ES2415360T3 - Agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 y su uso - Google Patents

Agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 y su uso Download PDF

Info

Publication number
ES2415360T3
ES2415360T3 ES06700709T ES06700709T ES2415360T3 ES 2415360 T3 ES2415360 T3 ES 2415360T3 ES 06700709 T ES06700709 T ES 06700709T ES 06700709 T ES06700709 T ES 06700709T ES 2415360 T3 ES2415360 T3 ES 2415360T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
vitamin
folic acid
proportion
weight
range
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06700709T
Other languages
English (en)
Inventor
Martin GÖRNE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Phrontier Sarl
Original Assignee
Phrontier Sarl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Phrontier Sarl filed Critical Phrontier Sarl
Application granted granted Critical
Publication of ES2415360T3 publication Critical patent/ES2415360T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Agente a base de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables delos mismos, caracterizado porque la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B6 se encuentra enun intervalo de 1 : 5-15, la proporción de cantidad en peso de vitamina B12 : vitamina B6 en un intervalo de 1 : 50-125 y la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B12 en un intervalo de 1 : 0,05-0,25,estando seleccionados los derivados de ácido fólico fisiológicamente aceptables entre metabolitos de ácido fólico defórmula Ib en la que R1 representa hidrógeno, metilo, -HC>=O o -HC>=NH y R2 representa hidrógeno o -HC>=O, o R1 y R2tomados juntos forman un puente de metileno o de metenilo, así como ésteres y amidas del ácido fólico y de los metabolitos de ácido fólico, estando seleccionados los derivados de vitamina B6 fisiológicamente aceptables entre piridoxinas, piridoxales ypiridoxaminas de fórmula IIa en la que R3 representa CH2OH, CHO o CH2NH2 y R4 representa OH o OPO3H2, así como ésteres de las piridoxinas, piridoxales y piridoxaminas y estando seleccionados los derivados de vitamina B12 fisiológicamente aceptables entre cobalaminas, en las que elgrupo ciano de la cianocobalamina está sustituido con otro compañero de coordinación del cobalto.

Description

Agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 y su uso
La presente invención se refiere a agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 y su uso para la regulación de niveles de homocisteína. Los agentes son útiles con ello sobre todo para el tratamiento preventivo y agudo de enfermedades vasculares. Se describen en particular agentes farmacéuticos y suplementos dietéticos con una combinación de principios activos correspondiente así como agentes en forma de envases comerciales con preparados de combinación o monopreparados correspondientes para su aplicación combinada.
Desde hace poco tiempo se sabe que la homocisteína representa un factor de riesgo para enfermedades vasculares periféricas y cerebrales coronarias. Los pacientes con homocisteinemia hereditaria, una enfermedad autosómica recesiva, tienen niveles en plasma de homocisteína que se encuentran aproximadamente 10-20 veces por encima de los valores normales. En niños que están afectados por la forma homocigótica de la enfermedad se hacen notar de manera prematura modificaciones vasculares que representan la causa principal del resultado con frecuencia letal de la enfermedad en la infancia. Mientras que los elevados niveles de homocisteína en las formas de la hiperhomocisteinemia condicionadas genéticamente por regla general se deben a una deficiencia de la cistationina
�-sintasa y/o a una mutación de la 5,10-metilentetrahidrofolato-reductasa, pueden conducir también las modificaciones del metabolismo del ácido fólico, de la vitamina B6, de la vitamina B12 y de betaína a elevados niveles de homocisteína. Correspondientemente a esto pueden aparecer también formas adquiridas de la hiperhomocisteinemia. Por ejemplo, las insuficiencias renales o una deficiencia de ácido fólico, cobalamina y/o piridoxina o metabolitos de los mismos pueden conducir a elevados niveles de homocisteína. En particular en personas mayores, una deficiencia en vitaminas de este tipo que puede originarse por una alimentación insuficiente
o una mediante malabsorción se considera como el motivo más frecuente de hiperhomocisteinemia adquirida.
La vitamina B12 es necesaria para transferir una unidad de 1-carbono de ácido fólico a homocisteína y transformar ésta en metionina. La vitamina B6 participa en una ruta metabólica para la degradación de homocisteína en exceso.
Se propuso ya usar los más diversos preparados vitamínicos que contenían ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 para la reducción de elevados niveles de homocisteína.
Por ejemplo, el documento US 5.932.624 describe un agente que contiene 500 μg de ácido fólico, 25 μg de vitamina B12 y 10 mg de vitamina B6. Dependiendo del estado del paciente deben administrarse en general de 300 μm a 2000 μg de ácido fólico, de 25 μg a 1000 μg de vitamina B12 y de 5 mg a 20 mg de vitamina B6 de modo que se reduzcan los niveles en plasma de homocisteína hasta valores normales.
La combinación indicada en el documento US 6.274.170 de vitaminas y aspirina para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas contiene de 400 μg a 1000 μg de ácido fólico, de 3 mg a 25 mg de vitamina B6 y de 5 μg a 500 μg de vitamina B12.
Un suplemento multivitamínico y de minerales que contiene además de una serie de otras vitaminas y oligoelementos esenciales 800 μg de ácido fólico, 25 mg de vitamina B6 y 400 μg de vitamina B12 se describe en el documento US 6.299.896. También este agente debe poder reducir los niveles de homocisteína.
Una ingestión diaria de 180 μg a 800 μg de ácido fólico, de 1,6 mg a 4,6 mg de vitamina B6 y de 1,5 μg a 4,0 μg de vitamina B12 junto con fibras que contienen �-glucano o glucomanano se recomienda en el documento US
6.210.686 para mejorar la composición de lípidos séricos, reducir los niveles de homocisteína y proteger a las lipoproteínas frente a la oxidación.
Para la prevención y el tratamiento de elevados niveles en suero de homocisteína, cistationina, ácido metilmalónico
o ácido 2-metilcítrico deben usarse preparaciones vitamínicas de acuerdo con el documento US 6.297.224 y los documentos US 6.207.651 y US 5.563.126 relacionados con ello, que contienen 0,4 mg o 1,0 mg de ácido fólico junto con 25 mg de vitamina B6 y 2,0 mg de vitamina B12.
El documento US 6.129.918 describe un agente a base de ajo para la reducción de niveles en plasma de homocisteína. Adicionalmente al ajo o extracto de ajo, este agente puede contener ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12. Los tres principios activos mencionados en último lugar deben reforzar a este respecto las propiedades ventajosas del ajo.
