PT1899001T - Aparelho para tratar o cancro com campos elétricos que são guiados para as localizações desejadas dentro do corpo - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

APARELHO PARA TRATAR O CANCRO COM CAMPOS ELÉTRICOS QUE SÃO GUIADOS PARA AS LOCALIZAÇÕES DESEJADAS DENTRO DO CORPO

ANTECEDENTES A US-A-6868289 descreve métodos e aparelhos para tratar tumores usando um campo elétrico com características particulares. Também descreve várias maneiras de modificar a intensidade do campo elétrico nos locais desejados (ver, por exemplo, as Figuras 21-26).

Este aplicativo revela formas adicionais para modificar o campo de modo a aumentar ou diminui-lo significativamente em locais desejados no corpo de um paciente. Essas modificações podem melhorar a qualidade e seletividade do tratamento de lesões e tumores e melhorar a ablação ou destruição seletiva de tecidos. A FIG. IA mostra um arranjo em que dois elétrodos 11, 11' são colocados na pele 15 do paciente acima do tecido subjacente 10 (por exemplo, músculo) num ambiente de ar 16. A FIG. 1B representa os resultados de uma simulação de elementos finitos do campo elétrico gerado no ar e no tecido muscular, quando os elétrodos isolados 11, 11' estão posicionados na pele 15 como mostrado na FIG. IA e um sinal de CA de 100 kHz é aplicado aos elétrodos. De preferência, os elétrodos isolados têm um núcleo condutor e uma camada isolante com uma alta constante dielétrica conforme descrito na US-A-6868289, e estão configurados para entrar em contato com a superfície do corpo com a camada isolante disposta entre o núcleo condutor e a superfície do corpo. A FIG. 1B, (como todos os outros mapas de intensidade de campo incluídos aqui) mostra a intensidade do campo em mV/ cm quando 1 Volt AC (medida de zero a pico) é induzida entre o lado proximal do tecido logo abaixo do primeiro elétrodo e o proximal lado do tecido logo abaixo do segundo elétrodo (aplicando uma tensão suficientemente grande entre os terminais dos elétrodos). Os números ao longo dos eixos x e y na seção principal da FIG. 1B (e nos outros mapas de intensidade de campo incluídos aqui) representam a distância medida em cm. Cada linha de contorno representa um tamanho de passo constante para baixo do pico de 1 V, e as unidades são dadas em mV/cm. Note, no entanto, que, como a tensão muda tão rapidamente nos valores mais altos, as linhas de contorno funcionam juntas para formar o que parece ser uma região preta sólida. É visto na FIG. 1B que, tanto no ar acima da pele 15 quanto no tecido abaixo da pele 15, a intensidade do campo é máxima nas regiões próximas das bordas dos elétrodos 11, 11' e que a intensidade do campo é atenuada rapidamente com a distância. Como resultado, se um tumor estiver relativamente profundo abaixo da pele 15, pode ser difícil entregar a força de campo desejada que é necessária para um tratamento eficaz desse tumor para a região alvo.

Existe uma situação semelhante na cabeça humana. A FIG. 2 é uma representação esquemática de uma cabeça humana em que todos os componentes de tecido recebem as propriedades elétricas correspondentes. A cabeça inclui a pele 1, o osso 2, a matéria cinzenta 3 e a substância branca 4. FIG. 3A é uma representação esquemática do posicionamento dos elétrodos 11, 11' na superfície da pele no mesmo lado da cabeça, e a FIG. 3B mostra o campo elétrico que é gerado sob essas condições quando um campo CA de 100 kHz é aplicado entre os elétrodos. (O cálculo do campo foi feito por uma simulação de elementos finitos com base na representação esquemática da cabeça mostrada na figura 2). A intensidade do campo é mais alta na proximidade dos elétrodos na pele e nas áreas superficiais do cérebro e cai rapidamente. Notavelmente, a força do campo perto do meio da cabeça é muito fraca (ou seja, menos de 20 mV/cm). A FIG. 4A é uma representação esquemática do posicionamento dos elétrodos 11, 11' nos lados opostos de uma cabeça humana, e a FIG. 4B mostra o campo elétrico que é gerado sob essas condições quando um campo de CA de 100 kHz é aplicado entre os elétrodos. Mais uma vez, o cálculo do campo foi feito por uma simulação de elementos finitos, e mais uma vez, a força do campo perto do meio da cabeça é muito fraca (ou seja, menos de 24 mV/cm) . A intensidade do campo é mais alta na proximidade dos elétrodos na pele e nas áreas superficiais do cérebro e cai rapidamente, de modo que a intensidade do campo é relativamente baixa no centro da cabeça. Assim, a eficácia do tratamento do campo para qualquer tumor ou lesão a uma distância da superfície ou elétrodos seria diminuída de forma correspondente.

