ES2354906T3 - Composición farmacéutica sólida que comprende telitromicina. - Google Patents

Abstract

Comprimido que comprende telitromicina o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, como principio activo, caracterizado porque comprende, con respecto al peso total de la composición: - telitromicina o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, según una proporción en telitromicina comprendida entre 0,1 y 80 % en peso, y - al menos un agente diluyente con comportamiento plástico, que es celulosa microcristalina según una proporción de 10 a 50 % en peso.

Description

La invención se refiere a una nueva composición farmacéutica sólida de telitromicina que permite en particular una deglución por el paciente facilitada.

La cantidad unitaria del principio activo a administrar por vía oral vía una composición farmacéutica sólida impone con frecuencia preparar comprimidos de un tamaño tal que su deglución puede poner dificultades a muchos pacientes, a 5 niños por supuesto, pero no solamente. Además, la naturaleza del principio activo impone añadir un cierto número de excipientes a veces ellos mismos en cantidades importantes con el fin de asegurar la cohesión de la formulación, pero también de asegurar una función importante, véase esencial, por ejemplo cuando se busca un enmascaramiento del gusto del principio activo. Esto es más particularmente el caso para los compuestos de tipo macrólidos/ketólidos como la telitromicina. 10

El principio activo telitromicina, o 11,12-dideoxi-3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexo-piranosil)oxi)-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil((4-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)butil)imino))-eritromi-cina, se describe en la patente europea EP 0 680 967. La vía oral es una forma de administración privilegiada para este principio activo dotado de propiedades antibióticas.

Los documentos de patente US 2004/0013737, FR2 826 274 y US 2004/0091536 describen formulaciones 15 farmacéuticas de telitromicina en forma de polvo (atomizado, gránulos) destinadas a la administración en suspensión acuosa por vía oral.

Actualmente se comercializan comprimidos de telitromicina dosificados a 400 mg y 300 mg. Estos comprimidos encierran una proporción de principio activo de 50% en peso, con respecto al peso del comprimido antes de recubrimiento, así como una proporción importante de excipiente que permite la granulación (cerca de 30 % en peso de 20 lactosa), una mezcla de excipientes que permite la desintegración (cerca de 13 % en peso de una mezcla de almidón de maíz, muy mayoritaria, y de croscarmelosa sódica, muy minoritaria), un bajo porcentaje de agente diluyente (entre 4 y 5 % en peso de celulosa microcristalina), así como un bajo porcentaje de ligante (menos de 2 % en peso) y de lubricante (menos de 1 % en peso), estando recubiertos estos comprimidos por una película.

Estos comprimidos con 400 mg y 300 mg de telitromicina presentan así una masa total respectivamente de 800 y 600 25 mg (no comprendida la película) y tienen una forma oblonga de dimensiones importantes, respectivamente de (18 mm x 9 mm) y (13,9 mm x 8,7 mm). Se concibe por lo tanto fácilmente que la deglución de tales comprimidos por los pacientes sea a veces difícil.

Era por lo tanto deseable lograr reducir el tamaño de estos comprimidos de telitromicina.

Se puede tener entonces la idea de resolver este problema simplemente al aumentar la proporción del principio activo 30 en la composición del comprimido y por lo tanto, a dosis igual en principio activo, reducir el tamaño. Sin embargo, el principio activo telitromicina presenta propiedades mecánicas específicas tales que esto no es posible para los comprimidos actualmente comercializados: la proporción de 50 % en peso de telitromicina en las composiciones antes de recubrimiento para los comprimidos comercializados, tal como se ha indicado anteriormente, constituye un máximo.

De otro modo, además de este problema de tamaño de los comprimidos, inherente a este principio activo particular, 35 existe otro inconveniente ligado a la telitromicina que se manifiesta durante la realización del procedimiento industrial de preparación de los comprimidos.

La telitromicina es en efecto un principio activo cuya compresión es difícil. La consecuencia es que las características mecánicas de los comprimidos obtenidos no son satisfactorias, principalmente para permitir una producción de alto rendimiento. Durante el procedimiento de compresión, puede aparecer una tendencia a la laminación de los 40 comprimidos, lo que conlleva una tasa de rechazo importante de comprimidos declarados no conformes por defecto de aspecto ligado a una falta de cohesión y, por consecuente, una pérdida económica notable.

