CN102335436B - 吉西他滨衍生物纳微粒 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及吉西他滨衍生物纳微粒，角鲨烯酸或角鲨烯酰基衍生物形成的纳米微粒以及包括它们的药物组合物。本发明还涉及角鲨烯酸或角鲨烯酰基的不饱和、非直链、非环的至少C18含烃衍生物(其能在极性溶剂介质中呈致密形态)在配制至少一种呈纳米微粒状态的、其分子量高于100Da的具有极性性质的活性组分中的用途，所述活性组分为核苷或类似物。
Description
本申请是申请日为2005年6月23日，国际申请号PCT/FR2005/050488，国家申请号为200580021877.8，发明名称为“吉西他滨衍生物纳微粒”的申请的分案申请。
本发明的目的是提出新的2′，2′-二氟-2′-脱氧胞苷衍生物(吉西他滨)，这些新衍生物对于它们以纳米粒子状态成形能力是特别有意义。
吉西他滨是一种抗肿瘤剂，脱氧胞苷的类似物，抗结肠、肺、胰腺、乳房、膀胱、卵巢癌类等固体肿瘤活性剂(Hertel L.W.等人，《癌研究》(《Cancer Res.》)，50；1990，4417-4422和Plunkett W.等人，《抗癌药物》(Anticancer Drugs)，6(补编6)；1995，7-13)。它的化学结构与阿糖胞苷(Ara-C)的化学结构类似，只是有两个位于糖脱氧核糖2′位的对称氟原子。这种不同的结构的有利作用在于与阿糖胞苷相比增加了吉西他滨分子的亲油性和膜渗透性，因此使它的毒性更高(Heinemann V.等人，《癌研究》，48；1988，4024-4031)。吉西他滨的作用机制解释如下。
在细胞内水平通过脱氧胞苷-激酶的作用由5′位的磷酸化激活吉西他滨，于是它转变成其三磷酸酯衍生物。这个衍生物这时以复制方式嵌入DNA链中，并且作为结果链伸长停止，细胞死亡(Plunkett W.等人，《Semin.Oncol.》，22(4 Suppl.11)；1995，3-10)。
然而，通过主要位于血、肝和肾脏中的脱氧胞苷脱氨酶的作用同时使吉西他滨代谢成其尿嘧啶衍生物，它显得完全没有活性(Heinemann V.等人，《癌研究》，52；1992，533-539)。因此，通过静脉内途径给药吉西他滨时，考虑到它显著降低的血浆半衰期，它不具有最佳的抗癌活性(Stomiolo A.M.等人，《Semin.Oncol.》，24(2Suppl.7)；1997，S7-2-S7-7)。
为了防止吉西他滨受到这种脱氨基作用，曾提出以共价方式将其在4位的氨基与无环链偶合起来。在专利EP 986570中特别考虑了这种选择，该专利描述了吉西他滨酯和酰胺，其中3′-和/或5′-OH基团和/或N4-含胺基团是用C18-C20饱和或单饱和链衍生的。但是，在这种情况下达到与吉西他滨相比，这些亲脂衍生物所观察到的抗癌活性增加，不利于它们在含水介质中的溶解度。事实上，考虑到它们的非常亲脂特性，这些衍生物被证实很难与静脉内给药相容。
本发明的目的是明确地提出新的吉西他滨衍生物，它们具有比吉西他滨高的抗癌活性，因为对代谢作用有意义的稳定性和延长的血浆半衰期，而且它还与不经肠的，特别静脉内给药相容。
更确切地，本发明按照第一个方面涉及下式(I)2′，2′-二氟-2′-脱氧胞苷衍生物：
式中：
R1、R2和R3，相同或不同，彼此独自代表氢原子或至少C18含烃酰基，具有如此构象，以致它能使所述的式(I)化合物在极性溶剂介质中特别具有纳米粒子类的致密形态，R1、R2和R3基团中至少一个基团不同于氢原子。
本发明按照另一个方面涉及本发明的吉西他滨衍生物纳米粒子。
本发明按照另一个方面涉及这些纳米粒子的制备方法，其特征在于它包括：
-本发明的吉西他滨衍生物在至少一种有机溶剂中溶解，在搅拌下把得到的混合物加到含水相中时，其衍生物浓度足以达到在所述的含水相中瞬时生成悬浮状的所述衍生物纳米粒子，以及如果必要，
-分离所述的纳米粒子。
本发明按照另一个方面还涉及这些衍生物和纳米粒子在制备具有抗癌或抗病毒活性的药物组合物中的用途。
它还涉及药物组合物，它含有至少一种本发明的衍生物，特别呈纳米粒子形式的本发明衍生物作为活性物质。
最后，本发明还涉及角鲨烯酸或其衍生物中的一种衍生物在配制具有极性性质的活性组分以及特别为纳米粒子状态的核苷或类似物中的用途，所述活性组分的分子量高于或等于100Da，特别地高于150Da，更特别地高于200Da。这种用途特别地牵涉至少一个角鲨烯酸分子或其中一个衍生物与所考虑的活性组分分子的偶合，特别是共价偶合。
