PT100756B - Novos derivados de gangliosidos, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Classifications
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Description
DESCRIgAO
ANTECEDENTES E CALiPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a determi nados novos derivados de gangliõsidos e mais exactamente a deri vados de gangliõsidos constituídos por um gangliósido básico na tural ou semi-sintético, no qual o grupo carboxilo na parte siá lica do referido gangliósido natural ou semi-sintêtico está cqn vertido numa carboxilamida com um aminoácido alifãtico possuindo uma função ácido carboxílico ou sulfónico, bem como aos seus sais. Os componentes de gangliõsidos semi-sintêticos pedem ser escolhidos do grupo constituído por N-acil-N-liso-gangliõsidos, N’-acil-N*-liso-gangliõsidos e 1$,N *-diacil-Ν,Ν*-di-liso-ganglió sidos nos quais os grupos N-acilo e N*-acilo são iguais ou dife rentes e cada um e uma parte de um ácido alifãtico eventualmente substituído· A invenção também se refere a composições farma ceuticas contendo os referidos compostos como ingredientes acti
- 1 vos, e ã utilização terapêutica dos novos produtos e das corres, pondentes composições farmacêuticas.
ANTECEDENTES TÉCNICOS
Algumas amidas de gangliõsidos já tinham sido descritas na literatura, por exemplo na Patente Ameri. cana ns. 4 713 374 publicada em 15.12,1987s a sua acção neurono trafica é melhor do que a dos gangliósidos, a qual se manifesta ela própria como uma actividade prolongada. As propriedades neu ronotrõficas destes compostos e dos gangliõsidos e dos seus derivados semi-sintêticos referidos anteriormente, cujo efeito ê estimular o desenvolvimento de células nervosas e consequente mente a recuperação da função nervosa, tornam os referidos compostos úteis como fãrmacos em várias terapias para o tratamento de patologias do sistema nervoso, em particular dos sistemas nervosos periférico e central, e a sua aplicação pode ser recomendada em patologias do sistema nervoso periférico de origem traumática, compressiva, degenerativa, metabólica ou de origem toxicoinfecciosa, nas quais ê necessário estimular a regeneração nervosa e a recuperação da função neuromuscular, e em patologias do sistema nervoso central de origem traumática, anóxica, degenerativa ou de origem toxicoinfecciosa, na qual têm que ser estimulados fenômenos neurõnicos para ct recuperação funcional.
Ê também perfeitamente conhecido o facto de que os gangliõsidos, por exemplo o gangliõsido também possuem uma actividade antineuronotõrsica, isto ê, são capazes de limitar a neurotoxicidade induzida por aminoãcidos excitadores (EAA) o que pode resultar em danos severos do sistema nervoso central se se tornarem suficientemente intensos (s. W. Olneys Excitotoxic aiaino acido and neuropsychiatric disorders - Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 30, 47-71, 1990). As lesões cerebrais agudas podem ter várias causas, mas qualquer que seja a sua origem o resultado é a destruição de neurõnios, com a conse quente morte de alguns neuronios. Os neurónios lesionados podem morrer não apenas durante e/cu imediatamente após a lesão (mor. te primária dos neurónios) mas também posteriormente (morte se1 cundãria de neurõnios).
A naurcáGgQneragãQ secundária ó mediada pela hiperesjcitação de receptores de aminoãcidos excitadores, cuja activação desencadeia uiaa cascata de eventos celulares (ac *b2 +2 tivagao enzimática dependente de Ca' fluxo de Ca f activação do segundo mensageiro, etc.), cujo resultado c a morte de neuró nios. Os neurõnios sobreviventes são capazes de realizar fenõme nos de reparação neuroplástica, cuja espressão é regulada por factores neuronotróficos (NTF). Graças ao mecanismo de duplicação dos gangliõsidos (efeitos nQur©notrõfico e anti-neuronotõxi, co) eles são virtualmente capazes de limitar não apenas fenómenos degenerativos a longo prazo, tais como os já mencionados acima, mas também limitar e/ou impedir a nsurotoííicidade induzi da por EAA, e consequentemente combater possíveis lesões resultantes das referidas doenças.
BREVE DESCRIÇÃO DA XSÍVEEÇÃO
As novas amidas da presente invenção possuem estes dois mecanismos de uma maneira particularmente ía vorável, possuindo um natividade neuronotrofica bastante mais intensa do que os gangliõsidos e os seus ésteres e amidas conhe eidos, e ura efeito anti-neuronotoxicc que alcança e excede o li Eite superior do dos próprios gangliõsidos e dos seus derivados funcionais. Os novos compostos são por conseguinte muito apropriados como fãrmcos para © tratamento dos referidos estados.
DESCRIÇÃO POSMORXZADA DÁ IKVEKÇÃO
Os compostos gangliosides (básicos) de partida para a preparação das amidas de acordo com a presente invenção podam ser?
1) gangliõsidos naturais, tais como os que são obtidos por extraeção a partir de tecidos e órgãos do sistema nervoso;
2) derivados semi-sintêticcs de gangliósidos nos quais os grupos amino das partes ceramida @/ou neuraiaínica dos gangliúsidos naturais tenham sido desacilados o um ou ambos dos re feridos grupos smino sã© reacilados ccsa partes acilo provenientes de ácidos alifáticos puros, eventualmente substituí <= 3 —
dos como será descrito adiante.
