ES2345144T3 - Agente que contiene acido folico, vitamina b6 y vitamina b12 y su uso. - Google Patents

Agente que contiene acido folico, vitamina b6 y vitamina b12 y su uso. Download PDF

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Abstract

Agente basado en ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, caracterizado porque las relaciones cuantitativas en peso de ácido fólico:vitamina B6 y de vitamina B12:vitamina B6 se encuentran en un intervalo de aproximadamente 1:67-150, así como de ácido fólico:vitamina B12 en un intervalo de 1:0,67-1,50.

Description

Agente que contiene ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 y su uso.
La presente invención se refiere a agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 y a su uso para la regulación de los niveles de homocisteína. Los agentes son útiles por tanto sobre todo para el tratamiento preventivo y agudo de enfermedades vasculares. Se describen particularmente agentes farmacéuticos y suplementos alimentarios con la correspondiente combinación de principios activos así como agentes en forma de envases comerciales con las correspondientes preparaciones de combinación o monopreparaciones para aplicación combinada.
Es conocido desde hace poco que la homocisteína representa un factor de riesgo para enfermedades vasculares coronarias, periféricas y cerebrales. Los pacientes con hiperhomocisteinemia hereditaria, una enfermedad autonómica recesiva, tienen niveles plasmáticos de homocisteína que se encuentran aproximadamente 10-20 veces por encima de los valores normales. En niños afectados por la forma homocigótica de la enfermedad, se hacen notar alteraciones vasculares tempranas que representan la causa principal del resultado frecuentemente letal de la enfermedad en la infancia. Aunque el nivel elevado de homocisteína en las formas de origen genético de hiperhomocisteinemia se atribuye en general a una carencia de cistationina \beta-sintasa y/o a una mutación de la 5,10-tetrahidrofolato de metileno reductasa, alteraciones del metabolismo de ácido fólico, vitamina B6, vitamina B12 y betaína pueden conducir también a niveles elevados de homocisteína. En consecuencia, aparecen también formas adquiridas de hiperhomocisteinemia. Por ejemplo, insuficiencias renales o una carencia de ácido fólico, cobalamina y/o piridoxina o metabolitos de los mismos pueden conducir a niveles elevados de homocisteína. Particularmente en personas ancianas, se aplica dicha carencia de vitaminas que puede estar causada por una alimentación insuficiente o por malabsorción, como causa principal de hiperhomocisteinemia adquirida.
La vitamina B12 es necesaria para transferir una unidad de carbono 1 de ácido fólico a homocisteína y transformar ésta en metionina. La vitamina B6 participa en otra ruta metabólica para la degradación de la homocisteína en exceso.
Se ha propuesto ya utilizar distintos preparaciones vitamínicas que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 para reducir niveles elevados de homocisteína.
Por ejemplo, el documento US 5.932.624 describe un agente que contiene 500 \mug de ácido fólico, 25 \mug de vitamina B12 y 10 mg de vitamina B6. Dependiendo del estado del paciente, deben administrarse generalmente 300 a 2000 \mug de ácido fólico, 25 a 1000 \mug de vitamina B12 y 5 a 20 mg de vitamina B6 de modo que se reduzca el nivel plasmático de homocisteína a valores normales.
La combinación de vitaminas y aspirina dada en el documento US 6.274.170 para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas contiene 400 a 1000 \mug de ácido fólico, 3 a 25 mg de vitamina B6 y 5 a 500 \mug de vitamina B12.
Se describe en el documento US 6.299.896 un suplemento multivitamínico y mineral que, además de una serie de otras vitaminas y oligoelementos esenciales, contiene 800 \mug de ácido fólico, 25 mg de vitamina B6 y 400 \mug de vitamina B12. También este agente debe poder reducir el nivel de homocisteína.
Se recomienda en el documento US 6.210.686 una toma diaria de 180 a 800 \mug de ácido fólico, 1,6 a 4,6 mg de vitamina B6 y 1,5 a 4,0 \mug de vitamina B12 junto con fibras que contienen \beta-glucano o glucomanano para mejorar la composición de lípidos séricos, reducir el nivel de homocisteína y proteger de la oxidación a las lipoproteínas.
Para la prevención y el tratamiento de niveles séricos elevados de homocisteína, cistationina, ácido metilmalónico o ácido 2-metilcítrico, deben utilizarse según el documento US 6.297.224 y los US 6.207.651 y US 5.563.126 relacionados preparados vitamínicos que contienen 0,4 mg o 1,0 mg de ácido fólico junto con 25 mg de vitamina B6 y 2,0 mg de vitamina B12.
