PT1474142E

PT1474142E - AGENTE QUE CONTéM áCIDO FËLICO, VITAMINA B6 E VITAMINA B12 E RESPECTIVA UTILIZAÃO

Info

Publication number: PT1474142E
Application number: PT03709707T
Authority: PT
Inventors: Martin Girne
Original assignee: Synervit Ltd
Priority date: 2002-02-14
Filing date: 2003-02-14
Publication date: 2010-07-29
Also published as: CA2476017A1; SI1474142T1; AU2003214059A1; EP1474142A2; US20050222079A1; CY1112547T1; WO2003068231A3; ATE465734T1; EP1474142B1; WO2003068231A2; PL370820A1; DE50312661D1; DK1474142T3; ES2345144T3; PL210608B1; DE10206159A1

Description

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DESCRIÇÃO "AGENTE QUE CONTÉM ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B6 E VITAMINA B12 E RESPECTIVA UTILIZAÇÃO"

Descrição A presente invenção refere-se a preparações que contêm ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12 e à respectiva utilização para a regulação do nível de homocisteína. 0 agente destina-se principalmente ao tratamento profilático e agudo de doenças vasculares. São descritos em especial agentes farmacêuticos e suplementos alimentares com uma combinação correspondente da substância activa, bem como agentes sob a forma de embalagens comerciais com os preparados combinados ou monopreparados correspondentes para administração combinada.

Desde há pouco tempo que se sabe que a homocisteína constitui um factor de risco de doenças vasculares coronárias, periféricas e cerebrais. Os doentes com hiper-homocisteinemia hereditária, uma doença recessiva autossómica, possuem níveis de homocisteína no plasma 10 a 20 vezes superiores aos valores normais. No caso de crianças, que são afectadas pela forma homozigótica da doença, desde muito cedo são evidentes alterações vasculares que constituem a principal causa do desfecho muitas vezes fatal da doença durante a infância. Enquanto um nível elevado de homocisteína, no caso das formas geneticamente condicionadas da hiper-homocisteinemia, se deve normalmente a uma deficiência de cistationina-β-sintase e/ou a uma mutação da 5,10-metilenotetra-hidrofolato-redutase, um nível elevado de homocisteína pode também ficar a dever-se a alterações do metabolismo do 2 ácido fólico, vitamina B6, vitamina B12 e betaina. Consequentemente, é também possível a ocorrência de formas hereditárias da hiper-homocisteinemia. Por exemplo, insuficiências renais ou uma deficiência de ácido fólico, cobalamina e/ou piridoxina ou respectivos metabolitos podem levar a um nível elevado de homocisteína. Em especial no caso de idosos, uma deficiência vitamínica deste género, que pode ser provocada por uma alimentação insuficiente ou má absorção, constitui a causa mais frequente de hiper-homocisteinemia adquirida. A vitamina B12 é necessária para converter uma unidade carbono-1 de ácido fólico em homocisteína e transformar esta em metionina. A vitamina B6 participa numa outra via metabólica na degradação da homocisteína excedentária.

Foi já proposto o emprego de diferentes preparados vitamínicos de ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12 para diminuição do nível elevado de homocisteína.

Por exemplo, a US 5,932,624 descreve um agente que contém 500 pg de ácido fólico, 25 pg de vitamina B12 e 10 mg de vitamina B6. Conforme o estado do doente devem ser geralmente administrados 300 a 2000 pg de ácido fólico, 25 a 1000 pg de vitamina B12 e 5 a 20 mg de vitamina B6, de forma a diminuir o nível de homocisteína no plasma para valores normais. A combinação indicada na US 6,274,170 de vitaminas e aspirina para o tratamento de doenças ateroscleróticas cardiovasculares contém 400 a 1000 pg de ácido fólico, 3 a 25 mg de vitamina B6 e 5 a 500 pg de vitamina B12.

Na US 6,299,896 é descrito um suplemento multivitamínico e mineral que contém para além de uma série de outras vitaminas e elementos vestigiais essenciais 800 3 μg de ácido fólico, 25 mg de vitamina B6 e 400 pg de vitamina B12. Este agente também deverá diminuir o nível de homocisteína.

Uma dose diária de 180 a 800 pg de ácido fólico, 1,6 a 4,6 mg de vitamina B6 e 1,5 a 4,0 pg de vitamina B12 em conjunto com fibras contendo β-glucano ou glucomanano é recomendada na US 6,210,686 para melhorar a composição de lípidos séricos, baixar o nível de homocisteína e proteger as lipoproteínas contra a oxidação.