O grupo 1) inclui ©s vários produtos ob tidos por extracgão e descritos na literatura, produtos esses que são geralmente misturas. de cos^ostos quíiaicos, especialsônte no que se refere u parte cerumida, a. qual compreende, como se sabe, vários ácidos alifáticos superiores. Deste modo os gan gliosidos do partida láctea ser aqueles nos quais o ©ligossacarí deo ê formado por uai mãxiw de 4 resíduos hesos© ou K-acetilhe·» ssesafâina, suas tendo presente pelo senos m resíduo hesose, e nos €|uais esta parte sacar ide© e quimicamente unitária. As hero ses são de preferência escolhidas do grupo fossado por glucose e galactose, e as lí-acetilhesosesEdnas do grupo formado por N-acetilglucosamina e N-acetilgalactosaiaina. O número de grupos siãlicos presentes pode ser 1, 2, 3, 4 ou 5, sendo os ácidos siãlicos de preferência ácido lí-acetilneuramínico e ácido N-gli colilneuraxaínico. Os ácidos siálicos podem estar adiados num dos grupos hidroxilo presentes nas suas estruturas, por exemplo no grupo hidroxilo na posição 8, se este aã© estiver já ocupado por uma ligação cetose que © liga a outro resíduo de ácido siálico. A parte ceramida pode variar no comprimento da cadeia de átomos de carbono das esfingosinas, que pode variar entre 12 e 22 átomos de carbono, e no comprimento do seu resíduo acilo, que também pode estar situado dentro daquele intervalo· Sparte isto, o resíduo ceramida pode variar devido à presença ou ausên cia da dupla ligação na esfingosina e geralmente este resíduo õ largamente composto por esfingosina insaturada N-acilada e por uma baixa percentagem do correspondente composto saturado. Um grupo particularmente importante de gangliõoidos contém esíingosinas de dupla ligação n© resíduo ccroiaida, aciladas com 18 ou 20 átomos de carbono na sua cadeia, e os correspondentes cGnpostos saturados, enquanto que o seu grupo acilo saturado ou insaturado, insubstituído ou substituído pc-r Iiidroxilos, também tem © mesmo número de 18 ou 20 átomos do carbono»
Os gangiiósidos deste grupo são por exemplo os que são extraídos de cérebros de vertebrados, tais como os que são descritos no artigo Ganglibsides of the Ner. vous System1’ in Glycolipid I-lethodolcgy, Lloyd A» Mtting Ed», 1 Ãsierican Oil Chemists Soclety, Chaspaiga, ΪΙ1 187, 214) (1976) (ver em particular o quadro 1) - por- exemplo os gangliosidos
G$2r GJ^-Glc NAc? G^t GD^GalNM, G^ , ^7 6ϊχ (grupo A) e em particular os seguintes gangliosidos (grupo B) s
Gal (1—*3) GalNAC (1—*4)Gal (1—*0 Glo(l—*1) Ceramlda
\ t ) /
nana ,a
Gal (1—*3)-GalNàé (l-**4) Gal (1—*4)Glc(1—»1)Ceramida
Gal (1—-*3)GalNAC (l—*4) Gal (1—*4) Glo(l-*X) Ceraraida
Ba
Gal(l—♦$) GalNAC(X~-»#Gal (X—«4) Glc (X—·!) Ceramida
NANA NANA
NANA <=5* WÍ»
âos quais Glc representa glucoseGalSJAc representa ®-açetil-ga lactoseamina,- Gal representa galactose/ representa ácido N-acetil-neuxamínico.
Para iaeUior ilustrar a estrutura dos gangliesidos incluídos na formula X antexlormente indicada, que é essencialmente a mesma que- a dos derivados da presente invenção, e em particular o carácter das ligações entre as partes sa carídes, os ácidos siãlicos' e as -ceramidas,. a formula abaixo constitui a formula completa- de um gangliosído GM^ ’»pur®** contendo apenas um ácido siãlic©· (representado pelo acido W-acetil neuramínico ou o ácido âS-glicolilneuramínico, isto ê/M fíH OH, respectivamente)·«
H
X = H OU OH ®o áb^bito da presente' invenção· encontram-se misturas das novas gangliõsicto-amidas e em particular : ’ as que derivam das misturas de gangiiósidos;tal como estão- presentes em extractos de vários tecidos animaist tais como nos ex / tractos ‘-totais’, cu em várias fracções., por exemplo os que são : descritos na literatura., por exemplo nos artigos já referidos
- acima ou também-nos artigos “JExtraction and ânalysis of Uateri• ais containing lipid bound sialic acid” na publicação já meneio
- nada, pãgs. 159-186 (1976) e em Gangliosides of the Nervous
System*, mesma publicação, págs. 187*-214, e na Patente Alemã a© 2 549 680. Entre -as misturas 'mais importantes de gangliósídos a serem utilizadas com© produtos de partida está© os eatractos de gangliõsidos obtidos do sistema nervoso» em particular do cére-
nados.» Os gangliõsidos naturais básicos utilizados na preparação das gangliosido-çarfeosíilamidas. são de preferência utilizados as forma purificada., ' .
Os gangliosidos semi-sintêticós do grupe 2 são descritos na. literatura, por exemplo nos seguintes Pedidos de Patentes Europeias ^New lysogangiioside Berivatives®, publicação W. 0373039, Semi-synthetiç Analogues- of Gangliosides”, publicação K®. 0410881 e Ktew Di-lysoganglioside Derivati ves, publicação NQ. 0410883. As suas amidas» também genericamente incluídas nas referidas Patentes, tês propriedades farmacológicas análogas ãs dos gangliosidos e das suas amidas e este res.
A presente invenção refere-se n© entanto a uma selecção- particular de arâldas derivadas de aminoácidos alifãticos com uma função- acido ©arbossílico ou sulfonico, e aos referidos análogos de gangliõsidos semi-sintêticos*
Como ja foi indicado, o gangliosido semi-sintêtico básico ê escolhido- d© grupo que consiste em N-acíl -N-liso-gangliósidos, B#-aGÍl-B*-l.isG-gangliõsidos e Ν.,Β*-ά1αcil-N,Ns-di-liso--gangliosidos nos quais ©s grupos- B-acilo- e N’-acilo são- iguais ou diferentes e cada um ê uma parte de um ãci do alifãtico eventualmente -substituído-. O acido .alifático eventualmente substituído tem. de preferência 1 a .24 átomos de carbo no e pode estar saturado ou insaturadó»
Os B-acil-N^liso-gangliósidos utilizados como compostos de partida são obtidos desacilando primeiramente gangliõsidos naturais ou purificados (do grupo 1) no átomo de azoto da esfingosina e. reacilando depois os compostos for mados com um derivado- reactivo- de um ácido alifãtico, de preferência um ácido possuindo- entre 1 e 24 -átomos de carbono. São de particular interesse os compostos derivados de ácidos alifãticos .superiores possuindo 12 a 22 átomos de carbono, tais como os ácidos palmítico, esteárico, lãurico ou mirístico, ©u os cor respondentes ácidos insaturados, tais como ©s ácidos oleie© ou .araquidõnico.
Outro grupo· de ácidos particularmente interessante é constituído. pelos ácidos alifáticos possuindo en tre 2 e 10 átomos de carbono, tais como os ácidos acético, propiónico, butírico, valérico, trimetilacetíco, enânticoou capr© nico,
Todos estes ácidos podem também estar substituídos, de preferencia, por grupos polares, por exemplo por átomos de halogéneo, tais como átomos de cloro, de- bromo ou de flúor, ou por grupos Mdroxilo, que podem estar livres, este rifiçados ou transformados em éteres, ou por grupos amino que podem estar livres ou mono ©u dialquilados. O número de substituintes polares, quando presentes, em cada grupo ácilç á de 1 a 3, sendo preferidos 2. Quando está presente, mais do que um subs tituinte' polar estes podem ser iguais ©u diferentes. De preferência são iguais.