Ahora se ha encontrado de manera totalmente sorprendente e inesperada una nueva composición para comprimidos de telitromicina gracias a la cual es posible remediar simultáneamente los inconvenientes mayores mencionados anteriormente, en particular, por parte, poder incluir una proporción muy superior del principio activo telitromicina, que va 45 hasta 80 % en peso del comprimido sin película y, por consecuente, a dosis igual en principio activo, proporcionar comprimidos cuyo tamaño es reducido muy sensiblemente y, por otra parte, poder aumentar de manera del todo significativa la resistencia a la ruptura del comprimido antes de recubrimiento, por consecuente, de reducir muy sensiblemente a escala industrial la tasa de rechazo de comprimidos por defecto de aspecto ligado a una falta de cohesión. 50

La presente invención tiene así por objeto un comprimido que comprende telitromicina o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, como principio activo, caracterizado porque comprende, con respecto al peso total de la composición:

 telitromicina o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, según una proporción en telitromicina comprendida entre 0,1 y 80 % en peso, y

 al menos un agente diluyente con comportamiento plástico, que es celulosa microcristalina según una proporción de 10 a 50 % en peso.

A menos que no se precise de otra manera, las proporciones indicadas en peso con respecto al peso total de la 5 composición se entienden con respecto al peso total de la composición sin contar un recubrimiento opcional de esta última principalmente mediante un proceso de formación de película.

Más particularmente, las proporciones en peso indicadas para el principio activo telitromicina, que esté presente o no en forma de una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, son proporciones calculadas en peso del compuesto telitromicina con respecto al peso total de la composición sin contar un recubrimiento eventual de esta 10 última principalmente por un proceso de formación de película.

Como sal de adición posible de la telitromicina con un ácido farmacéuticamente aceptable, se puede citar en particular las sales de adición con ácidos minerales u orgánicos principalmente las sales formadas con ácidos acético, propiónico, trifluoroacético, maleico, tártrico, metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ioduro de hidrógeno, sulfúrico, fosfórico y más particularmente ácidos esteárico, 15 etilsuccínico o laurilsulfúrico.

La composición según la invención comprende preferentemente telitromicina o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, según una proporción en telitromicina comprendida entre 50 y 80 % en peso, más particularmente entre 60 y 80 % en peso y más particularmente todavía entre 60 y 70 % en peso, con respecto al peso total de la composición. 20

Según la presente invención, se ha constatado en particular de manera sorprendente que al aumentar muy sensiblemente la proporción de uno de los excipientes en la composición ya comercializada para comprimidos de telitromicina, indicada anteriormente, en detrimento de otros dos excipientes particulares de esta misma composición ya conocida, es posible aumentar a la vez la proporción del principio activo telitromicina, hasta al menos 80 % en peso, a la vez que mejorar la resistencia a la ruptura de los comprimidos principalmente durante el procedimiento de compresión 25 de la composición. Sin querer atenerse a cualquier teoría, parece que el aumento muy sensible de la proporción de este excipiente particular, a saber el agente diluyente, que es la celulosa microcristalina, en detrimento por lo tanto de otros dos excipientes particulares ya presentes en esta misma composición ya conocida, a saber lactosa y almidón de maíz, permitiría conferir a este agente diluyente una función plastificante determinante para las propiedades mecánicas de la composición de telitromicina, principalmente durante su compresión, de ahí esta expresión «agente diluyente de 30 comportamiento plástico».

Se ha constatado además que este resultado tan interesante como inesperado se mejora más al actuar sobre los otros excipientes igualmente presentes en la composición de los comprimidos comercializados.

Así, preferentemente, el comprimido según la invención comprende además, con respecto al peso total de la composición: 35

 al menos un agente ligante, según una proporción de 2,5 a 3,5 % en peso,

 al menos un agente desintegrante, según una proporción de 3 a 8 % en peso, y

 al menos un agente lubricante, según una proporción de 0,6 a 1 % en peso.

Preferentemente, el agente diluyente con comportamiento plástico, es decir, la celulosa microcristalina, está presente según una proporción comprendida entre 20 y 30 % en peso, con relación al peso total de la composición según la 40 invención.

Más particularmente, el comprimido según la presente invención está caracterizado porque comprende, con relación al peso total de la composición :

 telitromicina o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, según une proporción de telitromicina comprendida entre 50 y 80 % en peso, más particularmente entre 60 y 80 % en peso y más 45 particularmente todavía entre 60 y 70 % en peso,

 al menos un agente diluyente con comportamiento plástico, es decir, celulosa microcristalina, según una proporción de 20 a 30 % en peso,

 al menos un agente ligante, según una proporción de 2,8 a 3 % en peso,

 al menos un agente desintegrante, según una proporción de 3,5 a 6 % en peso, y

 al menos un agente lubricante, según una proporción de 0,6 a 1% en peso.