El documento WO 03/068231 se refiere a agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12, así como a su uso para la regulación de niveles de homocisteína. La proporción de cantidad en peso de ácido fólico con respecto a vitamina B6 y de vitamina B12 con respecto a vitamina B6 se indica en un intervalo de aproximadamente
1:67 a 1:150 y la proporción de cantidad en peso de ácido fólico con respecto a vitamina B12 en un intervalo de aproximadamente 1:0,67 a 1:1,50. Estos agentes tienen una cierta acción reductora de niveles de homocisteína. Sin embargo se determinó que si bien en determinadas enfermedades, tales como un fallo renal crónico y el tratamiento de diálisis asociado a ello, o en pacientes tratados de manera inmunosupresora se reducen elevados niveles de homocisteína, sin embargo con frecuencia no se atribuyen a una medida normal.
Se encontró ahora que el uso combinado de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 en determinadas cantidades reduce sorprendentemente el nivel de homocisteína en determinados casos aún de manera más eficaz y con ello puede reducirse el riesgo de enfermedades vasculares en particular en determinados grupos de pacientes aún más que con las combinaciones conocidas hasta ahora de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12.
Por tanto son objeto de la presenta invención agentes a base de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos que se caracterizan porque la proporción de cantidad de ácido fólico con respecto a vitamina B6 se encuentra en un intervalo de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:15, la proporción de cantidad de vitamina B12 con respecto a vitamina B6 en un intervalo de aproximadamente 1:50 a aproximadamente 1:125 y la proporción de cantidad de ácido fólico con respecto a vitamina B12 en un intervalo de aproximadamente 1:0,05 a aproximadamente 1:0,25.
Los agentes de acuerdo con la invención a base de ácido fólico, derivados fisiológicamente aceptables o sales de los mismos (para fines de simplificación denominados también “ácidos fólicos” o “componente de ácido fólico”), vitamina B6, derivados fisiológicamente aceptables o sales de los mismos (para fines de simplificación denominados también “vitaminas B6” o “componente de vitamina B6”) y vitamina B12, derivados fisiológicamente aceptables o sales de los mismos (para fines de simplificación denominados también “vitaminas B12” o “componente de vitamina B12”) ofrecen ventajas esenciales en la regulación de niveles de homocisteína y con ello en el tratamiento preventivo y agudo de enfermedades vasculares.
Por tanto es objeto de la presente invención también el uso de la combinación de acuerdo con la invención de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la regulación del nivele de homocisteína. La regulación se refiere en particular en el ámbito agudo a la reducción de elevados niveles de homocisteína, es decir en particular al tratamiento de hiperhomocisteinemia, así como en el ámbito profiláctico a la prevención de elevados niveles de homocisteína y al mantenimiento de niveles de homocisteína normales. Con la regulación de niveles de homocisteína está asociado en particular un tratamiento profiláctico de enfermedades que están relacionadas con elevados niveles de homocisteína, o sea en particular aquéllas que van acompañadas de o se tratan por elevados niveles de homocisteína.
Por tanto, otro objeto de la presente invención es el uso de la combinación de acuerdo con la invención de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con un elevado nivel de homocisteína. A esto pertenecen en particular enfermedades vasculares, tales como arteriosclerosis, trombosis venosas y oclusiones arteriales, lesiones fetales, tales como defectos del tubo neural, y enfermedades neurodegenerativas, tales como determinadas formas de la demencia de tipo Alzheimer.
En este sentido son objeto de la invención también agentes para la regulación del nivel de homocisteína y para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con elevados niveles de homocisteína. Estos agentes se basan en la combinación de principios activos de acuerdo con la invención y eventualmente otros principios activos, pudiéndose formular los principios activos o componentes de principios activos conjuntamente en una formulación o por separado en al menos dos o tres formulaciones distintas.
Ciertas ventajas especiales de un uso de la combinación de principios activos de acuerdo con la invención se muestran en determinados grupos de pacientes en los que si bien se obtiene con agentes conocidos una reducción, sin embargo no se obtiene ninguna normalización de los niveles de homocisteína. A estos pertenecen en particular individuos con insuficiencia renal y aquéllos que se tratan de manera inmunosupresora.
Se prefieren agentes y usos en los que la proporción de cantidad de ácido fólico con respecto a vitamina B6 se encuentra en un intervalo de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 1:14,5, la proporción de cantidad de vitamina B12 con respecto a vitamina B6 en un intervalo de aproximadamente 1:52,5 a aproximadamente 1:116 y la proporción de cantidad de ácido fólico con respecto a vitamina B12 en un intervalo de aproximadamente 1:0,07 a aproximadamente 1:0,20.
Son ventajosos agentes y usos en los que la proporción de cantidad de ácido fólico con respecto a vitamina B6 se encuentra en un intervalo de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 1:12, la proporción de cantidad de vitamina B12 con respecto a vitamina B6 en un intervalo de aproximadamente 1:53 a aproximadamente 1:97 y la proporción de cantidad de ácido fólico con respecto a vitamina B12 en un intervalo de aproximadamente 1:0,09 a aproximadamente 1:0,16.
Son especialmente ventajosos agentes y usos en los que la proporción de cantidad de ácido fólico con respecto a vitamina B6 se encuentra en un intervalo de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 1:10, la proporción de cantidad de vitamina B12 con respecto a vitamina B6 en un intervalo de aproximadamente 1:53 a aproximadamente
1:83 y la proporción de cantidad de ácido fólico con respecto a vitamina B12 en un intervalo de aproximadamente 1:0,11 a aproximadamente 1:0,14.
A este respecto, las proporciones de cantidad indicadas se refieren a cantidades en peso de los principios activos ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12, de modo que para las sales y los derivados ha de realizarse en caso necesario una conversión correspondiente. Esto se aplica de manera análoga para las proporciones de principios activos indicadas en la presente descripción. Como alternativa, las proporciones pueden referirse también a cantidades molares, de modo que con la suposición de que 1 mol del respectivo derivado o sal contiene 1 mol de ácido fólico; vitamina B6 o vitamina B12, pueden expresarse de manera unitaria las proporciones de cantidad en moles para ácido fólico, vitamina B6, vitamina B12 y sus derivados y/o sales.
El “ácido fólico” designa de acuerdo con la invención ácido N-pteroilglutámico de fórmula I
incluyendo los isómeros ópticos que caen dentro de esta fórmula tanto como mezclas, por ejemplo como racemato, como en forma pura, por ejemplo enantiómeros R o S. Se prefiere ácido N-pteroil-L-glutámico de fórmula Ia
10 A los derivados de ácido fólico pertenecen sobre todo metabolitos de ácido fólico así como amidas y ésteres del ácido fólico como también de los metabolitos. Son ventajosos amidas y ésteres que pueden hidrolizarse en condiciones fisiológicas, tales como amidas con alquilamindas C1-C10 o ésteres con alcoholes C1-C10. Una forma especial de las amidas son ácidos N-pteroilpoliglutámico.