Para prevenção e tratamento de níveis séricos de homocisteína, cistationina, ácido metilmalónico ou ácido 2-metilcítrico deverão ser utilizados preparados vitamínicos, de acordo com a US 6,297,224 e as US 6,207, 651 e US 5,563,126 relacionadas, contendo 0,4 mg ou 1,0 mg de ácido fólico em conjunto com 25 mg de vitamina B6 e 2,0 mg de vitamina B12.

Constatou-se agora que a utilização combinada de ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12 em determinadas quantidades diminui, surpreendentemente, o nível de homocisteína com maior eficácia, podendo baixar ainda mais o risco de doenças vasculares comparativamente com as combinações conhecidas até hoje de ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12.

Constituem assim objectivo da presente invenção agentes à base de ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12, ou respectivos derivados fisiologicamente aceitáveis e/ou respectivos sais, que são caracterizados por possuírem uma proporção de ácido fólico para vitamina B6 e de vitamina B12 para vitamina B6 entre 1:67 e 1:150 e a proporção de ácido fólico para vitamina B12 entre 1:0,67 a 1:1,50. 4 0 agente de acordo com a presente invenção, à base de ácido fólico, respectivos derivados ou sais fisiologicamente aceitáveis (para simplificar, também designados "ácidos fólicos" ou "componentes de ácido fólico"), vitamina B6, respectivos derivados ou sais fisiologicamente aceitáveis (para simplificar também designados "vitamina B6" ou "componentes de vitamina B6") e vitamina B12, respectivos derivados ou sais fisiologicamente aceitáveis (para simplificar também designados "vitamina B12" ou "componentes de vitamina B12") oferece vantagens substanciais na regulação do nível de homocisteína e, portanto, na prevenção e tratamento agudo de doenças vasculares.

Por conseguinte, o objecto da presente invenção consiste assim também na utilização da combinação de acordo com a presente invenção de ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12 ou respectivos derivados e/ou sais fisiologicamente aceitáveis para a regulação do níveis de homocisteína. A regulação refere-se em especial, em casos agudos, à diminuição de níveis elevados de homocisteína, isto é em especial no caso do tratamento da hiper-homocisteinemia, bem como a título profilático na prevenção de níveis elevados de homocisteína e manutenção de níveis normais de homocisteína. Está especialmente associado à regulação dos níveis de homocisteína um tratamento profilático de doenças associadas a um nível elevado de homocisteína.

Um outro objecto da presente invenção consiste assim na utilização da combinação de acordo com a presente invenção de ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12 ou respectivos derivados e/ou sais fisiologicamente aceitáveis para o tratamento de doenças associadas a níveis elevados de 5 homocisteína. Contam-se entre estas especialmente doenças vasculares, como arteriosclerose, tromboses venosas e oclusões arteriais, lesões fetais como defeitos do tubo neural e doenças neurodegenerativas, como determinadas formas da demência de Alzheimer.

Neste sentido, constituem objecto da presente invenção também os agentes de regulação do nivel de homocisteína e de tratamento de doenças associadas a níveis elevados de homocisteína. Estes agentes baseiam-se na combinação de substâncias activas de acordo com a presente invenção e eventualmente outras substâncias activas, podendo as substâncias activas ou componentes activos ser formulados conjuntamente numa formulação ou separadamente em pelo menos duas ou três formulações diferentes. São preferidos agentes e utilizações em que a proporção de ácido fólico para vitamina B6 e de vitamina B12 para vitamina B6 se encontrem entre cerca de 1:82 e 1:122 e a proporção de ácido fólico para vitamina B12 se encontre entre cerca de 1:0,82 e 1:1,22. São especialmente vantajosos os agentes e utilizações em que a proporção de ácido fólico para vitamina B6 para vitamina B12 perfaz cerca de 1:100:1.

As proporções indicadas referem-se a quantidades em peso da substância activa ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12, de forma que para sais e derivados poderá ser necessário proceder a uma conversão. O mesmo se aplica às percentagens de substância activa indicadas na descrição

"ácido fólico" designa de acordo com a presente invenção ácido N-pteroilglutâmico da fórmula I 6Ο

COOH

COOH ι incluindo os isómeros ópticos, nem como os enantiómeros R ou S tanto mistos, por exemplo em racemato, como puros. É preferido o ácido N-pteroil-L-glutâmico da fórmula Ia

0 COOH

Ia

Entre os derivados de ácido fólico contam-se principalmente os metabolitos do ácido fólico bem como amida e éster do ácido fólico, bem como os metabolitos. São vantajosos amidas e ésteres hidrolizáveis nas condições fisiológicas, como amida com alquil-Ci-Cioaminas ou ésteres com álcoois-Ci-Cio. Uma forma especial da amida são os ácidos N-pteroilpoliglutâmicos.

