PT1541575E

PT1541575E - Novo processo para produzir um derivado de imidazo[1,2-b]piridazina

Info

Publication number: PT1541575E
Application number: PT03771268T
Authority: PT
Inventors: Takanori Tabuchi; Tetsuhiro Yamamoto; Takeshi Kajiwara
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 2002-07-29
Filing date: 2003-07-16
Publication date: 2010-05-05
Also published as: KR101027360B1; KR20050025191A; ATE459626T1; CN1671707A; JP2010143944A; TWI315309B; DK1541575T3; ES2340582T3; DE60331558D1; US7307165B2; US20050171108A1; CN100341875C; TW200404072A; JPWO2004011466A1; JP5197645B2; JP4481818B2

Description

DESCRIÇÃO "NOVO PROCESSO PARA PRODUZIR UM DERIVADO DE IMIDAZO[1,2—B]PIRIDAZINA"

Campo Técnico

Esta invenção refere-se a um processo para produzir um derivado de imidazo[1,2-b]piridazina com um substituinte ligado ao átomo de carbono na posição 6 que é utilizado para produzir um composto de sulfonilureia com um anel heterocíclico fundido, útil como um herbicida e um seu intermediário. Técnica Antecedente

Os compostos de sulfonilureia com um anel heterocíclico fundido são conhecidos como herbicidas com uma actividade herbicida elevada e altamente seguros para as plantações (e. g., ver documentos JP-B H05-36439 e JP-A H01-139582). Entre estes, um composto de sulfonilureia com anel imidazo[1,2-b]piridazina como um anel heterocíclico fundido é um dos grupos de compostos com uma actividade elevada, especialmente, a actual requerente verificou que um composto com um substituinte ligado ao átomo de carbono na posição 6 do anel imidazo [1,2-b] piridazina tem uma actividade herbicida elevada contra ervas daninhas resistentes aos herbicidas de sulfonilureia convencionais e apresentou um pedido de patente (Pedido JP N° 2003-6756) . Como uma reacção para introduzir um substituinte no átomo de carbono na posição 6 do anel imidazo[1,2-b]piridazina, são conhecidos os 1 documentos Journal of Antibiotics, 54(3), 257-277, 2001; Synthesis, (4), 595-600, 2001; documentos JP-A H05-271233; JP-A H06-116272; JP-A Hll-310581; JP-A Hll-310582; JP-A 2000-198735; JP-A 2001-199889 e semelhantes. MOURAD A.E. ET AL. : 'Methyl Imidazo (1,2-b) piridazine-2-carbamates and related compounds as potential antifilarial agents' J. HETEROCYCLIC CHEM. vol. 29, 1992, páginas 1583 - 1592, documento XP002973586, refere-se a um composto de fórmula II da presente invenção, em que R é CH3, Y é H e X é t-Butilo. É também divulgado um método de síntese dos referidos compostos a partir de aminopiridazinas. POLLAK A. ET AL. : "Synthesis of pyridazine derivatives" TETRAHEDRON vol. 24, n° 6, 1968, páginas 2623 - 2629, documento XP002973587, refere-se a compostos de fórmula II do presente pedido, em que Ri = Me e R2 = H. É também divulgado um método de síntese dos referidos compostos a partir de aminopiridazinas. O objectivo desta invenção é proporcionar um processo para produzir facilmente e, de um modo não dispendioso, um derivado de imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonamida, com um substituinte ligado ao átomo de carbono na posição 6 que é útil como um intermediário sintético para herbicidas.

Divulgação da Invenção

De modo a resolver o problema mencionado acima, a presente requerente realizou extensos estudos ao longo dos últimos anos, de modo a descobrir um processo para produzir facilmente, e de um modo não dispendioso, o composto imidazo[1,2-b]piridazin-3- ilsulfonamida, com um substituinte ligado ao átomo de carbono na 2 posição 6 e, como resultado disso, descobriu que um derivado de imidazo[1,2-b]piridazina com um substituinte ligado ao átomo de carbono na posição 6 pode ser obtido, inesperadamente, com uma operação conveniente e num bom rendimento, fazendo reagir um derivado de imidazo[1,2-b]piridazina com um grupo de saída na posição 6, com um composto organometálico sob a presença de um catalisador de metal de transição. Após estudos prolongados com base nestes conhecimentos, esta invenção foi, deste modo, realizada. Isto é, esta invenção refere-se a: (1) Um processo para produzir um composto representado pela fórmula (II):

(II) em que X representa um átomo de cloro, Y representa um átomo de hidrogénio ou S02N=CH-NR1R2 (em que R1 e R2 representam, cada, um grupo alquilo inferior ou R1 e R2 podem ser combinados, em conjunto com o átomo de azoto adjacente, para formarem um anel heterociclico) e R representa um grupo alquiloCi-6, cicloalquiloC3_7 que pode ser substituído com o grupo alquiloCi_6, alceniloC2-6 ou grupo C2-6 alquinilo que compreende fazer reagir um composto imidazo[1,2-b]piridazina representado pela fórmula (I): 3

X Υ (I) em que X e Y são como definido acima e Z representa um átomo de cloro com um ou mais compostos seleccionados dos compostos organometálicos representados pela fórmula:

R—M1 R—M 2—R R—M 2—L

R—M —R

I

R

R—M —L R R—M —R I R L | L I R—M1—L’ | R—M1—L I R ou L”

A em que R é como definido acima e M1 representa um metal univalente, M2 representa um metal divalente, M2 representa um metal trivalente e M1 representa um metal tetravalente e L, L' e L" são iguais ou diferentes e representam um anião, sob a presença de um catalisador de metal de transição. (2) 0 processo de acordo com (1) mencionado acima, em que o metal do catalisador de metal de transição é o paládio, niquel ou ferro. 4 1 metal do catalisador de metal de transição é o niquel. 2 0 processo de acordo com (1) mencionado acima, em que o (4) 0 processo de acordo com (1) mencionado acima, em que o metal do composto organometálico é o magnésio ou zinco. (5) 0 processo de acordo com 1) mencionado acima, em que o R é um grupo alquiloCi-6 ou grupo cicloalquiloC3_7 que pode ser substituído com alquiloCi-6· (6) 0 processo de acordo com (1) mencionado acima, em que o Y é um átomo de hidrogénio e R é um grupo alquiloCi-6. (7) 0 processo de acordo com (3) mencionado acima, em que o metal do composto organometálico é o magnésio ou zinco. (8) 0 processo de acordo com (7) mencionado acima, em que o composto organometálico é um halogeneto de alquiloCi-6 magnésio ou um halogeneto de alquilCi_6ZÍnco. (9) 0 Processo de acordo com (8) mencionado acima, em que o composto organometálico é um halogeneto de propilmagnésio ou halogeneto de propilzinco e o catalisador de níquel é o dicloreto de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II) ou dicloreto de bis(trifenilfosfina)níquel(II). (10) Um processo para produzir um composto sulfonamida representado pela fórmula (III) :

S02NH2 5 (III) em que X' representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquiloCi_6 opcionalmente halogenado e R representa um grupo alquiloCi_6, grupo cicloalquiloCi_6 que pode ser substituído com alquiloCi-6, grupo alceniloC2_6 ou grupo alquiniloC2_6, que compreende a sulfonação, com ácido clorossulfónico, de um composto representado pela fórmula (lia):

(Ha) em que X' e R são como definido acima, o qual é obtido por reacção de um composto imidazo[1,2-b]piridazina representado pela fórmula (Ia): X' a>

ZK N em que X' é como definido acima e Z' representa um átomo de halogéneo ou 0S02R3 (em que R3 representa um grupo alquiloCi_6 opcionalmente fluorado ou grupo fenilo que pode ser substituído com alquiloCi-6) , com um ou mais compostos seleccionados de compostos organometálicos representados pela fórmula:

R—M1 R—M2—R

R—M —L

R—M —R

-γ R

R—γ — L R

R L· L L R—M 3—L ’ R—íll4—R R—í!l4—R R—M4—L’ R~M4—L’ i ’ À ’ Â ' A ou L” 6 em que R é como definido acima e M1 representa um metal univalente, M2 representa um metal divalente, M3 representa um metal trivalente e M4 representa um metal tetravalente e L, L' e L" são iguais ou diferentes e representam um anião, sob a presença de um catalisador de metal de transição, seguido por conversão num cloreto de sulfonilo com oxicloreto fosforoso, depois reagir com amónia.

Modo para Realizar a Invenção A presente invenção irá ser descrita em detalhe abaixo.

Dado o termo grupo alquilo, grupo alcenilo, grupo alcinilo, etc. nesta descrição, pretende-se que este grupo alquilo e semelhantes sejam compostos por 1 ou 2 a 6 átomos de carbono, de um modo preferido, 1 ou 2 a 4 átomos de carbono. Por exemplo, são exemplificados um grupo alquiloCi-6 linear ou ramificado, um grupo alceniloC2-6 e um grupo alquiniloC2-6 · Além disso, o "grupo cicloalquilo" indica um grupo cicloalquiloC3_7 com 3 a 7 átomos de carbono.