Também é possível utilizar como substan cias de partida para a preparação das amidas de acordo com a presente invenção ^^-acil-IS^-liso-gangliõsidos e Κ,1ί·*άίηοί1-Κ, .Kl-di-liso-gangli6sid©s« Os S-.acil-®-liso*gangiiõsidos, os N*-acil-^-liso-gangiiõsidos e os ^,Sí-diacil“B,S?1'-di-lXso”gangM õsidos podem ser preparados como é descrito por . exemplo nos Pendidos de Patente Europeia referidos.acima. S preferível utilizar os derivados de gangliosidos com os grupos' ac.il©· derivados de ácidos tais como já foram descritos anteriormente, e as preferências mencionadas acima tendo- em vista os grupos acilo são também válidas nestes últimos casos acabados de mencionar.
São materiais de partida interessantes; ®*lauroíi*N-liso @síT H-estearoil-Sí-liso 0¾
N~oieil“N“liso
K-palmitoil-N-liso N-acetil-N-liso
K-propionil-N-lis© GM^ ®-butiril-K-lis© G^ ®-valeroll-Jí-lisp GM^ N-trimetilacetil-®*lis©
N-enantoil-B-liso ’
N-cap£ôÍl*N-liso GEÍ^
N-dicloroacatil-N-iiso GMj
N-cloroacetil-N-liso GM^
N-3-<?loropivalpxl*N-Íiso GM^
-N-hidroxiacetil-N-liso G&í^
N-trif lupsacetil-N-lis.® GM^ lS-tríb£omoacetil*N*lis0 ‘ ^saercaptGaeetil-^lisa oa^ N-maleil-N-liso
U-lS-MidroxiesteasMl-K-lis®.
N-2-hidro2£ibutirGÍl-N-ÍisQ GM^
N-fluoracefcil-N-liso GE^
N*diíluoracetil®N*llso GM^
N-3-aminopxopioail«“N-lisô GM^
N-çiaa®açet:il-N-liso
B-O-dietilôminopropionill-B-lis© GM^ N-amxnoaoetil-N-lis©·
W^-lawçoil-N^-lis© ^-esfcearoil-íF-lxso GM^ N*“òlexl-Ns“lis® GMj.
N’-palmito!1-N8-lis®
N*-acetiÍ-«lF-Íxso >ff~propionxl-N’-lxsoN®-Mtiri«l-lis© NB“ValeroiM’-lis® @ϋχ Nl-triinetilacetil“Ni-liso; ' N’-enantoil-S®-liso GM^ Ns-caproil-N*~liso· GM^
N*-dicloroacatil-SSB-liso GM^
N» “«oloroaeetil-Ν ’ «“liso GM^
N ’ -3-cÍorppxvaloil-N * «“liso GM^
N I**Mdro2£xacetil’“N ’ -liso GM^ jS’-trifluorac®txl-N1!*liso GE^ N5-tribromoacetil-xí 5-liso
Ní-mercaptoacetil-K^lisG GB,
5S,-12’“hxdrò2€xestear©xl-N®-lisa GB^ — 9 ^•-fluoraeetil-N^lxs© GM^ J8»-dxfluora©etil-EI’-“lis© G£4^ ^•-S-amiíioprGpionxl-K^^lxs© GM^ N* *cxanoacetil-®*^lis0- GM^®í-(3’=dietilaiBiaopxopiôníl>-Nu“lisQ GMN ’ -aminoacefeil-N ’-lis© GM^
GM^ M>S«’-dx-aç©txMr^*^di“liao -¾ K#®I-di-propionil'“Sl.ítS*-=-di“’lis© ^^N^-dx^Mtirxl-K^B^di^lis© GK^ Κ,^’-άχ-ρχνΒίοχΙ-Κ,ϊϊ’-άχ-ϋδΟ $JrNí*di*vaIexil»NFIS,*’dx*lisG GM1 . ^^««dx-getaáQil-K^^Si^Xxs© 0Μχ
M, N*-dx-lauroxl*®,K’ “dl-li-so GM^ NrSS*-»di-2*propilpmtanoil*'N<SI’di*»lxs0 ®2^ $ gN1 -di-hesíanoxl-S ♦ *dx-lis© G®^
N, N * “dx-xsovaleril-N,^5 “di^líso GBj. n,kí 1 -di-emntx3HS«15 6 -di-lise GBS^ ^rU*-*di’*pelargonoil”N#S«í’-d£i-’lis& GM^ N,N * -dx*t^butilaçefcil*K#S*-dx-^Zlso' 02^ ^ySf-dx-palmitoxl-N^N^^di-iis© GE^ ®,N*-dx-lauroxl*lS#^ *~dX“<Lis© ^#K’»-di-*estear0ÍjL’-HrNt-dit*lis0 GM^ Κ,Ν’-άχ-ΌίβχΙ-Ν,Η’-’Μ-ϋΒΟ Wj ' ' ®íNItedX’-dxc'l©r©acetxl-=’NÍÍwl“dX’-lis© GBS^ NyN^di-BoncclorõaGetil-NyN^di-liso GBí^ *di*(3-ci©r©pxvaloxl) «-N,®s -di^liso
N/Ku’“di-®ionohidra2£Íacetil’®f.Sl-di-lis© GM^ N,N ’'-di-trifluorácetil^N ’ -dx-liso· GM^ NjN^-di-tricloroacetxl^Nj^®4 -dx^lis© N,NS-di-tribx©Boaçetxl*N'-dx-liso Gffi^
N.y Wl -di-ffionoaaarcaptoacetxl-®* B ’ »di“liso <% iSJS,~di-Balexl“K?l!íí-’dx-Ãia® GMj · SJ,N’-di- (IS^hidroxxêstearGÍD^NfN^^di^lis© Gl^ NíN^-dx-^Midroxibutiril)·^,!?8—dx-lis© GM^ BjN -dx®on©£luaracetil-N^N*~di~lxs© N, N * «di-difluoracetxlTN r N’ -di^lis© GBí^
acordo com a presente invenção contêm w oh sais grupos amida consoante o numero de resíduos siálicos presentes nos gangliõsi dos ou derivados semi-sintêticos básicos. Bos derivados de comgostos com resíduos acido siálico também ê possível preparar amidas parciais*· isto er compostos nos quais nem todos os resíduos de acido siálico estão- transformados em amidas* formando também estes compostos parcialmente aiaídados parte da presente invenção.