A los metabolitos de ácido fólico pertenecen sobre todo ácidos H4-fólicos de fórmula Ib
en la que R1 representa hidrógeno, metilo, -HC=O (formilo) o -HC=NH (formimino) y R2 representa hidrógeno o HC=O (formilo), o R1 y R2 tomados juntos forman un puente de metileno o metenilo. Los isómeros ópticos que caen dentro de esta fórmula son realizaciones anteriores correspondientemente incluidas, prefiriéndose también en este caso los derivados de ácido L-glutámico. En particular pueden mencionarse ácido tetrahidrofólico, ácido 5
20 metiltetrahidrofólico, ácido 5,10-metilentetrahidrofólico, ácido 5-formiltetrahidrofólico, ácido 10-formiltetrahidrofólico, ácido 5-formiminotetrahidrofólico y ácido 5,10-meteniltetrahidrofólico.
A las sales de ácido fólico o derivados de ácido fólico fisiológicamente aceptables pertenecen sales de adición de ácido y base así como correspondientes formas mixtas.
A las sales de adición de ácido pertenecen sales de ácido fólico o derivados de ácido fólico con ácidos inorgánicos
25 tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o ácidos orgánicos, en particular ácidos carboxílicos, por ejemplo ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido málico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico o ácidos sulfónicos, por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico, y similares.
A las sales de adición de base pertenecen sales de ácido fólico o derivados de ácido fólico con bases inorgánicas, por ejemplo hidróxidos o carbonatos metálicos de metales alcalinos, alcalinotérreos o de transición, o con bases orgánicas, por ejemplo amoníaco o aminoácidos básicos, tales como arginina y lisina, aminas, por ejemplo metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, 1-amino-2-propanol, 3-amino-1-propanol o hexametilentetramina, aminas cíclicas saturadas con 4 a 6 átomos de carbono de anillo, tales como piperidina, piperazina, pirrolidina y morfolina, así como otras bases orgánicas, por ejemplo N-metilglucamina, creatina y trometamina, así como compuestos de amonio cuaternario, tales como tetrametilamonio y similares.
Se prefieren sales con bases inorgánicas, por ejemplo folatos de Na, K, Mg, Ca, Zn, Cr y Fe.
La “vitamina B6” designa de acuerdo con la invención 4,5-bis(hidroximetil)-2-metil-3-piridinol de fórmula II
designado también piridoxina (INN).
A los derivados de vitamina B6 pertenecen sobre todo piridoxales y piridoxaminas así como ésteres de las piridoxinas, piridoxales y piridoxaminas. Son ventajosos también en este caso ésteres que pueden hidrolizarse en condiciones fisiológicas.
En particular pueden nombrarse en este contexto las piridoxinas, piridoxales y piridoxaminas de fórmula IIa
en la que R3 representa CH2OH, CHO o CH2NH2 y R4 representa OH o OPO3H2.
A las sales de vitamina B6 o derivados de vitamina B6 fisiológicamente aceptables pertenecen en particular sales de adición de ácido, por ejemplo con los ácidos inorgánicos y orgánicos anteriormente mencionados. En particular puede nombrarse el clorhidrato, sobre todo HCl de piridoxina.
La “vitamina B12" se designa también cianocobalamina o cobalamina.
A los derivados de vitamina B12 pertenecen en particular cobalaminas en las que el grupo ciano de la cianocobalamina está sustituido por otro compañero de coordinación del cobalto. A esto pertenecen sobre todo la hidroxocobalamina, acuocobalamina, nitrosocobalamina, metilcobalamina y adenosilcobalamina (coenzima B12).
A las sales de vitamina B12 o derivados de vitamina B12 fisiológicamente aceptables pertenecen en particular sales de adición de ácido por ejemplo con los ácidos inorgánicos y orgánicos anteriormente mencionados. En particular puede nombrarse el acetato de la hidoxocobalamina.
Los ácidos fólicos, las vitaminas B6 y B12 se conocen bastante y pueden adquirirse o facilitarse de manera en sí conocida.
Además de los componentes de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12, los agentes de acuerdo con la invención pueden incluir otros principios activos. En caso de estos principios activos puede tratarse en particular de aquéllos cuya acción sea similar a la acción mediada por ácido fólico, vitamina B6 o vitamina B12 o complementa a ésta y que en particular corresponde a los fines de uso de acuerdo con la invención. Así puede ser ventajoso administrar, adicionalmente a la combinación de acuerdo con la invención, principios activos reductores del nivel de homocisteína, agentes antitrombóticos, agentes antiescleróticos y similares.
Se conocen ensayos para la determinación de niveles de homocisteína que se encuentran normalmente en un intervalo de 5 μmol/l a 15 μmol/l de plasma sanguíneo (véase por ejemplo el estado de la técnica descrito anteriormente). Los elevados niveles de homocisteína se designan como hiperhomocisteinemia. Con ayuda de los
agentes de acuerdo con la invención pueden reducirse o evitarse de manera preventiva elevados niveles de homocisteína.
Dependiendo del nivel de homocisteína se clasifican las hiperhomocisteinemias en tres clases:
Las hiperhomocisteinemias leves se caracterizan por niveles de homocisteína en un intervalo de más de 15 μmol/l y hasta 30 μmol/l de plasma sanguíneo. Las hiperhomocisteinemias moderadas se caracterizan por niveles de homocisteína en un intervalo de más de 30 μmol/l y hasta 100 μmol/l de plasma sanguíneo.
Las hiperhomocisteinemias altas se caracterizan por niveles de homocisteína de más de 100 μmol/l de plasma sanguíneo.
Ciertas ventajas especiales resultan de acuerdo con la invención con respecto al tratamiento de hiperhomocisteinemias moderadas.