Entre os metabolitos do ácido fólico contam-se principalmente ácidos fólico H4 da fórmula Ib. 7

Em que RI representa hidrogénio, metilo, HC=0 (formilo) ou -HC=NH (formimino) e R2 representa hidrogénio ou -HC=0 (formilo) ou RI e R2 em conjunto, constituem uma ponte de metileno ou metenilo. Os isómeros ópticos abrangidos por esta fórmula são incluídos em conformidade com as realizações anteriores, sendo também preferidos neste caso os derivados do ácido L-glutâmico. De destacar especialmente ácido tetra-hidrofólico, ácido 5-Metiltetra-hidrofólico, ácido 5,1O-Metilentetra-hidrofólico, ácido 5-Formiltetra-hidrofólico, ácido 10-Formiltetra-hidrofólico, ácido 5-Formiminotetra-hidrofólico e ácido 5,10-Meteniltetra-hidrofólico.

Entre os sais fisiologicamente aceitáveis do ácido fólico ou derivados do ácido fólico contam-se sais de adição de ácido ou base, bem como as formas mistas correspondentes.

Entre os sais de adição de ácido contam-se sais de ácido fólico ou derivados de ácido fólico com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico, ou ácidos orgânicos, em especial ácidos carboxílicos, por exemplo ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido málico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico ou ácidos sulfónicos, por 8 exemplo ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico e ácido toluenossulfónico e semelhantes.

Entre os sais de adição de base contam-se sais de ácido fólico ou derivados de ácido fólico com bases inorgânicas, por exemplo hidróxidos metálicos ou carbonatos metálicos de metais alcalinos, alcalino-terrosos ou metais de transição ou com bases orgânicas, por exemplo amónio ou aminoácidos básicos como arginina, lisina, aminas, por exemplo metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, l-amino-2-propanol, 3-amino-l-propanol ou hexametilentetramina, aminas saturadas cíclicas com 4 a 6 átomos de carbono no anel, como piperidina, piperazina, pirrolidina e morfolina, bem como outras bases orgânicas, por exemplo n-metilglucamina, creatina e trometamina, bem como compostos de amónio guaternários como tetrametilamónio e semelhantes. São preferidos sais com bases inorgânicas, por exemplo folato de Na, de K, de Mg, de Ca, de Zn, de Cr e de Fe.

"vitamina B6" designa, de acordo com a presente invenção, 4,5-bis(hidroximetil)-2-metil-3-piridinol da fórmula II CH2OH HC\ ^\CH,0H Jl v J H3<r também designado piridoxi Entre os derivados na (INN). da vitamina B6 contam-se pir idoxaminas, bem como éster principalmente piridoxais e 9 da piridoxina, piridoxais e piridoxaminas. Neste caso são também vantajosos os ésteres hidrolizáveis em condições fisiológicas.

Neste contexto são de destacar, em especial as piridoxinas, piridoxais e piridoxaminas da fórmula lia.

Ila

Em que R3 representa CH2OH, CHO ou CH2NH2 e R4 representa OH ou 0P03H2.

Entre os sais fisiologicamente aceitáveis da vitamina B6 ou derivados da vitamina B6 contam-se especialmente os sais de adição de ácido, por exemplo com os ácidos inorgânicos e orgânicos. De destacar especialmente o cloridrato de piridoxina-HCl. "vitamina B12" é também designada cianocobalamina ou cobalamina.

Entre os derivados de vitamina B12 contam-se especialmente cobalamina, nos quais o grupo ciano da cianocobalamina é substituído por outros parceiros de coordenação do cobalto. Entre estes contam-se principalmente a hidroxocobalamina, a quocobalamina, nitrosocobalamina, metilcobalamina e adenosilcobalamina (coenzima B12).