Nas fórmulas mencionadas acima I e II, X representa um átomo de cloro, X' nas fórmulas Ia, Ib, lia, Ilb e III representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo opcionalmente halogenado, e o "átomo de halogéneo" em "átomo de halogéneo" e "grupo alquilo opcionalmente halogenado" incluem, por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo. Exemplos do "grupo alquilo" no "grupo alquilo opcionalmente halogenado", incluem grupo alquiloCi_6, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 7 s-butilo, t-butilo. Exemplos do substituinte preferido como X' incluem flúor, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo.

Quando R1 e R2 de S02N=CH-NR1R2 para Y e Y', nas fórmulas (I) e (Ib) acima, representam independentemente, um grupo alquilo, o "grupo alquilo" inclui, por exemplo, grupo alquiloCi_6, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo e o "anel heterocíclico", no caso de "R1 e R2 estarem combinados em conjunto com o átomo de azoto adjacente para formar um anel heterocíclico", incluem, por exemplo, um anel heterocíclico contendo azoto com 3 a 10 membros (de um modo preferido, 3 a 6 membros), tais como anel azetidina, anel pirrolidina, anel piperidina.

Nas fórmulas I e II mencionadas acima, Z representa um átomo de cloro nas fórmulas Ia e Ib, Z' representa um "átomo de halogéneo", por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo etc. O "grupo alquilo" no "grupo alquilo opcionalmente fluorado" para R de "OSO2R3" inclui, por exemplo, grupo alquiloCi-6, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo. O "grupo alquilo" do "grupo fenilo que pode ser substituído com alquilo" inclui, por exemplo, grupo alquiloCi-6, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo. Exemplos de substituintes preferidos como Z incluem um átomo de halogéneo, em particular, são preferidos o cloro e o bromo.

Nos compostos organometálicos representados pela fórmula: R—M1

R—M2—R R—M 2—'L >

R—M 3—R R—M 3—L

IR

IR 8

R

L

R—M 3—L ’ R—M 4—R R—M 4—R

L

R

L L

e fórmulas (II), (Ha) e (Ilb), exemplos do "grupo alquilo", no "grupo alquilo" e "grupo cicloalquilo que pode ser substituído com alquilo" por R, incluem grupo alquiloCi-6, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo. Exemplos do "grupo cicloalquilo", no "grupo cicloalquilo que pode ser substituído com alquilo", incluem cicloalquiloC3-7, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, etc. Exemplos do "grupo alcenilo" incluem alceniloC2-6, tais como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1- butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e exemplos do "grupo alcinilo" incluem alquiniloC2-6, tais como etinilo, 1-propinilo, 2- propinilo, 2-butinilo. 0 substituinte preferido como R inclui etilo, propilo, isopropilo e ciclopropilo.

Como Μ1, o qual representa um metal univalente nos compostos organometálicos mencionados acima, são exemplos o lítio, potássio, rubídio e cobre univalente. Μ2, o qual representa um metal divalente, inclui, por exemplo, magnésio, cálcio, estrôncio, bário, zinco, cádmio, mercúrio, cobre divalente, metal lantanóide divalente e semelhantes. 0 Μ3, o qual representa um metal trivalente, inclui, por exemplo, boro, alumínio, metal lantanóide trivalente. 0 Μ4, o qual representa um metal tetravalente, inclui, por exemplo, silício, germânio, estanho, chumbo, titânio, zircónio, cério. 0 metal preferido é um metal univalente ou divalente e, em particular, é preferido o magnésio ou zinco. 9

Os aniões representados por L, L' ou L", nos compostos organometálicos mencionados acima, são iguais ou diferentes e incluem, por exemplo, um halogéneo, tais como flúor, cloro, bromo, iodo, grupo alcoxiloCi_6, tais como metoxilo, etoxilo, propoxilo, grupo fenoxilo, grupo alquiloCi-6, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo etc., anião de ácido carboxilico, tais como acetato, trifluoroacetato, benzoato, grupo fenilo, grupo ciano, grupo hidroxilo, ou dois de L, L ’ ou L" podem ser combinados em conjunto para formarem um dialcóxido do diol, tais como etilenoglicol e catecol. É preferido o halogéneo.

Os exemplos preferidos do composto organometálico incluem composto orgânico de metal alcalino, composto orgânico de metal alcalino-terroso, composto organozinco, composto organocúprico, composto organossilicio e composto organochumbo e, em particular, são preferidos o halogeneto organomagnésio e halogeneto organozinco. 0 composto organometálico está, normalmente, disponível comercialmente ou é preparado a partir de um halogeneto, tais como halogeneto de alquilo, halogeneto de cicloalquilo, halogeneto de alcenilo, halogeneto de alcinilo e uma substância de metal simples ou pode ser obtido através de uma reacção de permuta de metal do composto organometálico facilmente disponível e outro sal de metal. Exemplos destes incluem uma preparação do composto organozinco, através de uma reacção do composto organolítio ou composto organomagnésio com cloreto de zinco, uma preparação do composto organotitânio através de uma reacção do composto organolítio ou composto organomagnésio com cloreto de titânio, uma preparação do composto organocério através de uma reacção do composto organolítio ou composto 10 organomagnésio com cloreto de cério, uma preparação do composto de organocobre através de uma reacção do composto organolítio ou composto organomagnésio com cloreto de cobre.

Além disso, o composto organometálico pode ser utilizado com sua produção a partir de um halogeneto, tais como halogeneto de alquilo, halogeneto de cicloalquilo, halogeneto de alcenilo, halogeneto de alcinilo e uma substância de metal simples no sistema de reacção de junção com imidazo[1,2-b]piridazinas.

Exemplos do catalisador de metal de transição incluem uma substância de um metal de transição simples, um catalisador em que o metal de transição é fixado num veiculo, um complexo de metal de transição, um metal de transição polimerizado, um complexo de metal de transição que é fixado numa microcápsula. Exemplos do metal de transição incluem vanádio, crómio, manganês, ferro, cobalto, niquel, cobre, zircónio, nióbio, molibdénio, ruténio, ródio, paládio, prata, háfnio, tântalo, tungsténio, ruténio, ósmio, iridio, platina, ouro e é preferido o paládio, niquel ou ferro e, em particular, é preferido o niquel.