出乎意料地，本发明人如此观察到，吉西他滨与至少一种至少C18含烃衍生物分子的这种共价偶合，在这种含烃衍生物具有能在极性溶剂介质中呈密集形式成形的构象的条件下，能够得到吉西他滨基纳米粒子。
这些吉西他滨衍生物因许多理由是有利的。
由于它们非常疏水和不溶于水的特性，所以它们能通过纳米沉淀而以微粒状态自发地成形。
考虑到它们的微粒尺寸小，它们以含水悬浮液形式通过静脉内途径是可给药的，因此是与血管微循环相容的。
本发明考虑的这些C18含烃衍生物一般通过共价键固定在吉西他滨的3′-和/或5′-OH基团和/或4-氨基基团上。
这些不饱和的、非直链的非环含烃衍生物非常特别适合于本发明，尤其具有萜烯衍生物图象的所述衍生物，例如像角鲨烯及其衍生物。
有利地，这种含烃衍生物是羧酸。在任何情况下，这个共价键在3′或5′-OH基团的情况下更特别地是酯性质的，在4-氨基基团的情况下是酰胺性质的。
当然，本发明的吉西他滨衍生物可以是包括两次衍生作用，甚至三次衍生作用的衍生物，它们可以是相同的或不同的。
根据本发明的一个特别具体实施方案，本发明的衍生物在4-氨基基团具有至少一个含烃酰基衍生物。这时它可用R1基表示。
更特别地，本发明的吉西他滨衍生物满足下式(IA)：
式中R2和R3如前面所定义，R′1代表角鲨烯酰基及其衍生基。
在本发明的意义上，术语角鲨烯酰基衍生物应该理解是覆盖角鲨烯酰基的取代衍生物，只要这个或这些取代基的存在对该基起源构象没有有意义的影响。换句话说，使用这个基以及极性溶剂时，从某个浓度开始，它应该保持其被致密、造成表面张力显著降低或表面张力快速降低的能力。图1或2具体地描述了这种现象。
更特别地，R2和R3这时可以表示氢原子。
本发明非常特别地涉及4-(N)-角鲨烯酰基吉西他滨衍生物(SQgem)。
出乎意料地，本发明人如此观察到，本发明的这些衍生物含有作为含烃基的角鲨烯酰基时，它们应对溶剂的极性、角鲨烯图象特别敏感。他们于是观察到，采用这些吉西他滨衍生物与例如具有水图象的极性溶剂，应导致自发生成纳米级的微粒，因此有利地与静脉内给药相容。
已证明借助例如在Fessi H.等人，《Int.J.Pharm.》，55；1989，R1-R4中描述的经典纳米沉淀技术可获得本发明的吉西他滨衍生物纳米粒子。
更确切地，将本发明的衍生物溶于具有丙酮和/或乙醇图象的有机溶剂中可得到本发明的这些纳米粒子。在搅拌下，把如此得到的混合物加到在一种或多种表面活性剂存在或不存在的含水相中即刻导致生成期望的纳米粒子。
有利地，该方法在得到本发明的纳米粒子时不要求一定要有一种或多种表面活性剂。这种性质是特别重要的，只要没有被证实大量的表面活性剂与在活体内的应用是相容的。
然而，应该理解在本发明的范围内期望使用一般有利地没有任何毒性的表面活性剂。这类表面活性剂在形成纳米粒子时还可以允许达到更小的尺寸。作为能用于本发明的这类表面活性剂的实例，特别可以列举聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、磷脂衍生物和聚乙二醇亲脂衍生物。作为聚乙二醇亲脂衍生物，例如可以提到聚乙二醇胆固醇。
作为聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物实例，更特别地可以列举聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯三嵌段共聚物，也称之或它们具体地是BASF公司销售的产品。与这些组的共聚物类似，还可以使用它们是由(聚氧化丙烯基)疏水链段、亲水链段(聚氧化乙烯基)和由乙二胺结构单元衍生的中心部分组成的。
这种微粒胶体悬浮液可以原样保存，甚至可以蒸发以浓缩本发明的纳米粒子。
一般而言，如此得到的纳米粒子具有重均尺寸30-500nm，特别地50-250nm，尤其70-200nm，甚至100-175nm，其尺寸是采用光散射法使用N4MD分级机，Coulter Electronics，Hialeah，USA测量的。
本发明衍生物导致形成纳米粒子的这种能力显然是这些衍生物在含水介质中具有特别性质的结果。因此，如由下面描述实施例所得出的，4-(N)-角鲨烯酰基吉西他滨衍生物被证明在含水介质中具有与吉西他滨或4-(N)-硬脂酰基吉西他滨衍生物非常不同的性质。仅仅本发明的衍生物导致水的表面张力显著降低。