La presente invención está dirigida en particular al tratamiento de uno o varios de los siguientes cuadros clínicos:
Hiperhomocisteinemia hereditaria. El cuadro clínico de la hiperhomocisteinemia hereditaria se caracteriza por alteraciones genéticamente condicionadas del metabolismo de la homocisteína. A las alteraciones metabólicas de este tipo pertenecen en particular una falta (forma homocigótica) o deficiencia (forma heterocigótica) de la cistationina--sintasa, una deficiencia de la metilentetrahidrofolato-reductasa, una modificación condicionada por mutación de la metilentetrahidrofolato-reductasa para dar un derivado térmicamente inestable de la misma así como una serie de otras modificaciones del metabolismo del ácido fólico, de la vitamina B6, de la vitamina B12 y de betaína. A los síntomas clínicos de una hiperhomocisteinemia hereditaria pertenecen homocistinuria, retraso mental, subluxación de los cristalinos, anomalías esqueléticas y/o enfermedades vasculares que con ello pueden tratarse de manera aguda o preventiva como síntoma o síndrome de acuerdo con la invención.
Hiperhomocisteinemia adquirida. Las formas adquiridas de la hiperhomocisteinemia están caracterizadas por regla general por síntomas de deficiencia que conducen a una acumulación de homocisteína. Por ejemplo, deficiencias de ácido fólico y derivados de ácido fólico, vitamina B12 y derivados de vitamina B12, vitamina B6 y derivados de vitamina B6 así como una deficiencia vitamínica general pueden conducir a elevados niveles de homocisteína. A este respecto, la deficiencia vitamínica puede estar condicionada por ejemplo por una alimentación insuficiente o por malabsorción de o de las respectivas vitaminas. También pueden originar elevados niveles de homocisteína medicamentos que pueden influir en el metabolismo del ácido fólico, tales como metotrexato o agentes anticonvulsivos; que pueden influir en el metabolismo de la vitamina B12, tales como nitrocuerpos; o que pueden influir en el metabolismo de la vitamina B6, tales como teofilina. Además, la edad, el sexo, fumar, la hipertensión arterial, hipercolesterolemia y falta de ejercicio físico influyen en el nivel en plasma de homocisteína.
Adicionalmente, la presente invención está dirigida al tratamiento de enfermedades que están relacionadas con elevados niveles de homocisteína, en particular van acompañada de ello o se originan debido a ello. A esto pertenecen sobre todo enfermedades vasculares, malformaciones fetales y determinadas enfermedades neurodegenerativas. En este ámbito de indicación es importante sobre todo la prevención.
Por enfermedades vasculares se entiende enfermedades de los vasos periféricos, coronarios y cerebrales. En particular pueden nombrarse modificaciones de las células endoteliales vasculares, una proliferación de las células musculares y/o un engrosamiento de la íntima vascular. De acuerdo con la invención pueden tratarse con ello en particular arteriosclerosis, trombosis venosas, oclusiones arteriales y otras afecciones vasculares arteriovenosas.
Las malformaciones fetales, en particular defectos del tubo neural, pueden aparecer en el contexto de un embarazo cuando la madre adolece de elevados niveles de homocisteína.
Los elevados niveles de homocisteína pueden tomar parte también en enfermedades neurodegenerativas, en particular formas vascularmente condicionadas de la demencia senil.
Por consiguiente, según un aspecto especial, la invención está dirigida a la reducción del riesgo de aparición de las enfermedades vasculares descritas anteriormente, malformaciones fetales y de las enfermedades neurodegenerativas.
Ciertas ventajas especiales de un uso de la combinación de principios activos de acuerdo con la invención se muestran en determinados grupos de pacientes en los que si bien se obtiene con agentes conocidos una reducción, sin embargo no se obtiene ninguna normalización de los niveles de homocisteína.
A estos pertenecen en particular individuos con insuficiencia renal. Por insuficiencia renal se entiende de acuerdo con la invención una capacidad de eliminación del riñón insuficiente o inusual. A estos pertenecen individuos con un aclaramiento de creatinina CLCR inferior a 100 ml/min, sobre todo inferior a 50 ml/min y en particular inferior a 10 ml/min. En particular, el uso de la combinación de principios activos de acuerdo con la invención se dirige al tratamiento de individuos con insuficiencia renal crónica. Estos son individuos cuya capacidad de eliminación del
riñón es a la larga insuficiente o inusual. En este caso existe una necesidad de hemodiálisis regular. Se prefiere muy especialmente el uso de acuerdo con la invención en individuos con insuficiencia renal crónica avanzada (también denominada insuficiencia renal terminal TNI; en inglés: End Stage Renal Disease ESRD) y correspondientemente hemodiálisis de promedio al menos dos veces y en particular aproximadamente tres veces por semana.
A los grupos de pacientes que pueden tratarse de manera ventajosa pertenecen también aquéllos que van a someterse, están sometidos o se han sometido a una terapia inmunosupresora. Se tratan de manera inmunosupresora por ejemplo individuos que padecen una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inmunoproliferativa, o que se han trasplantado. A las enfermedades autoinmunitarias pertenecen por ejemplo lupus (lupus eritematoso, lupus nefrítico), tiroiditis de Hashimoto, mixedemas primarios, enfermedad de Basedow, anemia perniciosa, gastritis atrófica autoinmunitaria, enfermedad de Addison, diabetes (por ejemplo diabetes mellitus insulinodependiente, diabetes mellitus tipo I), síndrome de Goodpasture, miastenia grave, pénfigo, enfermedad de Crohn, oftalmia simpática, uveítis autoinmunitaria, esclerosis múltiple, anemia hemolítica autoinmunitaria, trombocitopenia idiopática, cirrosis biliar primaria, hepatitis que se desarrolla crónicamente, colitis ulcerosa, síndrome de Sjögren, enfermedades reumáticas (por ejemplo artritis reumatoide), polimiositis, esclerodermia y enfermedades del tejido conjuntivo mixtas. A las enfermedades inmunoproliferativas pertenecen por ejemplo psoriasis, linfomas de células T, leucemia de células T linfoblástica aguda, linfomas de células T angiocéntricos testiculares y angeítis linfocítica benigna. A las enfermedades relacionadas con trasplantes pertenecen enfermedades de trasplante contra huésped (GVHD) (por ejemplo como consecuencia de un trasplante de médula ósea o una inducción a la tolerancia), trastornos que están relacionados con el rechazo agudo y/o crónico de un trasplante de tejido o de células , alotrasplantes o xenotrasplantes.