Se ha encontrado ahora que la aplicación combinada de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 en determinadas cantidades sorprendentemente reduce aún más eficazmente el nivel de homocisteína y por tanto puede disminuir aún más el riesgo de enfermedades vasculares que las combinaciones conocidas hasta ahora de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12.
Son por tanto objeto de la presente invención agentes basados en ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o los derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, que se caracterizan porque las relaciones cuantitativas de ácido fólico a vitamina B6 y de vitamina B12 a vitamina B6 se encuentran en el intervalo de aproximadamente 1:67 a 1:150, y la relación cuantitativa de ácido fólico a vitamina B12 en el intervalo de aproximadamente 1:0,67 a
1:1,50.
Los agentes según la invención basados en ácido fólico, derivados o sales fisiológicamente aceptables del mismo (para simplificar, designados también como "ácidos fólicos" o "componente de ácido fólico"), vitamina B6, derivados o sales fisiológicamente aceptables de la misma (para simplificar, designados también como "vitaminas B6" o "componente de vitamina B6") y vitamina B12, derivados o sales fisiológicamente aceptables de la misma (para simplificar, designados también como "vitaminas B12" o "componente de vitamina B12") ofrecen ventajas esenciales en la regulación de los niveles de homocisteína y por tanto en el tratamiento preventivo y agudo de enfermedades vasculares.
Es por tanto también objeto de la presente invención el uso de la combinación según la invención de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o los derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la regulación del nivel de homocisteína. La regulación se refiere particularmente en la esfera aguda a la reducción de niveles elevados de homocisteína, es decir, particularmente al tratamiento de hiperhomocisteinemia, así como en el intervalo profiláctico a evitar niveles elevados de homocisteína y al mantenimiento del nivel normal de homocisteína. Está ligado a la regulación de los niveles de homocisteína particularmente un tratamiento profiláctico de enfermedades que están relacionadas con niveles elevados de homocisteína.
Es por tanto otro objeto de la presente invención el uso de la combinación según la invención de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con un nivel elevado de homocisteína. Pertenecen a ellas particularmente enfermedades vasculares como arteriosclerosis, trombosis venosas y oclusiones arteriales, daños fetales como defectos del tubo neural y enfermedades neurodegenerativas como determinadas formas de demencia por enfermedad de Alzheimer.
Son también objeto de la invención en este sentido agentes para la regulación del nivel de homocisteína y para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con un nivel elevado de homocisteína. Estos agentes están basados en las combinaciones de principios activos según la invención y eventualmente otros principios activos, pudiendo estar formulados los principios activos o componentes de principio activo conjuntamente en una formulación o separadamente en al menos dos o tres formulaciones distintas.
Se prefieren agentes y usos en los que las relaciones cuantitativas de ácido fólico a vitamina B6 y de vitamina B12 a vitamina B6 se encuentran en un intervalo de aproximadamente 1:82 a 1:122, y la relación cuantitativa de ácido fólico a vitamina B12 en un intervalo de aproximadamente 1:0,82 a 1:1,22.
Son especialmente ventajosos agentes y usos en los que la relación cuantitativa de ácido fólico a vitamina B6 a vitamina B12 asciende a aproximadamente 1:100:1.
A este respecto, las relaciones cuantitativas dadas se refieren a cantidades en peso de los principios activos ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12, de modo que para sales y derivados tiene que realizarse en caso necesario el correspondiente cálculo. Esto es válido análogamente para las proporciones de principio activo dadas en la presente descripción.
"Ácido fólico" designa según la invención ácido N-pteroilglutámico de fórmula I
1
incluyendo los isómeros ópticos que caen dentro de esta fórmula así como mezclas, por ejemplo, racemato, y también en forma pura, por ejemplo, enantiómeros R o S. Se prefiere el ácido N-pteroil-L-glutámico de fórmula Ia
2
Se cuentan entre los derivados de ácido fólico sobre todo metabolitos de ácido fólico así como amidas y ésteres de ácido fólico y también de los metabolitos. Son ventajosas amidas y ésteres que sean hidrolizables en condiciones fisiológicas, como amidas con alquil C_{1}-C_{10}-aminas o ésteres con alcoholes C_{1}-C_{10}. Son una forma especial de amidas los ácidos N-pteroilpoliglutámicos.