Según un modo particular de realización, el comprimido según la invención se caracteriza por que :

 el agente ligante se elige entre el grupo constituido por povidona K25, povidona K30, copovidona, hidroxipropil-5 celulosa y sus mezclas,

 el agente desintegrante se elige entre el grupo constituido por croscarmelosa sódica, crospovidona, le carboximetilalmidón sódico y sus mezclas,

 el agente lubricante se elige entre el grupo constituido por estearato de magnesio, ácido esteárico micronizado y sus mezclas. 10

Más particularmente incluso, el comprimido según la invención se caracteriza por que:

 el agente ligante se elige entre el grupo constituido por povidona K25, povidona K30 y sus mezclas,

 el agente desintegrante es croscarmelosa sódica, y

 el agente lubricante es estearato de magnesio.

Finalmente, según un modo más particularmente preferido de realización, el comprimido según la invención se 15 caracteriza porque comprende, con respecto al peso total de la composición :

 de 60 a 70 % en peso de telitromicina,

 de 20 a 30 % en peso de celulosa microcristalina,

 de 2,8 a 3 % en peso de povidona elegida entre el grupo constituido por povidona K25, povidona K30 y sus mezclas, 20

 de 3,5 a 6 % en peso de croscarmelosa sódica, y

 de 0,6 a 1% en peso de estearato de magnesio.

La telitromicina puede en particular estar presente en el comprimido según la invención en forma de granulados obtenidos por granulación, especialmente por granulación húmeda : el comprimido según la invención comprende así los granulados de telitromicina dispersados en una fase externa que comprende otros componentes de la composición, 25 antes o después del proceso de compresión. En particular, los granulados de telitromicina comprenden además dicho agente ligante y la fase externa comprende dichos agentes desintegrantes y lubricantes. Se ha podido observar que el agente diluyente con comportamiento plástico puede estar presente en dichos granulados de telitromicina y dicha fase externa.

El comprimido puede también someterse en particular a una operación de recubrimiento, especialmente por una 30 formación de película según las condiciones de operación bien conocidas por el experto en la materia. Así, en particular, el comprimido según la invención se caracteriza por que está recubierto por una película. Más particularmente, esta película puede comprender al menos un componente elegido entre el grupo constituido por hipromelosa, polietilenglicol, dióxido de titanio, talco, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo y sus mezclas.

Finalmente, el comprimido según la invención comprende preferentemente de 50 mg a 600 mg de telitromicina, en 35 particular 400 mg o también 300 mg de telitromicina.

El comprimido según la invención permite así, para dosis de principio activo telitromicina de 400 y 300 mg, es decir idéntico a los de los comprimidos existentes, tener dimensiones reducidas. Los comprimidos según la invención tienen tamaños que son respectivamente de (13,9 mm x 8,7 mm) y (12,5 x 7,8 mm).

Al final, el comprimido según la invención puede presentar por lo tanto ventajosamente un tamaño reducido, sin 40 embargo con una dosificación igual de telitromicina, con respecto a los comprimidos de la composición comercializada, lo que presenta en sí una ventaja muy importante tanto para la observación de los pacientes como para la reducción de

los costes de producción del producto terminado farmacéutico. Y lo que es más, como se indica en el estudio posterior, estos comprimidos de tamaño reducido presentan una mejor dureza lo que, a escala industrial, se traduce en una disminución muy ventajosa de la tasa de rechazo de comprimidos por defecto de aspecto ligado a una falta de cohesión, por ejemplo de 2% a 0,02% para comprimidos de 300 mg de telitromicina.

Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la presente invención y no deben interpretarse por tanto en ningún 5 caso como que pueden limitar el alcance.

La Figura 1 representa tres curvas en punteado que muestran la dureza (en N) de tres comprimidos en función de la fuerza de compresión (en kN) según el ensayo de resistencia a la ruptura descrito a continuación. La curva en punteado más pequeño corresponde al ensayo sobre la composición según la invención preparada en el ejemplo 1.1 (antes de compresión y formación de película), la curva en punteado más grande corresponde al ensayo sobre la composición de 10 los comprimidos comercializados (antes de compresión y formación de película), y la curva en punteado intermedio en tamaño corresponde al ensayo sobre el polvo de principio activo telitromicina.