No caso do complexo, exemplos do ligandos incluem um anião halogéneo, tais como o anião flúor, anião cloro, anião bromo, anião iodo, anião ciano, anião alcoxilo, tais como metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, anião de ácido carboxílico, tais como anião acetato, anião trifluoroacetato, anião de ácido sulfónico, tais como metanossulfonato, trifluorometanossulfonato, ρ-toluenossulfonato, aminas, tais como amónia, metilamina, etilamina, dimetilamina, etilenodiamina, trietilamina, anilina, N,N-dimetilanilina, piridina, 2,2'-bipiridilo, imidazole, alcóxidos de aminoálcool, tais como etanolamina, propanolamina, 11 fosfinas, tais trifenilfosfina, como tributilfosfina, triciclo-hexilfosfina, 1,2-bis(difenilfosfino)etano, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 1,4-bis(difenilfosfino)butano, aminoalquilfosfinas, tais como 2-(dimetilamino)etildifenilfosfina, alcóxidos de hidroxialquilfosfina, tais como difenil(2-hidroxietil)fosfina, monóxido de carbono, etileno, butadieno, anião ciclopentadienilo, 1,5-ciclooctadieno, acetonitrilo, benzonitrilo, anião acetilacetonato dibenzalacetona. 0 complexo de metal de transição é composto pelos mesmos ou diferentes 1 a 6 ligandos seleccionados dos ligandos mencionados acima. 0 complexo de metal de transição é, de um modo preferido, um complexo de paládio ou níquel contendo fosfinas como um ligando, tal como dicloreto de bis(trifenilfosfina)níquel(II) , dibrometo de bis(trifenilfosfina)níquel(II), dicloreto de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II), dibrometo de [1,3-bis (difenilfosfino)propano]níquel(II) , dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), dibrometo de bis(trifenilfosfina)paládio(II), dicloreto de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]paládio(II), dibrometo de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]paládio(II) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio ou um composto de ferro, tal como cloreto de ferro(II), cloreto de ferro(III) ou acetilacetonato de ferro(III) e são particularmente preferidos o dicloreto de bis(trifenilfosfina)níquel(II), dicloreto de [1,2— bis(difenilfosfino)etano]níquel(II) e dicloreto de [ 1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II). 0 complexo de metal de transição está, normalmente, disponível comercialmente ou é preparado através de um método conhecido ou o complexo de metal de transição pode ser utilizado 12 com a sua produção no sistema de reacção de ligação por adição de um sal de metal de transição e um ligando, em separado. Os seus exemplos incluem uma combinação de cloreto de níquel e trifenilfosfina, uma combinação de brometo de níquel e trifenilfosfina, uma combinação de acetato de níquel e trifenilfosfina, uma combinação de cloreto de paládio e trifenilfosfina, uma combinação de brometo de paládio e trifenilfosfina, uma combinação de acetato de paládio e trifenilfosfina, uma combinação de cloreto de níquel e 1,2-bis(difenilfosfino) ietano, uma combinação de brometo de níquel e 1,2-bis(difenilfosfino)etano, uma combinação de acetato de níquel e 1,2-bis(difenilfosfino)etano, uma combinação de cloreto de paládio e 1,2-bis(difenilfosfino)etano, uma combinação de brometo de paládio e 1,2-bis(difenilfosfino)etano, uma combinação de acetato de paládio e 1.2- bis(difenilfosfino)etano, uma combinação de cloreto de níquel e 1,3-bis(difenilfosfino)propano, uma combinação de brometo de níquel e 1,3-bis(difenilfosfino)propano, uma combinação de acetato de níquel e 1.3- bis(difenilfosfino)propano, uma combinação de cloreto de paládio e 1,3-bis(difenilfosfino)propano, uma combinação de brometo de paládio e 1,3-bis(difenilfosfino)propano, uma combinação de acetato de paládio e 1.3- bis(difenilfosfino)propano. A reacção na produção do composto (II) a partir do composto (I) é efectuada sem solvente ou com uma diluição em solvente. Exemplos do solvente reaccional incluem solventes de hidrocarboneto, tais como éter de petróleo, pentano, hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno, xileno, solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 13 tricloroetano, tricloroetileno, tetracloroetano, clorobenzeno, solventes de éter, tais como éter dietílico, éter t-butilmetílico, tetra-hidrofurano (abreviatura: THF), 1,4-dioxano, dimetoxietano (abreviatura: DME), éter dimetilico de dietilenoglicol, solventes de cetona, tais como acetona, cetona de metillitio, 2-pentanona, 3-pentanona, ciclo-hexanona, solventes de éster, tais como acetato de etilo, acetato de butilo, solventes de amida, tais como N,N-dimetilformamida (abreviatura: DMF), N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, solventes de nitrilo, tais como acetonitrilo, propionitrilo, solventes contendo enxofre, tais como dimetilsulfóxido, dimetilsulfona, solfolano, dissulfureto de carbono, solventes de composto nitro, tais como nitrometano, nitrobenzeno, solventes próticos, tais como água, metanol, etanol, propanol, isopropanol, t-butanol, etilenoglicol, fenol, ácido acético. Como um solvente preferido, são exemplos os solventes de hidrocarboneto ou solventes de éter. Estes solventes são normalmente, utilizados sozinhos ou podem ser misturados numa proporção apropriada. A temperatura reaccional é -100 °C a 300 °C, de um modo preferido, -50 °C a 100 °C e, de um modo mais preferido, -20 °C a 50 °C. O tempo reaccional é 10 segundos a 500 horas, de um modo preferido, 1 minuto a 48 horas e, de um modo mais preferido, 10 minutos a 24 horas. A proporção do composto organometálico utilizada, relativamente ao composto (I) é 0,5 a 10 equivalentes, de um modo preferido, 0,8 a 3,0 equivalentes e, de um modo particularmente preferido, 1,0 a 1,5 equivalentes. 14 A proporção do catalisador de metal de transição utilizada relativamente ao composto (I) é 0,000001 a 10 equivalentes, de um modo preferido, 0,00001 a 1 equivalente e, de um modo particularmente preferido, 0,0001 a 0,1 equivalentes. O método que conduz o composto (lia) a uma sulfonamida representada pela fórmula (III) por sulfonação do composto (lia) com ácido clorossulfónico, seguido por conversão no cloreto de sulfonilo com cloreto de fosforilo e, depois, fazendo reagir com amónia, pode ser efectuado de acordo com um método semelhante à técnica conhecida (documento JP-B H05-36439). O método que conduz o composto (Ilb) a uma sulfonamida representada pela fórmula (III), por hidrolização do composto (Ilb), pode ser efectuada de acordo com um método semelhante à técnica conhecida (Protective Groups in Organic Synthesis, página 275). A reacção da presente invenção tem a particularidade do substituinte Z na posição 6 ser substituído selectivamente, mesmo quando ο X na posição 2 do anel imidazo[1,2-b]piridazina é um átomo de halogéneo, tal como um átomo de cloro, etc. Além disso, a reacção da presente invenção tem a particularidade da reacção continuar sem solventes polares de amida, tais como HMPT (triamida hexametilfosfórica) e DMA (dimetilacetamida) utilizada na técnica antecedente, a qual se pensa ser tóxica. Além disso, a reacção da presente invenção prossegue com arrefecimento com gelo até à temperatura ambiente, na maioria dos casos com a excepção da utilização do catalisador paládio em solvente tolueno, e aquecimento, tal como divulgado nas técnicas antecedentes, não é necessário. 15

Exemplos

Daqui em diante, esta invenção irá ser ilustrada através de Exemplos e Exemplos de Referência, mas esta invenção não está limitada a estes. A eluição através de cromatografia em coluna de sílica gel foi efectuada sob observação por TLC (Cromatografia em Camada Fina). Na observação por TLC, foi utilizada uma kieselgel 60F254 (70 a 230 de malha) fabricada pela Merck, como a placa de TLC, o solvente utilizado como o solvente de eluição em cromatografia em coluna foi utilizado como o solvente de desenvolvimento e foi utilizado um método de desenvolvimento de cor com iodina ou detector de UV para detecção. Como a sílica gel para a coluna, foi utilizada a kieselgel 60 (70 a 230 de malha) fabricada pela Merck. No caso de ser utilizado um solvente misto como o solvente de desenvolvimento, o valor numérico apresentado entre parêntesis indica a proporção volumétrica da mistura de cada dos solventes. Os espectros de RMN (ressonância magnética nuclear) mostram o RMN de protão e foram determinados com o espectrómetro Bruker AV-400 (400 MHz) com tetrametilsilano como o padrão interno e todos os valores delta são apresentados em ppm. As abreviaturas utilizadas nos seguintes Exemplos de Referência e Exemplos têm os seguintes significados. s: singuleto, d: dubleto, t: tripleto, q: quarteto, m: multipleto, dd: dubleto duplo, dt: tripleto duplo, dq: quarteto duplo, sept: septeto, br: ampla, brs: singuleto amplo, ddd: dubleto duplo duplo, ddt: tripleto duplo duplo, brd: dubleto amplo, brq: quarteto amplo, J: constante de ligação, Hz: Hertz, Me: grupo metilo, Et: grupo etilo, Pr: grupo propilo, i-Pr: grupo isopropilo, grupo c-Pr: ciclopropilo, Bu: grupo butilo, i-Bu: grupo isobutilo, 16 dppp: 1,3-bis(difenilfosfino)propano, PPh3: trifenilfosfina, CDC13: clorofórmio pesado, DMSO-dg: dimetilsulfóxido pesado, DMF : N,N-dimetilformamida, HPLC: cromatografia liquida de elevado desempenho, %: % em peso, p.f.: ponto de fusão e temperatura ambiente significa uma temperatura de 15 a 25 °C.

Exemplo 1 Síntese de 6-etil-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina

Cl

N

Me

EtMgBr, NiCI2(dppp)

Me

THF-EtjO

Et A 6-cloro-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina (5,00 g, 29,8 mmol) e o dicloreto de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II) (0,08 g, 0,15 mmol) foram suspensos em éter seco (40 mL) - THF seco (20 mL) e foi adicionada, gota a gota, uma solução de brometo de etilmagnésio em éter (3 M, 15 mL, 45 mmol) , com agitação, sob arrefecimento com gelo durante 5 minutos (a temperatura interna a 10 °C ou inferior). A temperatura da solução reaccional foi aumentada para a temperatura ambiente e a mistura foi agitada, à mesma temperatura, durante 2 horas e sob refluxo com aquecimento durante 3 horas. A solução reaccional foi deixada a arrefecer para a temperatura ambiente, sob agitação e foi adicionada água (30 mL) , aos poucos. Depois, o pH da mistura reaccional foi ajustado para cerca de 5 a 6 com ácido clorídrico concentrado, sob agitação, à temperatura ambiente. A camada orgânica e a camada aquosa foram separadas uma da outra e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (70 mL x 2) . As camadas orgânicas 17 foram combinadas e lavadas com água (250 mL x 3) . A camada orgânica foi seca sob sulfato de magnésio e concentrada e os resíduos foram purificados através de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:acetato de etilo = 2 :1 -> 1:1) eo óleo em bruto resultante foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo) e o composto do título foi obtido como um óleo vermelho pálido. O rendimento foi 1,32 g (27,4%) . RMN de XH (CDCls, δ): 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,48 (3H, s), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 6,87 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,65 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=9,2 Hz) IV (Puro, cm-1) : 2973, 2934, 2876, 1543, 1460, 1382, 1333, 1300, 1263, 1155, 1125, 1057, 1000, 820, 726, 699

Exemplo 2 Síntese de 6-etil-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3- sulfonamida