本发明人还观察到，通过这种纳米沉淀时使用吉西他滨衍生物的量有可能控制这些微粒的尺寸。事实上，增加4-(N)-角鲨烯酰基吉西他滨一般会引起这种尺寸的增加，反之也然，如由下面的实施例2所得出的。另外，如前面所提到的，在一种或多种表面活性剂存在下生成纳米粒子时也可以控制这个尺寸。
还被证明本发明的这些衍生物的抗肿瘤活性远高于吉西他滨的抗肿瘤活性。因此，下面列出的这些结果清楚地表明，已证明4-(N)-角鲨烯酰基吉西他滨纳米粒子的毒性比吉西他滨高5-7倍。
如前面明确指出的，这些本发明化合物以种种理由因此被证实是有利的，首先吉西他滨在4-氨基位官能化能够有效地防止含胺官能受到脱氧胞苷脱氨酶的作用，一旦通过静脉内给药时，这种酶自然地是对吉西他滨降低血浆半衰期负责。
不过，这种保护作用可能借助细胞酶的作用同时有效地被消除，因此导致释放吉西他滨。
另外，根据本发明吉西他滨与含烃衍生物结合，更具体地与角鲨烯酸结合，使吉西他滨分子具有一些物理-化学特性，这些特性足以使它具有通过纳米沉淀形成微粒的能力，即其尺寸被证明对于肠胃外给药，特别通过静脉内途径给药是一致的。
本发明的衍生物还可以采用任何合适的途径给药。不过，如前面明确指出的，特别当这些组合物呈肠胃外给药的纳米粒子形式时，它们是特别有意义的。
本发明的另一个方面因此涉及药物组合物，它含有至少一种本发明的化合物，特别是呈纳米粒子形式的本发明化合物作为活性物质。本发明的衍生物可以与至少一种在药物上可接受的赋形剂并用。
作为与本发明组合物相容的药物配方实例，特别可以列举：
-静脉内注射液或灌注液；
-盐水或纯净水溶液；
-吸入组合物；
-眼用组合物；
-胶囊、糖衣丸剂和胶囊药剂，其中主要加入作为赋形剂水、磷酸钙、糖，例如果糖、dactrose或甘露醇，滑石、硬脂酸、淀粉、碳酸氢钠和/或明胶。
使用在含水溶液中呈分散状的组合物时，它们可以与多价螯合剂或螯合剂、抗氧化剂、调节pH的试剂和/或缓冲剂类的赋形剂并用。
本发明的纳米粒子当然能在表面有许多的反应性官能团，例如具有羟基或含胺官能团图象的反应性官能团。因此可考虑的是在这些官能团上固定任何种类的分子，特别是通过共价键固定这些分子。
作为能与这些纳米粒子结合的这类分子的非限制性说明，特别可以列举标记物类分子、能保证靶功能的化合物，以及能使它们具有特定药物代谢动力学特性的任何化合物。涉及到这后一方面，于是可以考虑在表面上固定这些亲脂聚乙二醇衍生物纳米粒子，例如像聚乙二醇胆固醇或聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺。以这样一种化合物为基的表面糖衣对于因显著降低肝巨噬细胞捕获纳米粒子而使血管密度增加事实上是有利的。
还可能考虑本发明的化合物和/或相应的纳米粒子与例如前面定义的附属分子通过非共价途径结合。这种结合特别由于本发明化合物与这些其它分子之间的亲合性例如使得吸附现象更突出。
于是，如在实施例4中所说明的，呈与胆固醇共轭形式的聚乙二醇可以与本发明的分子结合。事实上，考虑到角鲨烯对胆固醇的自然亲合性，共轭的聚乙二醇胆固醇在此情况下与活性角鲨烯-吉西他滨共轭体结合，于是导致在表面形成被聚乙二醇覆盖的纳米粒子。另外，如前面所提到的，在角鲨烯-吉西他滨纳米粒子形成过程中，共轭的聚乙二醇胆固醇因其两亲特性则有利地起到表面活性剂的作用，因此稳定这种胶体溶液，于是降低所形成纳米粒子的尺寸。
除了上述化合物外，本发明的药物组合物可以含有防腐剂、润湿剂、增溶剂、着色剂类的剂以及香料。
由于明显的理由，根据使用方式和给药预定途径，特别在抗癌结束后能使用本发明衍生物的量是能进行有意义地改变的。
例如对于通过系统途径用于成人类病人的治疗时，可以考虑使用本发明的衍生物，其剂量是每天约0.1-150mg/kg体重，更特别地每天1-40mg/kg。
另一方面，对于外用药，可以考虑配制至少一种本发明的衍生物，其量是以考虑药物配方的总重量计0.1-40重量％，甚至更高。
至少一种本发明的衍生物与至少一种对于所考虑病理可能也是有益的其它活性物质共给药也是可能的。
作为能与本发明衍生物结合使用的这些活性物质代表，特别可以列举其它抗癌分子或大分子或细胞分裂抑制剂(例如铂盐、antracyclines、有丝分裂纺垂体毒素、拓扑异构酶、激酶或金属蛋白酶抑制剂)、肾上腺皮质激素(例如地塞米松)或非肾上腺皮质激素类消炎剂，或具有免疫佐剂活性的分子(例如具有抗癌活性的抗体)。可以考虑与某些化疗中采用的高热并用。本发明的衍生物还可以与用于治疗癌的外科治疗和/或放射治疗结合起来。