A los compuestos terapéuticos inmunosupresores administrados habitualmente pertenecen inhibidores de la calcineurina tales como ciclosporina y FK506, principios activos de alquilación tales como ciclofosfamida, inhibidores de la DHFA-reductasa tales como metotrexato, azatioprina, cloroquina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, leflunomida, sales de oro, penicilamina, bloqueadores de citocina, por ejemplo antagonistas de IL-1 tales como anakinra y AMG719, antagonistas de TNF α tales como infliximab, etanercept y humira, antagonistas del receptor de TNF tales como pegsunercept, antagonistas de LFA-1 tales como efalizumab, esteroides, por ejemplo corticosteroides y en particular glucocorticoides tales como prednisona, AINEs tales como ácido acetilsalicílico, salicilato de colina y magnesio, diflunisal, salicilato de magnesio, salsalato, salicilato de sodio, diclofenaco, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, meclofenamato, naproxeno, nabumetona, fenilbutazona, piroxicam, sulindaco, tolmetina, acetaminofeno, ibuprofeno, meloxicam, fosfato de codeína, napsilato de propoxifeno, clorhidrato de oxicodona, bitartrato de oxicodona y tramadol, una multiplicidad de proteínas dirigidas contra proteínas de superficie de linfocitos tales como anticuerpos y proteínas de fusión, antagonistas de VLA4, antagonistas de selectina, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etilrapamicina, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato de mofetilo, 15desoxiespergualina, tacrolimus, basiliximab, citoxano, interferón--1a, interferón--1b, acetato de glatiramer y clorhidrato de mitoxantrona.
Los agentes y usos de acuerdo con la invención cobran importancia en adultos con la edad. En el grupo de más de 40 años y sobre todo de más de 50 años, el tratamiento conlleva ventajas especiales. El tratamiento de acuerdo con la invención está indicado en particular cuando existen indicios de arteriosclerosis, oclusiones arteriales, trombosis venosas y/o formas vascularmente condicionadas de la demencia senil o existe un riesgo de estas enfermedades. Otro grupo en el que el tratamiento de acuerdo con la invención puede conllevar ventajas especiales son los niños con hiperhomocisteinemia hereditaria así como mujeres embarazadas, incluso cuando no existen indicios de enfermedades vasculares y los niveles de homocisteína están sólo ligeramente elevados.
De acuerdo con la invención se administra al individuo que va a tratarse, preferentemente un mamífero, en particular un ser humano y también un animal útil o doméstico, una cantidad eficaz de la combinación de principios activos de acuerdo con la invención de componente de ácido fólico, componente de vitamina B6 y componente de vitamina B12, por regla general formulada correspondientemente a la práctica farmacéutica, veterinaria o de tecnología de alimentos. Es eficaz una cantidad de acuerdo con la invención en particular cuando produce una reducción significativa del nivel de homocisteína, ventajosamente hasta en el intervalo normal.
El tratamiento se realiza por regla general mediante administración una vez o varias veces al día de una dosis adecuada eventualmente junto o en alternancia con otros principios activos o preparados que contienen principios activos, de modo que a un individuo que va a tratarse con el peso de un adulto promedio de aproximadamente 75 kg se le administra por regla general una dosis mínima diaria de aproximadamente 4 mg, preferentemente de aproximadamente 5 mg y ventajosamente de aproximadamente 6 mg de ácido fólico, de aproximadamente 42 mg, por ejemplo de aproximadamente 45 mg o de aproximadamente 50 mg de vitamina B6; así como de aproximadamente 0,5 mg, preferentemente de aproximadamente 0,6 mg y ventajosamente de aproximadamente 0,7 mg de vitamina B12. Según otro aspecto, la dosis máxima diaria asciende por regla general a aproximadamente 7 mg, por ejemplo a aproximadamente 6,5 mg o a aproximadamente 6 mg de ácido fólico; a aproximadamente 58 mg, por ejemplo a aproximadamente 55 mg o ventajosamente a aproximadamente 50 mg de vitamina B6; así como a aproximadamente 0,8 mg, por ejemplo a aproximadamente 0,75 mg o a aproximadamente 0,7 mg de vitamina B12. Correspondientemente las dosis diarias se encuentran en un intervalo de 4 a 7 mg, preferentemente de 5 a 7 mg y en particular de 6 a 7 mg de ácido fólico; de 42 a 58 mg de vitamina B6; y de 0,5 a 0,8 mg, preferentemente de 0,6 a 0,8 mg y en particular de 0,7 a 0,8 mg de vitamina B12. En desviaciones del peso promedio debería adaptarse
correspondientemente la dosis diaria. Esta adaptación se realiza de manera habitual por el experto en caso necesario considerando estudios de control analíticos. Adicionalmente pueden resultar desviaciones en la dosis diaria por parte del médico que prescribe también debido al estado de salud del paciente que va a tratarse.
El tratamiento se realiza por regla general durante un periodo apropiado en el intervalo de días o semanas. Es conveniente una normalización de los niveles de homocisteína dentro de un periodo de tratamiento de aproximadamente 1 a 4 semanas. En caso necesario se continúa el tratamiento también tras la normalización de los niveles de homocisteína. Esto se aplica en particular para formas hereditarias de la hiperhomocisteinemia y formas adquiridas en las que no es posible un tratamiento causal o no se ha mostrado ningún éxito y la interrupción del tratamiento de acuerdo con la invención tendría como consecuencia un nuevo aumento de los niveles de homocisteína.
La invención se refiere también a la preparación de agentes para el tratamiento de un individuo, preferentemente de un mamífero, en particular de un ser humano y también de un animal útil o doméstico.
A los agentes pertenecen en particular productos farmacéuticos, suplementos dietéticos y alimentos, por ejemplo alimentos funcionales o dietéticos. Los alimentos de acuerdo con la invención tienen además de una función predominantemente relativa al valor nutritivo adicionalmente una función relativa al principio activo que en particular se refiere a la combinación de principios activos de acuerdo con la invención. Por tanto se denominan productos alimenticios o alimentos funcionales o dietéticos. Los suplementos dietéticos sirven para complementar la alimentación diaria con la combinación de principios activos de acuerdo con la invención, pasando a segundo plano la función relativa al valor nutritivo del suplemento dietético tomada por sí misma.
Según un aspecto, la presente invención se refiere a formulaciones que contienen
i) al menos un principio activo del grupo del ácido fólico (ácido fólico, derivados y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo), ii) al menos un principio activo del grupo de la vitamina B6 (vitamina B6, derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de la misma), y iii) al menos un principio activo del grupo de la vitamina B12 (vitamina B12, derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de la misma), así como
eventualmente al menos otro principio activo y una base de formulación en las proporciones de cantidad indicadas de acuerdo con la invención.
Por consiguiente, la combinación de principios activos comprende en el sentido de la invención como componente de principio activo i) ácido fólico, un derivado y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Son posibles mezclas de estas formas, sin embargo sólo se consideran en determinados casos. De acuerdo con una forma de realización especial, el componente de principio activo i) está compuesto por al menos el 90 % en peso de ácido fólico.