Pertenecen a los metabolitos de ácido fólico sobre todo ácidos fólicos H_{4} de fórmula Ib
3
en la que R1 representa hidrógeno, metilo, -HC=O (formilo) o -HC=NH (formimino) y R2 representa hidrógeno o -HC=O (formilo), o R1 y R2 forman tomados conjuntamente un metileno o puente metileno. Los isómeros ópticos que caen dentro de esta fórmula están incluidos correspondientemente a las realizaciones anteriores, prefiriéndose también aquí los derivados de ácido L-glutámico. Han de citarse particularmente ácido tetrahidrofólico, ácido 5-metiltetrahidrofólico, ácido 5,10-metilentetrahidrofólico, ácido 5-formiltetrahidrofólico, ácido 10-formiltetrahidrofólico, ácido 5-formiminotetrahidrofólico y ácido 5,10-meteniltetrahidrofólico.
Pertenecen a las sales fisiológicamente aceptables de ácido fólico o derivados de ácido fólico sales de adición de ácidos y bases así como las correspondientes formas mixtas.
Se cuentan entre las sales de adición de ácido sales de ácido fólico o derivados de ácido fólico con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o ácidos orgánicos, particularmente ácidos carboxílicos, por ejemplo, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido málico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico o ácidos sulfónicos, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico, y similares.
Se cuentan entre las sales de adición de bases sales de ácido fólico o derivados de ácido fólico con bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxidos o carbonatos metálicos de metales alcalinos, alcalinotérreos o de transición, o con bases orgánicas, por ejemplo, amoniaco o aminoácidos básicos como arginina y lisina, aminas, por ejemplo, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, 1-amino-2-propanol, 3-amino-1-propanol o hexametilentetraamina, aminas cíclicas saturadas de 4 a 6 átomos de carbono de anillo como piperidina, piperazina, pirrolidina y morfolina, así como otras bases orgánicas, por ejemplo, N-metilglucamina, creatina y trometamina, así como compuestos de amonio cuaternario como tetrametilamonio y similares.
Se prefieren sales con bases inorgánicas, por ejemplo, folatos de Na, K, Mg, Ca-, Zn, Cr y Fe.
"Vitamina B6" designa según la invención 4,5-bis(hidroximetil)-2-metil-3-piridinol de fórmula II
4
designada también como piridoxina (INN).
Pertenecen a los derivados de vitamina B6 sobre todo piridoxales y piridoxaminas, así como ésteres de piridoxinas, piridoxales y piridoxaminas. Son también ventajosos aquí ésteres que sean hidrolizables en las condiciones fisiológicas.
Han de citarse particularmente a este respecto las piridoxinas, piridoxales y piridoxaminas de fórmula IIa
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5 
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en la que R^{3} representa CH_{2}OH, CHO o CH_{2}NH_{2} y R^{4} representa OH u OPO_{3}H_{2}.
Pertenecen particularmente a las sales fisiológicamente aceptables de vitamina B6 o derivados de vitamina B5 las sales de adición de ácido, por ejemplo, con los ácidos inorgánicos y orgánicos anteriormente citados. Ha de citarse particularmente el clorhidrato, sobre todo HCl de piridoxina. "Vitamina B12" se designa también como cianocobalamina o cobalamina.
Pertenecen a los derivados de vitamina B12 particularmente cobalaminas en las que el grupo ciano de la cianocobalamina está sustituido por otro asociado de coordinación del cobalto. Se cuentan entre ellos sobre todo hidroxocobalamina, acuocobalamina, nitrosocobalamina, metilcobalamina y adenosilcobalamina (coenzima B12).
Pertenecen a las sales fisiológicamente aceptables de vitamina B12 o derivados de vitamina B12 particularmente sales de adición de ácido, por ejemplo, con los ácidos inorgánicos y orgánicos anteriormente citados. Particularmente, ha de citarse el acetato de hidroxocobalamina.
Los ácidos fólicos, vitaminas B6 y B12 son suficientemente conocidos y pueden ponerse a disposición de un modo referido o en sí conocido.
Además de los componentes ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12, los agentes según la invención pueden incorporar otros principios activos. En estos principios activos, se trata particularmente de aquellos cuyo efecto es similar al mediado por ácido fólico, vitamina B6 o vitamina B12 o complementa a éste, y corresponde particularmente a los fines de uso según la invención. Así, puede ser ventajoso administrar, además de la combinación según la invención, principios activos reductores del nivel de homocisteína, antitrombóticos, antiescleróticos y similares.
