polar e de peso molecular superior a 100 Da no estado de nanoparticulas, sendo o referido principio activo um nucleósido ou um dos seus análogos.
  2. 2. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o peso molecular ser superior a 150 Da.
  3. 3. Utilização, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo facto de o peso molecular ser superior a 200 Da.
  4. 4. Utilização, de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, na qual pelo menos uma molécula do referido ácido esqualénico ou do dito derivado é acoplada de maneira covalente com uma molécula do referido princípio activo.
  5. 5. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizada pelo facto de a referida molécula de princípio activo ligada de maneira covalente a pelo menos uma molécula de ácido esqualénico ou do referido derivado ser formulada no estado de nanoparticulas. 1
  6. 6. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, na qual as referidas nanoparticulas possuem uma dimensão média que varia entre 30 e 500 nm, em particular entre 50 e 250 nm, especialmente entre 100 e 175 nm.
  7. 7. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizada pelo facto de o referido principio activo ser um derivado da 2,2'-difluoro-2'-desoxicitidina.
  8. 8. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo facto de o referido princípio activo ser escolhido entre a citarabina, a didanosina, a zidovudina, o aciclovir, a zalcitabina, o ganciclovir, a valaciclovir, a estavudina, a lamivudina, o abacavir, a emtricitabina, o amdoxovir, o 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina (dOTC) e o sidofovir.
  9. 9. Utilização, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo facto de o referido princípio activo ser a citarabina.
  10. 10. Utilização, caracterizada pelo didanosina.
  11. 11. Utilização, caracterizada pelo zidovudina. de acordo com facto de o referido de acordo com facto de o referido a reivindicação 8, princípio activo ser a a reivindicação 8, princípio activo ser a 2 reivindicação 8, acordo com a
  12. 12. Utilização, de caracterizada pelo facto de o referido principio activo ser o aciclovir.
  13. 13. Nanopartícuias formadas por pelo menos um molécula de ácido esqualénico ou de um derivado hidrocarbonado pelo menos C18, aciclico, não linear e insaturado do radical esqualenoilo apto a compactar-se quando é colocado em presença de um solvente polar acoplado de maneira covalente a uma molécula de um principio activo de natureza polar e de peso molecular superior a 100 Da, sendo o referido principio activo um nucleósido ou um dos seus análogos.
  14. 14. Nanoparticulas de acordo com a reivindicação 13, sendo definidas como nas reivindicações 5 a 12.
  15. 15. Nanoparticulas de 4-(N)-esqualenoil-citarabina.
  16. 16. Nanoparticulas de 5'-esqualenoil-didanosina.
  17. 17. Nanoparticulas de 5'-esqualenoil-zidovudina.
  18. 18. Nanoparticulas de 4-(N)-esqualenoil-aciclovir.
  19. 19. Composição farmacêutica compreendendo, a título de matéria activa, pelo menos nanoparticulas de acordo com uma qualquer das reivindicações 13 a 18. 17-11-2011 3
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