Adicionalmente, la combinación de principios activos comprende en el sentido de la invención como componente de principio activo ii) vitamina B6, un derivado y/o una sal fisiológicamente aceptable de la misma. Son igualmente posibles mezclas de estas formas, sin embargo sólo se consideran en determinados casos. De acuerdo con una forma de realización especial, el componente de principio activo ii) está compuesto por al menos el 90 % en peso de HCl de piridoxina.
Adicionalmente, la combinación de principios activos comprende en el sentido de la invención como componente de principio activo iii) vitamina B12, un derivado y/o una sal fisiológicamente estable de la misma. Son igualmente posibles mezclas de estas formas, sin embargo sólo se consideran en determinados casos. De acuerdo con una forma de realización especial, el componente de principio activo iii) está compuesto por al menos 90 % en peso de cobalamina.
La proporción de la combinación de principios activos en la formulación es mayor que una proporción existente eventualmente en fuentes naturales, en particular alimentos. En este sentido, los agentes de acuerdo con la invención están enriquecidos con respecto a la combinación de principios activos. La proporción de la combinación de principios activos de i), ii) y iii) en la formulación asciende preferentemente a al menos aproximadamente el 0,01 % en peso, ventajosamente al menos aproximadamente el 0,05 % en peso y en particular al menos aproximadamente el 0,1 % en peso. En el caso de un producto farmacéutico, la proporción se encuentra por regla general en aproximadamente del 1 % al 60 % en peso, preferentemente en aproximadamente del 5 % al 35 % en peso y en particular en aproximadamente del 10 % al 30 % en peso, en el caso de un suplemento dietético y sobre todo en alimentos eventualmente se encuentra correspondientemente más baja cuando la formulación se alimenta en cantidades mayores. Preferentemente, las formulaciones contienen la dosis diaria indicadas.
Las indicaciones en % en peso se refieren, siempre que no se indique lo contrario, al peso total de la formulación.
La base de formulación de formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contiene coadyuvantes fisiológicamente aceptables. Fisiológicamente aceptables son los coadyuvantes que pueden usarse como es sabido en el sector de la farmacia, de la tecnología de alimentos y campos afines, en particular los coadyuvantes enumerados en farmacopeas pertinentes (por ejemplo DAB, Ph. Eur., BP, NF), y también otros coadyuvantes cuyas propiedades no se opongan a un uso fisiológico. Los coadyuvantes en el sentido de acuerdo con la invención pueden tener también un valor nutritivo y por tanto generalmente pueden usarse como componente alimenticio. A esto pueden pertenecer también nutrientes, en particular nutrientes esenciales.
Los coadyuvantes adecuados pueden ser: humectantes; agentes de emulsión y de suspensión; agentes conservantes; antioxidantes; sustancias anti-irritantes; formadores de quelato; coadyuvantes del revestimiento con azúcar; estabilizadores de emulsión; formadores de película; formadores de gel; agentes enmascarantes del olor; correctores del sabor; resinas; hidrocoloides; disolventes; solubilizadores; agentes de neutralización; aceleradores de la permeación; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes reengrasantes y engrasantes; bases de pomada, crema o aceite; derivados de silicona; coadyuvantes de extensión; estabilizadores; esterilizantes; bases de supositorios; coadyuvantes para comprimidos, tales como aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes o revestimientos; agentes de expansión; agentes secantes; opacificantes; espesantes; ceras ablandadores; aceites blancos minerales. Una configuración con respecto a esto se basa en conocimientos profesionales, tal como está representado por ejemplo en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4ª edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996.
Los componentes alimenticios contienen por regla general uno o varios aminoácidos, hidratos de carbono o grasas y son adecuados para la alimentación humana y/o animal. Comprenden componentes individuales, con frecuencia productos vegetales sin embargo también animales, en particular azúcar eventualmente en forma de jarabes, preparaciones de fruta, tales como zumos de fruta, néctares, pulpas de frutas, purés o frutas secadas, por ejemplo zumo de manzana, zumo de pomelo, zumo de naranja, compota de manzana, salsa de tomate, zumo de tomate, puré de tomate; productos de cereales, tales como harina de trigo, harina de centeno, harina de avena, harina de maíz, harina de cebada, harina de espelta, jarabe de maíz, así como almidones de los cereales mencionados; productos lácteos, tales como proteína de la leche, suero, yogurt, lecitina y lactosa.
A los nutrientes esenciales pertenecen en particular vitaminas, provitaminas, oligoelementos, aminoácidos y ácidos grasos. Como aminoácidos esenciales se mencionan isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina. A esto pertenecen también aminoácidos semi-esenciales que han de introducirse por ejemplo en fases de crecimiento o estados de deficiencia, tales como arginina, histidina, cisteína y tirosina. Como oligoelementos se mencionan: oligoelementos esenciales cuya necesidad para los seres humanos está demostrada y cuya deficiencia conduce a la manifestación de síntomas clínicos: hierro, cobre, zinc, cromo, selenio, calcio, magnesio, potasio, litio, cobalto, molibdeno, yodo, silicio, flúor, manganeso. Igualmente elementos cuya función para los seres humanos aún no está suficientemente asegurada: estaño, níquel, vanadio, arsénico, manganeso. Como ácidos grasos esenciales para los seres humanos se mencionan: ácido linoleico y ácido linolénico. Una amplia lista de vitaminas se encuentra en “Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr”, 1ª edición, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, editada por la Sociedad Alemana de Alimentación.
El total del componente de principio activo y la base de formulación asciende por regla general al 100 % en peso.
Ejemplos de formulaciones adecuadas para el suplemento dietético son cápsulas, comprimidos, píldoras, sobres de polvo, ampollas de líquido y frascos con insertos cuentagotas, por lo demás las formas farmacéuticas mencionadas a continuación.
Ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas farmacéuticas sólidas, tales como polvo, polvo esparcible, granulados, comprimidos, en particular comprimidos de película, pastillas, sobres, cápsulas, grageas, cápsulas como cápsulas de gelatina dura y blanda, supositorios o formas farmacéuticas vaginales, formas farmacéuticas semisólidas, tales como pomadas, cremas, hidrogeles, pastas o emplastos, así como formas farmacéuticas líquidas, tales como disoluciones, emulsiones, en particular emulsiones de aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyección e infusión, gotas oftálmicas y óticas. También pueden usarse dispositivos de suministro implantados para la administración de principios activos de acuerdo con la invención. Además pueden usarse también liposomas o microesferas.