Son conocidos ensayos para la determinación de los niveles de homocisteína, que se encuentran normalmente en el intervalo de 5 a 15 \mumol/l de plasma sanguíneo (véase, por ejemplo, el estado de la técnica mencionado al inicio). Los niveles elevados de homocisteína se designan como hiperhomocisteinemia. Con ayuda del agente según la invención, pueden reducirse o evitarse preventivamente niveles elevados de homocisteína.
Según el nivel de homocisteína, se dividen las hiperhomocisteinemias en tres clases:
Las hiperhomocisteinemias leves se caracterizan por un nivel de homocisteína en el intervalo de más de 15 y hasta 30 \mumol/l de plasma sanguíneo.
Las hiperhomocisteinemias moderadas se caracterizan por un nivel de homocisteína en el intervalo de más de 30 y hasta 100 \mumol/l de plasma sanguíneo.
Las hiperhomocisteinemias graves se caracterizan por un nivel de homocisteína de más de 100 \mumol/l de plasma sanguíneo.
Resultan ventajas especiales según la invención con respecto al tratamiento de hiperhomocisteinemias moderadas.
La presente invención está dirigida particularmente al tratamiento de uno o varios de los siguientes cuadros clínicos:
Hiperhomocisteinemia hereditaria. El cuadro clínico de hiperhomocisteinemia hereditaria se caracteriza por perturbaciones del metabolismo de homocisteína causadas genéticamente. Pertenecen particularmente a dichas perturbaciones del metabolismo una falta (forma homocigótica) o carencia (forma heterocigótica) de cistationina \beta-sintasa, una carencia de metilentetrahidrofolato reductasa, una alteración causada por la mutación de la metilentetrahidrofolato reductasa hasta un derivado termolábil de la misma, así como una serie de otras perturbaciones del metabolismo de ácido fólico, vitamina B6, vitamina B12 y betaína. Pertenecen a los síntomas clínicos de una hiperhomocisteinemia hereditaria homocisteinuria, retardo mental, subluxación del cristalino, anomalías esqueléticas y/o enfermedades vasculares que son por tanto tratables de forma aguda o preventiva como síntoma o síndrome según la invención.
Hiperhomocisteinemia adquirida. Las formas de hiperhomocisteinemia adquirida se caracterizan en general por síndromes de deficiencia que conducen a una acumulación de homocisteína. Por ejemplo, las carencias de ácido fólico y derivados de ácido fólico, vitamina B12 y derivados de vitamina B12, vitamina B6 y derivados de vitamina B6, así como una carencia genérica de vitaminas, pueden conducir a niveles elevados de homocisteína. Así, la carencia de vitaminas puede estar causada, por ejemplo, por una alimentación insuficiente o malabsorción de la o de las respectivas vitaminas. También pueden causar niveles elevados de homocisteína medicamentos que pueden influir en el metabolismo del ácido fólico como metotrexato o anticonvulsivos, que pueden influir en el metabolismo de la vitamina B12 como cuerpos nitrosos, o que pueden influir en el metabolismo de la vitamina B6 como teofilina. Además, influyen en el nivel plasmático de homocisteína la edad, sexo, tabaquismo, hipertensión arterial, hipercolesterolemia y falta de ejercicio.
Además, la presente invención está dirigida al tratamiento de enfermedades que están relacionadas con niveles elevados de homocisteína, particularmente acompañadas o causadas por los mismos. Se cuentan entre ellas sobre todo enfermedades vasculares, deformaciones fetales y determinadas enfermedades neurodegenerativas. En este campo de indicación, es importante sobre todo la prevención.
Se entiende por enfermedades vasculares enfermedades de vasos periféricos, coronarios y cerebrales. Han de citarse particularmente alteraciones de las células endoteliales vasculares, una proliferación de las células musculares y/o un engrosamiento de la íntima vascular. Son particularmente tratables según la invención por tanto arteriosclerosis, trombosis venosas, oclusiones arteriales y otras dolencias vasculares arteriovenosas.
Las deformaciones fetales, particularmente defectos del tubo neural, pueden aparecer en el marco de un embarazo cuando la madre padece niveles elevados de homocisteína.
Los niveles elevados de homocisteína pueden participar también en enfermedades neurodegenerativas, particularmente formas de origen vascular de demencia senil.
