PT1761551E - Nanopartículas de derivados da gemcitabina - Google Patents

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PT1761551E
PT1761551E PT05857322T PT05857322T PT1761551E PT 1761551 E PT1761551 E PT 1761551E PT 05857322 T PT05857322 T PT 05857322T PT 05857322 T PT05857322 T PT 05857322T PT 1761551 E PT1761551 E PT 1761551E
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gemcitabine
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PT05857322T
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Flavio Rocco
Veronique Rosilio
Jack-Michel Renoir
Patrick Couvreur
Cattel Luigi
Barbara Stella
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Centre Nat Rech Scient
Univ Paris Sud 11
Flavio Rocco
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Description

DESCRIÇÃO
NANOPARTíCULAS DE DERIVADOS DA GEMCITABINA A presente invenção visa propor novos derivados da 2' ,2'-difluoro-2'-désoxicitidina (gemcitabina) particularmente interessantes pela sua capacidade de se organizar no estado de nanopartícuias. A gemcitabina é um agente anticancerígeno, análogo da désoxicitidina, activo contra os tumores sólidos de tipo cancro do cólon, do pulmão, do pâncreas, da mama, da bexiga, dos ovários, etc. (Hertel L.W. et al., Câncer Res., 50; 1990, 4417-4422 e Plunkett W. et al. , Anticancer Drugs, 6 (Suppl. 6); 1995, 7-13) . A sua estrutura química é semelhante à da citarabina (Ara-C), com excepção da presença de dois átomos de flúor geminais localizados na posição 2' do açúcar desoxirribose. Esta diferença estrutural tem o efeito vantajoso de aumentar a lipofilia e a permeação membranar da molécula de gemcitabina comparativamente à da citarabina, e, portanto, de lhe conferir uma toxicidade mais elevada (Heinemann V. et al., Câncer Res., 48; 1988, 4024-4031). 0 mecanismo de acção da gemcitabina pode ser explicitado da maneira que se descreve a seguir. A gemcitabina é activada ao nível intracelular por fosforilação na posição 5' por acção da désoxicitidina-quinase, e, assim, transformada no seu derivado trifosfato. Este é depois incorporado na cadeia do ADN em replicação, tendo como consequência a paragem da elongação da cadeia e a morte da célula (Plunkett W. et al. , Semin. Oncol., 22 (4
Suppl. 11); 1995, 3-10). 1
Todavia, a gemcitabina é paralelamente metabolizada, por acção da desoxicitidina desaminase, localizada principalmente no sangue, no fígado e no rim, no seu derivado uracilo que se revela totalmente inactivo (Heinemann V. et al., Câncer Res., 52; 1992, 533-539). Por consequência, quando a gemcitabina é administrada por via intravenosa, ela possui uma actividade anticancerigena não óptima devido à sua semi-vida plasmática significativamente reduzida (Storniolo A.M. et al. , Semin. Oncol., 24 (2 Suppl. 7); 1997, S7-2-S7-7).