本发明的另一个方面涉及角鲨烯酸或其衍生物中的一种在配制具有极性性质的活性组分中的用途，其分子量高于或等于100Da，特别地高于150Da，更特别地高于200Da，尤其在配制为纳米粒子形态的核苷或类似物中的用途。事实上，本发明人已证明，以共价方式与角鲨烯衍生物缔合的抗病毒核苷可以形成纳米粒子。实施例6、7和8更具体地说明了这一方面。
作为根据本发明能配制的抗病毒核苷或结构类似物的非限制性说明，特别可以列举地达诺新、齐多夫定和阿昔洛韦，但也可以列举扎西胞苷、更昔洛韦、伐昔洛韦、司他夫定、拉米夫定、阿波卡韦、恩曲他滨、氨多索韦(amdoxovir)、2′-脱氧-3′-氧杂4′-巯基胞苷(2′-deoxy-3′-oxa-4′-thiocytidine，dOTC)或甚至西多福韦(sidophovir)。
作为本发明范围非限制性说明提出了下面列出的实施例和数据。
图
图1：它表示吉西他滨(Gem)、4-(N)-硬脂酰基吉西他滨(C18gem)和4-(N)-角鲨烯酰基吉西他滨(SQgem)溶液的表面张力(γ)随溶液浓度的变化。
图2：它表示SQgem(NP SQgem)纳米粒子悬浮液的表面张力(γ)随溶液浓度的变化。
图3：它表示在有或没有插入片段(MTT试验)(n＝3)时，使用两种细胞系在100μM SQgem纳米粒子培养后，细胞成活力随时间的变化。
实施例1：4-(N)-角鲨烯酰基吉西他滨(SQgem)的制备
a)合成角鲨烯酸(SOCOOH)
往11ml蒸馏水添加1.16ml硫酸；然后轻轻地添加0.615g(2.06mmol)Na2Cr2O7-2H2O，以便得到铬酸。在磁搅拌下把0.794g(2.06mmol)角鲨烯酸酐(SQCHO)(Ceruti M.等人，《J.Chem.Soc，Perkin Trans》，1；2002，1477-1486)溶于16ml乙醚中，然后把该圆底烧瓶冷却到0℃。其次，往SQCHO溶液滴加铬酸。在0℃与磁搅拌下保持其反应两小时。这种粗制产物再用水洗涤有机相，然后采用闪式硅胶色谱法，使用石油醚/乙醚95∶5作为洗脱剂进行纯化。产率：35％(0.286g，0.714mmol)。
1HRMN(CD3COCH399.5％ 300MHz)δ：5.11(5H，m，乙烯CH)、2.38(2H，t，CH2CH2COOH)、2.26(2H，t，CH2CH2COOH)、2.13-1.86(16H，m，烯丙基CH2)、1.65-1.59(15H，m，烯丙基CH3)、1.26(3H，s，烯丙基CH3)。
CIMS(异丁烷)m/z 401(100)。
EIMS m/z 400(5)、357(3)、331(5)、289(3)、208(6)、136(3)、81(100)。
b)合成4-(N)-角鲨烯酰基吉西他滨
在装有流量计的三颈圆底烧瓶中，把0.209g(0.522mmol)在a)得到的SQCOOH溶于1ml无水四氢呋喃(THF)中，然后在磁搅拌与氩气流下添加溶于0.5ml无水THF中的0.053g(0.522mmol)三乙胺(TEA)。再将该圆底烧瓶冷却到-15℃。往该反应混合物中，滴加0.057g(0.522mmol)溶于2.15ml无水THF中的氯甲酸乙酯。在-15℃下20分钟后，添加0.137g(0.522mmol)溶于2.72ml二甲基甲酰胺(DMF)的吉西他滨，该温度升至+5℃，最后升到室温。采用薄层色谱法(二氯甲烷/丙酮50∶50)跟踪该反应，该反应在磁搅拌下进行几天直到生成酰胺。这种粗制产物再采用闪式硅胶色谱法，使用二氯甲烷/丙酮95∶5作为洗脱剂进行纯化。产率：55％(0.185g，0.287mmol)。
1H RMN(吡啶-d5 99.5％ 300MHz)δ：12.05(1H，s，NHCO)、8.77(1H，d，CH-6)、7.74(1H，d，CH-5)、6.99(1H，t，CH-1′)、5.30-5.02(1H，m，CH-3′和5H，m，乙烯CH)、4.47-4.31(3H，m，CH-4′和CH2-5′)、2.81(2H，t，NHCOCH2)、2.53(2H，t，NHCOCH2CH2)、2.18-2.00(16H，m，烯丙基CH2)、1.68-1.55(18H，m，烯丙基CH3)。
CIMS(异丁烷)m/z 646(100)。