Las formulaciones de tecnología de alimentos tienen por regla general la forma habitual y se ofrecen preferentemente en forma de alimentación infantil, preparaciones para desayuno, sobre todo en forma de muesli o barritas, bebidas deportivas, comida completa, en particular en el contexto de dietas totalmente equilibradas, preparaciones dietéticas, tales bebidas dietéticas, comidas dietéticas y barritas dietéticas.
Las formulaciones se administran preferentemente por vía oral, sin embargo pueden administrarse también en particular en el sector de los fármacos por vía rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal.
En la preparación de las composiciones se mezclan o se diluyen los principios activos normalmente con un coadyuvante adecuado, denominado en este caso también excipiente. Los excipientes pueden ser materiales
sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículo, soporte o medio para el principio activo. La mezcla de otros coadyuvantes se realiza en caso necesario de manera en sí conocida. Pueden realizarse etapas de conformación, eventualmente en relación con procedimientos de mezclado, por ejemplo una granulación, compresión y similares.
En particular pueden formularse conjuntamente los componentes de principio activo. Sin embargo pueden administrarse también inicialmente por separado y a continuación unirse en una forma farmacéutica compartimentada, por ejemplo en múltiples capas. Debido a ello pueden considerarse posibles incompatibilidades de principios activos y distintas propiedades de principios activos, tales como biodisponibilidad, estabilidad, solubilidad y similares.
La presente invención se explica en más detalle por medio de los siguientes ejemplos, sin limitarse a los mismos.
Ejemplo 1
Productos farmacéuticos
a) cápsula de gelatina blanda
(ácido fólico 6 mg + vitamina B6 50 mg + vitamina B12 0,6 mg)
Relleno:
Ácido fólico Vitamina B6 Vitamina B12 Aceite de soja (ref.) Lecitina de soja (E322) Dióxido de silicio altamente disperso Envuelta de la cápsula: Gelatina Glicerol 85 % Sorbitol 70 % Agua purificada Pigmento de óxido de hierro Braun 75 (E 17
2) 6 50 0,6 440 50 5 303 87 77 52 3 mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg
b) Comprimido
(ácido fólico 5 mg + vitamina B6 45 mg + vitamina B12 0,5 mg)
Ácido fólico Vitamina B6 Vitamina B12 LactosaEstearato de magnesio TalcoCelulosa microcristalina
5 45 0,5 127,5 5 23,75 81 mg mg mg mg mg mg mg
Ejemplo 2
Paciente con fallo renal crónico
Un hombre de 42 años con insuficiencia renal terminal estaba sometido desde hace 6 años a una hemodiálisis regular. El valor de homocisteína ascendía a 38 μmol/l. Si se administraba a este hombre diariamente por vía oral 1 mg de ácido fólico, 1 mg de vitamina B12 y 100 mg de vitamina B6, se reducía el valor de homocisteína tras 8 semanas hasta 24,4 μmol/l. En el transcurso de los 3 siguientes meses no se produjo una reducción adicional a pesar de la terapia continuada. Si se interrumpía la terapia, aumentaba el valor de homocisteína en el intervalo de 8 semanas de nuevo hasta 38 μmol/l.
Si se administraba ahora diariamente por vía oral 5 mg de ácido fólico, 0,7 mg de vitamina B12 y 50 mg de vitamina B6, se redujo el valor de homocisteína tras la terapia de 8 semanas hasta 12,6 μmol/l.
Ejemplo 3
Paciente con terapia de ciclosporina
A un paciente de 36 años con psoriasis vulgar grave resistente a terapia se le administró diariamente 2,5 mg de ciclosporina por kg de peso corporal. El valor de homocisteína ascendía a 47 μmol/l.
Si se administraba a este hombre diariamente por vía oral 1 mg de ácido fólico, 1 mg de vitamina B12 y 100 mg de vitamina B6, se reducía el nivel de homocisteína hasta 28,6 μmol/l. Si se interrumpía la terapia, aumentaba el nivel de homocisteína tras 4 semanas de nuevo hasta 47 μmol/l.
Una terapia posterior con administración diaria oral de 6 mg de ácido fólico, 0,6 mg de vitamina B12 y 50 mg de vitamina B6 condujo tras 8 semanas a una reducción del nivel de homocisteína hasta 14,2 μmol/l.
Si se interrumpía esta terapia, aumentaba el valor de homocisteína tras 8 semanas de nuevo hasta 47 μmol/l.
Una terapia posterior con administración diaria oral de 5 mg de ácido fólico, 0,8 mg de vitamina B12 y 50 mg de vitamina B6 condujo tras 8 semanas a una nueva reducción del nivel de homocisteína hasta 14,2 μmol/l.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Agente a base de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, caracterizado porque la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B6 se encuentra en un intervalo de 1 : 5-15, la proporción de cantidad en peso de vitamina B12 : vitamina B6 en un intervalo de 1 : 50125 y la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B12 en un intervalo de 1 : 0,05-0,25, estando seleccionados los derivados de ácido fólico fisiológicamente aceptables entre metabolitos de ácido fólico de fórmula Ib
    en la que R1 representa hidrógeno, metilo, -HC=O o -HC=NH y R2 representa hidrógeno o -HC=O, o R1 y R2 tomados juntos forman un puente de metileno o de metenilo, así como ésteres y amidas del ácido fólico y de los metabolitos de ácido fólico, estando seleccionados los derivados de vitamina B6 fisiológicamente aceptables entre piridoxinas, piridoxales y piridoxaminas de fórmula IIa
    en la que R3 representa CH2OH, CHO o CH2NH2 y R4 representa OH o OPO3H2, así como ésteres de las piridoxinas, piridoxales y piridoxaminas y estando seleccionados los derivados de vitamina B12 fisiológicamente aceptables entre cobalaminas, en las que el grupo ciano de la cianocobalamina está sustituido con otro compañero de coordinación del cobalto.
  2. 2.
    Agente de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B6 se encuentra en un intervalo de 1 : 6-14,5, la proporción de cantidad en peso de vitamina B12 : vitamina B6 en un intervalo de 1 : 52,5-116 y la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B12 en un intervalo de 1 : 0,07-0,20.
  3. 3.
    Agente de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B6 se encuentra en un intervalo de 1 : 6-10, la proporción de cantidad en peso de vitamina B12 : vitamina B6 en un intervalo de 1 : 53-83 y la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B12 en un intervalo de 1 : 0,11-0,14.
  4. 4.