®o contento-da presente invenção, um- asai noãcido aliíãtico significa um composto no qual tanto o grupo ácido como também o grupo amino estão ligados a um radical de hidrocarboneto alifático. O grupo amino pode estar presente em qualquer posição da cadeia alifãtica relativamente ao grupo ãci do e isto significa em posição & r £ at® r ® pode ser primário- como na glicina* ou secundário como na prolina. Os ami noãcidos carborílicos têm de preferência um- mania® de 22 átomos de carbono e podem estar substituídos por outras funções* tais como em particular por w ou mais grupos hidronilo, amino* mer* capto* alcoxi ou alquilmercaptc* ou por -um ou mais átomos de ha logêneo* O número de funções substituintes ê de preferência 1 a
3, sendo especialmente preferido 1< ãs funções substituintes são de preferência iguais quando há- mais dó que uma* Para além disso, podem estar substituídas ou interrompidas na cadeia alifa tica por outras partes de radical de hidrecarboneto, tais como grupos arilo, cicloalquilo ou- hetexócíclico*
É preferível.utilizar aminoácidos de ocorrência natural na forma l. Os exemplos concretos destes ami noãcidos são <*~aminoãcidos, tais como glicina, alanina, serina, cisteina, cistina, valina, norvalina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, diiõdotirosina, triptoíano, histidina, acido ^-aminobutírico, meti-onina, norleucina, arginina, omiti na, lisina, ácido aspãrtico, asparagina# ácido glutâmico, ácido oxiglutâmico, glutamina, dioxifenilalanina. e treonina, e acido Y* -aminobutírico.
âs carboxilamidas da presente invenção também podem ser derivadas de .aminoãcidos sulfonicos, isto é, com um grupo ãçido sulfõnico- em vez de um grupo ácido carboxíli co* Estes -aminoãcidos são conhecidos ou podem ser preparados de forma conhecida. É dada preferência a aminoãcidos sulfónicos se melhantes aos aminoãcidos carboxíliços previamente mencionados, por exemplo a variedade natural da série .1*. Os exemplos- particu lares, são taurina, ácido cisteico e ácido homocisteico-* •Os compostos preferidos da invenção são: as amidas de gangliosidos preparadas com os referidos aminoãci dos naturais, tais como em particular gllcina, alanina, serina, vaiina, leucina, ácidos o<—amino e· Γ-mino-butíríco, acido· glu tãmicG, ácido aspártico, sendo os gangliõsidos do referido grupo (B)especialmente do gangliosid© GEL^, e. os seus derivados semi-sintéticcs tais como K-acil-S-iiso-gangliõsido, IF-acil-N’· —lisG-gangliõsido e H,®s—diacil-®,W'ff-di--liso-gangli6sido, nos quais os grupos acilo são parte de ácidos escolhidos d© grupo formado por ácidos aliíáticos inferiores ou superiores, insubstituídos, possuindo entre 2 e 22 átomos de carbono, particularmente com 2 a 8 átomos e 9 a 22 átomos de carbono, ou os corres pendentes ácidos com uma dupla ligação,- ou por ácidos alif áticos possuindo entre 2 e 10 átomos de carbono, insubstituídos ou substituídos por 1 ou .2 substituintes escolhidos de átomos de cloro, bromo ou flúor, grupos hidroxi ou alcoxi inferior ou gru
pos amino livres ou laoncalquilados ou. dialquilados com hidrocar bonetos inferiores com um m&imo d© 4 átomos d© carbono. As amjL das preferidas dos gangliósidos sã© as amidas preparadas com os gangliõsidos de partida W-acil-K*»lisõ-gangliosidòs, IF-acil-N11-liso-gangliósidos e SS^^-diacil-K^íS^-di-liso-gangliÓsidos tal como foram descritos acima,· especialmente ®-acil-N-liso*gangliõ sidos, N^-acil^JS^liso-gangliôsidos e .®,®í-dia©il“N,B,“di-lis©<*gangliõsidos nos quais o grupo acilo nos primeiros deis produtos de partida mencionados e pelo manos um dos grupos acilo no Nf^^diacil-NfN^-di-liso^gangliosido ê derivado de ácido palmítico, de ácido esteárico, de ácido láurico, de ácido mirístico ou de um correspondente ácido· insaturad©, nos quais cada compqs to estã convertido·, total ou parcialmente, na amida, sendo o grupo amino originário de um aminoácido escolhido do grupo- que consiste em glicina, alaaina, serina, òisteina, cistina, valina, norvalina, JLeucina, isoleucina, fenilalanisis, tirosina, diiodotirosina, triptofano, histidina, ácido oC-aminobutírico, metionina, norleucina, arginina, ornitina, lisina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutãmico, acido oxiglutãta.co, glutamina, õioxifenilalanina., treonins, ácido p-aminobutírico, taurina, ácido cisteico e ácido homeeisteico.
Como já foi referido, as amidas da pre sente invenção, aparte as propriedades antineuronotfeicas caracterlsticas dos gángliósidos, possuem um efeito pro-neurono* trõfico muito mais pronunciado do que ê geralmente observado nos gangliõsidos. Esta dupla acção pode ser utilizada na terapia ©u em medidas preventivas nas patologias referidas anteri* ormente relacionadas com a morte de neurõnios e/ou um deficite de neuronios agudo ou cronico nos quais ê necessário- limitar os fenômenos neurodegenerativos enquanto se promove simultaneamente a mais elevada plasticidade de aeurónios para facilitar a recuperação de funções neurológicas degradadas*
A investigação experimental e clínica demonstrou amplamente © papel destacado de aminoãcidos excitadores (EAA) tais como glutamatos e aspartatos, na neurotransmissão excitatcria do sistema nervoso central de vertebrados* . Foi sugerido que os eaa estão envolvidos no desenvolvimento, i numa diversidade de processos fisiológicos tais como a sobrevi* 13 -
vencia de neurõnios,' o reforço da estrutura de axõnio-s, sinapto génese e. plasticidade sinóptica derivada da actividad© nervosa» Os EAA também desempenham iam papel fundamental na modelação de circuitos de neuronios e nos fenômenos de aprendizagem e meiaori zagão.