Entre os sais fisiologicamente aceitáveis da vitamina B12 ou derivados da vitamina B12 contam-se especialmente os sais de adição de ácido, por exemplo com os ácidos inorgânicos e orgânicos anteriormente mencionados. De destacar especialmente o acetato de hidroxocobalamina. 10

Os ácidos fólicos, as vitaminas B6 e B12 são conhecidos desde há muito e podem ser apresentados como descrito ou de modo conhecido. A par dos componentes ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12, os agentes de acordo com a presente invenção podem incluir outras substâncias activas. Estas substâncias activas podem ser especialmente substâncias activas com um efeito ; semelhante ao do ácido fólico, vitamina B6 ou vitamina B12 ou que os completa e especialmente que correspondem aos fins em vista de acordo com a presente invenção Assim, poderá ser vantajoso administrar em conjunto com a combinação de acordo com a presente invenção substâncias activas que baixam o nível de homocisteína, antitrombóticos, anti-escleróticos e semelhantes. São conhecidos os testes de determinação dos níveis de homocisteína que normalmente se encontram entre 5 e 15 pmol/l no plasma (cf. por exemplo o estado da técnica inicialmente descrito). Um nível aumentado de homocisteína é designado por hiper-homocisteinemia. Com ajuda do agente de acordo com a presente invenção é possível baixar níveis de homocisteína aumentados ou evitá-los a título preventivo.

Conforme o nível de homocisteína podem dividir-se as hiper-homocisteinemias em três classes:

Hiper-homocisteinemias ligeiras são caracterizadas por um nível de homocisteína superior a 15, até 30 pmol/l de plasma.

Hiper-homocisteinemias médias são caracterizadas por um nível de homocisteína superior a 30, até 100 pmol/l de plasma. 11

Hiper-homocisteinemia elevada é caracterizada por um nível de homocisteína superior a 100 pmol/l no plasma.

Existem vantagens especiais, de acordo com a presente invenção, no tratamento de hiper-homocisteinemias médias. A presente invenção está especialmente orientada para o tratamento de um ou vários dos seguintes quadros clínicos:

Hiper-homocisteinemia hereditária. O quadro clínico correspondente à hiper-homocisteinemia hereditária é caracterizado por perturbações de ordem genética do metabolismo da homocisteína. Especialmente fazem parte destas perturbações do metabolismo a ausência (forma homozigótica) ou deficiência (forma heterozigótica) da cistationina^-sintase, uma deficiência de metilentetra-hidrofolato-redutase, uma alteração derivada de uma mutação da metilentetra-hidrofolato-redutase num derivado termicamente instável deste bem como uma série de outras alterações do metabolismo do ácido fólico, vitamina B6,vitamina B12 e da betaína. Entre os sintomas clínicos de uma hiper-homocisteinemia hereditária contam-se homocisteinúria, atraso mental, subluxação do cristalino, anomalias do esqueleto e/ou doenças vasculares que podem ser tratados como sintoma ou síndroma de acordo com a presente invenção a título agudo ou preventivo. de uma

Hiper-homocisteinemia adquirida. As formas adquiridas da hiper-homocisteinemia caracterizam-se normalmente por sintomas de deficiência que conduzem à acumulação da homocisteína. Por exemplo, a deficiência de ácido fólico e derivados do ácido fólico, de vitamina B12 e derivados de vitamina B12, vitamina B6 e derivados de vitamina B6 bem como uma deficiência vitamínica geral pode conduzir a níveis elevados de homocisteína. Neste caso, a deficiência vitamínica pode ser consequência de uma ingestão 12 insuficiente ou má-absorção do ou das vitaminas em questão. Igualmente, medicamentos que podem afectar o metabolismo do ácido fólico, como metotrexato ou anticonvulsivos; que podem afectar o metabolismo da vitamina B12, como compostos nitro ou que podem afectar o metabolismo da vitamina B6, como teofilina, provocam aumento do nível de homocisteína. Além disso, a idade, sexo, hábitos tabágicos, hipertonia arterial, hipercolesterolemia e hábitos sedentários influenciam o nível de homocisteína no plasma.

Além disso, a presente invenção refere-se ao tratamento de doenças associadas a um nível elevado de homocisteína, em especial as derivadas ou provocadas por estes estado. Entre estas contam-se as doenças vasculares, malformações fetais e determinadas doenças neurodegenerativas. Nesta gama de indicações a prevenção reveste-se e especial significado.

Entre as doenças vasculares contam-se as doenças dos vasos periféricos, coronários e cerebrais. De destacar as alterações das células endoteliais vasculares, uma proliferação das células musculares e/ou um espessamento dos neointima. De acordo com a presente invenção podem ser tratados, em especial, arterioscleroses, tromboses venosas, oclusões arteriais e outras lesões vasculares arterovenosas.