Por tanto, la invención está dirigida según un aspecto especial a la reducción del riesgo de aparición de las enfermedades vasculares, deformaciones fetales y enfermedades neurodegenerativas anteriormente descritas.
Los agentes y aplicaciones según la invención ganan importancia en adultos de edad creciente. En el grupo de más de 40 años, y sobre todo de más de 50 años, el tratamiento conlleva ventajas especiales. El tratamiento según la invención está indicado particularmente entonces cuando se presentan indicios de arteriosclerosis, oclusiones arteriales, trombosis venosas y/o formas de demencia senil de origen vascular o existe riesgo de estas enfermedades. Otro grupo en los que el tratamiento según la invención puede conllevar ventajas especiales son niños con hiperhomocisteinemia hereditaria así como mujeres embarazadas, incluso cuando no se presentan indicios de enfermedades vasculares y los niveles de homocisteína están sólo ligeramente elevados.
Según la invención, se administra al individuo a tratar, preferiblemente un mamífero, particularmente un ser humano y también un animal útil o mascota, una cantidad eficaz de la combinación de principios activos según la invención de componente de ácido fólico, componente de vitamina B6 y componente de vitamina B12, en general formulada correspondientemente a la práctica farmacéutica, veterinaria o de tecnología de alimentos. Es entonces particularmente eficaz una cantidad según la invención cuando origina una reducción significativa del nivel de homocisteína, ventajosamente hasta el intervalo normal.
El tratamiento se realiza en general mediante la administración una o varias veces al día de una dosis adecuada eventualmente junto con o en lugar de otros principios activos o preparaciones que contienen principio activo, de modo que se administre en general al individuo a tratar con un peso de adulto medio de aproximadamente 75 kg una dosis diaria mínima de aproximadamente 0,8 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,9 mg y ventajosamente de aproximadamente 1 mg de ácido fólico, de aproximadamente 80 mg, preferiblemente de aproximadamente 90 mg y ventajosamente de aproximadamente 100 mg de vitamina B6, así como de aproximadamente 0,8 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,9 mg y ventajosamente de aproximadamente 1 mg de vitamina B12. Según otro aspecto, la dosis máxima diaria asciende en general a aproximadamente 1,2 mg, preferiblemente a aproximadamente 1,1 mg y ventajosamente a aproximadamente 1 mg de ácido fólico, a aproximadamente 120 mg, preferiblemente a aproximadamente 110 mg y ventajosamente a aproximadamente 100 mg de vitamina B6, así como aproximadamente a 1,2 mg, preferiblemente a aproximadamente 1,1 mg y ventajosamente a aproximadamente 1 mg de vitamina B12. Con desviaciones del peso medio, la dosis diaria debería ajustarse correspondientemente. Este ajuste se realiza de modo habitual por el experto en caso necesario considerando ensayos de control analíticos. Además, pueden resultar desviaciones de la dosis diaria por el médico prescriptor a causa del estado de salud del individuo a tratar.
El tratamiento se realiza en general durante un periodo conveniente en el intervalo de días o semanas. Es conveniente una normalización del nivel de homocisteína durante el periodo de tratamiento de aproximadamente 1 a 4 semanas. En caso necesario, se continúa el tratamiento también después de la normalización del nivel de homocisteína. Esto se aplica particularmente para formas hereditarias de hiperhomocisteinemia y formas adquiridas en la que no es posible un tratamiento etiológico o no ha tenido éxito y la terminación del tratamiento según la invención tendría como consecuencia un nuevo aumento del nivel de homocisteína.
\newpage
La invención se refiere también a la preparación de agentes para el tratamiento de un individuo, preferiblemente un mamífero, particularmente un ser humano, y también un animal útil o mascota.
Se cuentan particularmente entre los agentes agentes farmacéuticos, suplementos alimentarios y alimentos, por ejemplo, alimentos funcionales o dietéticos. Los alimentos según la invención poseen, además de una función predominantemente relacionada con el valor nutricional, una función relacionada con el principio activo que se refiere particularmente a la combinación de principios activos según la invención. Se designan por tanto como alimentos o comidas funcionales o dietéticos. Los suplementos alimentarios sirven para suplementar la nutrición diaria con la combinación de principios activos según la invención, pasando a segundo plano la función referida al valor nutritivo del suplemento alimentario tomada individualmente.