foi também demonstrado que a actividade fisiológica dos receptores de. glutamatos induz uma sequência de eventos, incluindo a activagão de genes precoces’’ (tais como os proto-oncogenes C-fos e C-JunJ que precedem por sua vez uma série de eventos neuroplãsticõs* W verdade os mecanismos de transdàção fisiologicamente activados por glutamatos induzem um aumento de Ofos-mENA e por consequência a acumulação nuclear da proteína codificada relativa, que por sua vez promove a expressão coordenada de mMA específico que codifica proteínas que medeiam as respostas a Icngo prazo da estimulação fisiolôgi ca do receptor de glutamato, tais como a plasticidade de neurõ· niôs»
Ma relatos de evidência crescente de que em estados de sofrimento cerebral Há uma libertação contínua paroxismal de glutamatôss na base de lesões cerebrais secun darias, na área em torno de uma lesão anoxica, traumática ou hipoglicêmica, existe por consequência uma libertação- descontro lada de glutamato e a consequente activação- abusiva” retardada, dos receptores de aainoãcidos excitadores*
Isto resulta na activação- contínua do canal do cálcio com o consequente aumento· de -Ca citoplãsmico e consequentemente a permanente activaçã© de proteina-cinase C (PKCH ê desencadeada ®a cascata de eventos que conduzem à activação de processos celulares que resultam inevitavelmente na morte de eunrônios.
Tendo em vista estes f actos é visivelmente importante investigar novos agentes farmacológicos capazes de modular fisiologicamente mecanismos- neuronoplãsticos (actividade pro-neuronotrófica) e mecanismos neuronotõxicos (actividade aiiti-neuronotoxica)« Tendo em vista, o aspecto neu ronotõxic©, tem adquirido uma. validade crescente nestes últimos • anos uma nova abordagem: farmacológica, -diferente, de outras tera - pias não específicas (por exemplo antagonistas isotéricos do
- 14 receptor de glutamato) que indiscriminadamente bloqueiam todos os- xeceptoxe© de glutamato presentes ao cérebro, causando graves efeitos colaterais.
Em contraste com este quadro esta nova abordagem farmacológica envolve a utilização de fãrmacos que ac tua® apenas onde haja u® mecanismo neuroto^ico eia· progressão.· Esta, classe de farmacos, a que se deu o nome de Λ8&Μη (Beceptor Abuse-Sependent ântagonists) antagoniza os efeitos patolõgi cos da estimulação paroxística e continua (abusiva) de receptoxes de aminoãcidos excitadoxes. Os gangliosidos pertencem a esta categoria de fãraacos conhecidos por WfêU
Em particular, tendo em vista o efeito pxotectiv© anteriormente referido contra a neurotonicidade indu zida por glutamato, verificou-se que o tratamento prévio com. glicoesfingolipidos naturais (Favaron. M.·. et ai .3 Gangliosides preveni glutamate and kainate neurotonicity in primary neuxonal cultures· o£ neonatal rat çerebellum and córtex® Pxoc® Natl. Acad. Sei» 85s 7351-7355, 1988) reduz a morte de neurõnios, derivada da activação abusiva prolongada de receptores de Bââ, tanto no estado· normal como também no estado anõxico (Facci L. et al. 3 Monosialoganglioside protects against anoxic and kainic -acid-induced neuronal death in vitxo». d. ^euroch. vol» 52, ÍSupl.) Ss 183, 1989) » Foi também referido que as alterações es trurais nas moléculas de gangliosidos, tais com© no numero de resíduos siâlicos e/on a .substituição na estrutura de esfingolí pido básico, são decisivas para a potência e eficácia dos referidos esf ingoMpidos na prevenção da morte de neurõniós induzida por glutamato· e na inibição de MC (Costa E. et al.s Signal transduction at escitatgx^ amino acid xeceptorsí modulation by gangliosides.. Neuxology and. neuxobíology 46 3 29-38 1988). ®ote-Se que estes efeitos dos gangliosidos não inibem « função do receptor, mas são provocados pelo antagonismo das. consequências da estimulação abusiva de xeceptoxes de glatamato (isto ê, aíveis elevados prolongados de Ca citosolico e activação persis tente de MC). Ê por conseguinte um efeito KADA, uma vez que o bloco de neurotoxicidad® do glutamato progride para jusante a partir do- xeceptor, impedindo· os efeitos da sua activação paro xismal*8 sem modificação da fisiologia da .transmissão sintãptica pelo glutamato.
Nos estudos realizados actualmente não se· observou qualquer associação entre o efeito antineuronotõxico dos gangliõsl-dos e as variações em C-fos, o gene cuja activa ção (como foi referido- anteriormente) precede uma série de even tos neuronoplãsticos»
Bara. alem das propriedades antineurono·* toxicas caracterís-ticas. dos gangliõsidos,r as amidas da presente invenção possuem uai -efeito pro^neuronotrõf i-c© pronunciado -que Õ maior do que o dos gungliõsidos» Ôs efeitos atrás referidos dos novos produtos da presente invenção podem ser demonstrados pelas seguintes experiências realizadas sobre um produto típico de acordo com a presente invençãor a glicinamida do gangliõsido © qual serã designado adiante porAGFy^· Sm particular fo ram- efectuadas as seguintes experiências in vitros
1. efeito pro-neuronotrSfico em culturas de células granulares do cerebelos teor de Ofos mBNA e de OJun mWA apos estima lação induzida por glutamato
2. efeito protectivo sobre a neurotoxicidade induzida por glw tarnato endõgeno.
©s efeitos assim medidos são comparã·' veis -aos correspondentes efeitos obtidos com © gangliósido G^ ou com GM^ e os -seus ésteres ou amidas# respectivamente*
1. Efeito pro-neuronotrõfico de (relativo a GÊS^J em cul tura-s de células granulares do cerebel© s teor de C-fos e C-Jun mWA após estimulação induzida por glutamato.
Gbjectivos
As presentes experiências tiveram por objectivo· avaliar a actividade pro^neuronotrófica do derivado de glicinamida de em comparação com o progenitor Gê^.# num modelo de activaçã© fisiológica do receptor de glutamato. A actividade pro^neuronotrófica foi avaliada em termos de aumento de C-fos e Ç-Jun proto-oncogêneos (avaliados como teor de mRNA relativo)» 0e facto é referido· na literatura que a activação f1 siologica dos recaptures de glutamato- induz uma sequência de eventos que incluem a activaçã© de Ç-fos protooncogénio gue>
- 1<
por sua vez, precede uma série de eventos neuroplásticos (com a síntese de proteínas específicas com actividade neuronotrofica). Também foi referido que a act-ividade anti-neuronotóiiica dos gangliósidos ^o está associada a variações em C-fos (Fa varon M. et al.s Gangliosides prevent glutamate and kainate neu rotoxicity in primary neuronal cultures ô£ neonatal xat cerebellum and córtex. Proc. Bati. Acad* Sei. 85s '7351—7355, 1988) era condições de estimulação prolongada d© receptor de glutamato.