Malformações fetais, em especial defeitos do tubo neural, podem ocorrer durante a gravidez, caso a mãe sofra de níveis elevados de homocisteína. Níveis elevados de homocisteína podem também ocorrer no caso de doenças neurodegenerativas, em especial formas vasculares de demência senil. 13

Deste modo, a presente invenção está orientada para um aspecto especifico, para a diminuição do risco de ocorrência das doenças vasculares, malformações fetais e doenças neurodegenerativas anteriormente descritas. 0 agente de acordo com a presente invenção e aplicações tem cada vez mais importância no caso de adultos com idades cada vez mais avançadas. No grupo acima dos 40 anos de idade e principalmente acima dos 50 anos de idade, o tratamento acarreta vantagens especiais. O tratamento de acordo com a presente invenção é indicado especialmente no caso de sinais de arterioscleroses, oclusões arteriais, tromboses venosas e/ou formas vasculares de demência senil ou no caso de risco destas doenças. Um outro grupo que pode beneficiar especialmente do tratamento de acordo com a presente invenção é o das crianças com hiper-homocisteinemia, bem como mulheres grávidas mesmo quando não existam sinais de doenças vasculares e o nível de homocisteína se encontra apenas ligeiramente aumentado.

De acordo com a presente invenção, administra-se ao indivíduo em tratamento, de preferência um mamífero, em especial um ser humano e também um animal de criação ou doméstico, uma quantidade eficaz da combinação de substâncias activas constituído pelo componente ácido fólico, componente vitamina B6 e componente vitamina B12, formulada segundo a prática farmacêutica, veterinária ou tecnologia alimentar. É eficaz uma quantidade de acordo com a presente invenção em especial quando esta quantidade consegue provocar uma diminuição significativa do nível de homocisteína, vantajosamente até ao nível normal. O tratamento é normalmente efectuado mediante administração uma só vez ou por várias vezes ao dia da dose adequada, eventualmente em conjunto ou alternadamente com 14 outras substâncias activas ou preparados contendo a substância activa, de forma que um indivíduo em tratamento, com o peso de um adulto médio de cerca de 75 kg, receba uma dose diária de cerca de 0,8 mg, de preferência cerca de 0,9 mg e vantajosamente cerca de 1 mg de ácido fólico, desde cerca de 80 mg, de preferência cerca de 90 mg e vantajosamente cerca de 100 mg de vitamina B6, bem como cerca de 0,8 mg, de preferência cerca de 0,9 mg e vantajosamente cerca de 1 mg de vitamina B12. De acordo com um outro aspecto, a dose diária máxima é normalmente igual a cerca de 1,2 mg, de preferência cerca de 1,1 mg e vantajosamente cerca de 1 mg de ácido fólico, cerca de 120 mg, de preferência cerca de 110 mg e vantajosamente cerca de 100 mg de vitamina B6, bem como cerca de 1,2 mg, de preferência cerca de 1,1 mg e vantajosamente cerca de 1 mg de vitamina B12. No caso de desvios da do peso médio, a dose deve ser ajustada em conformidade. Este ajuste é normalmente efectuado pelo perito, em caso de necessidade com apoio de experiências analíticas de controlo. Além disso, é possível que o médico assistente decida alterar a dose diária devido ao estado de saúde do indivíduo tratado. O tratamento é normalmente efectuado ao longo de um período de tempo definido, da ordem de dias ou semanas. É adequada uma normalização do nível de homocisteína no espaço de um período de tratamento de cerca de 1 a 4 semanas. Em caso de necessidade, pode-se prosseguir o tratamento mesmo após a normalização do nível de homocisteína. Este caso aplica-se especialmente nas formas hereditárias da hiper-homocisteinemia e formas adquiridas em que é impossível um tratamento da causa ou em que este tratamento se revelou inútil e a interrupção do tratamento 15 de acordo com a presente invenção tem como consequência um aumento de novo do nível de homocisteína. A presente invenção refere-se também à preparação de agentes para o tratamento de um indivíduo, de preferência um mamífero, em especial um ser humano mas também um animal de criação ou doméstico.

Entre os agentes contam-se em especial agentes farmacêuticos, suplementos alimentares e alimentos, por exemplo alimentos funcionais ou dietéticos. Os alimentos de acordo com a presente invenção, para além de uma função fundamentalmente orientada para o valor nutricional, possuem uma função orientada para a substância activa, referente em especial à combinação de substâncias activas de acordo com a presente invenção. Por conseguinte, são designados alimentos ou nutrientes funcionais ou dietéticos. Os suplementos alimentares destinam-se ao suprimento da alimentação diária com a combinação de substâncias activas de acordo com a presente invenção, estando a função orientada para o valor nutricional do suplemento alimentar em segundo plano.