RESUMO

Um guia de campo biocompatível é posicionado entre a superfície do corpo e a região alvo abaixo da superfície. Os elétrodos são posicionados em ambos os lados da guia de campo, e uma tensão de CA com uma frequência e amplitude apropriada é aplicada entre os elétrodos, de modo que o guia de campo roteie o campo elétrico para a região alvo. Em uma forma de realização alternativa, um dos elétrodos é posicionado diretamente sobre o guia de campo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG. IA é uma representação esquemática de dois elétrodos colocados sobre a pele de um paciente acima de uma região alvo. A FIG. 1B mostra o campo elétrico que resulta no arranjo da FIG. IA. A FIG. 2 é uma representação esquemática de uma cabeça humana. A FIG. 3A é uma representação esquemática dois elétrodos posicionados no mesmo lado da cabeça. A FIG. 3B mostra o campo elétrico que resulta do arranjo da FIG. 3A. A FIG. 4A é uma representação esquemática dois elétrodos posicionados em lados opostos da cabeça. A FIG. 4B mostra o campo elétrico que resulta do arranjo da FIG. 4A.

As FIGS. 5A e 5B são vistas de seção e plano, respetivamente, de uma primeira forma de realização da invenção usando uma haste isolada sólida. A FIG. 6A mostra o campo elétrico que resulta dos arranjos da FIG. 5. A FIG. 6B é uma vista ampliada do centro da FIG. 6A. A FIG. 7A mostra o campo elétrico para uma segunda realização usando uma haste isolada oca. A FIG. 7B é uma vista ampliada do centro da FIG. 7A. A FIG. 8A mostra o campo elétrico para a terceira forma de realização quando é adicionado um gel condutor. A FIG. 8B é uma vista ampliada do centro da FIG. 8A. A FIG. 9A mostra o campo elétrico para uma terceira forma de realização usando uma haste condutora oca. A FIG. 9B é uma vista ampliada do centro da FIG. 9A. A FIG. 9C retrata um conjunto de gráficos de força de campo para seis guias de campo de tubos de metal oco. A FIG. 10A mostra o campo elétrico resultante da utilização de uma haste condutora sólida. A FIG. 10B é uma vista ampliada do centro da FIG. 10A.

As FIGS. 11A e 11B são vistas em secção e plano, respetivamente, de uma quarta forma de realização da invenção utilizando uma bainha isolada sólida. A FIG. 12A mostra o campo elétrico que resulta do arranjo da FIG. 11 A FIG. 12B é uma vista ampliada do centro da FIG. 12A. A FIG. 13A mostra o campo elétrico para uma quinta forma de realização usando um cordão de condução oco. A FIG. 13B é uma vista ampliada do centro da FIG. 13A. A FIG. 14 mostra o campo elétrico para uma sexta forma de realização em que um gel condutor é colocado na superfície da pele entre os elétrodos. A FIG. 15 mostra o campo elétrico para uma disposição alternativa na qual uma guia de campo em forma de barra é colocada diretamente abaixo de um dos elétrodos. A FIG. 16 mostra um guia de campo curvo que orienta o campo para uma área alvo sem passar por um órgão vital.

DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS 0 inventor reconheceu que o campo pode ser orientado para o local desejado no corpo do paciente usando guias de campo apropriadas.

Em algumas formas de realização da invenção, um elemento isolante é introduzido no meio ou tecido em uma posição que permite que o membro aja como um Guia de Campo (FG) no meio dado. Embora sejam preferidas formas alongadas, tais como varas, tubos, barras ou roscas, outras formas (por exemplo, folhas ou placas) também podem ser usadas. Nestas formas de realização, a impedância elétrica do FG, Zfg é significativamente maior que a do meio Zfg (Zfg » Z m) . Por exemplo, o FG pode ser feito de um material isolante dielétrico, como plástico (por exemplo, poliestireno, PVC, Teflon), silicone, borracha, etc., enquanto o meio é tecido (por exemplo, músculo). Os isoladores com uma constante dielétrica muito alta (ver os isolamentos de elétrodos da patente '289) podem ser preferidos para aqueles com propriedades dielétricas baixas. Para uso em aplicação médica, o FG deve, de preferência, ser feito de um material biocompatível. Opcionalmente, o FG pode ser feito de um material biodegradável, desde que as propriedades elétricas permaneçam como aqui descrito.

As FIGS. 5A e 5B são vistas de seção e plano de uma primeira forma de realização em que uma haste isolada 12 é inserida no tecido 10 entre um par de elétrodos isolados 11, 11*. A extremidade superior da haste FG 12 é posicionada logo abaixo da pele 15. O diâmetro preferido para a haste está entre cerca de 0,5 mm e cerca de 10 mm, mas também podem ser utilizados diâmetros fora dessa gama. A FIG. 6A mostra uma simulação de elementos finitos do campo elétrico que é gerada no tecido quando uma haste FG isolada de 5 cm de comprimento, 3 mm de diâmetro, feita de plástico sólido com uma impedância entre 4-6 ordens de grandeza superior à impedância do tecido e uma constante dielétrica de cerca de 2-3 é inserida no tecido 10 entre o par de elétrodos isolados 11, 11’. As extremidades superiores (proximais) dos elétrodos estão localizadas na superfície da pele e uma tensão CA de 100 kHz é aplicada entre os elétrodos. A FIG. 6B é uma porção ampliada do centro da FIG. 6A, para mostrar o campo em maior detalhe. Como se vê nas FIGS. 6A e 6B, a força do campo é muito maior logo abaixo da haste 12. Assim, ao inserir o FG de modo que fica bem acima da localização de destino desejada, o campo é direcionado para o local desejado, A segunda forma de realização é semelhante à primeira concretização, com a exceção de que uma haste isolada oca 12 é utilizada no lugar da haste isolada sólida 12 da primeira concretização. A haste neste exemplo tem um diâmetro externo de 3 mm e um diâmetro interno em 2,5 mm, e também tem 5 cm de comprimento. A FIG. 7A mostra uma simulação de elemento finito do campo elétrico para esta segunda concretização, e a FIG. 7B mostra uma vista ampliada do centro da FIG. 7A. Aqui novamente, a força do campo é muito maior logo abaixo da haste. Portanto, vemos que um FG isolante oco também pode ser usado para direcionar o campo para um local desejado.

Opcionalmente, o gel condutor pode ser colocado na superfície da pele na região entre os elétrodos isolados. A FIG. 8A mostra uma simulação de elementos finitos do campo elétrico para a segunda forma de realização (usando a haste 12 isolada oca) quando o gel condutor é espalhado sobre a pele entre os elétrodos 11, 11' e a FIG. 8B mostra uma vista ampliada do centro da FIG. 8A. Aqui novamente, a força do campo é muito maior logo abaixo da haste. Além disso, o campo também é mais forte na região entre os elétrodos logo abaixo da superfície da pele 15 abaixo do gel. Note-se que o gel condutor descrito em ligação com esta forma de realização também pode ser utilizado nas outras formas de realização aqui descritas, com resultados semelhantes.