IMATERIAIS E I2ÊT0D0S
Culturas celulares prepararam-se culturas primárias de células granulares de cerehelo a partir de ratazanas Sprague-JWley de S dias de idade (Gall© V* et al. s. Seles tive release of glutamate from cerebellar granule cells differentiating in cultura. Proe.' ϊ-latl. Acad. Sei* USA 79, 7919-7923, 1982)«
As culturas foram cultivadas durante 7 a 8 dias .em placas de 35 usa na presença de' um- meio <e cultura específico e em condições de humidade (95% de ar e5% de CO^) a 37® C. Nessa ocasião as células -eram constituídas principalmente por células granulares ( < 95%) com uma pequena. percentagem ( < 5%) de células •gial”· (Alho 11*. et al.s Subset of GABâergic· neurons in dissociated cell cultures ©f neonatal rat cerebral córtex sh<w colocalization -with specific wdulator peptides* Dev» Brain res. 3.9í. 193-204, 1988) « A proliferação- das células foi impedida cora citosina-arabinofuranosído.
Produtos ensaiados (soltíbilizaçã© e con contrações)
Foram ensaiados os seguintes produtess
- mcmoslalcgangliõsido GM^ (GH^)
- glicinamida de (AGF^^g).
Os gangliôsidos (10~^' M) foram diluídos em metanol/H^O (95s5) sob uma corrente de azoto e adicionou-se um· volume apropriado de solução de locke -para se alcançar a concentração final*
Exposição ao glutamto OPCP) e produtos ensaiados (AGF^g-G&y * 17 âs culturas de células (nos dias 7-8) foram iscubadas (2 horas a 37S C) na presença dos produtos ensaiados (AGE^g-SS^) * âs culturas foras .depois, lavadas 3 vezes c@® solução de Boche (.1 ml) e na ausência de magnésio e fo ram depois incubadas com glutamato (1© uSS) durante 30 minutos* Apôs a incubação c@® glutamt© * fenociclidina (2CP 1 uM) as mo nocaEádas celularesforam lavadas (3 vezes) com solução de
Boche, adicionou-se-lhes usa aeio- de cultura condicionado especx fico, e xoraiíi incubadas em seguida 24 horas em ambiente humidificado (como descrito
Foi utilizada a técnica descrita por Szekely et âl (Sselcel^ ,â. £4. et al*s Activation- ©f specifie glu taraate receptor subtypeâ increases C-fos proto-onaogene ©xpxession in primary cultores of neonatal rat cerebellar granule cells, weuropharxaacology, vol. 26s n© 12? 1779-1782, 1987)» Resumidamente, as células <2 x 1© /especime} fora®, reunidas e isolou-se o RNA total utilizando cloreto -de césio/isotiocianato de guanidina ea ultracentrifuga co® gradiente* •J*
WA poli(A ) foi selecçionado por:cro matografia com ©ligo (dT) celulose e foi fraccionado em. agarcse a 1,1% em formaldeido 2,2 M, depois foi transferido para nitrocelulose (em 20 x. SSC). Após aquecimento a 80© C durante 2 horas os filtros forara prê-hibridizados a 42© C durante 2-5 horas. Foi utilizado © fragmento sau l de 1..,2 kb que. codifica a hexona 4 d© gene C-fos d© rato derivado de uai elone C-fos como- foi jã descrito (Curran R» et al.s Structure ©f the FBJ rourine ©steosarcoma virus geno®e.g molecular cloning ©f its associated helper vírus and the cellular hoiaolog of. the v-fos gene fr©® mottse and human cells* Mol* Cell* B-iol» 3s. 914-921, 1983).. A aetivida
3.2 ~~ de especifica da fracção de amostra traduzida (marcada cora ' p) foi de 5 s 10θ até 1©^ cpm/pg* A .quantidade de mRNA de C-fos nas varias amostras foi medida por um -aparelho LKB 2002 Ultrascan de densitoroetria laser e- foi -corrigida quanto a variações na.
4* quantidade de RNA poli (A ) aplicado sobre o gel. utilizando como padrão de referência a hibridizaçã© na amostra de CDNA para a proteína -actina estrutural. A hibridização foi efectuada a 429 C durante 16-20 horas em condições esiaecíxicas e em seguida os filtros de amostra para Ofos e ^3-actina foram· lavados e ex postos a uma película Kodak X-Qmat a uma intensidade que discri mina a -70® C.
O teor de mM de Ç-fos, revelado nas manchas.,, foi expresso em unidades arbitrárias, sendo uma unidade definida como a area do pico densitomêtrico- de hibridização do mRNA de C-fos dividido pela correspondente ãrea do pico densitomêtrico' da hibridização de mRNA de (3 -actina (utilizado como padrão· de referência).
Seguiu-se um processo semelhante para se determinar o teor de aiRNA relativamente a C-^Jun»
Resultados ôs resultados obtidos mostram ura efeito sobre o teor tanto de C-fos rnRNA como de
C-Jun mRNA (em contraste com a estimulação moderada induzida por Giy) » Em particular os dados relativos ao teor de mRNA de C-fos (quadro 1) e de C-Jun (quadro 2) indicam ques
- o glutamato induz um aumento do teor de ioRNA em -ambos os ge nes
- a prê-incubaçã© com GM^ (1&~^ fe 2 horas) não influencia substancialmente o efeito do glutamato (o teor de C-fos e de C-Jun mRHA ê apenas levemente superior na presença de ey a pré-incubação com AGE.
velmente o aumento de 0 glutamato.
um te interessante efeito superior ao do ®y
Esta descoberta indica por conseguinte pro-neuronotrofico do AGF^g, notavelmen
QUADRO 1 . ·
Efeito de e de' sobre o teor de C-fos/mRHA induzido pela estimulação fisiológica do receptor de glutamato -em culturas de cerebelo
| Amostras* | Teor de mENA (unidades arbitrárias)** **· |
| Controle Glutamato Glutamato + GM^' Glutamato + AGFj | 1 . 8.9 10 18 2Q |
* Os produtos ensaiados foram ensaiados a 10”^ S (pré-incubação durante 2 horas) ** Avaliação apôs estimulação com glutamato (10 μΜ x 30 minutos) + PCP (1 pM s 30 minutes). Os dados são as medias de 4 replicações por amostra.