Ejemplo 1: comprimidos de 400 mg de telitromicina

Se realizaron comprimidos a base de telitromicina cuya composición se detalla en la Tabla 1 siguiente (composición según la invención, recubierta de una película). 15

Para esto se opera de la manera siguiente.

1.1 Preparación del comprimido

Se introdujeron en un mezclador granulador y se mezcló durante 5 minutos, 133,00 kg de telitromicina y 39,20 kg de celulosa microcristalina (Avicel PH 101).

Se mezclaron separadamente 60,60 kg de agua purificada y 6,00 kg de Povidona K25, luego se vertió la solución 20 límpida obtenida sobre la mezcla de polvos obtenidos más arriba mantenida bajo agitación.

Se desterronaron los granulados húmedos así obtenidos con ayuda de un calibrador rotativo CoMil equipado con una rejilla de 9,5 mm de apertura de malla, luego se transfirieron los granulados desterronados a una vasija de secado. Se les mantuvo a 60 °C en un secador con lecho de aire fluidizado hasta obtener una solvatación residual inferior a 2%.

Se tamizaron a continuación los granulados secados con ayuda de un calibrador equipado de una rejilla de 1,6 mm de 25 apertura de malla.

Se añadieron a los granulados calibrados 12,000 kg de celulosa microcristalina (Avicel PH 101) y 7,980 kg de croscarmelosa sódica luego se mantuvieron sin agitación durante 10 minutos.

Se añadió luego 1,320 kg de estearato de magnesio luego se mantuvo su agitación durante 4 minutos.

Se comprimieron luego los granulados así obtenidos con ayuda de una prensa para comprimir equipada de 30 instrumentos necesarios para la dosificación deseada de 400 mg.

Se obtuvieron así comprimidos de composición indicada en la tabla 1 (sin la película) cuyo tamaño es de (13,9 mm x 8,7 mm) en vez de (18 mm x 9 mm) para los comprimidos comercializados.

2.2 Formación de película del comprimido

Se preparó una solución de formación de película como se indica a continuación. 35

En 133,5 kg de agua purificada, se introdujeron lentamente bajo agitación los componentes siguientes, uno a uno :

 24,000 kg de hidroxipropilmetilcelulosa 6 cP (hipromelosa 6 cp),

 1,050 kg de polietilenglicol 8000,

 1,800 kg de talco,

 5,100 kg de dióxido de titanio, 40

 0,750 kg de óxido de hierro amarillo,

 0,150 kg de óxido de hierro rojo,

luego se mantuvo bajo agitación hasta obtención de una suspensión homogénea.

Se añadieron a continuación 133,5 kg de agua purificada luego se continuó la agitación durante 5 minutos.

La suspensión obtenida se utilizó para pelicular los comprimidos obtenidos anteriormente, en una turbina para pelicular de tipo Accela Cota. 5

Tabla 1: composición para comprimidos con película de telitromicina

Componente

Proporción

(% en peso ; con película)

principio activo

65,20 %

telitromicina

(400 mg )

Excipientes

Celulosa microcristalina

25,10 %

croscarmelosa sódica2

3,91 %

povidona K25 3

2,93%

estearato de magnesio

0,65 %

Con película

hipromelosa 6 cP 4

1,62 %

polietilenglicol 8000 5

0,07 %

dióxido de Titanio

0,34 %

Talco

0,12 %

óxido de hierro amarillo

0,05 %

óxido de hierro rojo

0,01 %

Total (con película)

100,00 %

1: Avicel PH 1001 comercializado por FMC 2: Ac-Di-Sol comercializado por FMC 3: Kollidon 25 comercializado por BASF 4: Pharmacoat 606 comercializado por Shin-Etsu 5: Polyglykol 8000P comercializado por Hoechst

Estudio de la resistencia a la ruptura de la composición según la invención en forma de comprimido

La capacidad de compresión de un polvo se evaluó por su capacidad a formar un compacto cuando se somete a una presión. Esto se realizó en el marco del procedimiento ilustrado anteriormente, al utilizar una prensa para comprimir alternativa equipada de punzones portadores de medidores de presión. Un sistema de amplificación y un convertidor permitieron en todo momento registrar las fuerzas aplicadas durante el ciclo de compresión. Al final del procedimiento, la 5 resistencia a la ruptura del comprimido formada se midió con un banco de dureza. Se obtuvo así una medida de resistencia a la ruptura o «dureza» del comprimido (en N) por una fuerza de compresión dada (en kN). Para un polvo a ensayar, se repitió el procedimiento varias veces de manera a poder trazar una curva tal como las de la Figura 1.

