PT1855695E

PT1855695E - Composição farmacêutica sólida compreendendo telitromicina

Info

Publication number: PT1855695E
Application number: PT06725981T
Authority: PT
Inventors: Christian Desesquelle
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 2005-02-25
Filing date: 2006-02-23
Publication date: 2011-01-19
Also published as: AU2006217814A1; IL185251A; UY29403A1; CN101180064B; DK1855695T3; ATE486633T1; DE602006017975D1; IL185251A0; HK1120412A1; TW200640472A; EP1855695A1; RU2371184C2; KR20070106581A; KR101346453B1; ES2354906T3; MY145394A; AR053144A1; EP1855695B1; FR2882522B1; PL1855695T3

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA COMPREENDENDO TELITROMICINA" A invenção refere-se a uma nova composição farmacêutica sólida de telitromicina permitindo, em particular, uma deglutição facilitada para o doente. A quantidade unitária de principio activo a administrar por via oral, através de uma composição farmacêutica sólida, impõe frequentemente a preparação do comprimidos com um tal tamanho que a sua deglutição pode colocar dificuldades a muitos doentes, obviamente às crianças, mas não apenas. Além disso, a natureza do principio activo impõe a associação de determinado número de excipientes, por vezes, estes mesmos, em quantidade significativa para assegurar a coesão da formulação, mas também para proporcionar uma função importante, mesmo essencial, por exemplo, quando é necessário um ocultação do sabor do principio activo. Isto é particularmente o caso dos compostos do tipo macrólidos/cetólidos, como a telitromicina. 0 principio activo telitromicina ou 11,12-didesoxi-3-de ((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil) oxi)-6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil((4-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-l-il)butil)imino))-eritromicina, é descrito na patente europeia EP 0680967. A via oral é uma forma de administração privilegiada para este principio activo, dotado de propriedades antibióticas. 1

Os documentos US 2004/0013737, FR2826274 e US 2004/0091536 descrevem formulações farmacêuticas de telitromicina sob a forma de pó (atomizado, grânulos) destinado à administração em suspensão aquosa por via oral. São actualmente comercializados comprimidos de telitromicina doseados a 400 mg e 300 mg. Estes comprimidos contêm uma proporção de princípio activo de 50% em peso, em relação ao peso do comprimido antes do revestimento, assim como uma proporção significativa de excipiente permitindo a granulação (quase 30% em peso de lactose), uma mistura de excipientes permitindo a desintegração (quase 13% em peso de uma mistura de amido de milho, muito maioritário e de croscarmelose sódica, muito minoritária), uma pequena percentagem de agente diluente (entre 4 e 5% em peso de celulose microcristalina), assim como uma pequena percentagem de ligante (menos de 2% em peso) e de lubrificante (menos de 1% em peso), estando estes comprimidos revestidos por um revestimento em película.

Estes comprimidos com 400 mg e 300 mg de telitromicina apresentam, deste modo, uma massa total respectivamente de 800 e 600 mg (não compreendido o revestimento em película) e têm uma forma oblonga com dimensões significativas, respectivamente de (18 mm x 9 mm) e (13,9 mm x 8,7 mm). Concebe-se, assim, facilmente, que a deglutição desses comprimidos pelos doentes é, por vezes, difícil.

Foi consequentemente desejável conseguir reduzir o tamanho destes comprimidos de telitromicina.

Pode-se ter a ideia de resolver este problema simplesmente aumentando a proporção do princípio activo na composição do 2 comprimido e, consequentemente, com dosagem igual em principio activo, reduzir o seu tamanho. No entanto, o princípio activo telitromicina apresenta propriedades mecânicas específicas, de forma a que isto não é possível para os comprimidos actualmente comercializados: a proporção de 50% em peso de telitromicina nas composições antes do revestimento dos comprimidos comercializados, como indicado acima, constitui um máximo.