QUADRO 2 de AGF-^g e de GM„ sobre o teor de C-Jun/iaRNA induzido
EfeitO pela estimulação fisiológica do reçeptor de glutamato em cultu· ras de cerebelo .
| Amostras* | Teor de mRNA (unidades arbitrárias)** |
| Controle Glutamato Glutamato + Glutamato * AGF^. | . 1 - 3.8 5 fS . . SeS |
* Os produtos ensaiados foram ensaiados a 1θ“^ M (pré-incubação durante 2 horas) **· Avaliação- apôs estimulação -com glutamato (10 pM x 30 minutos) + PCP (1 pM x 30 minutos). Os. dados são as médias de 4 replicações por amostra.
Efeito proteetivo de AGF^^ θ (em relação a -GM^, amidas e és- 20 -
teres de GM^) sobre a neurotossicidade induzida por glutamato en dõgeno
Objeotivoss
As presentes experiências· foram realiza das com o cbjectivo de se avaliar a actívidade protectora do de xivado de giicinsmida de GM^ sobre a neurotoxicidade induzida por glutamato endógeno*
Foi efectuadõ· um estudo comparativo com o gangliõsido progenitor GKL^ e outros derivados de araidas e ésteres de GM^ (produtos já conhecidos descritos na Patente Ameri cana n©* 4 713 374 publicada em 15 de Dezembro de 1987) num modelo de Reurotoxicidade hipoglicemica (Facci I». et al.s Bypoglx cemic neurotoxicity in vitro ? involvement of excitatory amino acid reoeptors and attenuation by monosialoganglioside GM^« Xn press Neuroscience, 1990).
MATERIAIS E MÉTODOS
Culturas celulares
Foram utilizadas culturas de células granulares do cerebelo, preparadas a partir de ratazanas Sprague Dawley com. 8 dias de idade (Gallo V, et al.é Selective release of glutamate from cerebellar granule cells differentiating in eulture* Proc. Natl* Acacl* Sei* USA 79, 7919-7923, 1982) com as característiças anteriormente descritas*
As culturas (3 x 106 células/placa) foram utilizadas no iie dia*
Produtos ensaiados e solubilizagão relativa
Foram ensaiados os seguintes produtos? monosialogangliósido GM^ (GM^) glicinamida de G£Sj (AGF^yj) metilamida de GM^ (AGFj2) dietiiamida de GM^ (AGF22) benzilamida de GM^ (AGF^g) isopropilamida de GM^ (AGF^g) N-pirrolidino-2-etilamida de GM^ (ΑΟΕ^^θ) éster etílico de GM^ (AGF^J éster benzilico de GM^ (AGF^g)*
e os correspondentes derivados do gangliosido foram solubilizados em clorofõrmio/metanol (2sl)* foram secos sob uma corrente de azoto e de novo postos em suspensão em solução de Eocke (na presença de Mg ) e na ausência de glucose.
A concentração dos vários produtos era de 5 x 10~S M* indução de neurotoxicidade por privação de glucose
O meio- de cultura foi transferido por sifão a partir das placas (convenientemente guardadas) e foi substituído por solução de Lodke isenta de glocose (na· presença de Mg ). Bsta solução foi utilizada para 3 lavagens e depois as soluções contendo· os produtos ensaiados foram adicionadas —5 .
(5 x 10 M) e foram incubadas 4 horas num incubador a 376 € (5% de CO„) - (do mesmo modo as culturas de controle foram incubadas durante 4 horas com solução de Locke contendo glucose). As células tratadas foram depois lavadas com solução de Locke
2+ contendo: Mg e glucose e foram incubadas na presença da cultura inicial (convenientemente guardada) durante 24 horas a 37-9 c num incubador (5% de CO^)·
No termo da incubação avaliou-se a viabilidade celular que foi .quantificada pelo ensaio colorimétrico KTT (Mosmann T.s Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival! application ta proliferation and cytotoxicity assays. j,· ímmunoX. Meth, 65, 55? 63, 1583) e os resultados foram expressos como percentagem de sobrevivência comparada com os controlos não privados de glucose.
RESULTADOS
Os dados (quadro 3) indicam que o e os vários derivados ensaiados são todos capazes de proteger as células granulares da neurotossicidade induzida por glutamato en doges©*
rior, ao do GMj. .
Os outros derivados de gangliõsido, tan to ésteres como amidas, tal como o G®^, tem actividade protecto ra.
QUADRO 3
Efeito de (relativamente a G®j e outros derivados de ami das e ésteres de G®·^ sobre a neurotoxicidade induzida por glutamató endógeno
| Amostras* | valores MT® | % de sobrevivência |
| * glucose (controle) | 0,.140 | 100 |
| . - glucose | 0,057 | 46 |
| ; - glucose * | 0*143 | 90 |
| - glucose + AGFllg | 0,.16-8 | 115 |
| - glucose t AGF^ | 0,147 | 101 |
| - glucose + AG~22 | 0,131 | 90 |
| - glucose * AGFlg | 0,094 | 64 |
| - gluçose + agfiq | 0,129 | 08 |
| - glucose 4· AGF^Qg | 0*109 | 75 |
| ; - glucose t AGF42 | 0,099 | 68 |
| - glucose + AGF^g | 0,10’2 | 70 |
~ —5 * Os produtos foram ensaiados a uma concentração de 5 x 10 M (x 4 horas a 37QC) * Os dados sao médias de 4. replicagoes por amostra*
As actividades anteriormente descritas tornam as novas carboxilamidas de acordo com a presente invenção apropriadas para aplicação farmacológica em várias patologias do sistema nervoso central nas quais ê necessário potenciar os efeitos neuronotrofíoos e proteger contra a neurotoxicidade induzida por aminóãcidos excitadores. Estão particularmente indicados em terapia para, patologias nas quais há lesões de neurõ nios, tais como hipóxia-isquémia, hipoglicêmia, epilepsia, trau mas, envelhecimento cerebral, doenças nenrodegenerativas crónicas e toxicoinfectivas,
Os compostos interessantes de acordo — 23 — gL
a.
de amida assina arnida amida d® dedo de de aaiida aiaida amida de amlda arnida amida amida amida ajaida amida amida amda de de do de de.
de do de de de araida amida amida de de de de de de de de de lí-cisteina de ®,®*-divalezil»=<,®'’ -al-liso-GK^ taurina de ®-acetil-®-liso-04j taurina de ®<--*Xawil-®lt’*liso-®^ taurina de K,®®-diolêíl-®,®’-di-liso-GM^ ácido cistelc© de B-propionll-K-liso-GB^ ácido clsteico de ®**esteaxoiX-®*-liso-^1 ácido cisteico de ®#®,-divalexil“®f®*--di-liso sido base, em vez de , w gangliosido escolhido d© grupo for mado pelos gangliósidos Wja# Gfâ^ ® ®lb*'
- A presente invenção também inclui pro cesses para a preparação das novas amidas de gangliõsidos e dos seus derivados semi-sintéticos anteriormente referidos. Gs pro cessos são essencialisente aqueles j® descritos na referida’ Pa tente Americana n®. 4 713 374. e incluem os seguintes processos?
a) reacção dos ésteres internos d® gangliÕsidos ou dos seus- de rivados semi-sintéticos com os aminô.ãcídos cujos- grupos ami da se pretendem introduzir.
b) a reacção dos ésteres carboxíliços dos gangliõsidos ou dos seus derivados seai-sinteticos com os aminoãcidos cujos gru pos amida se pretendem· introduzir.