Según un aspecto, la presente invención se refiere a formulaciones que contienen
i)
al menos un principio activo del grupo del ácido fólico (ácido fólico, derivados y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo),
ii)
al menos un principio activo del grupo de la vitamina B6 (vitamina B6, derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de la misma), y
iii)
al menos un principio activo del grupo de la vitamina B12 (vitamina B12, derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de la misma), así como
dado el caso, al menos otro principio activo y una base de formulación en las relaciones cuantitativas dadas según la invención.
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Por tanto, la combinación de principios activos comprende en el sentido de la invención como componente de principio activo i) ácido fólico, un derivado y/o sal fisiológicamente aceptable del mismo. Son posibles mezclas de estas formas, pero sólo en determinados casos se tienen en consideración. Según una forma de realización especial, el componente de principio activo i) está compuesto por al menos un 90% en peso de ácido fólico.
Además, la combinación de principio activo comprende en el sentido de la invención como componentes de principio activo ii) vitamina B6, un derivado y/o sal fisiológicamente aceptable de la misma. Son posibles mezclas de estas formas, pero sólo en determinados casos se tienen en consideración. Según una forma de realización especial, el componente de principio activo ii) está compuesto por al menos un 90% en peso de HCl de piridoxina.
Además, la combinación de principios activos comprende en el sentido de la invención como componentes de principio activo iii) vitamina B12, un derivado y/o sal fisiológicamente aceptable de la misma. Son posibles mezclas de estas formas, pero sólo en determinados casos se tienen en consideración. Según una forma de realización especial, el componente de principio activo iii) está compuesto por al menos un 90% en peso de cobalamina.
La proporción de combinación de principios activos en la formulación es mayor que la proporción presente eventualmente en fuentes naturales, particularmente alimentos. En este sentido, los agentes según la invención están enriquecidos con respecto a la combinación de principios activos. La proporción de combinación de principios activos i), ii) y iii) en la formulación asciende preferiblemente al menos aproximadamente a 0,01% en peso, ventajosamente al menos a aproximadamente 0,05% en peso y particularmente al menos a aproximadamente 0,1% en peso. En el caso de un agente farmacéutico, la proporción se encuentra en general de aproximadamente 1 a 60% en peso, preferiblemente de aproximadamente 5 a 35% en peso, y particularmente de aproximadamente 10 a 30% en peso, en el caso de un suplemento alimentario, y sobre todo eventualmente en alimentos, es correspondientemente menor cuando la formulación se alimenta en grandes cantidades. Preferiblemente, las formulaciones contienen la dosis diaria
indicada.
Los datos en % en peso se refieren, a menos que se indique otra cosa, al peso total de la formulación.
La base de formulación de formulaciones farmacéuticas según la invención contiene coadyuvantes fisiológicamente aceptables. Son fisiológicamente aceptables en el campo de la farmacia, de la tecnología de alimentos y campos adyacentes los coadyuvantes utilizables como es sabido, particularmente los enumerados en las farmacopeas pertinentes (por ejemplo, DAB, Ph. Eur., BP, NF), y también otros coadyuvantes cuyas propiedades no se opongan a una aplicación fisiológica. Los coadyuvantes en el sentido de la presente invención pueden poseer también un valor nutritivo y por tanto usarse generalmente como componentes alimentarios. También pueden pertenecer a ellos nutrientes, particularmente nutrientes esenciales.
Pueden ser coadyuvantes adecuados: humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, antioxidantes, antiirritantes, formadores de quelato, coadyuvantes de gragea, estabilizantes de emulsión, formadores de película, formadores de gel, agentes enmascarantes del olor, correctores del sabor, resinas, hidrocoloides, disolventes, solubilizadores, agentes neutralizantes, aceleradores de la permeación, pigmentos, compuestos de amonio cuaternario, agentes de relipidación y sobrelipidación, bases de pomadas, cremas o aceites, derivados de silicona, coadyuvantes de extensión, estabilizantes, esterilizantes, bases de supositorios, coadyuvantes de comprimidos como aglutinantes, cargas, deslizantes, disgregantes o revestimientos, agentes de expansión, agentes secantes, agentes opacificantes, agentes espesantes, ceras, plastificantes, aceites de parafina. Una configuración al respecto se basa en los conocimientos expertos como se representan, por ejemplo, en Fiedler, H.P., "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", 4ª edición, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.