Para proteger a gemcitabina contra esta desaminação, foi proposto acoplar de maneira covalente o seu radical amino na posição 4 com uma cadeia acíclica. Esta alternativa é designadamente considerada na patente EP 986 570 que descreve ésteres de amidas da gemcitabina nos quais os grupos 3'- e/ou 5'-OH e/ou o grupo N4-aminado são derivatizados com cadeias saturadas ou mono-insaturadas Ci8 a C2o · No entanto, o aumento da actividade anticancerígena observado com estes derivados lipofilicos em comparação com a gemcitabina é, neste caso, obtido com prejuízo da sua solubilidade em meio aquoso. Com efeito, tendo em conta o seu carácter muito lipofílico, estes derivados revelam-se dificilmente compatíveis com uma administração intravenosa. A presente invenção tem precisamente por objecto propor novos derivados da gemcitabina dotados de uma actividade anticancerígena superior à gemcitabina, em virtude de uma estabilidade significativa na metabolização e de uma semi-vida plasmática prolongada, e que sejam, todavia, compatíveis com uma administração parentérica e designadamente intravenosa. 2
Mais precisamente, a presente invenção refere-se, segundo um primeiro aspecto, a um derivado da 2 ',2'-difluoro-2 ' -desoxicitidina de fórmula geral (I):
(D na qual:
Ri, R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um radical acilo hidrocarbonado pelo menos Cis aciclico, não-linear, insaturado e de conformação tal que é capaz de conferir ao mencionado composto de fórmula geral (I) uma forma compactada, nomeadamente de tipo nanoparticular, num meio solvente polar, sendo o referido radical hidrocarbonado um radical esqualenoílo ou derivado deste, e sendo pelo menos um dos grupos Ri, R2 e R3 diferentes de um átomo de hidrogénio. A presente invenção diz respeito, segundo um outro dos seus aspectos, a nanopartícuias de derivados da gemcitabina de acordo com a presente invenção. A presente invenção refere-se, segundo um outro dos seus aspectos, a um processo de preparação destas nanoparticulas, caracterizado por compreender: 3 - a solubilização de um derivado da gemcitabina de acordo com a invenção em pelo menos um solvente orgânico com uma concentração suficiente para obter, quando se adiciona a mistura resultante, sob agitação, a uma fase aquosa, a formação instantânea de nanoparticulas do dito derivado em suspensão na referida fase aquosa, e, se for caso disso, - o isolamento das referidas nanopartículas. A presente invenção diz igualmente respeito, segundo um outro dos seus aspectos, à utilização destes derivados e nanopartículas para a preparação de uma composição farmacêutica dotada de uma actividade anticancerígena ou antiviral.
Além disso, diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende, a título de matéria activa, pelo menos um derivado de acordo com a presente invenção, designadamente sob a forma de nanopartículas.
De uma maneira inesperada, os inventores constataram, assim, que o acoplamento covalente da gemcitabina com pelo menos uma molécula de um radical hidrocarbonado, pelo menos Cis, acíclico, não linear e insaturado permitia, na condição de este radical hidrocarbonado possuir uma conformação capaz de se organizar sob uma forma compactada num meio solvente polar, aceder a nanopartículas à base de gemcitabina, sendo o dito radical hidrocarbonado um radical esqualenoilo ou um derivado deste.
Os derivados de gemcitabina são vantajosos a vários títulos. 4
Em virtude do seu carácter muito hidrófobo e insolúvel na água, eles são capazes de se organizar espontaneamente no estado de partículas por nanoprecipitação.
Tendo em conta a pequena dimensão das suas partículas, eles são administráveis sob a forma de uma suspensão aquosa por via intravenosa e, portanto, são compatíveis com a microcirculação vascular.
Os derivados hidrocarbonados Ci8 considerados de acordo com a invenção são geralmente fixados por uma ligação covalente ao nível de um grupo 3'- e/ou 5'-OH e/ou do grupo 4-amino da gemcitabina. São particularmente adequados para a invenção os derivados hidrocarbonados acíclicos, não lineares e insaturados, nomeadamente à semelhança dos derivados terpénicos, como, por exemplo, o esqualeno e seus derivados.
Vantajosamente, este derivado hidrocarbonado é um ácido carboxílico. Nesse caso, esta ligação covalente é mais particularmente de natureza éster no caso dos grupos 3' ou 5'-OH, e amida no caso do grupo 4-amino.
Bem entendido, os derivados de gemcitabina de acordo com a presente invenção podem ser derivados que compreendem duas derivatizações, ou mesmo três derivatizações, podendo estas ser idênticas ou diferentes.
Segundo uma variante particular da invenção, os derivados de acordo com a invenção possuem pelo menos um derivado acilo hidrocarbonado ao nivel do grupo 4-amino. É então representado pelo radical Ri. 5
Mais particularmente, os derivados de gemcitabina da invenção correspondem à fórmula geral (IA):
na qual R2 e R3 sao tal como foram definidos anteriormente e R'i representa um radical esqualenoilo ou derivado deste.
No sentido da invenção, o termo derivado de esqualenoilo entende abranger os derivados de substituição do radical esqualenoilo na medida em que a presença deste, ou destes, substituinte(s) não tenha incidência significativa sobre a conformação de origem do radical. Por outras palavras, o radical deve conservar a sua aptidão para se compactar ou ainda para provocar uma diminuição significativa da tensão superficial ou ainda uma queda rápida da tensão superficial, quando é posto em presença, a partir de uma certa concentração, de um solvente polar. Este fenómeno é nomeadamente ilustrado nas Figuras 1 ou 2.