Na sequência de um aspecto, a presente invenção refere-se a formulações que contêm i) pelo menos uma substância activa do grupo do ácido fólico (ácido fólico, respectivos derivados e/ou sais fisiologicamente aceitáveis), ii) pelo menos uma substância activa do grupo da vitamina B6 (vitamina B6, respectivos derivados e/ou sais fisiologicamente aceitáveis) e iii) pelo menos uma substância activa do grupo da vitamina B12 (vitamina B12, respectivos derivados e/ou sais fisiologicamente aceitáveis) bem como 16 eventualmente pelo menos uma outra substância activa e uma base para formulação nas proporções indicadas de acordo com a presente invenção.

Assim, a combinação de substâncias activas no sentido da presente invenção inclui como substância activa i) ácido fólico, um respectivo derivados e/ou sal fisiologicamente aceitável. São possíveis misturas destas formas, contudo apenas em determinados casos. De acordo com uma forma de realização especial, a substância activa i) consiste em pelo menos 90 % em peso de ácido fólico.

Assim, a combinação de substâncias activas no sentido da presente invenção inclui como substância activa ii) vitamina B6, um respectivo derivados e/ou sal fisiologicamente aceitável. São igualmente possíveis misturas destas formas, contudo apenas em determinados casos. De acordo com uma forma de realização especial, a substância activa ii) consiste em pelo menos 90 % em peso de piridoxin-HCl.

Assim, a combinação de substâncias activas no sentido da presente invenção inclui como substância activa iii) vitamina B12, um respectivo derivados e/ou sal fisiologicamente aceitável. São igualmente possíveis misturas destas formas, contudo apenas em determinados casos. De acordo com uma forma de realização especial, a substância activa iii) consiste em pelo menos 90 % em peso de cobalamina. A percentagem da combinação de substâncias activas na formulação é maior que a percentagem naturalmente existente em fontes naturais, em especial alimentos. Neste sentido, os agentes de acordo com a presente invenção são enriquecidos relativamente à combinação da substância activa. A fracção da combinação de substância activa de i), 17 ii) e iii) na formulação é preferencialmente igual a pelo menos cerca de 0,01 % em peso, vantajosamente pelo menos cerca de 0,05 % em peso e em especial pelo menos cerca de 0,1 % em peso. No caso de um agente farmacêutico, a percentagem oscila normalmente entre cerca de 1 a 60 % em peso, de preferência entre cerca de 5 e 35 % em peso e especialmente a cerca de 10 a 30 % em peso, no caso de um suplemento alimentar e principalmente em alimentos, eventualmente proporcionalmente menos quando a formulação é administrada em grandes quantidades. De preferência, as formulações contêm a dose diária indicada.

Os dados em % em peso referem-se, excepto se indicado em contrário, ao peso total da formulação. A base da formulação das formulações de acordo com a presente invenção contêm adjuvantes fisiologicamente aceitáveis. São fisiologicamente aceitáveis os adjuvantes utilizados no domínio da farmácia e tecnologia alimentar e domínios vizinhos, em especial os enumerados na literatura médicas inclusa (p. ex. DAB, Ph. Eur., BP, NF) e também os adjuvantes cujas características não contrariem uma aplicação fisiológica. Os adjuvantes no sentido de acordo com a presente invenção podem também possuir um valor nutricional e ser empregues em geral como componentes alimentares. Podem mesmo incluir nutrientes, em especial nutrientes essenciais.

Adjuvantes adequados podem ser: reticulantes; agentes emulsionantes e suspendentes, agentes conservantes, antioxidantes, anti-irritantes, quelantes, adjuvantes da drageificação, estabilizantes de emulsões, formadores de película, gelificantes, ocultadores de odores, correctores do sabor, resinas, hidrocolóides, solventes, solubilizantes, neutralizantes, aceleradores da permeação, 18 pigmentos, compostos de amónio quaternário, agentes re-hidratantes e super-hidratantes, matérias-primas para pomadas, cremes ou óleos, derivados de silicone, adjuvantes do espalhamento, estabilizantes, esterilizantes, base para supositórios, adjuvantes para comprimidos tais como aglutinantes, agentes de carga, deslizantes, fragmentadores ou revestimentos, propulsores, secantes, opacificantes, espessantes, ceras, plastificantes, óleo branco. Uma forma de concretização correspondente depende do conhecimento técnico, como se descreve por exemplo em Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4a edição, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996.

Componentes alimentares contêm normalmente um ou vários aminoácidos, hidratos de carbono ou gorduras e destinam-se à alimentação humana e/ou animal. Incluem componentes individuais, muitas vezes produtos vegetais mas também animais, em especial açúcar, eventualmente sob a forma de xaropes, preparados de frutas tais como sumos de frutas, néctares, polpas de frutas, purés ou frutos secos, por exemplo sumo de maçã, sumo de toranja, sumo de laranja, puré de maçã, molho de tomate, sumo de tomate, puré de tomate, produtos vegetais, como farinha de trigo, farinha de centeio, farinha de aveia, farinha de milho, farinha de cevada, farinha de espelta, xarope de milho, bem como amidos dos cereais mencionados; produtos lácteos, como proteínas lácteas, soro de leite, iogurte, lecitina e lactose.