1)CIS03H

so2nh2 A 6-etil-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina (2,70 g, 16,7 mmol) foi dissolvida em 1,2-dicloroetano (30 mL) e foi adicionada a esta ácido clorossulfónico (1,27 g, 18,5 mmol), sob agitação, à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 5 horas, 18 sob refluxo, com aquecimento. Depois, a solução reaccional foi arrefecida para cerca de 70 °C e foi adicionada a esta, gota a gota, trietilamina (2,38 g, 23,5 mmol) durante 1 minuto. Após a adição, a solução reaccional foi agitada durante 20 minutos, sob refluxo, com aquecimento. Daqui em diante, a solução reaccional foi arrefecida para cerca de 70 °C e foi adicionado a esta, gota a gota, oxicloreto fosforoso (3,86 g, 25,2 mmol) durante 1 minuto. Após a adição, a mistura foi agitada durante 2 horas sob refluxo com aquecimento. A solução reaccional foi deixada a arrefecer para cerca de 50 °C e vertida em 50 mL de água quente (cerca de 50 °C) . A mistura reaccional foi agitada durante 5 minutos e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (50 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas sob sulfato de magnésio e concentradas. Os resíduos foram dissolvidos em acetonitrilo (40 mL) e foi adicionada a este, água de amónia 14 N (7 mL), sob agitação, à temperatura ambiente e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Após a reacção estar completa, a solução reaccional foi vertida em água gelada (150 mL) e ajustada para cerca de pH 4 com ácido clorídrico, para formar cristais que foram, depois, recolhidos por filtração, lavados com água e secos sob pressão reduzida. Daqui em diante, os cristais foram purificados através de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:acetona = 9:1 -► 4:1). O composto do título foi obtido como cristais brancos. O rendimento foi 1,8 g (44,7%).

p.f. 215,0-215,5 °C RMN de 1H (DMSO-d6 , δ) : 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz) , 2,57 (3H, s), 2, 93 (2H, q, J=7,5 Hz) , 7,39 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,47 (2H, brs), 8, 08 (1H, d, J=9,3 Hz) 19 IV (Nujol, ot1) : 3304, 3177, 3090, 1546, 1540, 1507, 1463, 1389, 1362, 1341, 1309, 1201, 1166, 1127, 1086, 1057, 959, 900, 9864, 824, 772, 686, 670, 652, 591, 525

Exemplo 3 Síntese de 2-cloro-6-n-propilimidazo[1,2-b]piridazina

Cl

n-PrMgBr

NiCl2(dppp), THF n-Pr

A 2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina (10,0 g, 53,2 mmol) e o dicloreto de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II) (0,43 g, 0,80 mmol) foram adicionados a tetra-hidrofurano (80,0 mL) , sob um fluxo de azoto e foi adicionada a esta, gota a gota, uma solução de brometo de n-propilmagnésio em tetra-hidrofurano (2 M, 31,9 mL, 63,8 mmol), sob arrefecimento com gelo durante 60 minutos. A mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos, sob arrefecimento com gelo, aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas, à temperatura ambiente. À mistura reaccional foi adicionada água fria (700 mL) e foi acidificada com ácido clorídrico concentrado. Depois, o sólido depositado foi recolhido por filtração e o sólido insolúvel foi lavado com ácido clorídrico diluído, depois, com água. Ao mesmo tempo, o filtrado foi extraído com acetato de etilo, os extractos foram combinados e lavados com ácido clorídrico diluído, solução salina saturada, solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada e solução salina saturada, por esta ordem. A camada orgânica resultante foi seca sob 20 sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado e o sólido recolhido por filtração foram purificados por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano = 3:7), para proporcionar o composto do título como cristais brancos. 0 rendimento foi 9,21 g (88,5%).

p . f . : 73,9-80,0 °C RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,78 (2H, m) , 2,79 (2H, t, J=7,6 Hz), 6,96 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,75 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,80 (1H, s) . IV (Nujol, cm-1 ) : 3122, 1466, 1377, 1314, 1302.

Exemplo 4 Síntese de 2-cloro-6-n-propilimidazo[1,2-b]piridazin-3- sulfonamida n-Pr

Cl

1) CIS03H 2) POCI3, Et3N

3) NH4OH

so2nh2 A 2-cloro-6-n-propilimidazo[1,2-b]piridazina (0,8 g, 4,1 mmol) e o dicloroetano (10 mL) foram introduzidos num frasco de 200 mL do tipo beringela e foram agitados, à temperatura ambiente e foi adicionado a estes, de uma só vez, ácido clorossulfónico (0,54 g, 4,5 mmol) e a mistura foi agitada durante 4 horas, sob refluxo e aquecimento. A solução reaccional foi arrefecida para cerca de 70 °C e foi adicionada a esta, de 21 uma só vez, trietilamina (0,5 g, 5 mmol) e agitada até o sólido se ter dissolvido e foi adicionado a esta, de uma só vez, oxicloreto fosforoso (0,79 g, 5 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas, sob refluxo e aquecimento. Após a reacção estar completa, a solução reaccional foi deixada a arrefecer e foi adicionada água (50 mL) a esta e a fase orgânica foi separada. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, seca sob sulfato de magnésio e concentrada. Foi adicionado acetonitrilo (10 mL) e água de amónia a 28% (4 mL) ao resíduo e este foi agitado, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Após a reacção estar completa, foi adicionada água (100 mL) à solução reaccional que foi, depois, ajustada para cerca de pH 2 com ácido clorídrico diluído e os cristais formados foram recolhidos por filtração, lavados com água e clorofórmio e secos sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como cristais castanho pálido. O rendimento foi 0,49 g (43,5%). p.f . 174-5 °C RMN de ΧΗ (DMSO-d 6 f δ) : 0,96 (3H, t, J=7, 4 Hz), 1,7-1 ,9 (2H, m), 2, 8 -3,0 (2H, m) , 7,53 (1H, d, J=9,5 Hz ) , 7,82 (2H, brs), 8,19 (1H , d, J— 9,4 Hz) • IV (Nujol, cm' -1): 3377, 3324, 3189, 1545, 1364, 1322, 1187, 1166, 821 , 680, 597 22

Exemplo 5 Síntese de 6-n-butil-2-cloroimidazo[1,2-b]piridazina

Cl

N n-BuLÍ, ZnCl2

NiCttdppp), THF n-Bu

N O cloreto de zinco (2,04 g, 15,0 mmol) foi seco a 180 °C, durante 2 horas sob vácuo e foi, depois, arrefecido para a temperatura ambiente e foi adicionado a este tetra-hidrofurano anidro (20,0 mL) . Foi adicionado a este, gota a gota, n-Butillítio (1,6 M, 9,0 mL, 14,4 mmol) durante cerca de 30 minutos, sob arrefecimento com gelo e agitado durante 30 minutos sob arrefecimento com gelo, para preparar uma solução de cloreto de n-butilzinco em tetra-hidrofurano. Separadamente, foi preparada uma suspensão de 2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina (1,88 g, 10,0 mmol) e dicloreto [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II) (0,16 g, 0,30 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (20,0 mL), sob uma atmosfera de azoto e a solução previamente preparada de cloreto de n-butilzinco em tetra-hidrofurano foi adicionada a esta, gota a gota, durante 30 minutos, mantendo a temperatura a 3 a 6 °C. A mistura foi agitada durante 15 minutos, sob arrefecimento com gelo e durante 3 horas, à temperatura ambiente, vertida em solução salina saturada e ajustada para pH 2 com ácido clorídrico diluído. A solução reaccional foi extraída duas vezes com acetato de etilo e os extractos foram combinados, desidratados sob sulfato de magnésio anidro e concentrados sob pressão reduzida. Os resíduos foram purificados por 23 cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilorhexano = 1:4), para proporcionar o composto do título como cristais amarelo pálido. 0 rendimento foi 2,03 g (96,8%).

p.f. 61,0-63,0 °C RMN de 1H (CDC1 3, δ) : 0,96 (3H, C+ > II 7,3 Hz), 1, 41 (2H, tq, <d II ,5, 7,3 Hz) , 1, 73 (2H, tt, J: 00 II 7,5 Hz) , 2 ,81 (2H, t, u, II <1 ,8 Hz), 6,96 (1H, d, II •"D 4 Hz) , 7,74 ( 1H, II >"0 Ί3 ,4 Hz), 7,79 (1H , s) . IV (Nuj ol, cirT1) : 3115, 3061, 1545, 1466, 1378 , 1326, 1276, 817.