Mais particularmente, R2 e R3 podem representar então um átomo de hidrogénio. A presente invenção refere-se especialmente ao derivado 4-(N)-esqualenoilgemcitabina (SQgem)· 6
De uma forma inesperada, os inventores constataram, assim, que os derivados de acordo com a presente invenção e que compreendem, a titulo de radical hidrocarbonado, um radical esqualenoilo, se revelavam particularmente sensíveis à polaridade dos solventes, à semelhança do esqualeno. Constataram, assim, que a colocação em presença destes derivados de gemcitabina com um solvente polar à semelhança da água, por exemplo, levava à formação espontânea de partículas à escala do nanómetro e, portanto, vantajosamente compatíveis com uma administração intravenosa.
As nanopartícuias dos derivados de gemcitabina de acordo com a presente invenção revelam-se acessíveis com o concurso da tecnologia clássica de nanoprecipitação tal como descrita em Fessi H. et al., Int, J. Pharm., 55; 1989, R1-R4.
Mais precisamente, as nanoparticulas de acordo com a invenção são obtidas por solubilização de um derivado de acordo com a presente invenção num solvente orgânico à semelhança da acetona e/ou do etanol. A adição da mistura, assim obtida, a uma fase aquosa, sob agitação, conduz instantaneamente à formação das nanopartículas esperadas em presença ou não de tensioactivo(s).
De maneira vantajosa, o processo não exige a presença obrigatória de tensioactivo(s) para obter nanopartículas de acordo com a invenção. Esta propriedade é particularmente apreciável na medida em que um grande número de tensioactivos não se revelam compatíveis com uma aplicação in vivo.
No entanto, considera-se que a utilização de tensioactivos, em geral vantajosamente isentos de qualquer toxicidade, é possível no quadro da presente invenção. Este tipo de tensioactivo pode, por outro lado, permitir aceder a 7 dimensões ainda mais reduzidas quando da formação das nanoparticulas. A titulo ilustrativo e não limitativo deste tipo de tensioactivos susceptiveis de serem utilizados na presente invenção, podemos citar nomeadamente copolimeros de polioxietileno-polioxipropileno, derivados fosfolipidicos e derivados lipofílicos do polietilenoglicol. Como derivado lipofilico do polietilenoglicol, podemos referir, por exemplo, o polietilenoglicolcolesterol.
Como exemplo dos copolimeros blocos poliocietileno-polioxipropileno, podemos citar mais particularmente os copolimeros triblocos polioxietileno-polioxipropileno-polioxietileno, ainda com a designação Poloxamers®, Pluronics® ou Synperonics®, e que são comercializados designadamente pela firma BASF. Podem igualmente ser utilizadas Poloxamines®, aparentadas a estas famílias de copolimeros, que são constituídas por segmentos hidrófobos (à base de polioxipropileno), por segmentos hidrófilos (à base de polioxietileno) e por uma parte central que deriva do motivo etilenodiamina. A suspensão coloidal de partículas pode ser conservada tal qual, ou mesmo evaporada de maneira a concentrar as nanoparticulas de acordo com a invenção.
De uma maneira geral, as nanopartícuias assim obtidas possuem uma dimensão média em peso que varia entre 30 e 500 nm, e em particular entre 50 e 250 nm, designadamente entre 70 e 200 nm, e mesmo entre 100 e 175 nm, medida por difusão da luz utilizando o nanosizer Coulter® N4MD, Coulter Electronics, Hialeah, USA. 8
Esta aptidão dos derivados de acordo com a invenção para conduzir à formação de nanoparticulas, é manifestamente o resultado de um comportamento específico destes derivados em meio aquoso. Assim, como ressalta dos exemplos que se apresentam a seguir, um derivado 4-(N) -esqualenoilgemcitabina revela possuir um comportamento muito diferente da gemcitabina ou de um derivado 4-(N) -estearoilgemcitabina em meio aquoso. Só o derivado de acordo com a invenção conduz a uma diminuição significativa da tensão superficial da água.