Além disso, para além deste problema de tamanho dos comprimidos, inerente a este princípio activo particular, existe outra desvantagem relacionada com a telitromicina que se manifesta quando da realização do processo industrial de preparação dos comprimidos. A telitromicina é, de facto, um princípio activo cuja compressão é difícil. A consequência é que as características mecânicas dos comprimidos obtidos não são satisfatórias, nomeadamente para permitir a uma produção de débito elevado. Durante o processo de compressão pode ocorrer uma tendência para a quebra dos comprimidos, o que implica uma proporção de rejeição significativa de comprimidos, declarados em não conformidade por defeito de aspecto relacionado com uma falta de coesão e, consequentemente, uma perda económica notável.

Encontrou-se, agora, de forma completamente surpreendente e inesperada, uma nova composição para comprimidos de telitromicina através da qual é possível remediar simultaneamente os inconvenientes principais referidas acima, em particular, por um lado, por se poder incluir uma proporção muito mais elevada do princípio activo telitromicina, indo até 80% em peso do comprimido sem revestimento em película e, consequentemente, proporcionar comprimidos com dosagem igual em 3 princípio activo, cujo tamanho é muito sensivelmente reduzido e, por outro lado, por se poder aumentar, de um modo completamente significativo, a resistência à ruptura do comprimido antes do revestimento e, consequentemente, reduzir muito sensivelmente a proporção de rejeição do comprimido à escala industrial por defeito relacionado com uma falta de coesão. A presente invenção tem, deste modo, como objectivo, um comprimido compreendendo telitromicina ou um dos seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, como princípio activo, caracterizado por este compreender, em relação ao peso total da composição: telitromicina ou um dos seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, de acordo com uma proporção em telitromicina compreendida entre 0,1 e 80% em peso, e pelo menos um agente diluente com comportamento plástico, que é a celulose microcristalina de acordo com uma proporção de 10 a 50% em peso. A menos que seja especificado de outra forma, as proporções indicadas em peso em relação ao peso total da composição entendem-se em relação ao peso total da composição, sem contabilizar um revestimento eventual deste último, nomeadamente, por um revestimento em película.

Mais particularmente, as proporções em peso indicadas para o princípio activo telitromicina, esteja presente ou não sob a forma de um dos seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, são proporções calculadas em peso de composto telitromicina em relação ao peso total da composição 4 sem contabilizar um revestimento eventual deste último, nomeadamente, por um revestimento em película.

Como sal de adição possível da telitromicina com um ácido farmaceuticamente aceitável, podem-se referir, em particular, sais de adição com ácidos minerais ou orgânicos, nomeadamente, os sais formados com os ácidos acético, propiónico, trifluoroacético, maleico, tartárico, metanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, fosfórico e, mais particularmente, os ácidos asteárico, etilsuccínico ou laurilsulfúrico. A composição de acordo com a invenção compreende, de um modo preferido, telitromicina ou um dos seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, de acordo com uma proporção em telitromicina compreendida entre 50 e 80% em peso, mais particularmente, entre 60 e 80% em peso e, ainda mais particularmente, entre 60 e 70% em peso, em relação ao peso total da composição.

De acordo com a presente invenção, constatou-se, em particular, de uma forma surpreendente, que aumentando muito sensivelmente a proporção de um dos excipientes na composição já comercializada para os comprimidos de telitromicina indicada acima, em detrimento de dois outros excipientes particulares desta mesma composição já conhecida, é possível simultaneamente aumentar a proporção do princípio activo telitromicina, até pelo menos 80% em peso, melhorando a resistência à ruptura dos comprimidos, nomeadamente durante o processo de compressão da composição. Sem se pretender limitar a qualquer teoria, é aparente que o aumento muito apreciável na proporção deste excipiente particular, nomeadamente o agente diluente, que é a 5 celulose microcristalina, em detrimento, no entanto, de dois outros excipientes particulares já presentes nesta mesma composição já conhecida, nomeadamente, lactose e amido de milho, permitirá conferir a este agente diluente uma função plasticizante determinante para as propriedades mecânicas da composição de telitromicina, nomeadamente, durante a sua compressão, dai a expressão "agente diluente com comportamento plástico". Pôde-se, além disso, constatar que este resultado, tão interessante como inesperado, é ainda melhorado actuando sobre os outros excipientes igualmente presentes na composição dos comprimidos comercializados.