EIMS m/z 645(10)、577(8)、523(7)、509(18)、494(10)、454(15)、429(24)、372(100)。
c)制备由4-(N)-角鲨烯酰基吉西他滨组成的纳米粒子
根据在Fessi H.等人，《Int.J.Pharm.》，55；1989，R1-R4中描述的纳米沉淀技术得到由SQgem组成的微粒。按照所希望的浓度取10mg/ml SQgem乙醇溶液试样并添加到丙酮中，以这样一种方式得到总共2ml有机相。在磁搅拌下，把这种SQgem在乙醇/丙酮混合物中的溶液添加到4ml水中。即刻形成了这些微粒。在真空蒸去有机溶剂后，得到了稳定的SQgem胶体微粒悬浮液。该悬浮液应该保存在+4℃下。
实施例2：微粒的物理-化学表征
a)测定纳米粒子尺寸
使用分级机(N4MD，Coulter Electronics，Hialeah，USA)通过光的准弹性散射控制实施例1得到的胶体微粒的尺寸。
这些胶体悬浮液稀释在水中，以便每ml的微粒数应适合于测量仪器。
纳米粒子尺寸是100-200nm。通过在实施例1描述的纳米沉淀方法中使用不同浓度的SQgem控制其尺寸。得到的结果列于下表I中。
表I
b)测量4-(N)-角鲨烯酰基吉西他滨溶液的表面张力与其稳定性研究
使用Wilhelmy薄片式表面张力计，在不变的表面上测量不同浓度SQgem水溶液的表面张力，并与吉西他滨(Gem)和4-(N)-硬脂酰基吉西他滨(C18gem)溶液的表面张力进行比较(Myhren F.等人，吉西他滨衍生物，US专利号2002/0042391)。为了制备不同稀释度的SQgem和C18gem，需要使用乙醇溶液；在该最后溶液中的乙醇百分浓度是10％(乙醇的存在使水的表面张力从72mN/m降低到约50mN/m)。图1示出这些结果。
应该指出，仅仅SQgem在浓度4×10-6M降低表面张力，这严格地相应于形成纳米粒子。
通过测量不同稀释度的SQgem微粒悬浮液不变面积的表面张力评价了在该稀释液中SQgem微粒的稳定性。图2说明了这种稳定性。
实施例3：测定4-(N)-角鲨烯酰基吉西他滨微粒的抗肿瘤活性
使用两种人的肿瘤细胞系(KB3-1，鼻咽癌和MCF-7，乳腺癌)，通过与SQgem接触72小时评价SQgem的细胞毒素活性，并且与吉西他滨活性进行比较。在DMEM介质中在37℃、5％CO2、95％湿度下保存这些细胞系，其介质含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50mg/l抗生素。在96孔板中以1×104/孔接种这些细胞；在24小时后，添加不同稀释度的吉西他滨和SQgem微粒，培养72小时。然后通过MTT试验测定了细胞生存力。这些结果以CI50表示，它是50％细胞为活的时的分子浓度。
这些得到的结果列于下表II中。它们清楚地表明这些SQgem纳米粒子的细胞毒素比吉西他滨分子高5-7倍。
表II
在有或没有插入片段(0.02μm)(MTT试验)(n＝3)时，使用两种细胞系，通过培养100μM SQgem纳米粒子也能评价在不同时间SQgem细胞毒素活性。
图3列出这些得到的结果。应该指出，与没有插入片段的细胞毒素试验相比没有降低SQgem的抗癌活性。
实施例4：制备peggylées 4-(N)-角鲨烯酰基吉西他滨纳米粒子
2mg4-(N)-角鲨烯酰基吉西他滨和1.4mg与聚乙二醇偶合的胆固醇(Chol-PEG CHOLESTEROL PEGYLE，SUNBRIGHT CS-020)溶于1mL丙酮中。在磁搅拌下，把这个有机相加到2mL水中。在真空蒸去丙酮后，得到稳定的纳米粒子悬浮液。根据实施例2描述的方案评价的纳米粒子尺寸是约75nm，ζ电位-32.7mV。
实施例5：制备由4-(N)-角鲨烯酰基阿糖胞苷(SQara-C)组成的纳米微粒
按照实施例1关于4-(N)-角鲨烯酰基吉西他滨所描述的方法，通过与阿糖胞苷的反应，使用角鲨烯酸合成4-(N)-角鲨烯酰基阿糖胞苷。根据这种纳米沉淀技术，如关于SQgem微粒所描述的纳米沉淀技术，得到由SQara-C组成的微粒，在最后悬浮液中SQara-C浓度为1mg/ml(多分散性指数：0.168)时，平均流体动力学直径是110.4±34.1nm。
实施例6：合成5′-角鲨烯酰基-地达诺新纳米微粒；(2S，5R)-((4，8，13，17，21-
五甲基-二十二碳-4，8，12，16，20-五烯酸-5-(6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃
-2-基甲酯
往31mg(4，8，13，17，21-五甲基-二十二碳-4，8，12，16，20-五烯酸(SqCO2H，0.15mmol)在无水二甲基甲酰胺(1.2mL)中的溶液添加28mg N-羟基苯并三唑(0.18mmol)、36mg地达诺新(ddI，0.15mmol)、70mg六氟硼酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基脲(0.18mmol)和最后62mg二异丙基乙胺(0.5mmol)。该混合物在氮气气氛下在20℃搅拌84h，然后减压浓缩(0.05Torr)。该残留物溶于5mL饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯(3×10mL)提取。有机相用NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，再真空浓缩。该残留物采用硅胶色谱法进行纯化(CH2Cl2/MeOH：92/8)，得到37mg 5′-角鲨烯酰基地达诺新(Rdt 58％)，为无色无定形固体形式。
IR(cm-1)3550-2700、2921、2856、1734、1691、1590、1548、1449、1380、1261。
1H RMN(200MHz，CDCl3)δ：13.0(宽s，1H)、8.18(s，1H)、8.08(s，1H)、6.38(t，J＝4.2Hz，1H)、5.17-5.00(m，5H)、4.40-4.20(m，3H)、2.60-1.90(m，24H)、1.67(s，3H)、1.60(宽s，15H)。
13C RMN(50MHz，CDCl3)δ：173.27(CO2)、159.20(CO)、148.34(C)、144.3(CH)、138.60(CH)、135.23(C)、135.03(C)、135.00(C)、133.09(C)、131.31(C)、125.56(CH)、125.38(C)、125.54(CH)、124.53(CH)、124.40(2CH)、85.94(CH)、79.60(CH)、65.07(CH2)、39.86(CH2)、39.83(CH2)、39.68(CH2)、34.67(CH2)、33.12(CH2)、33.01(CH2)、28.39(CH2)、28.38(CH2)、29.9(CH2)、26.83(CH2)、26.79(CH2)、26.28(CH2)、25.77(CH3)、17.77(CH3)、16.51(2CH3)、16.10(CH3)、16.00(CH3)。
使用EDCI作为偶合剂可以得到同样的化合物，其产率10％，而角鲨酰基酰基氯与ddI缩合得到该化合物，其产率15％。
根据实施例2描述的方案评估微粒尺寸。平均流体动力学直径是152nm，其测定标准偏差34.4nm，多分散性指数0.1。
实施例7：合成5′-角鲨烯酰基-齐多夫定纳米微粒；(2S，3S，5R)-4，8，13，17，21-
五甲基-二十二碳-4，8，12，16，20-五烯酸3-叠氮基-5-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢
-2H-嘧啶-1-基)-四氢-呋喃-2-基-甲酯
往50mg(4，8，13，17，21-五甲基-二十二碳-4，8，12，16，20-五烯酸(SqCO2H，0.15mmol)在无水二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液添加45mg N-羟基苯并三唑(0.29mmol)、79mg齐多夫定(AZT，0.24mmol)、113mg六氟硼酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(0.29mmol)以及最后102mg二异丙基乙胺(0.5mmol)。该混合物在氮气气氛下在20℃搅拌90h，然后减压浓缩(0.05Torr)。该残留物溶于10mL饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯(3×15mL)提取。有机相用NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，再真空浓缩。该残留物采用硅胶色谱法进行纯化(CH2Cl2/MeOH：97/3)，得到52mg 5′-角鲨烯酰基-齐多夫定(Rdt 43％)，为无色无定形固体形式。