Além disso, os inventores constataram que era possível controlar a dimensão destas partículas através da quantidade de derivado de gemcitabina utilizada para a nanoprecipitação. Com efeito, o aumento da concentração da 4-(N)-esqualenoilgemcitabina determina em geral um aumento da dimensão, e inversamente, como se conclui do Exemplo 2 abaixo. Por outro lado, e como foi referido anteriormente, esta dimensão pode ser igualmente controlada realizando a formação das nanoparticulas em presença de tensioactivo(s).
Por outro lado, os derivados de acordo com a invenção revelam-se dotados de uma actividade antitumoral muito superior à da gemcitabina. Assim, os resultados apresentados a seguir mostram claramente que as nanoparticulas de 4~(N)~ esqualenoilgemcitabina se mostram cinco a sete vezes mais tóxicas do que a molécula de gemcitabina.
Como se especificou anteriormente, os compostos de acordo com a invenção revelam-se, pois, vantajosos a vários títulos, em primeiro lugar a funcionalização da gemcitabina na posição 4-amino permite proteger eficazmente a função amina da acção da desoxicitidina desaminase, que é naturalmente responsável 9 pela semi-vida plasmática reduzida da gemcitabina uma vez administrada por via intravenosa.
Contudo, esta protecção pode ser, em paralelo, eficazmente levantada in vivo graças à acção das enzimas celulares e conduzir à libertação da gemcitabina.
Por outro lado, a conjugação da gemcitabina com um derivado hidrocarbonado de acordo com a invenção, e mais particularmente com o ácido esqualénico, dá à molécula da gemcitabina caracteristicas fisico-quimicas suficientes para lhe conferir uma aptidão para formar partículas por nanoprecipitação, partículas cuja dimensão se revela compatível para uma administração parentérica e designadamente por via intravenosa.
Os derivados de acordo com a presente invenção podem igualmente ser administrados por todas as vias convencionais. No entanto, como foi especificado anteriormente, estas composições são particularmente interessantes, nomeadamente quando estão sob a forma nanoparticular, para uma administração parentérica.
Um outro aspecto da invenção refere-se, portanto, a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos, a título de matéria activa, um composto de acordo com a presente invenção nomeadamente sob a forma de nanopartícuias. Os derivados de acordo com a presente invenção podem estar aí associados com pelo menos um veículo farmacêuticamente aceitável. A título de exemplos de formulações farmacêuticas compatíveis com as composições de acordo com a invenção, podemos citar designadamente as seguintes: 10 injecções ou perfusoes intravenosas; - soluções salinas ou de água purificada; - composições para inalação; - composições por via ocular; - cápsulas, drageias e comprimidos que incorporam nomeadamente, a titulo de veículos, água, fosfato de cálcio, açúcares, tais como a lactose, a dactrose ou manitol, talco, ácido esteárico, amido, bicarbonato de sódio e/ou gelatina.
Quando os compostos são utilizados em dispersão numa solução aquosa, podem ser associados a excipientes de tipo agente sequestrante ou quelante, antioxidante, agentes modificadores do pH e/ou agentes tampão.
Bem entendido, as nanopartículas de acordo com a invenção são susceptiveis de conter à superfície uma multiplicidade de funções reactivas, à semelhança das funções hidroxilos ou aminas, por exemplo. É, pois, possível fixar a estas funções todo o tipo de moléculas, designadamente por ligações covalentes. A título ilustrativo e não limitativo deste tipo de moléculas susceptiveis de serem associadas às nanopartículas, podemos referir designadamente as moléculas de tipo marcador, os compostos susceptiveis de assegurar uma função de definição de alvos, assim como todos os compostos aptos a conferir-lhes características farmacocinéticas particulares. No que respeita a este último aspecto, podemos assim considerar a fixação em superfície destas nanopartículas dos derivados lipofílicos do polietilenoglicol, como por exemplo o polietilenogliolcolesterol ou a polietilenoglicol- 11 fosfatidiletanolamina. Com efeito, um revestimento de superfície à base de um tal composto é vantajoso para conferir uma permanência vascular aumentada em virtude de uma redução significativa da captura das nanopartículas pelos macrófagos hepáticos.