Deste modo, de um modo preferido, o comprimido de acordo com a invenção compreende, além disso, em relação ao peso total da composição: pelo menos um agente ligante, de acordo com uma proporção de 2,5 a 3,5% em peso, pelo menos um agente desintegrante, de acordo com uma proporção de 3 para 8% em peso, e pelo menos um agente lubrificante, de acordo com uma proporção de 0,6 a 1% em peso.

De um modo preferido, o agente diluente com comportamento plástico nomeadamente celulose microcristalina, está presente de acordo com uma proporção compreendida entre 20 e 30% em peso em relação ao peso total da composição de acordo com a invenção. 6

Mais particularmente, o comprimido de acordo com a presente invenção é caracterizado por este compreender, em relação ao peso total da composição: telitromicina ou um dos seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, de acordo com uma proporção em telitromicina compreendida entre 50 e 80% em peso, mais particularmente, entre 60 e 80% em peso e, ainda mais particularmente, entre 60 e 70% em peso, pelo menos um agente diluente com comportamento plástico, nomeadamente celulose microcristalina, de acordo com uma proporção de 20 a 30% em peso, pelo menos um agente ligante, de acordo com uma proporção de 2,8 a 3% em peso, pelo menos um agente desintegrante, de acordo com uma proporção de 3,5 a 6% em peso, e pelo menos um agente lubrificante, de acordo com uma proporção de 0,6 a 1% em peso.

De acordo com um modo particular de realização, o comprimido de acordo com a invenção é caracterizado por: o agente ligante ser seleccionado do grupo constituído por povidona K25, povidona K30, copovidona, hidroxipropilcelulose e suas misturas, 7 o agente desintegrante ser seleccionado do grupo constituído por croscarmelose sódica, crospovidona, carboximetilamido sódico e suas misturas, o agente lubrificante ser seleccionado do grupo constituído por estearato de magnésio, ácido esteárico micronizado e suas misturas.

Mais particularmente ainda, o comprimido de acordo com a invenção é caracterizado por: o agente ligante ser seleccionado do grupo constituído por povidona K25, povidona K30 e suas misturas, o agente desintegrante ser croscarmelose sódica, e o agente lubrificante ser estearato de magnésio.

Finalmente, de acordo com uma forma de realização particularmente preferida, o comprimido de acordo com a invenção é caracterizado por este compreender, em relação ao peso total da composição: telitromicina a 60 a 70% em peso, celulose microcristalina a 20 a 30% em peso, povidona a 2,8 a 3% em peso seleccionada do grupo constituído por povidona K25, povidona K30 e suas misturas, croscarmelose sódica a 3,5 a 6% em peso, e estearato de magnésio a 0,6 a 1% em peso. A telitromicina pode estar, em particular, presente no comprimido de acordo com a invenção sob a forma de granulados obtidos por granulação, nomeadamente por granulação húmida: o comprimido de acordo com a invenção compreende, deste modo, granulados de telitromicina dispersados numa fase externa compreendendo outros componentes da composição, antes ou após o processo de compressão. Em particular, os granulados de telitromicina compreendem, além disso, o referido agente ligante e a fase externa compreende os referidos agentes desintegrantes e lubrificantes. Pôde-se observar que o agente diluente com comportamento plástico pode estar presente nos referidos granulados de telitromicina e na referida fase externa. O comprimido pode ser, ainda, submetido, em particular, a uma operação do revestimento, nomeadamente por um revestimento em película, de acordo com as condições de operação bem conhecidas do especialista na técnica. Deste modo, em particular o comprimido de acordo com a invenção é caracterizado por ser revestido com um revestimento em película. Mais particularmente, este revestimento em película pode compreender, pelo menos, um componente seleccionado do grupo constituído por hipromelose, polietilenoglicol, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e suas misturas.