IR(cm-1)3158、2920、2854、2105、1741、1690、1449、1381、1270。
1H RMN(200MHz，CDCl3)δ：8.2(宽s，1H)、7.22(s，1H)、6.12(t，J＝6.4Hz，1H)、5.17-5.00(m，5H)、4.40(dd，J＝12.2Hz，4.6Hz，1H)、4.30(dd，12.2Hz，3.8Hz，1H)、4.10-4.05(m，1H)、2.55-2.20(m，5H)、2.10-1.90(m，18H)、1.94(s，3H)、1.69(s，3H)、1.60(宽s，15H)。
13C RMN(50MHz，CDCl3)δ：172.87(CO2)、163.57(CO)、150.12(CO)、135.31(C)、135.27(CH)、135.04(C)、134.91(C)、132.86(C)、131.35(C)、125.79(CH)、124.67(CH)、124.56(CH)、124.40(CH)、124.37(CH)、111.43(C)、85.64(CH)、82.00(CH)、63.36(CH2)、60.81(CH)、39.88(CH2)、39.85(CH2)、39.68(CH2)、37.75(CH2)、34.62(CH2)、33.18(CH2)、29.81(CH2)、28.41(CH2)、28.39(CH2)、26.91(CH2)、26.82(CH2)、26.81(CH2)、25.80(CH3)、17.79(CH3)、16.17(2CH3)、16.16(CH3)、16.12(CH3)、16.05(CH3)、12.73(CH3)。
根据实施例2描述的方案评估微粒尺寸。平均流体动力学直径是150-170。
实施例8：制备由4-(N)-角鲨烯酰基阿昔洛韦(SQACV)组成的纳米微粒
通过与阿昔洛韦的反应使用角鲨烯酸合成4-(N)-角鲨烯酰基阿昔洛韦。根据该采用的方法，有可能在角鲨烯链与阿昔洛韦之间生成酯键，或者酰胺键。由SQACV组成的微粒是根据纳米沉淀技术得到的，如对SQgem微粒所描述，在最后悬浮液中SQACV浓度为1mg/ml(多分散性指数：0.038)时，它们的平均流体动力学直径是217.5+37.9nm。
Claims (27)
1.能在极性溶剂介质中呈致密形态的角鲨烯酸或角鲨烯酰基的不饱和、非直链、非环的至少C18含烃衍生物在配制至少一种呈纳米微粒状态的、其分子量高于100Da的具有极性性质的活性组分中的用途，所述活性组分为核苷；其中，至少一个所述角鲨烯酸或角鲨烯酰基的不饱和、非直链、非环的至少C18含烃衍生物的分子与所述活性组分分子共价偶合。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述分子量高于150Da。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述分子量高于200Da。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，将共价偶合于至少一个所述角鲨烯酸或角鲨烯酰基的不饱和、非直链、非环的至少C18含烃衍生物的分子的所述活性组分分子配制呈纳米微粒状态。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述纳米微粒具有平均尺寸范围30-500nm。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述纳米微粒具有平均尺寸范围50-250nm。
7.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述纳米微粒具有平均尺寸范围100-175nm。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的活性组分是具有如下式(I)的2',2'-二氟-2'-脱氧胞苷衍生物:
式中:
R1、R2和R3，相同或不同，彼此独自代表氢原子或至少C18含烃酰基，具有如此构象以致它能使所述的式(I)化合物在极性溶剂介质中特别地具有纳米粒子类的致密形态，R1、R2和R3基团中至少一个基团不同于氢原子。