Numa terceira forma de realização, é utilizada uma haste condutora oca em vez da haste isoladora oca da segunda forma de realização. Nesta terceira concretização, a impedância elétrica do FG, Zfg é significativamente menor que a do meio ZM (Zfg « ZH) . Por exemplo, o FG pode ser feito de metal, como ouro, aço inoxidável, titânio, etc., enquanto o meio é tecido (por exemplo, músculo). A FIGS. 9A mostra uma simulação de elementos finitos do campo elétrico para esta terceira forma de realização usando uma haste condutora oca 12, e a FIG. 9B mostra uma vista ampliada do centro da FIG. 9B. Aqui novamente, a força do campo é muito maior logo abaixo da haste 12. Portanto, vemos que um FG condutivo oco também pode ser usado para direcionar o campo para um local desejado. A FIG. 9C representa um conjunto de gráficos de força de campo para seis tubos de tubo de metal oco com seis diâmetros diferentes (cada um com um comprimento de 5 cm), além de um campo de força de campo sétimo e plano para o caso em que não é utilizado nenhum FG. Cada parcela mostra como a intensidade do campo na profundidade do tubo varia em função da distância horizontal do centro da ponta do tubo. Conforme visto na FIG. 9C, a trama mais larga corresponde ao tubo com o diâmetro interno de 5 mm, e as raizes sucessivamente mais estreitas correspondem a tubos com diâmetros internos de 4, 3, 2, 1 e 0,5 5 mm, respetivamente. Entre as parcelas representadas, a força de campo máxima no centro da ponta do FG ocorre para o tubo de 2 mm de diâmetro.

Em formas de realização alternativas (não mostradas), o FG pode ser de construção composta, tal como uma haste de metal oca que é revestida com isolamento ou uma camada de material biocompativel. Em outras formas de realização alternativas, em vez de afundar a haste no tecido até uma profundidade onde a parte superior da haste fica logo abaixo da superfície da pele do paciente, uma haste que se projeta através da pele pode ser usada com um nivel de eficácia semelhante. Nessas formas de realização, é aconselhável tomar precauções adequadas para reduzir o risco de infeção.

Nas formas de realização descritas acima, os FGs são considerados eficazes ao transportar o campo para partes profundas do tecido. Em contraste, se uma haste condutora sólida 12 fosse utilizada, o campo não seria direcionado para abaixo do fundo da haste, como mostrado na simulação do elemento finito das FIGS. 10A e 10B.

As FIGS. 11A e 11B são vistas de seção e plano de uma quarta forma de realização da invenção. Nesta forma de realização, um cordão FG sólido isolado curto 22 é inserido logo abaixo da pele 15 entre dois elétrodos isolados 11, 11'. Os mesmos materiais que são adequados para a haste FG isolada 12 descrita acima em conexão com a primeira concretização também são adequados para este cordão isolado 22. 0 talão no exemplo ilustrado desta forma de realização é cilíndrico com um comprimento de 1 cm e um diâmetro externo de 1 cm. Outras formas para o talão (por exemplo, um cubo) também podem ser usadas. A FIG. 12A mostra uma simulação de elementos finitos do campo elétrico que é gerada no tecido quando o cordão isolado 22 é inserido por baixo da pele no tecido 10 entre o par de elétrodos isolados 11, 11'. Os elétrodos estão localizados na superfície da pele e uma tensão CA de 100 kHz é aplicada entre os elétrodos. A FIG. 12B é uma porção ampliada do centro da FIG. 12A, para mostrar o campo em maior detalhe. Como se vê nas FIGS. 12A e 12B, a força do campo é maior abaixo da superfície da pele em comparação com quando não há FG, como mostrado nas FIGS. IA e 1B. Esta forma de realização é, portanto, útil para direcionar o campo em tumores rasos, como lesões cutâneas de melanoma maligno ou metástases cutâneas de cancro da mama, etc.

