PT1254110E - Processo para a preparação de ésteres do ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Processo para a preparação de ésteres do ácido 2-hidroxi-4- metiltiobutírico" O presente invento refere-se a um processo industrial para a preparação de ésteres do ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico. O ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico é conhecido por ser utilizado como um análogo da metionina para a alimentação de animais em crescimento. Este produto é comercializado sob as marcas registadas Rhodimet AT 88™ e Alimet™. É conhecida a preparação do ácido 2-hidroxi-4-metil-tiobutírico por vários processos por hidrólise de 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo. A hidrólise pode ser realizada com um ácido inorgânico tal como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico. Em alternativa, esta reacção pode ser realizada através de hidrólise enzimática. O éster do ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico é também utilizado como um meio para administrar a metionina em animais e pode de facto ser utilizado como uma alternativa ao ácido. Foi verificado que a forma de éster é mais estável que a de ácido, e que a metionina é libertada mais rapidamente do éster que da forma ácido. Assim, a forma de éster tornou-se um meio mais favorável para a administração da metionina no fluxo sanguíneo do animal, em particular em ruminantes tal como revelado no Pedido de Patente Francesa N° 98 14249. O éster do ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico pode ser preparado por esterificação do sal cloridrato do ácido e depois fazer reagir este sal com o álcool. Tais processos são conhecidos das Patentes US 3850987 e 3761518. É também possível preparar os ésteres do ácido 2-hidroxi-4-metil-tiobutírico por um processo que compreende a hidratação de 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo com ácido sulfúrico e depois realizar a esterificação do produto obtido. Tais processos são revelados nas Patentes US N.os 4524077 e 4912257 e WO 96/40630. 2

ΕΡ 1 254 110 /PT É conhecido na arte que a forma monomérica do ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico ou os seus derivados exibe uma eficácia biológica maior que as formas diméricas e oligoméricas. Assim, se o produto se destina a utilização como aditivo na alimentação animal, é preferível produzir um produto que contenha tão pouco quanto possível de dímeros e de oligómeros.

Como tal, quando se começa com o ácido ou o seu sal, na produção do éster, é essencial que o ácido ou o sal estejam essencialmente na forma monomérica. Para reduzir a quantidade de dímeros e oligómeros no ácido, o ácido pode ser purificado por vários meios tais como extracção líquido/líquido. Este ácido tratado pode ser utilizado depois para produzir o éster.

Verificámos que os ésteres do ácido contendo uma pequena quantidade de oligómeros podem ser produzidos pela esterificação do ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico sem a necessidade de pré-aquecer o ácido antes da reacção de esterificação quando a reacção de esterificação é realizada sob condições específicas. Na verdade, verificámos que o éster pode ser produzido a partir do ácido que contém uma grande quantidade de oligómeros e mesmo assim, utilizando o processo do presente invento, o éster resultante é baixo em oligómeros. Além disso, constatámos que este processo é particularmente adequado para ser utilizado como um processo industrial.

Em conformidade, o presente invento proporciona um processo para a preparação de um éster do ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico que está na forma monomérica, processo que compreende os seguintes passos: obtenção directa de 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo, compreendendo o dito ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico uma mistura de monómeros dímeros e oligómeros superiores, fazendo reagir o dito ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico com um álcool na presença de água e um catalisador ácido a uma temperatura de 30 a 150°C.

Será obviamente entendido pelo perito na especialidade que o ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico obtido como um produto directo da hidrólise de 2-hidroxi-4-metiltiobutiro- 3

ΕΡ 1 254 110 /PT nitrilo a partir de um processo industrial compreende uma mistura de monómeros, dimeros e oligómeros superiores. O processo do presente invento proporciona a vantagem sobre a arte anterior de não existir a necessidade de purificar o ácido antes da esterificação. Isto é, claro, uma vantagem importante num processo industrial, evitando a utilização de grandes equipamentos adicionais.