9.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的用途，其特征在于，所述的活性组分选自阿糖胞苷、地达诺新、齐多夫定、阿昔洛韦、扎西胞苷、更昔洛韦、伐昔洛韦、司他夫定、拉米夫定、阿波卡韦、恩曲他滨、氨多索韦、2'-脱氧-3'-氧杂-4'-巯基胞苷和西多福韦。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述活性组分是阿糖胞苷。
11.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述活性组分是地达诺新。
12.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述活性组分是齐多夫定。
13.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述活性组分是阿昔洛韦。
14.一种纳米微粒，其形成自：
至少一个能在极性溶剂介质中呈致密形态的角鲨烯酸或角鲨烯酰基的不饱和的、非直链、非环的至少C18含烃衍生物的分子；
所述分子共价偶合于具有极性性质且分子量高于100Da的活性组分的分子，且所述活性组分为核苷。
15.根据权利要求14所述的纳米微粒，其如以下所限定：
(1)将共价偶合于至少一个所述角鲨烯酸或角鲨烯酰基的不饱和、非直链、非环的至少C18含烃衍生物的分子的所述活性组分分子配制呈纳米微粒状态；
(2)所述纳米微粒具有平均尺寸范围30-500nm；
(3)所述的活性组分是具有如下式(I)的2',2'-二氟-2'-脱氧胞苷衍生物:
式中:
R1、R2和R3，相同或不同，彼此独自代表氢原子或至少C18含烃酰基，具有如此构象以致它能使所述的式(I)化合物在极性溶剂介质中特别地具有纳米粒子类的致密形态，R1、R2和R3基团中至少一个基团不同于氢原子。
16.根据权利要求14所述的纳米微粒，其如以下所限定：
(1)将共价偶合于至少一个所述角鲨烯酸或角鲨烯酰基的不饱和、非直链、非环的至少C18含烃衍生物的分子的所述活性组分分子配制呈纳米微粒状态；
(2)所述纳米微粒具有平均尺寸范围30-500nm；
(3)所述的活性组分选自阿糖胞苷、地达诺新、齐多夫定、阿昔洛韦、扎西胞苷、更昔洛韦、伐昔洛韦、司他夫定、拉米夫定、阿波卡韦、恩曲他滨、氨多索韦、2'-脱氧-3'-氧杂-4'-巯基胞苷和西多福韦。
17.根据权利要求14所述的纳米微粒，其如以下所限定：
(1)将共价偶合于至少一个所述角鲨烯酸或角鲨烯酰基的不饱和、非直链、非环的至少C18含烃衍生物的分子的所述活性组分分子配制呈纳米微粒状态；
(2)所述纳米微粒具有平均尺寸范围30-500nm；
(3)所述活性组分是阿糖胞苷。
18.根据权利要求14所述的纳米微粒，其如以下所限定：
(1)将共价偶合于至少一个所述角鲨烯酸或角鲨烯酰基的不饱和、非直链、非环的至少C18含烃衍生物的分子的所述活性组分分子配制呈纳米微粒状态；
(2)所述纳米微粒具有平均尺寸范围30-500nm；
(3)所述活性组分是地达诺新。
19.根据权利要求14所述的纳米微粒，其如以下所限定：
(1)将共价偶合于至少一个所述角鲨烯酸或角鲨烯酰基的不饱和、非直链、非环的至少C18含烃衍生物的分子的所述活性组分分子配制呈纳米微粒状态；
(2)所述纳米微粒具有平均尺寸范围30-500nm；
(3)所述活性组分是齐多夫定。
20.根据权利要求14所述的纳米微粒，其如以下所限定：
(1)将共价偶合于至少一个所述角鲨烯酸或角鲨烯酰基的不饱和、非直链、非环的至少C18含烃衍生物的分子的所述活性组分分子配制呈纳米微粒状态；
(2)所述纳米微粒具有平均尺寸范围30-500nm；
(3)所述活性组分是阿昔洛韦。
21.根据权利要求14所述的纳米微粒，其特征在于，所述纳米微粒具有平均尺寸范围50-250nm。
22.根据权利要求14所述的纳米微粒，其特征在于，所述纳米微粒具有平均尺寸范围100-175nm。
23.4-(N)-角鲨烯酰基-阿糖胞苷的纳米微粒。
24.5'-角鲨烯酰基地达诺新的纳米微粒。
25.5'-角鲨烯酰基齐多夫定的纳米微粒。
26.4-(N)-角鲨烯酰基阿昔洛韦的纳米微粒。
27.一种药物组合物，其至少包括权利要求14-26中任一项的纳米微粒作为活性物质。
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