Finalmente, o comprimido de acordo com a invenção compreende, de um modo preferido, 50 mg a 600 mg de telitromicina, em particular, 400 mg ou 300 mg de telitromicina. O comprimido de acordo com a invenção permite, deste modo, ter dimensões reduzidas para dosagens do princípio activo 9 telitromicina de 400 e 300 mg, ou sejam idênticas à dos comprimidos existentes. Os comprimidos de acordo com a invenção têm tamanhos que são, respectivamente, de (13,9 mm x 8,7 mm) e (12,5 x 7,8 mm) .

Finalmente, o comprimido de acordo com a invenção pode, consequentemente, apresentar vantajosamente um tamanho reduzido, com dosagem, no entanto, igual em telitromicina, em relação aos comprimidos da composição comercializada, o que apresenta, em si, uma vantagem muito significativa tanto para a observância pelos doentes como para a redução dos custos de produção do produto farmacêutico acabado. Além disso, como é indicado no estudo abaixo, estes comprimidos com tamanho reduzido apresentam uma melhor dureza o que, à escala industrial, resulta numa diminuição muito vantajosa da proporção de rejeição do comprimido por defeito de aspecto relacionado com falta de coesão, por exemplo, de 2% a 0,02% para os comprimidos com 300 mg de telitromicina.

Os exemplos seguintes são destinados a ilustrar a presente invenção e não devem, em qualquer caso, serem interpretados como podendo limitar o seu âmbito. A Figura 1 representa três curvas a tracejado mostrando a dureza (em N) de três comprimidos de acordo com a força de compressão (em kN), de acordo com 0 teste de resistência à ruptura descrito abaixo . A curva a tracejado mais pequeno corresponde ao teste da composição de acordo com a invenção preparada no exemplo 1.1 (antes da compressão e revestimento em pelicula), a curva a tracejado maior corresponde ao teste da composição dos comprimidos comercializados (antes da compressão e revestimento em pelicula) e a curva em tracejado intermédio em 10 tamanho corresponde ao teste do pó do princípio activo telitromicina.

Exemplo 1: comprimidos de 400 mg de telitromicina

Preparam-se comprimidos à base de telitromicina cuja composição é descrita na Tabela 1 seguinte (composição de acordo com a invenção, revestida com um revestimento em película).

Para isto, procede-se do modo seguinte. 1.1 Preparação do comprimido

Introduzem-se 133,00 kg de telitromicina e 39,20 kg da celulose microcristalina (Avicel pH 101) num misturador granulador e mistura-se durante 5 minutos.

Misturam-se, separadamente, 60,60 kg de água purificada e 6,00 kg de Povidona K25, depois, verte-se a solução límpida obtida sobre a mistura de pó obtida acima, mantida sob agitação.

Esfarelam-se os granulados húmidos deste modo obtidos, utilizando um calibrador rotativo CoMil, equipado com uma grelha com 9,5 mm de abertura de malha, depois, transferem-se os granulados esfarelados para um tanque da secagem. Mantém-se aí, a 60 °C, num secador de leito de ar fluidizado, até a obtenção de uma solvatação residual inferior a 2%. 11

Peneiram-se, de seguida, os granulados secos utilizando um calibrador equipado com uma grelha com 1,6 mm de abertura de malha.

Adicionam-se 12000 kg da celulose microcristalina (Avicel OH 101) e 7980 kg de croscarmelose sódica aos granulados calibrados depois mantêm-se, sem agitação, durante 10 minutos.