No processo do presente invento, o ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutirico obtido directamente a partir da hidrólise do 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo é feito reagir com um álcool. O ácido é portanto o produto directo de um processo industrial e será desse modo uma mistura de monómeros, dimeros e outros oligómeros. O ácido pode também compreender impurezas tais como água, ácido sulfúrico e sulfato de amónio. Em particular, o ácido pode ser produzido a partir de um processo industrial para a produção do ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico e pode ser, por exemplo, Rhodimet™ AT 88, comercializado por Rhône Poulenc. Utilizando o processo do presente invento, este ácido não tratado pode ser utilizado directamente para produzir o éster e é surpreendente que o éster resultante tenha um teor baixo em oligómero. O álcool adequado para utilizar no presente processo pode ser um álcool alifático contendo de 1 a 10 átomos de carbono. O álcool pode ser linear ou ramificado. Preferivelmente, o álcool é ramificado, em especial álcool isopropilico. A utilização de álcool isopropilico é preferida particularmente, pois o éster isopropilico do ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutirico tem uma elevada eficácia biológica. O ácido e o álcool reagem adequadamente numa razão molar de 1 para 20. Quando o processo é operado como um processo em continuo, a razão molar total do ácido para o álcool é preferivelmente de 1 para 10. A quantidade de álcool na reacção continua pode ser mantida ao nivel desejado com recirculação. Quando o processo é operado como um processo descontinuo, a razão molar de ácido para álcool é preferivelmente de 2 para 10. Qualquer álcool não reagido pode ser reciclado. 4

ΕΡ 1 254 110 /PT Ο processo do presente invento é realizado na presença de água. A água pode ser adicionada ao vaso reaccional ou a água pode ser produzida in-situ. Em particular, foi verificado que a conversão dos oligómeros de ácido é particularmente favorecida quando a água está presente no inicio da reacção de esterificação. O processo é realizado na presença de um catalisador ácido. Catalisadores adequados para utilizar no processo incluem ácidos tendo um pKa inferior a 3, por exemplo ácido sulfúrico, ácido xileno sulfónico e ácido trifluoracético. Em alternativa, pode ser utilizada uma resina de ácido para catalisar o processo, em especial uma resina de ácido sulfónico, por exemplo Amberlyst 15 produzida por Rohm & Haas. O processo pode ser também catalisado utilizando alumina ou um alumino-silicato, por exemplo um zeólito, ou através da utilização de uma enzima, por exemplo esterase. O catalisador pode estar presente no processo da reacção numa concentração de adequadamente pelo menos 0,01 moles de catalisador por mole de ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico, preferivelmente de 0,02 a 0,2 mole de catalisador por mole de ácido. O processo pode ser realizado a pressão sub-atmosférica ou elevada. Quando o processo é realizado a pressão sub-atmosférica, a pressão pode ser qualquer pressão adequada, por exemplo até 50 bar. O processo é realizado a uma temperatura de 30 a 150°C. Preferivelmente, o processo é realizado a uma temperatura de desde 60 a 120°C, especialmente de 80 a 100°C. O processo pode ser realizado em continuo, semi-continuo ou descontinuo. Em particular para um processo industrial, é preferido que se opere um processo continuo.

Como o processo envolve uma reacção de equilíbrio, é preferido remover continuamente a água formada na reacção de modo a virar a reacção na direcção dos produtos éster. A água formada na reacção pode ser removida por quaisquer meios adequados a um processo industrial, por exemplo por 5

ΕΡ 1 254 110 /PT destilação. Em alguns casos, o álcool pode ser adicionado para formar um azeótropo e separado por destilação azeotrópica. A corrente de produto resultante compreende o éster, a água, o álcool não reagido, o ácido não reagido, uma pequena quantidade de oligómeros do ácido e o catalisador. O produto éster pode ser separado dos restantes componentes da corrente de produto por qualquer método de tratamento adequado.

Quando o catalisador utilizado no processo é um catalisador ácido, o catalisador não reagido na corrente de produto pode ser removido com a adição de uma base, nomeadamente por neutralização. Este passo de neutralização pode ser realizado em qualquer passo. Quando o catalisador é ácido sulfúrico, este passo pode ser realizado com a adição de uma base tendo um pKa superior a 8, por exemplo amónia ou hidróxido de amónio ou hidróxido de sódio. Quando o catalisador utilizado no processo é um sólido, tal como uma resina, é preferido no final da reacção remover o catalisador da corrente de produto por filtração. Os sub-produtos sólidos adicionais podem também ser separados e removidos da corrente de produto por filtração.