As FIG. 13A e 13B mostram as vistas normais e ampliadas de uma simulação de elemento finito do campo elétrico que é gerada no tecido em uma quinta forma de realização em que o cordão isolado 22 da forma de realização anterior é substituído por um cordão condutor oco. A força de campo nesta forma de realização também é mais elevada por baixo da superfície da pele em comparação com quando não existe FG, como mostrado nas FIGS. IA e 1B. Esta quinta forma de realização é, portanto, também útil para direcionar o campo em tumores rasos. A FIG. 14 ilustra uma sexta forma de realização, na qual uma FG condutora é colocada sobre a pele entre os elétrodos isolados 11, 11', em paralelo com a superfície da pele. Na forma de realização ilustrada, o FG condutor é um gel condutor que é espalhado sobre a pele numa camada contínua na região abaixo e entre os elétrodos. De preferência, o gel tem alta condutividade e é biocompatível por longos períodos de tempo. Um gel adequado é AG603 Hydrogel, que está disponível na AmGel Technologies, 1667 S. Mission Road, Fallbrook, CA 92028-4115, EUA. Em comparação com o caso sem gel condutor (como se vê na figura 1B), há uma intensificação marcada do campo na pele 15 e tecidos subcutâneos 10 na região entre os dois elétrodos 11, 11'.

Numa variação das formas de realização descritas acima, em vez de colocar o FG entre os elétrodos tal como está nas FIGS. 5-9, uma haste ou talão FG (que pode ser isolante sólido, isolador oco ou condutor oco, como descrito acima) é colocado diretamente abaixo de um dos elétrodos isolados 11. A FIG. 15 mostra uma simulação de elementos finitos do campo elétrico para esta configuração. Mais uma vez, a força do campo é muito maior logo abaixo do FG do que está em uma profundidade correspondente quando não é usado FG, como mostrado na FIG. 1B.

Embora os FGs retas sejam retratados nas FIGS. 1-10, outras formas podem ser usadas em implementações alternativas, conforme apropriado para a anatomia na proximidade do tumor. Na FIG. 16, por exemplo, um FG curvo 52 é usado para circum-navegar um órgão vital 13 (para evitar perfurar o órgão 13 com um FG direto) no seu caminho para uma área alvo 14. Um FG flexível e fino que se parece com linha de pesca monofilamento também pode ser usado, caso em que pode ser enfiado no local desejado usando um dispositivo guia apropriado para a região anatómica.

Os FGs superficiais podem ser posicionados na superfície da pele, sob a superfície, passando pela pele ou uma combinação destes. O FG de condução superficial pode ser uma folha de gel, folha de metal, tubo de haste, etc. 0 FG pode ser inserido e manobra na posição por meio de uma agulha hipodérmica, um dispositivo guiado semelhante a um cateter, uma incisão, etc. Opcionalmente, uma combinação de elétrodos ativos, FGs superficiais e FGs internos podem ser usados conforme necessário para obter o campo desejado.

Embora as formas de realização acima descritas sejam explicadas no contexto do aumento da força do campo em certas localizações no tecido, um efeito colateral das FGs é que a intensidade do campo diminui em outras áreas. Esta situação pode ser explorada usando FGs para criar áreas com intensidades de campo inferiores, de modo a evitar efetuar, estimular ou aquecer áreas sensíveis dentro do corpo ou tecido. Isso proporciona a capacidade de proteger uma região sensível sem depender dos efeitos de blindagem de condutores fechados ou parcialmente fechados que cercam um elemento (como a rede condutora que envolve um órgão sensível, conforme descrito na "patente 289"). Exemplos da criação de uma regiág:- dp. campo reduzido na forma de um anel ou filé ;;pddêm ser imaginados estendendo as segçieS: transversais das FIGS. 6, 7 e 9 em três dimensões, 0 uso descrito de FGs pode aumentar a eficácia do tratamento de tumores ou lesões em muitos locais do corpo profundamente localizados, incluindo, por exemplo, cérebro, pulmão, cólon, figado, pâncreas, mama, próstata, ovários, etc. A frequência e força de campo ótimas variará dependendo do problema específico a ser tratado. Para muitos tipos de câncer, as frequências entre 100 kHz e 300 kHz em intensidades de campo entre 1 e 10 V / cm mostraram ser úteis. Os exemplos incluem o melanoma B16F1, que é suscetível a campos de 120 kHz; e glioma: F-98, quê é suscetível a campos entre 150 e 250 kHz. Ver, E. D* Kirson et al., Disruption of Cancer Cell Replication by Alternating Electric Fields, Cancer Research 64-,. 3288-32 95, Male 1, 2004. A presente invenção é apresentada nas reivindicações que se seguem:

Claims (19)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Aparelho para inibir o crescimento de células que se dividem rapidamente localizadas numa região alvo abaixo da superfície de um corpo (10), compreendendo: uma guia de campo biocompatível alongada que tem uma extremidade proximal e uma extremidade distai e sendo um isolador dielétrico com uma impedância que é significativamente maior do que a impedância do corpo (10) ou um metal com uma impedância significativamente inferior à impedância do corpo (10), em que a extremidade proximal está configurada para ser posicionada próxima ou acima da superfície do corpo (10) quando a extremidade distai é posicionada abaixo da superfície do corpo (10) adjacente à região alvo e mais profunda abaixo da superfície do corpo (10) do que a extremidade proximal; um primeiro elétrodo (11) configurado para ser posicionado na superfície do corpo (10) num primeiro lado da guia de campo; um segundo elétrodo (11') configurado para ser posicionado na superfície do corpo (10) num segundo lado da guia de campo e o mesmo lado do corpo (10) como o primeiro elétrodo (11'); e uma fonte de tensão CA configurada para gerar uma tensão CA com uma frequência entre 100 kHz e 300 kHz entre o primeiro elétrodo (11) e o segundo elétrodo (11'), em que a tensão CA e a impedância da guia de campo têm valores que resultam na formação de um campo elétrico na região alvo que inibe o crescimento das células que se dividem rapidamente.
2. 2. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que a guia de campo é curvada.
3. 3. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que a guia de campo é reta.
4. 4. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que a guia de campo é uma haste, barra ou rosca.
5. 5. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que a guia de campo é um monofilamento flexível.
6. 6. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que a guia de campo é uma haste isolada sólida (12).
7. 7. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que a guia de campo é uma haste isolada oca (12).
8. 8. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que a guia de campo é uma esfera (22).
9. 9. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que a guia de campo é uma esfera isolada sólida (22).
10. 10. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que a guia de campo é uma esfera isolada oca (22).
11. 11. Aparelho de acordo com a reivindicação 8, em que a esfera (22) é cilíndrica.
12. 12. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que a guia de campo é uma haste isolada de 5 cm de comprimento de plástico sólido e tem uma impedância entre 4 a 6 ordens de grandeza superior à impedância do corpo (10) e um dielétrico constante de cerca de 2-3.
13. 13. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que a guia de campo é feita de plástico, poliestireno, PVC, Teflon (RTM), silicone ou borracha.
14. 14. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que a guia de campo é uma haste condutora oca (12).
15. 15. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que a guia de campo é uma esfera condutora oca (22).
16. 16. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que a guia de campo é feita de ouro, aço inoxidável ou titânio.
17. 17. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que a guia de campo é feita de um material biodegradável.
18. 18. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que o primeiro e o segundo elétrodos (11, 11') têm cada um núcleo condutor e uma camada isolante com uma constante dielétrica elevada e o primeiro e o segundo elétrodos (11, 11') estão adaptados para entre em contato com a superfície do corpo (10) com a camada isolante disposta entre o núcleo condutor e a superfície do corpo (10).
19. 19. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que o campo elétrico na região alvo possui uma intensidade de campo superior a 1 V/cm.