Adicionam-se, de seguida, 1320 kg de estearato de magnésio depois mantém-se a sua agitação durante 4 minutos.

Comprimem-se, de seguida, os granulados deste modo obtidos utilizando uma prensa para comprimir equipada com as ferramentas necessárias para a dosagem pretendida de 400 mg.

Obtém-se, deste modo, comprimidos com a composição indicada na tabela 1 (sem revestimento em pelicula) cujo tamanho é de (13,9 mm x 8,7 mm) em lugar de (18 mm x 9 mm) para os comprimidos comercializados. 2.2 Revestimento em película do comprimido

Prepara-se uma solução de revestimento em pelicula como se segue.

Introduzem-se, lentamente, sob agitação, os componentes seguintes, um por um, em 133,5 kg de água purificada: 24000 kg de hidroxipropil metilcelulose 6 cP (hipromelose 6 cp), 12 1050 kg de polietilenoglicol 8000, 1800 kg de talco, 5100 kg de dióxido de titânio, 0750 kg de óxido de ferro amarelo, 0150 kg de óxido de ferro vermelho, depois mantêm-se sob agitação até à obtenção de uma suspensão homogénea.

Adicionam-se de seguida 133,5 kg de água purificada depois prossegue-se com a agitação durante 5 minutos. A suspensão obtida é utilizada para revestir em película os comprimidos obtidos acima, numa turbina para revestimento em película do tipo Accela Cota.

Tabela 1: composição dos comprimidos com revestimento em película de telitromicina

Componente Proporção (% em peso; com revestimento em película) Princípio activo 65,20% telitromicina (400 mg) 13 (continuação)

Componente Proporção (% em peso; com revestimento em película) Excipientes celulose microcristalina 25,10% croscarmelose sódica 2 3, 91% povidona K25 3 2, 93% estearato de magnésio 0,65% Revestimento em película hipromelose 6 cP 4 1, 62% polietilenoglicol 8000 5 0, 07% dióxido de Titânio 0,34% Talco 0,12% óxido de ferro amarelo 0,05% óxido de ferro vermelho 0,01% Total (com revestimento em 100,00 % película) 1 : Avicel PH 1001 comercializado por fmc 2 : Ac-Di-Sol comercializado por FMC 3 : Kollidon 25 comercializado por BASF 4 : Pharmacoat 606 comercializado por Shin-Etsu 5 : Polyglykol 8000P comercializado por Hoechst

Estudo da resistência à ruptura da composição de acordo com a invenção sob a forma de comprimido A compressibilidade de um pó é avaliada pela sua capacidade para formar um compacto quando é submetido a uma pressão. Isto é realizado no âmbito do processo ilustrado acima, utilizando uma prensa de compressão alternativa equipada com punções portadores de medidores de tensão. Um sistema de amplificação e um 14 conversor permitem o registo constante das forças aplicadas durante o ciclo de compressão. No final do processo, é medida a resistência à ruptura do comprimido formado por uma bancada de dureza. Obtém-se, deste modo, uma medição da resistência à ruptura ou "dureza" do comprimido (em N) para uma determinada força de compressão (em kN). Para um pó a ser testado, repete-se este processo várias vezes de forma a se poder traçar uma curva tais como as da Figura 1.

Foram, deste modo, realizados ensaios comparativos sobre o pó do principio activo telitromicina, sobre a composição utilizada na preparação dos comprimidos comercializados, antes da compressão e do revestimento em película (a 50% em peso de telitromicina sem revestimento em película) e sobre a composição de acordo com a invenção preparada no exemplo 1.1 acima, antes da compressão e revestimento em película (a 66,7% em peso de telitromicina sem revestimento em película).

Os resultados destes ensaios comparativos são descritos sob a forma de três curvas respectivas na Figura 1.