Se realizaron ensayos comparativos sobre el polvo del principio activo telitromicina, sobre la composición utilizada para la fabricación de los comprimidos comercializados, antes de compresión y formación de película (a 50% en peso de 10 telitromicina sin película) y sobre la composición según la invención preparada en el ejemplo 1.1 anterior, antes de compresión y formación de película (a 66,7% en peso de telitromicina sin película).

Los resultados de estos ensayos comparativos se indican en la forma de tres curvas respectivas en la Figura 1.

Estos ensayos comparativos muestran la mejora aportada para la composición según la invención, ilustrada por la diferencia de longitud de las curvas que testifican el aumento de la cohesión de los comprimidos proporcionalmente a la 15 presión ejercida. Por encima de una curva, las durezas de los comprimidos se estancan o disminuyen, lo que indica fenómenos de laminación.

A escala industrial, sobre comprimidos similares pero con dosis de 300 mg de telitromicina, se ha podido constatar que esta mejora se traduce por una reducción muy ventajosa de 2 % a 0,02 % de la tasa de rechazo de comprimidos por defecto del aspecto ligado a una falta de cohesión. 20

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

   1. Comprimido que comprende telitromicina o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, como principio activo, caracterizado porque comprende, con respecto al peso total de la composición:

   - telitromicina o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, según una proporción en telitromicina comprendida entre 0,1 y 80 % en peso, y 5

   - al menos un agente diluyente con comportamiento plástico, que es celulosa microcristalina según una proporción de 10 a 50 % en peso.
2. 2. Comprimido según la reivindicación 1, caracterizado por que comprende además, con relación al peso total de la composición :

   - al menos un agente ligante, según una proporción de 2,5 a 3,5 % en peso, 10

   - al menos un agente desintegrante, según una proporción de 3 a 8 % en peso, y

   - al menos un agente lubricante, según una proporción de 0,6 a 1 % en peso.
3. 3. Comprimido según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que comprende además, con relación al peso total de la composición :

   - telitromicina o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, según una 15 proporción en telitromicina comprendida entre 60 y 70 % en peso, y

   - al menos un agente diluyente con comportamiento plástico, que es celulosa microcristalina según una proporción de 20 a 30 % en peso,

   - al menos un agente ligante, según una proporción de 2,8 a 3 % en peso,

   - al menos un agente desintegrante, según una proporción de 3,5 a 6 % en peso, y 20

   - al menos un agente lubricante, según una proporción de 0,6 a 1% en peso.
4. 4. Comprimido según la reivindicación 2 ó 3, caracterizado por que :

   - el agente ligante se elige entre el grupo constituido por povidona K25, povidona K30, copovidona, hidroxipropil-celulosa y sus mezclas,

   - el agente desintegrante se elige entre el grupo constituido por croscarmelosa sódica, crospovidona, le 25 carboximetilalmidón sódico y sus mezclas,

   - el agente lubricante se elige entre el grupo constituido por estearato de magnesio, ácido esteárico micronizado y sus mezclas.
5. 5. Comprimido según la reivindicación 2 ó 3, caracterizado por que :

   - el agente ligante se elige entre el grupo constituido por povidona K25, povidona K30 y sus mezclas, 30

   - el agente desintegrante es croscarmelosa sódica, y

   - el agente lubricante es estearato de magnesio.
6. 6. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende, con relación al peso total de la composición :

   - de 60 a 70 % en peso de telitromicina, 35

   - de 20 a 30 % en peso de celulosa microcristalina,

   - de 2,8 a 3 % en peso de povidona elegida entre el grupo constituido por povidona K25, povidona K30 y sus mezclas,

   - de 3,5 a 6 % en peso de croscarmelosa sódica, y

   - de 0,6 a 1% en peso de estearato de magnesio. 5
7. 7. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que está recubierto de una película.
8. 8. Comprimido según la reivindicación 7, caracterizada porque dicha película comprende al menos un componente elegido entre el grupo constituido por hipromelosa, polietilenglicol, dióxido de titanio, talco, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo y sus mezclas. 10
9. 9. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende de 50 mg a 600 mg de telitromicina.
10. 10. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende 400 mg d telitromicina.
11. 11. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende 300 mg 15 de telitromicina.

    composición de los comprimidos comerciales composición según la invención elitromicina Dureza de los comprimidos (N) Fuerza de compresión (kN) Figura 1