PT1715865E - Agente terapêutico contra a hiperlipemia, que compreende pitavastatinas e ácido eicosapentaenóico - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 715 865/ΡΤ DESCRIÇÃO "Agente terapêutico contra a hiperlipemia, que compreende pitavastatinas e ácido eicosapentaenóico"
Campo técnico 0 presente invento refere-se a um agente terapêutico contra a hiperlipemia, especificamente a um agente terapêutico contra a hiperlipemia exibindo uma excelente acção de diminuição dos niveis de colesterol e triglicéridos no sangue.
Antecedentes na arte A hiperlipemia é um sintoma em que a lipoproteína no sangue se torna anormalmente excessiva, e que está também fortemente associada a doenças, tais como arteriosclerose e enfarte do miocárdio, de tal modo que o seu tratamento é considerado importante. São utilizados vários medicamentos para o tratamento da hiperlipemia, e os inibidores de HMG-CoA redutase tais como pravastatina, simvastatina, fluvastatina e atorvastatina são utilizados principalmente como seus agentes terapêuticos. É sabido que as pitavastatinas possuem uma forte acção inibidores da HMG-CoA redutase e são úteis como agentes de redução do colesterol no sangue (Patente Japonesa No. 2569746, Patente US No. 5856336 e Patente Europeia No. 304063) .
Os principais componentes da lipoproteína no sangue são colesterol e triglicéridos, e o nível de colesterol no sangue de doentes hiperlipémicos não só aumenta como também é acompanhado por um aumento dos triglicéridos em muitos casos. Quando o inibidor de HMG-CoA redutase é administrado a pacientes hiperlipémicos, o nível de colesterol no sangue é diminuído suficientemente, mas o dos triglicéridos não é suficientemente reduzido. Além disso, existe um método pelo qual os doentes hiperlipémicos que sofrem de um elevado nível de colesterol e triglicéridos no sangue são tratados pelo aumento de uma dose administrada do inibidor de HMG-CoA 2 ΕΡ 1 715 865/ΡΤ redutase com ο propósito de reduzir tanto o colesterol como o triglicérido. No entanto, este método devido às questões de segurança e portanto não é recomendado.
Por outro lado, o ácido eicosapentaenóico (EPA) é um ácido gordo essencial de cadeia longa que se encontra principalmente no óleo de peixe, e este ácido é referido como servindo como inibidor na absorção de triglicéridos a partir do tracto intestinal, inibidor na biossintese no fígado, redutor nos triglicéridos do sangue pelo aumento da actividade da lipoproteína-lipase no plasma (Mizuguchi, K. et al. : Eur. J. Pharmacol. 235, 221 a 227, 1993; Mizuguchi, K. et al. : Arteriosclerosis 18 (5), 536, 1990), inibidor na síntese de colesterol no fígado e redutor no colesterol total do sangue através da aceleração na excreção de colesterol na bílis (Mizuguchi, K. et al.: Eur. J. Pharmacol. 231, 121 a 127, 1993) .
Divulgação do invento A luz de tais situações existentes, os presentes inventores conduziram investigações intensivas e chegaram à conclusão que quando utilizadas em combinação com ácido eicosapentaenóico ou um seu derivado éster, as pitavastatinas, entre muitos inibidores de HMG-CoA redutase, proporcionam um excelente efeito na redução tanto do colesterol como dos triglicéridos no sangue e são úteis para o tratamento da hiperlipemia. Assim, o presente invento foi completado.
Em conformidade, o presente invento proporciona um agente terapêutico contra a hiperlipemia, que compreende pitavastatinas e ácido eicosapentaenóico ou um seu derivado éster de acordo com a reivindicação 1 como ingredientes eficazes.
De igual modo, o presente invento proporciona uma composição para uso no tratamento de hiperlipemia, que compreende pitavastatinas, ácido eicosapentaenóico ou um seu derivado éster como definido na reivindicação 1 e um portador farmaceuticamente aceitável.
Além disso, o presente invento proporciona a utilização de pitavastatinas e ácido eicosapentaenóico ou um seu 3 ΕΡ 1 715 865/ΡΤ derivado éster como definido na reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da hiperlipemia. 0 agente terapêutico contra a hiperlipemia de acordo com o presente invento possui um excelente efeito na diminuição do colesterol e triglicéridos no sangue e é útil para o tratamento de hiperlipemias do tipo Ilb e tipo IV.
Breve descrição da Figura A Fig. 1 é um desenho que mostra o efeito na diminuição dos triglicéridos no sangue pela administração de icosapentato de etilo (EPA-E) em combinação com pitavastatina de cálcio.
Descrição detalhada das concretizações preferidas
As pitavastatinas utilizadas no presente invento incluem pitavastatina (ácido (3R,5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-3-quinolil]-3,5-di-hidroxi-6-heptenóico: Patente Japonesa No. 2569746, Patente US No. 5856336 e Patente Europeia No. 304063), suas substâncias formadoras do anel lactona e sais de pitavastatina, e os sais de pitavastatina incluem pitavastatina de sódio e pitavastatina de cálcio. Além disso, incluem seus hidratos e solvatos com solventes que são permitidos como medicamentos. A pitavastatina de cálcio é a mais preferida das pitavastatinas.