Los componentes nutritivos contienen en general uno o varios aminoácidos, hidratos de carbono o grasas y son adecuados para alimentación humana y/o animal. Comprenden componentes individuales, frecuentemente productos vegetales pero también animales, particularmente azúcares, eventualmente en forma de de jarabes, preparados de fruta como zumos de fruta, néctares, pulpas de fruta, purés o frutas desecadas, por ejemplo, zumo de manzana, zumo de pomelo, zumo de naranja, compota de manzana, salsa de tomate, zumo de tomate, puré de tomate, productos de cereales como harina de trigo, harina de centeno, harina de avena, harina de maíz, harina de cebada, harina de escanda, jarabe de maíz, así como almidones de los cereales citados, productos lácteos como lactoalbúmina, suero, yogur, lecitina y azúcar de la leche.
Se cuentan entre los nutrientes esenciales particularmente vitaminas, provitaminas, oligoelementos, aminoácidos y ácidos grasos. Se citan como aminoácidos esenciales isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina. Pertenecen a ellos también aminoácidos semiesenciales que deben alimentarse, por ejemplo, en fases de crecimiento o estados de carencia como arginina, histidina, cisterna y tirosina. Se citan como oligoelementos: oligoelementos esenciales cuya necesidad para seres humanos se ha comprobado y cuya carencia conduce a la manifestación de síntomas clínicos: hierro, cobre, cinc, cromo, selenio, calcio, magnesio, potasio, litio, cobalto, molibdeno, yodo, silicio, flúor, manganeso. Igualmente elementos cuya función para los seres humanos todavía no es suficientemente segura: estaño, níquel, vanadio, arsénico, manganeso. Como ácidos grasos esenciales para los seres humanos se citan: ácido linoleico y ácido linolénico. Se encuentra un recuento integral de vitaminas en "Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr", 1ª edición, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, editado por la Deutschen Gesellschaft für Ernährung.
La suma de componentes de principio activo y base de formulación asciende generalmente a 100% en peso.
Son ejemplos de formulaciones adecuadas para suplementos alimentarios cápsulas, comprimidos, píldoras, sobrecitos de polvo, ampollas líquidas y frascos con preparaciones de gotas en las presentaciones farmacéuticas citadas incidentalmente a continuación.
Son ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas presentaciones farmacéuticas sólidas como polvos, polvos finos, gránulos, comprimidos, particularmente comprimidos de película, pastillas, sellos, sobres, grageas, cápsulas como cápsulas de gelatina dura y blanda, supositorios o presentaciones farmacéuticas vaginales, presentaciones farmacéuticas semisólidas, como pomadas, cremas, hidrogeles, pastas o emplastos, así como presentaciones farmacéuticas líquidas como soluciones, emulsiones, particularmente emulsiones de aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparados de inyección e infusión, gotas oculares y auriculares. Pueden usarse también dispositivos de dispensación implantados para la administración de principios activos según la invención. Además, pueden encontrar uso también liposomas o microesferas.
Las formulaciones de la técnica de alimentos tienen en general la forma habitual y se ofrecen preferiblemente en forma de nutrición infantil, preparados de desayuno, sobre todo en forma de muesli o barritas, bebidas para deportistas, comidas completas, particularmente en el ámbito de dietas totalmente equilibradas, preparados dietéticos como bebidas dietéticas, comidas dietéticas y barritas dietéticas.
Las formulaciones se administran preferiblemente por vía oral, pero también pueden administrarse particularmente en el campo de los medicamentos por vía rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intra-
nasal.
En la preparación de composiciones, se mezclan o diluyen los principios activos normalmente con un coadyuvante adecuado, en este caso designado también como excipiente. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículo, portador o medio del principio activo. Se realiza el mezclado de otros principios activos en caso necesario de modo en sí conocido. Pueden llevarse a cabo etapas de conformación, eventualmente en asociación con procesos de mezclado, por ejemplo, una granulación, compresión y similar.
Particularmente, los componentes de principio activo pueden formularse conjuntamente. Pero pueden procesarse también en primer lugar separadamente y a continuación combinarse en una presentación farmacéutica compartimentalizada, por ejemplo multicapa. Así, pueden tenerse en consideración las posibles incompatibilidades de principios activos y distintas propiedades de principios activos como biodisponibilidad, estabilidad, solubilidad y simi-
lares.
La presente invención se ilustra detalladamente mediante los siguientes ejemplos, sin estar limitada a ellos.