    Uso de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables, tal como se definen en la reivindicación 1, de los mismos para la preparación de un agente para la regulación de niveles de homocisteína, caracterizado porque la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B6 se encuentra en un intervalo de 1 : 5-15, la proporción de cantidad en peso de vitamina B12 : vitamina B6 en un intervalo de 1 : 50-125 y la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B12 en un intervalo de 1 : 0,05-0,25.
  5. 5.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que los niveles de homocisteína que van a regularse se producen en un individuo con insuficiencia renal o tratado de manera inmunosupresora.
  6. 6.
    Uso de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables, tal como se definen en la reivindicación 1, de los mismos para la preparación de un agente para el tratamiento de enfermedades vasculares, caracterizado porque la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B6 se encuentra en un intervalo de 1 : 5-15, la proporción de cantidad en peso de vitamina B12 : vitamina B6 en un intervalo de 1 : 50125 y la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B12 en un intervalo de 1 : 0,05-0,25.
  7. 7.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad vascular afecta a un individuo con insuficiencia renal o tratado de manera inmunosupresora.
  8. 8.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en el que la enfermedad vascular es una arteriosclerosis, una oclusión arterial, una trombosis venosa o una forma vascularmente condicionada de la demencia senil.
  9. 9.
    Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 8, en el que la dosis diaria asciende a de 4 mg a 7 mg de ácido fólico, de 42 mg a 58 mg de vitamina B6 así como de 0,5 mg a 0,8 mg de vitamina B12.
  10. 10.
    Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 8, en el que la dosis diaria asciende a de 6 mg a 7 mg de ácido fólico, de 42 mg a 58 mg de vitamina B6 así como de 0,7 mg a 0,8 mg de vitamina B12.
ES06700709T 2005-01-12 2006-01-11 Agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 y su uso Active ES2415360T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005001479A DE102005001479A1 (de) 2005-01-12 2005-01-12 Mittel, enthaltend Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12, und dessen Verwendung
DE102005001479 2005-01-12
PCT/EP2006/000198 WO2006074918A1 (de) 2005-01-12 2006-01-11 Mittel, enthaltend folsäure, vitamin b6 und vitamin b12, und dessen verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2415360T3 true ES2415360T3 (es) 2013-07-25

Family

ID=36283010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06700709T Active ES2415360T3 (es) 2005-01-12 2006-01-11 Agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 y su uso

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7994142B2 (es)
EP (1) EP1835917B1 (es)
CA (1) CA2594775C (es)
DE (1) DE102005001479A1 (es)
ES (1) ES2415360T3 (es)
PL (1) PL1835917T3 (es)
WO (1) WO2006074918A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005009379A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Synavit Gmbh Mittel, enthaltend Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12, und dessen Verwendung
DE102006032413A1 (de) * 2006-07-13 2008-01-17 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Folsäure und einem oder mehreren Polyolen
DE102006032414A1 (de) * 2006-07-13 2008-01-17 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Folsäure, Füllstoffen und Verdickern
US10357496B2 (en) * 2011-11-05 2019-07-23 South Alabama Medical Science Foundation Methods, formulations, and kits for rapidly repleting folate levels in women
JP6650650B2 (ja) 2017-12-21 2020-02-19 国立大学法人大阪大学 神経系疾患治療剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5563126A (en) 1986-11-20 1996-10-08 Metabolite Laboratories Method for treatment and prevention of deficiencies of vitamins B12, folic acid, and B6
CA2105177A1 (en) * 1992-09-14 1994-03-15 Willem Jacob Serfontein Pharmaceutical preparations for lowering homocysteine levels
US6207651B1 (en) * 1996-08-02 2001-03-27 Metabolite Laboratories Method for treatment and prevention of deficiencies of vitamins B12, folic acid, and B6
DE4326698C2 (de) * 1993-08-09 1997-05-28 Puetter Medice Chem Pharm Verwendung einer Kombination aus Folsäure, Vitamin B¶6¶ und Vitamin B¶1¶¶2¶ zur Prophylaxe und Therapie von Arteriosklerose
US5932624A (en) 1995-10-17 1999-08-03 Herbert; Victor D. Vitamin supplement composition
US6129918A (en) 1998-08-13 2000-10-10 Wakunaga Of America Co., Ltd. Method and pharmaceutical composition for reducing serum homocysteine concentration
US6210686B1 (en) 1998-12-18 2001-04-03 Beth Israel Deaconess Medical Center Dietary supplement and method for lowering risk of heart disease
US6274170B1 (en) 1999-02-18 2001-08-14 Richard Heibel Compounds for cardiovascular treatment comprising multi-vitamin and anti-platelet aggregating agents and methods for making and using the same
US6299896B1 (en) 2000-04-13 2001-10-09 Cooper Concepts, Inc. Multi-vitamin and mineral supplement
DE10206159A1 (de) 2002-02-14 2003-08-28 Kosmas Kg Mittel, enthaltend Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12, und dessen Verwendung
US20050032740A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Balaji Venkataraman Vitamin compositions for the treatment and prevention of vascular disease and dementia

Also Published As

Publication number Publication date
PL1835917T3 (pl) 2013-09-30
EP1835917A1 (de) 2007-09-26
EP1835917B1 (de) 2013-03-20
US20080139498A1 (en) 2008-06-12
US7994142B2 (en) 2011-08-09
CA2594775C (en) 2013-10-01
WO2006074918A1 (de) 2006-07-20
DE102005001479A1 (de) 2006-07-20
CA2594775A1 (en) 2006-07-20
US20090253649A9 (en) 2009-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2403679T3 (es) Agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 y su uso
US20210196663A1 (en) Combination therapy comprising an omega-3 fatty acid, a folate species and a vitamin b12 species
CA2691691C (en) Compositions and methods of treating chronic kidney disease
ES2345144T3 (es) Agente que contiene acido folico, vitamina b6 y vitamina b12 y su uso.
ES2415360T3 (es) Agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 y su uso
JP2023068107A (ja) 甲状腺関連の医学的状態を還元葉酸によって処置するための方法および組成物
US20220378731A1 (en) Composition For Treating Tauopathy In The Brain, Brain Stem and Spinal Column
US10986857B2 (en) Dietary supplementation with mixed alkali salts
US11173143B2 (en) Composition for decreasing serum uric acid level
ES2718826T3 (es) Reductor de lípidos
US11259553B2 (en) Dietary supplementation with mixed alkali salts
CN118415347A (zh) 用于促进儿童生长发育的组合物、制剂及其制备方法和应用
ES2421187A1 (es) Metodo para mejorar el desarrollo cerebral y la funcion cognitiva usando beta-hidroxi-beta-metilbutirato