Por outro lado, é possível considerar a associação por via não covalente de compostos de acordo com a presente invenção e/ou das nanopartículas correspondentes com moléculas anexas tais como definidas anteriormente. Esta associação pode, por exemplo, estar relacionada com fenómenos de adsorção devidos nomeadamente a uma afinidade entre os compostos de acordo com a invenção e estas outras moléculas.
Assim, e como é ilustrado no Exemplo 4, o polietilenoglicol sob uma forma conjugada com colesterol pode ser associado a uma molécula de acordo com a presente invenção. Com efeito, tendo em conta a afinidade natural do esqualeno para o colesterol, o conjugado polietilenoglicolcolesterol associa-se, na circunstância, com um conjugado esqualeno-gemcitabina activo, conduzindo assim à formação de nanopartículas revestidas à superfície de polietilenoglicol. Por outro lado, e como foi referido anteriormente, o conjugado polietilenoglicolcolesterol actua vantajosamente, no processo de formação das nanopartículas de esqualeno-gemcitabina, como um tensioactivo devido ao seu comportamento anfifilo, e estabiliza, portanto, a solução coloidal, reduzindo assim a dimensão das nanopartículas formadas.
Para além dos compostos atrás citados, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter agentes de tipo conservantes, agentes molhantes, agentes solubilizantes, agentes de coloração, e perfumes. 12
Por razões evidentes, as quantidades em derivados de acordo com a invenção susceptíveis de serem utilizadas nomeadamente para fins anticancerigenos são susceptíveis de variar significativamente segundo o modo de utilização e a via escolhida para a administração.
Por exemplo, para um tratamento por via sistémica, destinado a um doente adulto, podemos encarar a administração de um derivado de acordo com a presente invenção numa dose diária de cerca de 0,1 a 150 mg/kg de peso corporal e mais particularmente de 1 a 40 mg/kg diários.
Em contrapartida, para uma administração tópica, podemos considerar a formulação de pelo menos um derivado de acordo com a presente invenção à razão de 0,1 a 40% em peso, ou mesmo mais, relativamente ao peso total da formulação farmacêutica considerada. É igualmente possível co-administrar pelo menos um derivado de acordo com a presente invenção com pelo menos uma outra matéria activa susceptível de ser igualmente benéfica relativamente à patologia considerada. A título representativo destas matérias activas, susceptíveis de serem combinadas com os derivados de acordo com a presente invenção, podemos citar designadamente outras moléculas ou macromoléculas anticancerígenas ou citostáticas (por exemplo sais de platina, antraciclinas, venenos do fuso mitótico, inibidores de topoisomerases, de quinases ou de metaloproteases) , agentes anti-inflamatórios de tipo corticóide (por exemplo dexametasona) ou não corticóide, ou ainda moléculas de actividade imunoadjuvantes (por exemplo anticorpos de actividade anticancerigena). A associação com a hipertermia utilizada em certas quimioterapias pode ser 13 considerada. Os derivados de acordo com a presente invenção podem igualmente ser combinados com terapêuticas cirúrgicas e/ou com radiações para o tratamento do cancro.
Os exemplos e figuras apresentados a seguir são-no a titulo ilustrativo e não limitativo do âmbito da invenção.
Figuras
Figura 1 : Representa a evolução da tensão superficial (γ) de soluções de gemcitabina (Gem), 4~(N)~ estearoilgemcitabina (C18gem) e 4~(N)~ esqualenoilgemcitabina (SQgem) em função da concentração das soluções.
Figura 2: Representa a evolução da tensão superficial (γ) de uma suspensão de nanopart iculas de SQgem (NP SQgem) em função da concentração.
Figura 3: Representa a viabilidade celular em função do tempo após incubação de nanopart iculas de SQgem 100 μΜ sobre duas linhagens celulares em presença e na ausência de insertos (teste MTT) (n=3).