\newpage
Ejemplo 1 Agente farmacéutico
a)
Cápsula de gelatina blanda
\quad
(Ácido fólico 1 mg + vitamina B6 100 mg + vitamina B12 1 mg)
\quad
Relleno:
Ácido fólico
1 mg
Vitamina B6
100 mg
Vitamina B12
1 mg
Aceite de soja (ref.)
440 mg
Lecitina de soja (E322)
50 mg
Dióxido de silicio de alta dispersión
5 mg
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
Cubierta de cápsula:
Gelatina
303 mg
Glicerol al 85%
87 mg
Sorbitol al 70%
77 mg
Agua purificada
52 mg
Pigmento de óxido de hierro Braun 75 (E 172)
3 mg
\vskip1.000000\baselineskip
b)
Comprimido
\quad
(Ácido fólico 1 mg + vitamina B6 100 mg + vitamina B12 1 mg)
Ácido fólico
1 mg
Vitamina B6
100 mg
Vitamina B12
1 mg
Azúcar de la leche
127,5 mg
Estearato de magnesio
5 mg
Talco
23,75 mg
Celulosa microcristalina
81 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Análisis clínico
El riesgo de padecer una dolencia cardiovascular aumenta con la elevación del nivel de homocisteína a 5 \mumol/l en hombres aproximadamente 1,6 veces, en mujeres aproximadamente 1,8 veces. Este aumento del riesgo de enfermedad es comparable con un aumento del riesgo de enfermedad causado por una elevación del nivel de colesterol de
0,5 mmol/l.
Se administra a los pacientes afectados en cambio una composición de 1 mg de ácido fólico, 100 mg de vitamina B6 y 1 mg de vitamina B12 al día, de modo que se reduce el riesgo de enfermedad por arteriosclerosis al menos por un factor de 2 a 4.

Claims (10)

1. Agente basado en ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, caracterizado porque las relaciones cuantitativas en peso de ácido fólico:vitamina B6 y de vitamina B12:vitamina B6 se encuentran en un intervalo de aproximadamente 1:67-150, así como de ácido fólico:vitamina B12 en un intervalo de 1:0,67-1,50.
2. Agente según la reivindicación 1, caracterizado porque las relaciones cuantitativas en peso de ácido fólico:vitamina B6 y de vitamina B12:vitamina B6 se encuentran en un intervalo de aproximadamente 1:82-122, así como de ácido fólico:vitamina B12 en un intervalo de 1:0,82-1,22.
3. Agente según la reivindicación 1, caracterizado porque la relación cuantitativa en peso de ácido fólico:vitamina B6:vitamina B12 asciende aproximadamente a 1:100:1.
4. Uso de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un agente para la regulación de los niveles de homocisteína, caracterizado porque las relaciones cuantitativas en peso de ácido fólico:vitamina B6 y de vitamina B12:vitamina B6 se encuentran en un intervalo de aproximadamente 1:67-150, así como de ácido fólico:vitamina B12 en un intervalo de 1:0,67-1,50.
5. Uso de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un agente para el tratamiento de enfermedades vasculares, caracterizado porque las relaciones cuantitativas en peso de ácido fólico:vitamina B6 y de vitamina B12:vitamina B6 se encuentran en un intervalo de aproximadamente 1:67-150, así como de ácido fólico:vitamina B12 en un intervalo de 1:0,67-1,50.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que la enfermedad vascular es una arteriosclerosis, una oclusión arterial, una trombosis venosa o una forma de origen vascular de demencia senil.
7. Uso de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un agente para el tratamiento de mujeres embarazadas, caracterizado porque las relaciones cuantitativas en peso de ácido fólico:vitamina B6 y de vitamina B12:vitamina B6 se encuentran en un intervalo de aproximadamente 1:67-150, así como de ácido fólico:vitamina B12 en un intervalo de 1:0,67-1,50.
8. Uso según una de las reivindicaciones 5 a 7, en el que la dosis diaria asciende a 0,8 mg a 1,2 mg de ácido fólico, 80 mg a 120 mg de vitamina B6, así como 0,8 mg a 1,2 mg de vitamina B12.
9. Uso según una de las reivindicaciones 5 a 7, en el que la dosis diaria asciende a 0,9 mg a 1,1 mg de ácido fólico, 90 mg a 110 mg de vitamina B6, así como 0,9 mg a 1,1 mg de vitamina B12.
10. Uso según una de las reivindicaciones 5 a 7, en el que la dosis diaria asciende a 1 mg de ácido fólico, 100 mg de vitamina B6, así como 1 mg de vitamina B12.
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