Os sub-produtos remanescentes podem ser separados do éster por destilação e/ou evaporação.

Um processo adequado para separação do éster dos subprodutos pode envolver um passo inicial de destilação para remover os produtos leves, nomeadamente o álcool e a água não reagidos. A corrente resultante, opcionalmente, pode ser depois tratada para neutralizar o ácido do catalisador ácido tal como descrito acima, seguido por um terceiro passo de destilação para remover os produtos pesados. Os produtos da destilação podem ser recirculados de volta ao reactor.

Em alternativa, o produto éster pode ser isolado com evaporação de álcool, seguida por destilação em pouco tempo, utilizando por exemplo um evaporador de filme fino. A corrente do produto tratado, compreendendo o éster, pode ser depois lavada. O passo de lavagem é adequadamente 6

ΕΡ 1 254 110 /PT efectuado pela adição de água, compreendendo opcionalmente um aditivo para melhorar a decantação. Aditivos adequados incluem sais tais como sulfato de amónio. A mistura resultante será separada numa fase orgânica e numa fase aquosa. A fase orgânica pode ser depois isolada e, se desejado, lavada pelo menos mais uma vez. A fase orgânica resultante pode ser destilada para separar o éster de quaisquer sub-produtos não desejados remanescentes. Os subprodutos não desejados separados do produto éster podem ser recirculados de volta ao reactor. A corrente de produto resultante compreende um elevado rendimento de éster monomérico, pelo menos de 90%, em especial pelo menos 95%. O presente invento será agora ilustrado com referência aos Exemplos seguintes:

Exemplo 1: Síntese do éster isopropílico do ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico (MHBI) usando um catalisador ácido

Passo (a) - Esterificação: São carregados num reactor 170,7 g de Rhodimet AT88, contendo 88% de ácido (68% de monómeros e 20% de oligómeros) e 12% de água, e 180,3 g de isopropanol. Foram adicionados 19,6 g de ácido sulfúrico a 95% ao mesmo tempo que a temperatura é mantida à temperatura de refluxo. O ácido foi adicionado numa alíquota. Após o ácido ter sido introduzido no reactor, a reacção foi mantida à temperatura de refluxo durante duas horas. A temperatura foi aumentada para 90°C. Foi adicionado mais isopropanol (420 g) continuamente ao longo de 5 horas e o azeótropo de álcool e água foi removido continuamente.

Passo (b) - Neutralização/Remoção de água: A mistura reaccional foi arrefecida a 40°C e depois neutralizada a pH 7/8 com a adição de 22 g de hidróxido de amónio a 32% em peso. O produto resultante foi destilado a 60°C sob uma pressão de 50 milibar durante aproximadamente 1 hora.

Passo (c) - Lavagem: O produto destilado foi depois lavado com adição de 95 g de uma solução de sulfato de amónio 7

ΕΡ 1 254 110 /PT a 5%, com agitação. A mistura resultante foi agitada a uma temperatura de 40°C durante 15 minutos. A agitação foi parada e a mistura deixada repousar a 40°C durante 30 minutos. A fase aquosa foi depois separada da fase orgânica. A fase orgânica foi lavada novamente com 30 g de água.

Passo (d)- Remoção da Água/Isopropanol: A fase orgânica foi depois destilada a 100°C sob uma pressão de 5 mbar durante aproximadamente 2 horas para dar uma corrente de produto compreendendo principalmente o éster. A corrente de produto resultante foi analisada e verificou-se que continha 92% de éster monomérico, 5% de dimero e 2,5% de ácido não reagido.

Exemplo 2: Síntese do éster isopropílico do ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico (MHBI) usando um catalisador de resina

Foram carregados num reactor 179,6 g de Rhodimet AT88, contendo 88% de ácido (68% de monómeros e 20% de oligómeros) e 12% de água, e 179,6 g de isopropanol. Foram introduzidos no reactor 30 g de resina Amberlyst 15 mantendo ao mesmo tempo a temperatura à temperatura de refluxo. A reacção foi mantida a esta temperatura durante 5 horas. A análise do produto resultante mostrou uma conversão de ácido de 65% (monómeros e oligómeros) com um rendimento de 60% de éster monomérico e 5% de éster dimérico. Este Exemplo mostra a possibilidade de utilizar um catalisador de resina.