Exemplo 1: Preparação da 4-(N) esqualenoilgemcitabina (SQgem) a) Síntese do ácido esgualénico (SQCOOH) A 11 ml de água destilada adiciona-se 1,16 ml de ácido sulfúrico; em seguida, adiciona-se lentamente 0,615 g (2,06 mmol) de Na2Cr207*2H2O a fim de obter ácido crómico. Dissolve-se 0,794 g (2,06 mmol) de aldeído esqualénico (SQCHO) (Ceruti M. et al. , J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1; 2002, 1477-1486) em 16 ml de éter dietílico sob agitação magnética, arrefecendo-se seguidamente o balão a 0°C. Em seguida, 14 adiciona-se, gota a gota, o ácido crómico à solução de SQCHO. A reacção é mantida sob agitação magnética a 0°C durante duas horas. 0 produto bruto é seguidamente purificado por lavagem da fase orgânica com água, e seguidamente por cromatografia flash sobre silica-gel com éter de petróleo/éter 95:5 como eluente. Rendimento: 35% (0,286 g, 0,714 mmol). 1H RMN (CD3COCH3 99,5% 300 MHz) δ: 5,11 (5H, m, CH vinílicos), 2,38 (2H, t, CR2CH2COOH) , 2,26 (2H, t, CT2CH2C00H) , 2,13-1,86. (16H, m, CH2 alilicos), 1,65-1,59 (15H, m, CH3 alílicos), 1,26 (3H, s, CH3 alilicos). CIMS (isobutano) m/z 401(100). EIMS m/z 400 (5), 357 (3), 331 (5), 289 (3), 208 (6), 136 (3), 81 (100). b) Síntese da 4-(N)-esgualenoilgemcitabina
Num balão de três tubuladuras munido de um fluxímetro, 0,209 g (0,522 mmol) de SQCOOH obtidos em a) dissolvidos em 1 ml de tetra-hidrofurano (THF) anidro e seguidamente 0,053 g (0,522 mmol) de trietilamina (TEA) dissolvidos em 0,5 ml de THF anidro são adicionados sob agitação magnética e com uma corrente de árgon. 0 balão é seguidamente arrefecido a -15°C. À mistura reaccional adiciona-se, gota a gota, 0,057 g (0,522 mmol) de etilclorof ormiato, dissolvidos em 2,15 ml de THF anidro. Ao fim de 20 minutos a -15° C, adiciona-se 0,137 g (0,522 mmol) de gemcitabina dissolvidos em 2,72 ml de dimetilformamida (DMF) e a temperatura é aumentada até +5°C e finalmente até à temperatura ambiente. A reacção é acompanhada por cromatografia de camada fina (diclorometano/acetona 50:50) e mantida sob agitação magnética durante vários dias até à formação da amida. Seguidamente, o produto bruto é purificado por cromatografia 15 flash sobre sílica-gel com uma mistura diclorometano/acetona 95:5 como eluente. Rendimento: 55% (0,185 g, 0,287 mmol). 1H RMN (piridina-d5 99,5 % 300 MHz) δ: 12,05 (1H, s, NHCO )/ 8,77 (1H, d, CH-6), 7,74 (1H, d, CH-5) , 6,99 (1H, t, CH-1' ) , 5,30-5,02 (1H, m, CH-3' e 5H , m, CH vinílicos), 4,47-4, 31 (3H, m, CH-4' e CH2-5'), 2,81 (2H, t, NHCOCH2), 2, 53 (2H, t, NHCOCH2Ci72 ) , 2,18-2,00 (16H, m, CH2 alílicos), 1,68-1, 55 (18H, m, CH3 alílicos) . CIMS (isobutano) m/z 646 (100). EIMS m/z 645 (10), 577 (8), 523 (7), 509 (18), 494 (10), 454 (15), 429 (24), 372 (100) . c) Preparação das nanopartículas constituídas por 4-(N) -esgualenoilgemcitabina
As partículas constituídas por SQgem são obtidas de acordo com a técnica da nanoprecipitação descrita em Fessi H. et al, Int. J. Pharm., 55; 1989, R1-R4. Uma amostra de uma solução a 10 mg/ml de SQgem em etanol é retirada e adicionada a acetona de acordo com a concentração desejada e de forma a obter um total de 2 ml de fase orgânica. Esta solução de SQgem na mistura etanol/acetona é seguidamente adicionada a 4 ml de água MilliQ® sob agitação magnética. As partículas formam-se instantaneamente. Após evaporação sob vazio dos solventes orgânicos, obtém-se uma suspensão de partículas coloidais estáveis de SQgem. A suspensão deve ser conservada a +4°C. 16
Exemplo 2: Caracterização físico-química das partículas a)Determinação da dimensão das nanopartículas 0 controlo da dimensão das partículas coloidais obtidas no Exemplo 1 é efectuado por difusão quase elástica da luz com um nanosizer (Coulter® N4MD, Coulter Electronics, Hialeah, USA) .