Exemplo 6 Síntese de 6-n-butil-2-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonamida n-Bu'

Cl 1) CIS03H, chci3 2) Et3N, POCI3

3)25%NH3> MeCN

SOjNHj A 6-n-butil-2-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (1,00 g, 4,77 mmol) foi dissolvida em clorofórmio (10,0 mL) e foi adicionado, gota a gota, ácido clorossulfónico (0,35 mL, 5,27 mmol) à solução, sob agitação, à temperatura ambiente. Após a mistura ter sido aquecida durante 5 horas sob refluxo, foi confirmado por TLC que o material de partida continuava presente, de tal forma que foi adicionado mais ácido clorossulfónico (0,35 mL, 5,27 mmol) e a mistura foi aquecida, durante 4 horas, sob refluxo. A suspensão resultante foi deixada 24 a arrefecer para a temperatura ambiente e foi adicionada a esta trietilamina (2,50 mL, 17,9 mmol) e oxicloreto fosforoso (2,00 mL, 21,5 mmol) e a mistura foi aquecida de novo durante 4 horas sob refluxo. A solução reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente, vertida em água e extraída 3 vezes com clorofórmio e os extractos foram combinados, desidratados sob sulfato de magnésio anidro e concentrados sob pressão reduzida, para proporcionar 3,24 g de um líquido vermelho escuro. Este líquido foi dissolvido em acetonitrilo (10,0 mL) e adicionado, gota a gota, a uma solução de água amoniacal a 25% (5,00 g, 73,5 mmol) em acetonitrilo (15,0 mL) sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada durante 30 minutos sob arrefecimento com gelo e durante 1 hora à temperatura ambiente e, depois, o acetonitrilo foi removido por destilação sob pressão reduzida. Os resíduos foram ajustados para pH 2 com ácido clorídrico diluído e extraídos duas vezes com clorofórmio e as camadas de clorofórmio foram combinadas, desidratadas sob sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida. Os resíduos foram purificados por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano = 1:1 -► clorofórmio:etanol = 20:1), para proporcionar o composto do título como cristais brancos. O rendimento foi 0,92 g (66,8%).

p.f. 165,5-166,5 °C RMN de ΤΗ (DMSO- -d6, δ) : 0,93 (3H, II -P 7,3 Hz), 1,37 (2H, tq II >~D ,5, 7,3 Hz) , 1, 72 (2H, tt, J= :7, 9, 7,5 Hz), 2,93 (2H, t II >~D ,9 Hz), 7,53 (1H, d , J=9, 4 Hz) , 7, 80 (2H , s) , 8,18 (1H, d CT> II •"D ,4 Hz). IV (Nujol, cm-1) : 3412, 3360, 3287, 3197, 1546 , 1464, 1376, 1321 25 1172 .

Exemplo 7 Síntese de N'-(2-cloro-6-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina

MgBç ZnCt ......- » NiCfeídppp). THF

0 pó de metal de magnésio (0,27 g, 11,1 mmol) foi misturado com iodina (5 mg), aquecido com secador, sob uma atmosfera de azoto e arrefecido para a temperatura ambiente e foi adicionado a este, tetra-hidrofurano anidro (15,0 mL) . Foi adicionado, gota a gota, brometo de ciclopropilo (1,33 g, 1,10 mmol), mantendo a temperatura de 28 a 33 °C, à mistura sob agitação, à temperatura ambiente e, depois, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos para preparar uma solução cinzenta amarelada pálida de brometo de ciclopropilmagnésio em tetra-hidrofurano. Separadamente, o cloreto de zinco (1,50 g, 11,0 mmol) seco a 180 °C, durante 4 horas, sob vácuo, foi dissolvido em tetra-hidrofurano anidro (10,0 mL) sob uma atmosfera de azoto e, depois, a solução previamente preparada de brometo de ciclopropilmagnésio em tetra-hidrofurano foi adicionada a esta, gota a gota, mantendo a 0 °C ou menos com um banho de gelo-cloreto de sódio. A mistura foi agitada, a cerca de -10 °C, durante 15 minutos e foi adicionado dicloreto de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II) (0,27 g, 0,50 mmol) como pó à suspensão resultante e, depois, foi adicionada a esta, gota a gota, uma solução de 26 Ν'-(2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina (2,03 g, 5,00 mmol) dissolvida em tetra-hidrofurano anidro (10,0 mL) . A mistura foi agitada, a -10 °C, durante 2 horas, depois, à temperatura ambiente durante 16 horas, vertida numa solução salina saturada, ajustada para pH 2 com ácido clorídrico diluído e extraída 4 vezes com clorofórmio. Os extractos foram combinados, desidratados sob sulfato de magnésio anidro, concentrados sob pressão reduzida e os resíduos foram purificados por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilorhexano = 1:1), deste modo foram recuperadas 0,64 g (31,5%) do material de partida N'-(2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil) -N, N-diisobutilformamidina e, simultaneamente, foi obtido o composto do título como cristais amarelo pálido. O rendimento foi 0,94 g (45,7%) .

p.f. 154,0-160,0 °C RMN de ΤΗ (CDC1 3 r δ) : 0, 74 (« 5H, d, J= 6, 7 Hz ) , 0, 95 ( 6H, d, J=6, 7 Hz), 1, 00· -1, 10 (2H, m) , 1,10-1 ,25 (2H, m) , 1, 85-2, 10 (2H, m) , 2, 10-2, 20 (1H, m) , 3, 19(2H, d, J=7,5 Hz ), 3,28 (2H, d, J-7, 5 Hz) , 6, 98 (1H, d, J=9, 4 Hz), 7,78 (1H, d, J=9,4 Hz ), 8, 45 (1H, s) . IV(Nujol) v (cm-1 ) : 1613 , 146 4, 1334, 131 8, 1143, 909, 859, 661 27

Exemplo 8 Síntese de 2-cloro-6-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonamida

Hcm2o dioxano

A Ν'-(2-cloro-6-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3- ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina (0,93 g, 2,26 mmol) foi dissolvida em dioxano (9,00 mL) e foi adicionado, gota a gota, à solução, ácido clorídrico concentrado a 36% (9,0 mL, 107 mmol), sob agitação, a 100 °C. A mistura foi agitada durante 15 horas a 100 a 105 °C, depois foi deixada a arrefecer para a temperatura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida até se formarem cristais. Foi vertida água (30,0 mL) nos resíduos e os cristais precipitaram completamente, depois, foram filtrados, lavados com água e lavados com metanol para proporcionar o composto do título como cristais brancos. O rendimento foi 0,31 g (50,4%).

p.f. 194,0-196,0 °C RMN de XH (DMSO-d6, õ) : 1,10-1,25 (4H, m) , 2,30-2,45 (1H, m) , 7,36 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,78 (2H, brs), 8,12 (1H, d, J=9,4 Hz). IV (Nujol, cm-1): 3348, 3247, 1553, 1468, 1455, 1358, 1316, 1170, 908, 825, 662. 28

Exemplo 9 Síntese de N'-(2-cloro-6-etenilimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina

Cl

^MgBr, ZnCI2 NiCI2(dppp), THF

0 composto do título foi obtido como cristais amarelo pálido, através da mesma reacção que no Exemplo 7, excepto que foi utilizada uma solução de brometo de vinilmagnésio disponível comercialmente em tetra-hidrofurano em vez da solução de brometo de ciclopropilmagnésio em tetra-hidrofurano e foi utilizado dicloreto de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II) numa quantidade de 3 mol-% relativamente ao material de partida Ν'-(2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina. 0 rendimento foi 80,4%. p.f . 194,0 -198 ,0 °C RMN de ΤΗ (CDC13 δ) : 0, 71 (6H, II >"0 Ί3 7 Hz) , 0, 94 (6H , d, 'sD II '"D ,6 Hz), 1,8 5-2 ,10 (2H, m), , 3,17 (2H, d, J=7,5 Hz) , 3,26 (2H, d, J=7,7 H [z) , 5,77 (1H, d, J = 11,1 Hz), 6,1 6 (1H, II >"0 Ί3 CO 1-1 Hz) , Ob > co \—1 C\l dd, J= OO 1—1 11, 1 Hz) , 7,46 (1H , d, J II > ΟΊ Hz) , CT) OO (1H II 9,5 Hz) , 8,50 (1H, s) . IV (Nujol, cm’ -1): 1614, 1456 , 1350 , 1319, 1145, 913, 859, 66 4, 612 29

Exemplo 10 Síntese de 2-cloro-6-etenilimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonamida

HCI-H2O — » dioxano

S02NH 2 A reacção foi efectuada do mesmo modo que no Exemplo 8, excepto que foi utilizado o N ' -(2-cloro-6-etenilimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina em vez do N'-(2-cloro-6-ciclopropilimidazo[l,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)~ N,N-diisobutilformamidina. Os cristais resultantes foram purificados por cromatografia em coluna de sílica gel (cloróformio:metanol = 10:1), para proporcionar o composto do titulo como cristais brancos. O rendimento foi 42,1%. p.f. 229,0-233,0 °C RMN de XH (DMSO-de, δ) : 5,87 (1H, d, J=ll,2 Hz) , 6,50 (1H J=17,9 Hz), 6,86 (1H, dd, J=17,9, 11,2 Hz), 7, 89 (2H, s), (1H, d, J=9,6 Hz) , 8,26 (1H, d, J=9,6 Hz). IV (Nujol, cm-1): 3316, 3183, 1466, 1368, 1321, 1167 30

Exemplo 11 Síntese de N'-(2-cloro-6-(1-propenil)imidazo[1,2- b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina

Cl

°2S~n'