Exemplo 3: Esterificação da corrente de sub-produtos

Foram carregados num reactor 101 g de uma corrente de destilação contendo 40 g de éster dimérico, 16 g de éster monomérico e 6,5 g de ácido dimérico; 224 g de isopropanol e 17 g de água. Foram adicionados 11,5 g de ácido sulfúrico a 95% numa alíquota. Após o ácido ter sido introduzido, a reacção foi mantida à temperatura de refluxo durante cinco horas. A reacção foi terminada e a corrente de produto analisada. Verificou-se conter 55 g de éster monómero, 17 g de ácido monómero, 4 g de éster dimero e 3 g de ácido dimero.

Este Exemplo prova a possibilidade de recircular uma corrente contendo uma quantidade substancial de dímeros de 8

ΕΡ 1 254 110 /PT éster.

Exemplo 4: Síntese do éster isopropílico do ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico (MHBI) usando um catalisador ácido com recirculação dos produtos pesados e purificação por destilação

Passo (a) - Recirculação de produtos pesados: Foram carregados num reactor 113 g de uma corrente de recirculação contendo 41 g de éster monomérico, 19 g de ácido monomérico, 11 g de éster dimérico e 88 g de isopropanol. Foram adicionadas 10 g de ácido sulfúrico a 95% numa alíquota. A reacção foi depois mantida à temperatura de refluxo durante uma hora. A mistura resultante continha 61 g de éster monomérico, 11 g de ácido monomérico, 7,9 g de éster dimérico e 2,1 g de ácido dimérico.

Passo (b) - Esterificação: Foram carregados num reactor 170 g de Rhodimet AT88 (contendo 68% de monómeros e 20% de oligómeros), 12% de água, e 168 g de isopropanol ao mesmo tempo que a temperatura foi mantida à temperatura de refluxo. A reacção foi mantida à temperatura de refluxo durante uma hora. A temperatura foi aumentada para 90°C e foi adicionado mais isopropanol (300 g) continuamente ao longo de 1,5 horas. O azeótropo de álcool e água foi removido continuamente.

Passo (c) - Neutralização/Remoção da água e isopropanol: A mistura foi depois neutralizada a pH 2,5/3,5 com a adição de 16,5 g de hidróxido de sódio a 50% em peso. O produto resultante foi destilado a 80°C sob uma pressão de 50 milibar durante aproximadamente 1 hora.

Passo (d) - Destilação: O produto destilado foi depois destilado a cerca de 150°C sob uma pressão de 10 milibar durante aproximadamente 1 hora. Foram obtidos 183 g de produto destilado. A análise do produto indicou a presença de 97% de éster monomérico.

Passo (e) - Lavagem do destilado: O destilado remanescente (119 g) foi lavado com 39 g de água a uma temperatura de cerca de 70°C. A fase aquosa foi separada da fase orgânica. Purgou-se 10% da fase orgânica para dar 113 g 9

ΕΡ 1 254 110 /PT de produto contendo 41 g de éster monomérico, 19 g de ácido monomérico, 11 g de éster dimérico e 7,6 g de ácido dimérico.

Exemplo 5: Síntese do éster isopropílico do ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico (MHBI) usando um catalisador ácido O procedimento do Exemplo 4 foi repetido mas omitindo o passo de neutralização (c). Os passos (a) e (b) foram como no Exemplo 4.

Passo (c) - Destilação: O produto foi destilado a cerca de 150°C sob uma pressão de 10 milibar durante cerca de 1 hora. A destilação continuou a uma velocidade inferior à da do Exemplo 4. Foram obtidos 4,83 g do produto destilado. Permaneceram 187 g de destilado no aquecedor. A análise das duas correntes de produto indicou a presença de 93% de éster monomérico e aproximadamente 3% de impurezas. A corrente de destilado compreendia 8,3% de éster monomérico e 24% de éster dimérico.