Entre os nutrientes essenciais contam-se em especial vitaminas, pró-vitaminas, elementos vestigiais, aminoácidos e ácidos gordos. Os aminoácidos essenciais indicados são isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, 19 treonina, triptofano e valina. Entre estes contam-se aminoácidos semi-essenciais, que devem ser introduzidos, por exemplo durante a fase de crescimento ou em estados de carência, como a arginina, histidina, cisterna e tirosina. Podem-se citar como exemplos vestigiais: Elementos vestigiais essenciais cuja necessidade para o ser humanos está comprovada e cuja carência provoca manifestações de sintomas clínicos: Ferro, cobre, zinco, crómio, selénio, cálcio, magnésio, potássio, lítio, cobalto, molibdénio, iodo, silício, flúor, manganês. Igualmente elementos cuja função para o ser humano ainda não está suficientemente demonstrada: Estanho, níquel, vanádio, arsénio, manganês. Ácidos gordos essenciais para o ser humano são: Ácido linólico e ácido linoleico. Encontra-se uma listagem abrangente de vitaminas em "Ref erenzwerte fiir die Náhrstoffzufuhr", Ia edição, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, editado pela Deutschen Gesellschaft fúr Ernáhrung. A soma das substâncias activas e bases da formulação perfaz 100 % em peso.

Constituem exemplos de formulações adequadas para suplementos alimentares cápsulas, comprimidos, pílulas, saquetas com pó, ampolas e frascos com líquido com conta-gotas, as restantes formas farmacêuticas seguidamente mencionadas.

Constituem exemplos de formulações farmacêuticas adequadas as formas farmacêuticas sólidas tais como pós, granulados, comprimidos, em especial comprimidos revestidos, pastilhas, saquetas, encapsulados, drageias, cápsulas de gelatina rígida ou mole, supositórios ou formas farmacêuticas vaginais, formas farmacêuticas semi-sólidas tais como pomadas, cremes, hidrogéis, pastas ou emplastros, 20 bem como formas farmacêuticas líquidas tais como soluções, emulsões, em especial emulsões óleo-em-água, suspensões, por exemplo loções, preparados para injecções e infusões, gotas oculares ou auriculares. Podem também ser utilizados dispositivos de libertação implantados, para administração das substâncias activas de acordo com a presente invenção. Além disso, podem também ser utilizados lipossomas ou microesferas.

As formulações alimentares possuem normalmente a forma habitual e são preferencialmente apresentadas sob a forma de preparados alimentares para bebés, pequenos-almoços, principalmente cereais soltos ou em barra, bebidas energéticas, refeições completas, em especial no âmbito de dietas equilibradas integrais, preparados dietéticos como bebidas dietéticas, refeições dietéticas e barras de dieta.

As formulações são administradas preferencialmente por via oral, contudo, no âmbito dos medicamentos, podem também ser administradas por via rectal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intranasal.

Durante a preparação das composições, as substâncias activas são habitualmente misturadas ou diluídas com um adjuvante adequado, neste caso também designado como excipiente. Os excipientes podem ser materiais sólidos, semi-sólidos ou líquidos que servem de veículo, suporte ou meio para a substância activa. A mistura de outros adjuvantes tem lugar, facultativamente de modo conhecido em si. Pode-se proceder a etapas de moldagem, eventualmente associadas a processos de mistura, p. ex. uma granulação, prensagem e semelhantes.

Em especial, podem-se formular os componentes da substância activa em conjunto. Podem ser também processados, primeiro, em separado e depois introduzidos 21 numa forma farmacêutica compartimentada, por exemplo em camadas múltiplas. Deste modo são possíveis várias compatibilidades de substância activa e diferentes propriedades da substância activa, tais como biodisponibilidade, estabilidade, solubilidade e semelhantes. A presente invenção será seguidamente esclarecida de forma mais detalhada através dos exemplos seguintes, sem que estes constituem uma limitação.