MgBr, ZnCI2

NiCI2(dppp), THF

Cl i-Bu i-Bu O composto do título foi obtido como uma mistura de E e Z (E:Z = 5:3), na forma de cristais amarelo pálido, através da mesma reacção que no Exemplo 7, excepto que foi utilizada uma solução de brometo de 1-propenilmagnésio, disponível comercialmente, em vez da solução de brometo de ciclopropilmagnésio em tetra-hidrofurano e foi utilizado dicloreto de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel (II), numa quantidade de 3 mol% relativamente ao material de partida Ν'-(2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina. 0 rendimento foi 100%. p.f.: não pode ser determinado devido à mistura de E e Z. RMN de ΤΗ (CDC13, δ):[isómer Ό E ] 0, 72 (6H, d, J=6, 6 H z) f 0, 94 (6H, d, J=6,6 Hz) , 1,85-2, 10 (2 H, m) , 2, 00 (3H, dd, r J= = 6,9, 1,5 Hz) , 3,17 (2H, d, J=7,6 Hz) , 3, 26 (2H, d, J=7, 7 H z) r 6,51 (1H, dq, J=16,0, 1 ,5 Hz), 6 , 71 ( 1H, dq, J= 16, 0, 6, 9 H z) r 7, 35 (1H, d, J= = 9,5 Hz) , 7,82 (1H, d, J= 9,5 Hz), 8, 50 (1H, s) • RMN de ΤΗ (CDCls, δ) :[isómero Z] 0, , 72 (6H, d, J= 6,6 H z) , 0, 92 ! (6H, d, J=6,6 Hz), 1,85- -2,10 (2H, m) , 2,21 (3H, dd, J=7, 3, 1, 8 Hz) , 3,12 (2H, d, J=7,5 Hz), 3,25 (2H , d L, J=1,1 Hz ), 6, 23 (1H, dq, 31 J=ll, 9, 7,3 Hz), 6,40 (1H, dq, J=ll,9, 1,8 Hz), 7,19 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,85 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,43 (1H s). IV (Nujol, cm-1): 1609, 1456, 1351, 1319, 1144, 911.

Exemplo 12 Síntese de (E)-2-cloro-6-(1-propenil)imidazo[1,2- b]piridazin-3-ilsulfonamida

^ N

-i-Bu o2s^N- HChH20 - dioxano

so2nh2 i-Bu A reacção foi efectuada do mesmo modo que no Exemplo 8, excepto que foi utilizada a Ν'-(2-cloro-6-(1- propenil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobut ilf ormamidina como uma mistura de E e Z em vez da N'-(2-cloro-6-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina. Os cristais resultantes foram purificados por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 20:1), para proporcionar o composto do título como cristais brancos. O rendimento foi 70,1%.

p.f. 225,0-229,0 °C RMN de ΤΗ (DMSO- -d6, δ) : 1, 98 (3H , dd , J=6, 8, 1,7 Hz) , 6,71 (1H dq, J=16,0, 1,7 Hz) , 7, 01 (1H, dq, J=16,0, 6,8 Hz) , 7,83 (2H s), 7,84 (1H, d, J=9,5 Hz) , . 8, 19 (1H, d, J=9,6 Hz) • 32 IV (Nujol, cm1): 3323, 3179, 1662, 1550, 1466, 1360, 1325, 1173.

Exemplo 13 Síntese de 2-cloro-6-isobutilimidazo[1,2-b]piridazina

Cl

i-BuMgBr NiCI2(dppp), THF i-Bu'

;i A reacção foi efectuada do mesmo modo que no Exemplo 3, excepto que foi utilizada uma solução de brometo de isobutilmagnésio em tetra-hidrofurano, em vez de uma solução de brometo de n-propilmagnésio em tetra-hidrofurano. O produto em bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilorhexano = 1:4), para proporcionar o composto do título como cristais amarelo pálido. O rendimento foi de 1,27 g (60,6%). p.f . 71,0- -72,5 °C RMN de XH (CDC1 3, δ) : 0,98 (6H, d, J=6,6 Hz), 2, r 0 9 (1H, m) , 2,68 (2H , d, J=7,3 Hz) , 6,94 (1H, d, J=9,3 Hz) , 7,75 (1H, d, Oh II ,3 Hz), 7, 81 (1H,s) • IV (Nujol, cnT1) : 3126, , 3059, 1545, 1466, 1369, 1331, 1320, 1279, 803 33

Exemplo 14 Síntese de 2-cloro-6-isobutilimidazo[1,2-b]piridazin-3 ilsulfonamida

i-Bu N 1) CIS03H, CHCI32) Et3N, POCI3

3)2S°/oNH3. CH3CN

S02NH2 A reacção foi efectuada do mesmo modo que no Exemplo 6, excepto que foi utilizada 2-cloro-6-isobutilimidazo[1,2- b]piridazina em vez de 2-cloro-6-n-butilimidazo[1,2- b]piridazina. A mistura reaccional resultante foi purificada através de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano = 1:1), para proporcionar o composto do título como cristais brancos. 0 rendimento foi 1,12 g (64,0%).

p.f. 168,0-169,5 °C RMN de TH (DMSO-d6, δ): 0,93 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,14 (1H, m) , 2,82 (2H, d, J=7, 4 Hz), 7,51 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,80 (2H, s), 8, 19 (1H, d, J=9,4Hz) . IV (Nujol, cm-1): 3316, 3180, 3117, 1548, 1469, 1362, 1336, 1321, 1200, 1173, 849, 678. 34

Exemplo 15 Síntese de 2-cloro-6-etilimidazo[1,2-b]piridazina

Cl n

EtMgCI

NiCl2(dppp), THF

Et

O composto do título foi obtido como cristais amarelo pálido, através da mesma reacção que no Exemplo 3, excepto que foi utilizada uma solução de cloreto de etilmagnésio em tetra-hidrof urano em vez de uma solução de brometo de n-propilmagnésio em tetra-hidrofurano. 0 rendimento foi 66,2%. RMN de ΤΗ (CDC13, δ): 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,85 (2H, q, J=7,6

Hz), 6,97 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,75 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,80 (1H, s) . IV (Nujol, citT1 ) : 3121, 3058, 1544, 1471, 1318, 1280, 1262, 1189, 1142, 1121, 1059, 983, 953, 822.

Exemplo 16 Síntese de 2-cloro-6-etilimidazo[1,2-b]piridazin-3 ilsulfonamida

Et N 1) CIS03H, cich2ch2ci

so2nh2 2) Et3N, POCI3

3)25%NH3, MeCN 35 0 composto do título foi obtido como cristais castanho pálido através da mesma reacção que no Exemplo 4, excepto que foi utilizada 2-cloro-6-etilimidazo[1,2-b]piridazina em vez da 2-cloro-6-n-propilimidazo[1,2-b]piridazina. 0 rendimento foi 74,1%.

p.f. 204-205 °C RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ): 1,31 (3H, r+ II Oh Hz) , 2,95 (2H, q, J=7, 6 Hz), 7,54 (1H, d, J=9,4 Hz) , 7,82 (2H, brs) , 8, 19 (1H, d, J=9,4 Hz). IV (Nujol, cm-1): 3317, 3211, 1365, 1356, 1325, 1172, 829, 668.

Exemplo 17 Síntese de 2-metil-6-n-propilimidazo[1,2-b]piridazina

O composto do título foi obtido como um óleo avermelhado pálido através da mesma reacção que no Exemplo 1, excepto que foi utilizada uma solução de cloreto de n-propilmagnésio em vez de uma solução de brometo de etilmagnésio e como o solvente, foi utilizado um solvente de tetra-hidrofurano em vez do solvente misto de éter e tetra-hidrofurano. 0 rendimento foi 19,1%. 36 RMN de XH (CDC13, δ): 1,00 (3H, t, J=7, 4 Hz), 1,7-1,9 (2H, m) , 2,48 (3H, d, J=0, 7 Hz), 2,77 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,85 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,66 (1H, d, J=0, 7 Hz), 7,72 (1H, d, J=9,2 Hz). IV (Nujol, cm T) : 2961, 1541, 1464, 1326, 1296, 1153, 1124, 989, 816, 726.

Exemplo 18 Síntese de 2-metil-6-n-propilimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonamida

n-P

Me

S02NH2 37

Exemplo 19 Síntese de N,N-dimetil-N'-(6-n-propil-2- trifluorometilimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)formamidina

A uma suspensão de N' -(6-cloro-2-trifluorometilimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-dimetilformamidina (1,00 g, 2,81 mmol) e dicloreto de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II) (0, 076 g, 0,14 mmol) em tetra-hidrofurano (8,0 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de brometo de n-propilzinco em tetra-hidrofurano (0,5 M, 8,43 mL, 4,22 mmol), com agitação, sob arrefecimento com gelo e fluxo azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos sob arrefecimento com gelo e 4,5 horas, à temperatura ambiente, depois, foi vertido em água gelada e tornada ácida com ácido clorídrico diluído. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado com ácido clorídrico diluído, depois, água e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:clorofórmio= 2:5), para proporcionar o composto do título como cristais brancos. O rendimento foi 0,62 g (60,7%).

p.f. 219,3-220,4 °C 38 RMN de XH (DMSO-d6, δ): 0,95 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,71 (2H, m) , 2,88 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,92 (3H, s), 3,28 (3H, s), 7,59 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,33(1H, d, J=9,5 Hz), 8,54(1H, s). IV (Nujol, cm-1): 1635, 1334, 1318, 1169, 1153, 920, 619.