As suspensões coloidais são diluídas em água MilliQ® a fim de que o número de partículas por ml seja adaptado à aparelhagem de medida. A dimensão das nanopartículas está compreendida entre 100 e 200 nm. Ela é controlada por diferentes concentrações em SQgem utilizadas no processo de nanoprecipitação descrito no Exemplo 1. Os resultados obtidos são apresentados no Quadro 1 .
Quadro 1
Concentração de Diâmetro Desvio- índice SQgem na suspensão hidrodinâmico padrão de final (mg/ml) médio (nm) polidispersão 1 126,2 43,5 0,26 2 150,4 37, 7 0,09 4 171,3 40,8 0,08 b) Medida da tensão superficial de soluções de 4-(N)-esgualenoilgemcitabina e estudo da sua estabilidade A tensão superficial de uma solução aquosa de SQgem com diferentes concentrações é medida, a superfície constante, 17 utilizando um tensiómetro de lâmina de Wilhelmy, e comparada com a de uma solução de gemcitabina (Gem) e de 4-(N) -estearoilgemcitabina (C18gem) (Myhren F. et, al., Gemcitabine derivatives, US patent n° 2002/0042391).
Para preparar as diferentes diluições de SQgem et de C18gem é necessário partir de uma solução etanólica; a percentagem de etanol na solução final é de 10% (a presença de etanol baixa a tensão superficial da água de 72 mN/m para cerca de 50 mN/m). Os resultados são apresentados na Figura 1.
Verifica-se que só a SQgem diminui a tensão superficial com uma concentração de 4xl0~6 Μ, o que corresponde exactamente à formação das nanopartícuias. A estabilidade das partículas de SQgem à diluição foi igualmente avaliada pela medida da tensão superficial com área constante de diferentes diluições de uma suspensão de partículas de SQgem. Ela é ilustrada pela Figura 2.
Exemplo 3: Determinação da actividade antitumoral das partículas de 4-(N) -esqualenoilgemcitabina A actividade citotóxica da SQgem é avaliada em duas linhagens celulares tumorais humanas (KB3-1, cancro da naso-faringe e MCF-7, cancro da mama) por exposição à SQgem durante 72 horas e comparada com a actividade da gemcitabina.
As linhagens são mantidas em meio DMEM com 10% de soro de vitelo fetal, glutamina 2 mM, antibióticos 50 mg/1, a 37 "C, 5% C02, 95% de humidade. As células são colocadas em cultura numa placa de 96 poços a lxl04/poço; ao fim de 24 horas, diferentes diluições de gemcitabina e de partículas de SQgem são adicionadas e incubadas durante 72 horas. A viabilidade celular é seguidamente determinada pelo teste MIT. Os 18 resultados são expressos em CI50, que é a concentração de moléculas à qual 50% das células estão vivas.
Os resultados obtidos são apresentados no Quadro II. Eles mostram claramente que as nanopartículas de SQgem são 5 a 7 vezes mais citotóxicas do que a molécula de gemcitabina.
Quadro II
Cl5o(pM) após 72 horas KB3-1 MCF-7 Gemcitabina 50,8±49,8 29,0±13,9 SQgem 8,8±4,1 4,8±3,9 A actividade citotóxica da SQgem em tempos diferentes foi igualmente avaliada por incubação de nanopartículas de SQgem 100 μΜ em duas linhagens celulares em presença e na ausência de insertos (0,02 μπι) (teste MTT) (n=3).
Os resultados obtidos são apresentados na Figura 3. Observa-se que a actividade anticancerígena da SQgem não é reduzida relativamente aos ensaios de citotoxicidade na ausência de inserto.