Exemplo 6: Síntese do éster isopropílico do ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico (MHBI) usando destilação reactiva contínua A coluna de destilação utilizada foi uma coluna adiabática Older-Shaw com um diâmetro interno de 55mm e contendo 40 pratos, equipada com um re-ebulidor com 2 litros de capacidade. Um caudal de 683 g/hora contendo 91% em peso de AT88 e 9% em peso de ácido sulfúrico a 95% foi pré-aquecido a aproximadamente 90 °C e alimentado no topo da coluna. Um caudal de 3190 g/hora de isopropanol, pré-aquecido a aproximadamente 80°C, foi introduzido no re-ebulidor. Logo que foram atingidas as condições de estado estacionário (temperatura do re-ebulidor de 88°C e temperatura do topo da coluna de 91°C) os condensados foram retirados a um caudal de 1895 g/hora do topo da coluna, e os destilados retirados a um caudal de 1978 g/hora do fundo da coluna. A análise do destilado indicou 22% de éster monomérico, 4,7% de éster dimérico, 1% de ácido monomérico e 3% de ácido 10

ΕΡ 1 254 110 /PT dimérico.

Exemplo 7: Purificação do HMDI por destilação contínua A mistura de produto do Exemplo 6 foi purificada em dois passos com um evaporador de filme de 2 cm de diâmetro e 20 cm de altura e aquecimento num banho de óleo. (a) Remoção da água e do óleo - Uma corrente de produto como obtida no Exemplo 6 foi alimentada a um caudal de 200 g/hora no evaporador de filme a 30°C, e sob uma pressão de 10 milibar. Uma corrente de condensado foi retirada continuamente, a um caudal de 88 g/hora, do topo da coluna. Uma corrente de destilado foi retirada continuamente, a um caudal de 112 g/hora, da base da coluna. (b) Purificação - O destilado obtido no passo (a) foi alimentado ao evaporador de filme a um caudal de 810 g/hora, a uma temperatura de 182°C e sob uma pressão de 6 milibar. Uma corrente de condensado foi retirada continuamente, a um caudal de 394 g/hora, do topo da coluna. Uma corrente de destilado foi retirada continuamente, a um caudal de 288 g/hora, da base da coluna. A análise do produto não conseguiu identificar as impurezas tal como encontrado na corrente de produto do Exemplo 5. O condensado continha 92% de éster monomérico, 1,5% de éster dimérico e 0,6% de ácido. O destilado continha 3,2% de éster monomérico, 5,6% de éster dimérico, 0,9% de ácido monomérico e 1% de ácido dimérico.

Lisboa,

Claims (15)

1. ΕΡ 1 254 110 /PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um éster do ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico que está na forma monomérica, processo que compreende os seguintes passos: • obter directamente o ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico a partir da hidrólise de 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo, compreendendo o dito ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico uma mistura de monómeros, dimeros e oligómeros superiores; • reagir o referido ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico com um álcool, na presença de água e um catalisador ácido, a uma temperatura de 30 a 150°C.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a temperatura é de 60 a 120°C.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a temperatura é de 80 a 100°C.
4. 4. Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o álcool é um álcool alifático linear ou ramificado possuindo 1 a 10 átomos de carbono.
5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o álcool é um álcool ramificado.
6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o álcool é isopropanol.
7. 7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que a razão molar de ácido para álcool é de 1 para 10.
8. 8. Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o catalisador ácido é um ácido possuindo um pKa inferior a 3, uma resina ácida, uma alumina ou um alumino-silicato.
9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o catalisador ácido é ácido sulfúrico. ΕΡ 1 254 110 /PT 2/2
10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o catalisador ácido é um catalisador de resina.
11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que água é retirada continuamente da reacção.
12. 12. Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que quaisquer sub-produtos são separados do produto éster por um processo de tratamento, que compreende (a) destilação da corrente de produto para remoção dos produtos leves, (b) adição opcional de um agente neutralizante, e (c) destilação da corrente resultante para remoção dos produtos pesados.
13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que os sub-produtos destilados são recirculados para o reactor.
14. 14. Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, operado como um processo continuo.
15. 15. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, operado como um processo descontinuo. Lisboa,