Exemplo 20 Síntese de 6-n-propil-2-trifluorometilimidazo[1,2- b]piridazin-3-ilsulfonamida n-Pr

°?S~N i-kí^N

Me HCI-HjO dioxano

SO2NH2 A N,N-dimetil-N'-(6-n-propi1-2-trifluorometilimidazo[1,2—

b]piridazin-3-ilsulfonil)formamidina (0,30 g, 0,83 mmol) foi dissolvida em dioxano (10,0 mL) e à solução foi adicionado ácido clorídrico concentrado (5,0 mL) e agitado a 60 °C durante 2 horas, 80 °C, durante 2 horas e 90 °C durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água ao resíduo e foi ajutado para pH 3 com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N. O sólido precipitado foi recolhido por filtração e lavado com água para proporcionar o composto do título como cristais brancos. O rendimento foi de 0,24 g (94,3%) .

p.f. 151,0-151,7 °C 39 RMN de ΤΗ (DMSO-d6, δ): 0,97 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,78 (2H, m) , 2,96 (2H, t, J=7,7 Hz), 7,62 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,97 (2H, brs), 8,36 (1H, d, J=9,5 Hz). IV (Nujol, cm'1): 3356, 1550, 1465, 1373, 1362, 1322, 1199, 1179 1151, 608.

Exemplo 21 Síntese de 2-cloro-6-n-propilimidazo[1,2 —b]piridazina

Cl

n-PrMgBr

NiCI2(PPh3)2. THF n-Pr

N A 2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina (0,50 g, 2,66 mmol) e o dicloreto de bis(trifenilfosfina)níquel(II) (0,17 g, 0,27 mmol), foram adicionados a tetra-hidrofurano (5,0 mL) , sob um fluxo de azoto e foi adicionada, gota a gota, uma solução de brometo de n-propilmagnésio em tetra-hidrofurano (2 M, 1,99 mL, 3,99 mmol), durante 10 minutos à mistura, sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada durante 10 minutos, sob arrefecimento com gelo e a mistura reaccional foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas, à temperatura ambiente. Foi adicionada água fria (50 mL) à mistura reaccional que foi depois acidificada com ácido clorídrico diluído e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com ácido clorídrico diluído, uma solução salina saturada, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução salina saturada, por esta ordem. A camada orgânica resultante foi seca sob sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. 40 0 resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano = 3:7), para proporcionar o composto do titulo como cristais brancos. 0 rendimento foi 0, 21 g (40,4%) .

Exemplo 22 Síntese de 2-cloro-6-n-propilimidazo[1,2-b]piridazina

n-PrZnBr

Sob uma fonte de azoto, foi diluída uma solução de brometo de n-propilzinco em tetra-hidrof urano (0,5 M, 7,98 mL, 3,99 mmol) com tolueno (5,0 mL) e foi adicionada a esta 2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina (0,50 g, 2,66 mmol) e dicloreto de bis (trifenilfosfina)paládio(II) (0,19 g, 0,27 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas, a 80 °C. Após arrefecimento, foi adicionada à mistura reaccional água gelada (50 mL) , foi acidificada com ácido clorídrico diluído, extraída com acetato de etilo e os extractos foram lavados com ácido clorídrico diluído, uma solução salina saturada, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução salina saturada, por esta ordem. A camada orgânica resultante foi seca sob sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano = 3:7), para proporcionar o composto do título como cristais brancos. O rendimento foi 0,31 g (59,6%). 41

Exemplo 23 Síntese de 2-cloro-6-n-propilimidazo[1,2-b]piridazina

Cl

n-PrMgBr, ZnBr2 NiCI2(PPh3)2. THF n-Pr

Cl

Sob uma fluxo de azoto, a 2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina (1,00 g, 5,32 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)níquel(II) (0,10 g, 0,16 mmol) e brometo de zinco (0,04 g, 0,16 mmol) foram adicionados a tetra-hidrofurano (8,0 mL) e foi adicionada, gota a gota, uma solução de brometo de n-propilmagnésio em tetra-hidrofurano (2 M, 3,99 mL, 7,98 mmol) durante 10 minutos, à mistura sob arrefecimento com gelo. A mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos, sob arrefecimento com gelo e aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas, à temperatura ambiente. Foi adicionada água gelada (100 mL) à mistura reaccional que foi, depois, acidificada com ácido clorídrico diluído e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com ácido clorídrico diluído, uma solução salina saturada, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução salina saturada, por esta ordem. A camada orgânica resultante foi seca sob sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano = 3:7), para proporcionar o composto do título como cristais amarelo pálido. O rendimento foi 0,76 g (73,1%). 42

Exemplo 24 Síntese de 2-cloro-6-n-propilimidazo[1,2-b]piridazina

Sob uma fonte de azoto, a 2,6-dicloroimidazo[1,2-bjpiridazina (0,50 g, 2,66 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)níquel(II) (0,17 g, 0,27 mmol) foram adicionados a tetra-hidrofurano (5,0 mL) e foi adicionada, gota a gota, uma solução de brometo de n-propilzinco em tetra-hidrofurano (0,5 M, 7,98 mL, 3,99 mmol), durante 10 minutos, à mistura sob arrefecimento com gelo. A mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos, sob arrefecimento com gelo e aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas, à temperatura ambiente. Foi adicionada água gelada (50 mL) à mistura reaccional que foi, depois, acidificada com ácido clorídrico diluído e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com ácido clorídrico diluído, uma solução salina saturada, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução salina saturada, por esta ordem. A camada orgânica resultante foi seca sob sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilorhexano = 3:7), para proporcionar o composto do título como cristais brancos. O rendimento foi 0,43 g (82,7%). 43

Exemplo 25 Síntese de 2-cloro-6-n-propilimidazo[1,2-b]piridazina

Cl

N n-PrZnBr, N1CI2

PPh3, THF n-Pr

N

Sob uma fonte de azoto, o cloreto de níquel(II) anidro (0,036 g, 0,27 mmol) e trifenilfosfina (0,15 g, 0,53 mmol) foram adicionados a tetra-hidrofurano (5,0 mL) e foram agitados durante 1 hora, à temperatura ambiente. A esta solução misturada foi adicionada 2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina (0,50 g, 2,66 mmol) e foi adicionada a esta, gota a gota, uma solução de brometo de n-propilzinco em tetra-hidrofurano (0,5 M, 7,98 mL, 3,99 mmol), durante 10 minutos, sob arrefecimento com gelo. A mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos, sob arrefecimento com gelo e aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas, à temperatura ambiente. Foi adicionada água gelada (50 mL) à mistura reaccional que foi, depois, acidificada com ácido clorídrico diluído e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com ácido clorídrico diluído, uma solução salina saturada, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução salina saturada, por esta ordem. A camada orgânica resultante foi seca sob sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano = 3:7) para proporcionar o composto do título como cristais brancos. O rendimento foi 0,46 g (88,5%). 44

Exemplo 26 Síntese de 2-cloro-6-n-propilimidazo[1,2-b]piridazina

Sob

Cl iN n-Prft/lgBr, Fe(acac)3

THF

n-Pr iN uma fonte de azoto, foi adicionada 2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina (0,50 g, 2,66 mmol) e acetilacetonato de ferro(III) (0,094 g, 0,27 mmol) a tetra-hidrofurano (5,0 mL) e foi adicionada, gota a gota, uma solução de brometo de n-propilmagnésio em tetra-hidrofurano (2 M, 1,99 mL, 3,99 mmol) durante 13 minutos, à mistura, com agitação, de 0 a 10 °C. Após agitação durante 10 minutos, sob arrefecimento com gelo, a mistura reaccional foi aquecida para a temperatura ambiente e foi agitada durante 6 horas, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida em água gelada, foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com ácido clorídrico diluído, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução salina saturada. A camada orgânica resultante foi seca sob sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano = 3:7), para proporcionar o composto do título como cristais amarelo pálido. O rendimento foi 0,28 g (53,8%). 45

Exemplo Referência 1 Síntese de N'-(2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazin-3- ilsulfonil)-N,N-dimetilformamidina

Cl

SOzNHj

Me2NCH(OMe>2 tolueno

Cl

,Me

Me 2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonamida (2,00 g, 6,22 mmol) e a dimetilacetal N,N-dimetilformamida (1,80 mL, 13,5 mmol), foram aquecidas sob refluxo, durante 4 horas em tolueno (20,0 mL) . A solução reaccional resultante foi deixada a arrefecer para a temperatura ambiente e foi concentrada até à secura, sob pressão reduzida, para proporcionar o composto do título como cristais amarelo pálido. O rendimento foi 2,36 g (100%). RMN de XH (DMSO-d6, δ): 2,94 (3H, s) , 3,26 (3H, s), 7,71 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,34 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,43 (1H, s).