As pitavastatinas podem ser produzidas por um processo descrito na Patente Japonesa No. 2569746, Patente US No. 5856336 e Patente Europeia No. 304063. O ácido eicosapentaenóico no presente invento significa ácido todo-cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenóico e pode ser facilmente obtido pela hidrólise de ésteres de glicerina naturais obtidos de óleo de peixe e outros para remover as porções de glicerina, e também podem ser usados produtos comerciais. Além disso, o anterior ácido eicosapentaenóico pode formar sais com, por exemplo, sódio e cálcio. O éster de glicerina e ésteres de alquilo inferior podem ser dados como derivados éster de ácido eicosapentaenóico. 4 ΕΡ 1 715 865/ΡΤ
Capazes de ser indicados como ésteres de alquilo inferior são o éster metálico, éster etílico, éster propílico, éster isopropilico, éster n-butílico, éster isobutílico e éster t-butílico, e são preferivelmente éster metálico, éster etílico e éster propílico, em particular e preferivelmente o éster etílico. 0 éster de glicerina pode ser facilmente extraído, como descrito anteriormente, a partir de fontes naturais sob a forma de éster de glicerina natural. Por outro lado, os éster de alquilo inferior podem ser facilmente produzidos sujeitando o ácido eicosapentaenóico a condensação por desidratação com álcoois alifáticos inferiores. A pureza do ácido eicosapentaenóico e seus derivados éster descritos anteriormente não será especificamente restringida, e os produtos possuindo uma pureza elevada são preferidos do ponto de vista da dose poder ser reduzida.
As pitavastatinas (A) e o ácido eicosapentaenóico ou o seu derivado éster (B) estão preferivelmente contidas no agente terapêutico contra a hiperlipemia do presente invento numa razão mássica de A:B = 1:1 a 1 para 5000, mais preferivelmente de 1:10 a 1 :2000 em termos de um efeito de diminuição do colesterol e triglicéridos no sangue, em particular um efeito de diminuição dos triglicéridos. O agente terapêutico contra a hiperlipemia do presente invento em que são usadas pitavastatinas em combinação com ácido eicosapentaenóico ou o seu derivado éster tem, como se mostra em exemplos descritos a seguir, uma acção capaz de reduzir fortemente os triglicéridos no sangue num rato, quando comparado com o caso em que a pitavastatina de cálcio isolada é administrada independentemente. Em conformidade, o agente terapêutico contra a hiperlipemia do presente invento é eficaz para o tratamento de hiperlipemia, em especial para o tratamento de hiperlipemias do tipo IIB e tipo IV em que ambos colesterol e triglicéridos no sangue exibem valores elevados. O agente terapêutico contra a hiperlipemia do presente invento pode ser produzido de acordo com um processo 5 ΕΡ 1 715 865/ΡΤ convencional por mistura adequada, para além dos ingredientes eficazes, com um excipiente permitido de acordo com a sua forma de preparação, um agente de decaimento, um aglutinante, um agente de deslizamento, um diluente, um tampão, um agente isotonizante, um agente anti-séptico, um lubrificante, um emulsionante, um dispersante, um agente estabilizante e um adjuvante de dissolução, diluindo-os ou dissolvendo-os. 0 ácido eicosapentaenóico ou o seu derivado éster pode ser oxidado, e portanto pode ser adicionado um anti-oxidante tal como, por exemplo, BHA, BHT e tocoferol, se necessário.
Em relação à formulação do agente terapêutico contra a hiperlipemia do presente invento, podem ser usadas preparações farmacêuticas possuindo várias formulações, e podem ser, por exemplo, um pó, um grânulo, um xarope seco, um comprimido, uma cápsula e uma solução parentérica. A forma de utilização do agente terapêutico contra a hiperlipemia do presente invento não será especificamente restringida, e ambos os fármacos podem ser administrados ao mesmo tempo ou podem ser administrados separadamente deixando um intervalo. Isto é, as pitavastatinas e o ácido eicosapentaenóico ou o seu derivado éster podem ser misturados com um diluente e um excipiente que são farmacologicamente aceitáveis, para formar uma única preparação farmacêutica ou podem ser produzidas preparações farmacêuticas separadamente a partir de ambos os fármacos e utilizadas sob s forma de um conjunto. Quando as preparações farmacêuticas são produzidas separadamente a partir de ambos fármacos, as preparações farmacêuticas podem não ter a mesma formulação. A dose do agente terapêutico contra a hiperlipemia de acordo com o presente invento é seleccionada adequadamente de acordo com os sintomas. As pitavastatinas são administradas numa dose de 0,1 a 100 mg, preferivelmente de 1 a 50 mg e mais preferivelmente de 1 a 20 mg por dia, e o ácido eicosapentaenóico ou o seu derivado éster é administrado numa dose de 500 a 100000 mg, preferivelmente de 1000 a 60000 mg por dia. Podem ser administrados uma vez por dia ou podem ser administrados dividindo por duas ou mais. O presente invento será explicado mais especificamente em seguida com referência a exemplos. 6 ΕΡ 1 715 865/ΡΤ