Exemplo 1

Agentes farmacêuticos a) cápsulas de gelatina mole (ácido fólico 1 mg + vitamina B6 100 mg + vitamina B12 1 mg) Enchimento: ácido fólico 1 mg Vitamina B6 100 mg Vitamina B12 1 mg Óleo de soja (ref.) 440 mg Lecitina de soja 50 mg (E322) Dióxido de silício 5 mg altamente disperso Cápsula: Gelatina 303 mg Glicerol 85 % 87 mg Sorbitol 70 % 77 mg Água purificada 52 mg Pigmento de óxido de 3 mg ferro castanho 75 (E172) 22 b) comprimidos (ácido fólico 1 mg + vitamina B6 100 mg + vitamina B12 1 mg) ácido fólico 1 mg Vitamina B6 100 mg Vitamina B12 1 mg Lactose 127,5 mg Estearato de 5 mg magnésio Talco 23,75 mg Celulose 81 mg microcristalina Exemplo 2

Investigação clinica O risco de sofrer um problema cardiovascular aumenta com a subida do nível de homocisteína de cerca de 5 pmol/l, cerca de 1,6 vezes em homens e cerca de 1,8 vezes em mulheres. Este aumento do risco é equiparável a um aumento do risco de doença provocado por uma subida do nível de colesterol de cerca de 0,5 mmol/1.

Em contrapartida, se for administrado diariamente a estes doentes uma combinação de 1 mg de ácido fólico, 100 mg de vitamina B6 e 1 mg de vitamina B12 diminui o risco de sofrer arteriosclerose pelo menos em cerca de 2 a 4. 23

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista dos documentos apresentados pelo requerente destina-se exclusivamente à informação do leitor e não é parte integrante do documento da patente europeia. Embora elaborada com grande cuidado, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de paten us 5932624 A [0005] us 6274170 B [0006] us 6299896 B [0007] us 6210686 B [0008] us 6297224 B [0009] us 6207651 B [0009] us 5563126 A [0009]

Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie. Fiedler, H.P. Kosmetik und angrenzende Gebiete. ECV-Edi- tio-Kantor-Verlag, 1996 [0061] • Referenzwerte fur die Nãhrstoffzufuhr. Umschau Braus Verlag, 2000 [0063]

Lisboa, 22/07/2010

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Agente à base de ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12, eventualmente respectivos derivados e/ou sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado por a percentagem em peso de ácido fólico para vitamina B6 e de vitamina B12 para vitamina B6 se encontrar entre 1:67-150 bem como de ácido fólico para vitamina B12 entre 1:0,67-1,50.

2. Agente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a percentagem em peso de ácido fólico para vitamina B6 e de vitamina B12 para vitamina B6 se encontrar entre 1:82-122 bem como de ácido fólico para vitamina B12 entre 1:0,82-1,22.

3. Agente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por em que a proporção em peso de ácido fólico para vitamina B6 para vitamina B12 perfazer cerca de 1:100:1.

4. Utilização de ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12, eventualmente respectivos derivados e/ou sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de um agente destinado à regulação do nível de homocisteína, caracterizado por a percentagem em peso de ácido fólico para vitamina B6 e de vitamina B12 para vitamina B6 se encontrar entre 1:67-150 bem como de ácido fólico para vitamina B12 entre 1:0,67-1,50.

5. Utilização de ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12, eventualmente respectivos derivados e/ou sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de um agente destinado ao tratamento de doenças vasculares, caracterizado por a percentagem em peso de ácido fólico para vitamina B6 e de vitamina B12 para vitamina B6 se 2 encontrar entre 1:67-150 bem como de ácido fólico para vitamina B12 entre 1:0,67-1,50.

6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a doença vascular é arteriosclerose, oclusão arterial, trombose venosa ou uma demência senil de origem vascular.

7. Utilização de ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12 ou respectivos derivados e/ou sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de um agente destinado ao tratamento de mulheres grávidas, caracterizado por a percentagem em peso de ácido fólico para vitamina B6 e de vitamina B12 para vitamina B6 se encontrar entre 1:67-150 bem como de ácido fólico para vitamina B12 entre 1:0,67-1,50.

8. Utilização de acordo com uma das reivindicações 5 a 7, em que a dose diária se situa entre 0,8 mg e 1,2 mg de ácido fólico, 80 mg a 120 mg de vitamina B6 bem como 0,8 mg a 1,2 mg de vitamina B12.

9. Utilização de acordo com uma das reivindicações 5 a 7, em que a dose diária se situa entre 0,9 mg e 1,1 mg de ácido fólico, 90 mg a 110 mg de vitamina B6 bem como 0,9 mg a 1,1 mg de vitamina B12.

10. Utilização de acordo com uma das reivindicações 5 a 7, em que a dose diária é igual a 1 mg de ácido fólico, 100 mg de vitamina B6 bem como 1 mg de vitamina B12. Lisboa, 22/07/2010