Exemplo de Referência 2 Síntese de N'-(2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazin-3- ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina

i-Bu 46 A N,N-diisobutilformamida (5,44 g, 34,5 mmol) foi dissolvida em clorofórmio (25,0 mL) e sob arrefecimento num banho de cloreto gelado, foi adicionada a esta, gota a gota, oxicloreto fosforoso (3,22 mL, 34,5 mmol) a -2 °C ou menos. Após agitação, a -2 °C ou menos, durante 30 minutos, foi adicionada à mistura 2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonamida (6,15 g, 23,0 mmol). A mistura foi agitada, a -10 °C, durante 10 minutos e foi adicionada, gota a gota, trietilamina (19,3 mL, 138 mmol) durante 20 minutos, à solução, a 5 °C ou menos. A mistura foi agitada durante 1 hora, a 0 °C ou menos e durante 1 hora, à temperatura ambiente, depois, vertida numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída 5 vezes como clorofórmio. Os extractos foram combinados, desidratados sob sulfato de magnésio anidro e concentrados sob pressão reduzida. Os resíduos foram purificados por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexano = 1:1), para proporcionar o composto do título como cristais amarelo pálido. O rendimento foi 5,58 g (59,6%).

p.f. 151,0-154,0 °C RMN de ΧΗ (CDC13, δ) : 0,76 (6H, d, li =6 ,7 Hz) , 0,97 (6H, d, hO II >~D , 7 Hz) , 1, 90-2, 10 (2H, m) , 3,23 (2H, d , J‘ = 7,6 Hz) , 3 ,28 (2H, d, J=7, 7 Hz), 7,26 (1H, d, ^4 II hO ΟΊ Hz) , 7, 90 (1H, II H) b 9,5 Hz) , CO ΟΊ 1 (1H, S) . IV (Nujol, cm-1) : 1615, 1456, 1324, 1311, 1 146 , 910 , 858, 654. 4 7

Exemplo de Referência 3 Síntese de N'-(6-cloro-2-trifluorometilimidazo[1,2- b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-dimetilformamidina

Me2NCH(OMe)2 SO2NH2 tolueno

A 6-cloro-2-trifluorometilimidazo[1,2-b]piridazin-3- ilsulfonamida d, 70 g, 5,65 mmol) foi suspenso em tolueno (10,0 ml) e foi adicionada a esta dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (90%, 1,84 mL, 12, 4 mmol) e foi agitada durante 3,5 horas, sob refluxo. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo concentrado foi adicionado éter diisopropílico e os cristais foram recolhidos por filtração, para proporcionar o composto do título como cristais castanhos. 0 rendimento foi de 1,96 g (97,4%).

p.f. de 203,7-205,0 °C RMN de XH (CDCI3, δ): 2,95 (3H, s), 3,29 (3H, s) , 7,79 (1H, d, J=9,6 Hz), 8,47 (1H, s), 8,52 (1H, d, J=9,6 Hz). IV (Nujol, cm-1) : 1636, 1526, 1456, 1321, 1201, 1159, 1130, 1115, 922, 816, 628, 616.

Aplicabilidade Industrial

De acordo com a presente invenção, tornou-se possível produzir, facilmente e, de um modo não dispendioso, um derivado 48 de imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonamida que tem um substituinte ligado ao átomo de carbono na posição 6, que costumava ser difícil de produzir através de um processo convencional para produção e, utilizando o mesmo, tornou-se possível produzir herbicidas de sulfonilureia em grande escala.

Lisboa, 27 de Abril de 2010 49

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para produzir um composto representado pela fórmula (II):

(II) em que X representa um átomo de cloro, Y representa um átomo de hidrogénio ou S02N=CH-NR1R2 (em que R1 e R2 representam, cada, um grupo alquiloCi-C6 ou R1 e R2 podem ser combinados em conjunto com o átomo de azoto adjacente para formarem um anel heterocíclico) e R representa um grupo alquiloCi_6, cicloalquiloC3_7 que pode ser substituído com o grupo alquiloCi_6, alceniloC2-6 ou grupo alciniloC2-6í que compreende fazer reagir um composto imidazo[1,2-b]piridazina representado pela fórmula (I): Z

(I) em que X e Y são como definido acima e Z representa um átomo de cloro com um ou mais compostos seleccionados dos compostos organometálicos representados pela fórmula: 1 R—M1 R—M2—R R—M2—L R—M3—R R—M3—L I ’ I R R R 1 R—M 3—L ’ R—M4—R R—NI4—R R—W4—L’ R—M4—L’ I L R R ou em que R é como definido acima e M1 representa um metal univalente, M2 representa um metal divalente, M3 representa um metal trivalente e M4 representa um metal tetravalente e L, L' e L" são iguais ou diferentes e representam um anião, sob a presença de um catalisador de metal de transição.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o metal do catalisador de metal de transição é o paládio, níquel ou ferro.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o metal do catalisador de metal de transição é o níquel.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o metal do composto organometálico é o magnésio ou zinco.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R é um grupo alquiloCi_6 ou grupo cicloalquiloC3_7 que pode ser substituído com alquiloCi_6·
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que Y é um átomo de hidrogénio e R é um grupo alquiloCi-6· 2
7. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o metal do composto organometálico é o magnésio ou zinco.
Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o composto organometálico é um halogeneto de alquilCi_6magnésio ou um halogeneto de alquilCi_6ZÍnco.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o composto organometálico é um halogeneto de propilmagnésio ou halogeneto de propilzinco e o catalisador de níquel é o dicloreto de [ 1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(11) ou o dicloreto de bis(trifenilfosfina)níquel(II)·
10. Processo para produzir um composto de sulfonamida representado pela fórmula (III):

S02NH2 (III) em que X' representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquiloCi-6 opcionalmente halogenado e R representa um grupo alquiloCi-6, grupo cicloalquiloC3-7 que pode ser substituído com alquiloCi-6, grupo alceniloC2-6 ou grupo alciniloC2-6 que compreende a sulfonação, com ácido clorossulfónico, de um composto representado pela fórmula (Ha) :

(lia) 3 e que X' e R são como definido acima, o qual é obtido por reacção de um composto imidazo[1,2-b]piridazina representado pela fórmula (Ia):

(I a) em que X' é como definido acima e Z' representa um átomo de halogéneo ou 0S02R3 (em que R3 representa um grupo alquiloCi-6 opcionalmente fluorado ou grupo fenilo que pode ser substituído com alquiloCi-6) , com um ou mais compostos seleccionados de compostos organometálicos representados pela fórmula: R—M1 R—M2—R R—M2—L R—M 3—R R R—M —L R R—M —L R I L 1 L 1 L I R—M 4—R R—M4—R | R—M4· -L’ R—M4—] I 1 R 1 R R ou L” em que R é como definido acima e M1 representa um metal univalente, M2 representa um metal divalente, M3 representa um metal trivalente e M4 representa um metal tetravalente e L, L' e L" são iguais ou diferentes e representam um anião, sob a presença de um catalisador de metal de transição, seguido por conversão num cloreto de sulfonilo com oxicloreto fosforoso, depois, reagir com amónia.
11. Processo para produzir um composto de sulfonamida representado pela fórmula (III): 4 X'

(III) em que X' representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquiloCi-6 halogenado e R representa um grupo alquiloCi_6, grupo cicloalquiloC3-7 que pode ser substituído com alquiloCi_6, grupo alceniloC2_6 ou grupo alciniloC2_6, que compreende hidrolisar na presença de um ácido ou de uma base, um composto representado pela fórmula (Ilb):

(Ilb) em que X' e R são como definido acima e Y' representa S02N=CH-NR1R2 (em que R1 e R2 representam, cada, um grupo alquiloCi^6 ou R1 e R2 podem ser combinados em conjunto com o átomo de azoto adjacente, para formar um anel heterociclico), o qual é obtido por reacção de um composto imidazo[1,2-b]piridazina representado pela fórmula (Ib):

em que X e Y' são como definido acima e Z' representa um átomo de halogéneo ou 0S02R3 (em que R3 representa um grupo alquiloCi-6 fluorado ou grupo fenilo que pode ser substituído 5 com alquiloCi-6), com um ou mais compostos seleccionados de compostos organometálicos representados pela fórmula: R—M1 R—M2—R R—M2—L R—M 3—R R—M 3—L R R R L R—M 3—L ’ R—M4—R R—M4—R R—M4—L’ R—M4—L’I ’ 1 ’ I ’ I ou I ,,L R R R L em que R é como definido acima e M1 representa um metal univalente, M2 representa um metal divalente, M3 representa um metal trivalente e M4 representa um metal tetravalente, e L, L' e L" são iguais ou diferentes e representam um anião, sob a presença de um catalisador de metal de transição. Lisboa, 27 de Abril de 2010 6