Estes ensaios comparativos mostram que a melhoria originada pela composição de acordo com a invenção, ilustrada pela diferença no comprimento das curvas que atestam o aumento da coesão dos comprimidos proporcionalmente à pressão exercida. Além de uma curva, a dureza dos comprimidos mantém-se ou diminui, indicando fenómenos da quebra. Pôde-se observar à escala industrial, em comprimidos semelhantes mas doseados com 300 mg de telitromicina, que esta melhoria resulta numa redução muito vantajosa de 2% para 0,02% 15 da proporção de rejeição de comprimidos por defeito de aspecto relacionado com falta de coesão.

Lisboa, 12 de Janeiro de 2011 16

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Comprimido compreendendo telitromicina ou um dos seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, como principio activo, caracterizado por este compreender, em relação ao peso total da composição: telitromicina ou um dos seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, de acordo com uma proporção em telitromicina compreendida entre 0,1 e 80% em peso e pelo menos um agente diluente com comportamento plástico, que é a celulose microcristalina, de acordo com uma proporção de 10 a 50% em peso.
2. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por este compreender, além disso, em relação ao peso total da composição: pelo menos um agente ligante, de acordo com uma proporção de 2,5 a 3,5% em peso, pelo menos um agente desintegrante, de acordo com uma proporção de 3 a 8% em peso e pelo menos um agente lubrificante, de acordo com uma proporção de 0,6 a 1% em peso.
3. Comprimido de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por este compreender, em relação ao peso total da composição: 1 telitromicina ou um dos seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, de acordo com uma proporção em telitromicina compreendida entre 60 e 70% em peso, pelo menos um agente diluente com comportamento plástico, que é a celulose microcristalina de acordo com uma proporção de 20 a 30% em peso, pelo menos um agente ligante, de acordo com uma proporção de 2,8 a 3% em peso, pelo menos um agente desintegrante, de acordo com uma proporção de 3,5 a 6% em peso e pelo menos um agente lubrificante, de acordo com uma proporção de 0,6 a 1% em peso
4. Comprimido de acordo com a Reivindicação 2 ou 3, caracterizado por: o agente ligante ser seleccionado do grupo constituído por povidona K25, povidona K30, copovidona, hidroxipropilcelulose e suas misturas, o agente desintegrante ser seleccionado do grupo constituído por croscarmelose sódica, crospovidona, carboximetilamido sódico e suas misturas, o agente lubrificante ser seleccionado do grupo constituído por estearato de magnésio, ácido esteárico micronizado e suas misturas. 2
5. Comprimido de acordo com a Reivindicação 2 ou 3, caracterizado por: o agente ligante ser seleccionado do grupo constituído por povidona K25, povidona K30 e suas misturas, o agente desintegrante ser croscarmelose sódica e o agente lubrificante ser estearato de magnésio.
6. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por este compreender, em relação ao peso total da composição: telitromicina a 60 a 70% em peso, celulose microcristalina a 20 a 30% em peso, povidona a 2,8 a 3% em peso, seleccionada do grupo constituído por povidona K25, povidona K30 e suas misturas, croscarmelose sódica a 3,5 a 6% em peso e estearato de magnésio a 0,6 a 1% em peso.
7. Comprimido farmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por ser revestido por um revestimento em película.
8. Comprimido farmacêutico de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por o referido revestimento em película 3 compreender, pelo menos, um componente seleccionado do grupo constituído por hipromelose, polietilenoglicol, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e suas misturas.
9. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por este compreender 50 mg a 600 mg de telitromicina.
10. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por este compreender 400 mg de telitromicina.
11. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por este compreender 300 mg de telitromicina. Lisboa, 12 de Janeiro de 2011 4 1/1 220 200 £ 180 V 160 ο | 140I. 120 Ε8 ιοο « ο Ό Π Ν α> ί_ 3 Q 80 60 40 -.. 20 composto de .,^ acordo com a invenção composição dos comprimidos comercializados * .·* "telitromicina 12 16 20 Força de compressão (kN) 24 28 Figura 1