Exemplo 4: Preparação de nanopartículas de 4-(N)-esqualenoil-gemcitabina pegiladas
Dissolve-se 2 mg de 4-(N)-esqualenoilgemcitabina e 1,4 mg de colesterol acoplado ao polietilenoglicol (Chol-PEG CHOLESTEROL PEGYLE, SUNBRIGHT CS-020) em 1 mL e acetona. Esta fase orgânica é adicionada a 2 mL de água MilliQ® sob agitação magnética. Após evaporação sob vazio da acetona, 19 obtém-se uma suspensão de nanopartícuias estáveis. A dimensão com o protocolo e o potencial zeta das nanoparticulas, avaliada de acordo descrito no exemplo 2, é de cerca de 75 nm de -32,7 mV. 09-11-2011 20

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Nanopartícuias de um derivado da 2', 2'-difluoro-2'-desoxicitidina de fórmula geral (I):
    HN-R, na qual Ri, R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um radical acilo hidrocarbonado pelo menos Cis aciclico, não-linear, insaturado e de conformação tal que é capaz de conferir ao mencionado composto de fórmula geral (I) uma forma compacta num meio solvente polar, sendo o referido radical hidrocarbonado um radical esqualenoilo ou derivado deste, e sendo pelo menos um dos grupos Ri, R2 e R3 diferentes de um átomo de hidrogénio.
  2. 2. Nanoparticulas de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo facto de o referido radical acilo hidrocarbonado ser um radical esqualenoilo.
  3. 3. Nanoparticulas de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizadas pelo facto de os referidos derivados compreenderem um radical hidrocarbonado como radical Ri. 1
  4. 4. Nanopartículas de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizadas pelo facto de o referido derivado corresponder à fórmula geral (IA):
    na qual R2 e R3 são como o definido na reivindicação 1 e R'i representa um radical esqualenoílo ou um derivado deste.
  5. 5. Nanopartículas de acordo com a reivindicação 3, caracterizadas pelo facto de R2 e R3 representarem ambos um átomo de hidrogénio.
  6. 6. Nanopartículas de 4-(N)-esqualenoilgemcitabina.
  7. 7. Nanopartículas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizadas pelo facto de terem uma dimensão média entre 30 nm e 500 nm.
  8. 8. Nanopartículas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizadas pelo facto de estarem associadas a pelo menos um derivado lipofílico do polietilenoglicol.
  9. 9. Nanopartículas de acordo com a reivindicação 8, caracterizadas pelo facto de o referido derivado lipofílico do polietilenoglicol ser o polietilenoglicolcolesterol. 2
  10. 10. Processo de preparação de nanopartícuias de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de compreender pelo menos: a solubilização de pelo menos um derivado da 2',2'-difluoro-2'-desoxicitidina de fórmula geral (I):
    (I) na qual Ri, R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um radical acilo hidrocarbonado pelo menos Cis aciclico, não-linear, insaturado e de conformação tal que é capaz de conferir ao mencionado composto de fórmula geral (I) uma forma compacta num meio solvente polar, sendo o referido radical hidrocarbonado um radical esqualenoilo ou derivado deste, e sendo pelo menos um dos grupos Ri, R2 e R3 diferentes de um átomo de hidrogénio, em pelo menos um solvente orgânico numa concentração suficiente para obter, com a adição da correspondente mistura, com agitação, a uma fase aquosa, a formação instantânea de nanoparticulas em suspensão na referida fase aquosa, e, se for caso disso, - o isolamento das ditas nanoparticulas. 3
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o referido derivado ser tal como o definido nas reivindicações 2 a 6.
  12. 12. Processo de acordo com as reivindicações 10 ou 11, caracterizado pelo facto de ser realizado na ausência de tensioactivo.
  13. 13. Processo de acordo com as reivindicações 10, 11 ou 12, caracterizado pelo facto de ser realizado na presença de um derivado lipofilico do polietilenoglicol.
  14. 14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de o referido derivado lipofilico do polietilenoglicol ser o polietilenoglicolcolesterol.
  15. 15. Composição farmacêutica compreendendo como substância activa pelo menos nanoparticulas de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9 em combinação com pelo menos um veículo farmacêuticamente aceitável.
  16. 16. Nanopartículas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, enquanto agentes anticancerígenos.
  17. 17. Nanopartículas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, enquanto agentes antivirais.
  18. 18. Utilização das nanopartículas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para a preparação de uma composição farmacêutica dotada de actividade anticancerigena e antiviral. 09-11-2011 4
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