Exemplos
Foi medido um efeito nos triglicéridos no sangue quando eicosapentaenoato de etilo (EPA-E) e pitavastatina de cálcio foram administrados, de acordo com o seguinte método. 1. Animais testados e ambiente de criação
Foram testados ratos Wistar machos de 6 semanas de idade (Japan Medicai Science Experimental Animal Co., Ltd.). Foram alimentados numa sala mantida sob um ciclo de luz e escuridão (duração da luz na sala por lâmpada: 7:00 a.m. a 7:00 p.m.) a uma temperatura de 23+3°C e uma humidade de 55 + 15% ao longo da duração da experiência e com acesso livre a ração (CE-2; Nippon Clear Co., Ltd.) e água da rede. 2. Preparação do fármaco A pitavastatina de cálcio foi suspensa numa solução aquosa a 0,5% em massa de carboximetilcelulose de sódio (Iwai Kagaku Yakuhin Co., Ltd.) e controlada de forma a que a dose fosse de 2 ml/kg. A pitavastatina de cálcio continha 9,43% em massa de água, e portanto foi pesada uma quantidade de 1,1 vezes a massa da dose para corrigir a dose na prática. A suspensão foi refrigerada (4°C) numa garrafa escurecida, e preparada a cada 7 dias. O EPA-E foi tomado a partir de uma cápsula de Epadel (Dainippon Seiyaku Co., Ltd.) em utilização, suspenso em água tratada e controlado de forma a que a dose fosse de 2 ml/kg. 3. Método de teste
Dividiram-se trinta e dois ratos nos seguintes quatro grupos (oito exemplos por grupo), ou seja, um grupo de controlo, um grupo com pitavastatina de cálcio isolada (10 mg/kg), um grupo de EPA-E isolado (1000 mg/kg) e um grupo de uso combinado de pitavastatina de cálcio (10 mg/kg) e EPA-E (1000 mg/kg), de modo que a média de colesterol total e and triglicéridos no sangue foi equalizada entre os grupos. Ambos fármacos foram administrados oralmente uma vez por dia (4:00 p.m.) durante 21 dias, e uma solução aquosa de carboximetil-celulose de sódio a 0,5% em massa a 1 ml/kg foi administrada 7 ΕΡ 1 715 865/ΡΤ oralmente ao grupo de controlo. Em todos os grupos, o sangue foi removido após jejum durante 18 horas desde a administração final para medir a concentração de triglicéridos no sangue. 4. Análise estatística e método de processamento de dados
As diferenças de grupos múltiplos entre o grupo de controlo e os grupos a que se administrou fármaco foram analisadas utilizando o teste de comparação múltipla de Dunnett, precedido da análise de variância de Bartlett. os valores de P inferiores a 5% foram considerados estatisticamente significativos. 5. Resultados
Como mostrado na Fig. 1 e Tabela 1, os triglicéridos no sangue tendem a ser diminuídos no grupo da pitavastatina de cálcio isolada e no grupo de EPA-E isolado (85,3% e 72,1%). Entretanto, os triglicéridos no sangue foram reduzidos em grande extensão no grupo de utilização combinada de ambos fármacos (60,3%) quando comparado com o grupo de pitavastatina de cálcio isolada ou grupo de EPA-E isolado, e foi confirmado um efeito sinergístico (equação de Burgi: K. Takagi et al. : Pharmacology, 1987, Nanzan Do) (60,3% < 85,3x72,1=61,5%) (p<0,01).
Tabela 1
Triglicéridos no sangue (mg/dL) Valor relativo (%) Grupo de controlo 68 ± 6 100, 0 Pitavastatina de cálcio 58 ± 6 85,3 EPA-E 49 ± 5 72,1 Pitavastatina de cálcio + EPA-E 41 ± 2 60,3
Lisboa, 2010-03-26
Claims (6)
- ΕΡ 1 715 865/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Agente terapêutico contra a hiperlipemia que compreende pitavastatinas e ácido eicosapentaenóico ou um seu derivado éster como ingredientes eficazes, em que o referido derivado éster é um éster de glicerina ou um éster de alquilo inferior seleccionado de éster metilico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster n-butílico, éster isobutílico e éster t-butílico.
- 2. Agente terapêutico contra a hiperlipemia de acordo com a reivindicação 1, em que a pitavastatina é pitavastatina de cálcio.
- 3. Agente terapêutico contra a hiperlipemia de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o derivado éster de ácido eicosapentaenóico é eicosapentaenoato de etilo.
- 4. Agente terapêutico contra a hiperlipemia de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que é um agente de diminuição dos triglicéridos no sangue.
- 5. Composição para o tratamento de hiperlipemia que compreende pitavastatinas, ácido eicosapentaenóico ou um seu derivado éster de acordo com a reivindicação 1, e um portador farmaceuticamente aceitável.
- 6. Utilização de pitavastatinas e ácido eicosapentaenóico ou um seu derivado éster de acordo com a reivindicação 1, para fabrico de um medicamento para o tratamento de hiperlipemia. Lisboa, 2010-03-26
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