ó) a reacção dos gangliõsidos ©u dos seus referidos derivados semi-sintêticos com 0 aminoácid© correspondente ao grupo aiaida a ser introduzido e no qual a função acido carhoxílic© ou sulfõnico no referido aainoãcido está bloqueada.
A reacção a) pode ser realizada por tratamento directo# com ou sem um dissolvente# d©- gangliõsido (ou do derivado semi^sintético análogo) na forma do seu éster inter no «ora o aminoãcido. A reacção também- pode ser realizada a teia-:
peraturas muito baixas# tais como temperaturas compreendidas en tre -5- e +1 oec, mas de preferência ã temperatura ambiente ou su perior, por exemplo a temperaturas entre 3Ô e 12-09Ç. Podem ser utilizados como dissolventes cetonas, Mdrocarbonetos aromáti cos, dimetilformasffiida, sulfóxido - de dimetilo, dicxano cu tetrahidrofurano. A reacção b) também é realizada de preferencia nas condições descritas para a), zlparte os ésteres alifãticos, também podem, ser utilizados outros ésteres, por exemplo- ésteres com fenois·
Na reacção c) sã© utilizados métodos co nhecidos na química dos peptídeos para- activar © grupo carboxi, evitando os que envolvem condições demasiado ácidas ou demasiado básicas que poderiam conduzir a desintegração da molécula do gangliósido ou d© seu- análoga seai-sintêtic©. Se os gangliõsi dos· de partida estão presentes na forma de sais de sódio# por exemplo# e conveniente - tratar primeiro o sal com uma resina per mutadora de iões tipo- Dovex w qualquer outro permtador de iões ácid©. Por exemplo, ê possível utilizar o processo de condensação na presença de carbodiimidas, tais comodiciclohexllcarbodi imida, benzilisopropilcarbodiimida ©u benziletilcarbodiiMda, na presença de l-hidroxibenzotriasol ou a condensação^ na presen ca de S,N*-carbonildiÍmidazol.
Os compostos obtidos de acordo com os referidos processos podem, se desejado, ser convertidos nos seus sais, que também fazem parte da presente invenção e podem, eles próprios, ser utilizados para preparar os medicamentos a ser usados na terapia analogamente aos compostos livres. Devido ã equivalência essencial entre os sais e as amidas na forma livre, tudo o que foi anteriormente descrito para os compostos na fornia livre, aspecialmente no que s®· refere às suas aplicações far maceuticas e aos medicamentos, ê também valido- para os correspondentes sais., -desde- que estes sejam- terapeuticamente aeeitãveis, os quais, por conseguinte, constituem um objectivo preferido da presente, invenção-. Gs- sais podem -no entanto ser também utilizados para a purificação das amidas e, neste caso, ê possí vel utilizar também-, para a referida foraiação de sais, bases ou ácidos que não sejam, terapeuticamente úteis, por exemplo os sais dos ácidos pícric© ou picrolínico.
Os sais podem ser aqueles nos quais osgrupos carboxilo ou sulfonicos dos áminoãcidos presentes estão convertidos em sais com metais ou bases orgânicas.. Os' sais tera peuticamente aceitáveis- deste tipo são por exemplos sais de metais alcalinos., por exemplo- sais de sódio, potássio, e Ktio, e sais de metais alcalino-terrosos, tais como- sais de cálcio ou de magnésio. É também possível utilizar,' se -desejado, sais de metais pesados, tais -como, sais de ferro.- Podem ser preparados sais de bases orgânicas, por exemplo de aminas primárias, secundárias ©u terciárias, alifáticas ou aromáticas ou heterocíclicas, tais como metilamina, etilasaina, propilamina, piperidina, morfolina, eíedrina, furfurilamina, colina, -etilenodiamina -e aminoetano-1.
Um. segundo grup©; de sais ê constituído pelos sais obtidos por adição de ácidos, especialmente nos casos em que está presente uma função amino- livre no- componente amida. Deverá ser feita uma referência particular aos sais com ácidos minerais, tais como o ácido clorídrico, o ácido- bromídrico, o
'.ff e a ácidos alif áticos infe ziores coia um máximo de 7 átmos de carbono.
tais com© ©s ácidos fõrmico, acético, propionico, •mccínico ou malelco.»
Bte- outro -objectiv© da presente invenção são as composições farmacêuticas- contendo como ingrediente acti vo um ou mais dos novos derivados de -amida definidos acima, e em particular os que foram concretamente mencicnados., tais comoos de gangliõsidos dos grupos A e B ® os enumerados especificamente ou os descritos nos -exemplos ilustrativos. Estas composições farmacêuticas podem ser para utilização oral, rectal, parentériça, local ©u intracutãnea.» Sã© por conseguinte apresenta das na. forma solida ©u numa, forma semi-sSlida, por exemplo como pílulas, comprimidos, capsulas de gelatina, capsulas de gelatina mole ou 'supositórios. Para o uso parenteric© podem ser utili. zadas as formas destinadas a. administração intramuscular, subcu tãnea ou intradermica, ou por infusões ou. injecção, e podem- por conseguinte ser preparadas ©©mo soluções dos compostos- ac.tivos ou com© põs lioíilizados dos çcmpostos activos destinados a serem misturados com um ©u- mais excipientes ©u diluentes farmaceu ticamente aceitáveis que sejam apropriados para as utilizações acima referidas e tenham uma osmol-aridade -que sega compatível com os fluidos fisiológicos» As composições farmacêuticas podem compreender excipientes- farmaceuticamente aceitáveis correntes, tais como diluentes, aglutinantes, aromatizastes, corantes, con servantes e desintegrantes, de acordo com a prática farmacêutica- habitual, de forma conhecida para -os especialistas na formulação- de composições com gangliõsidos.' para utilização local de verão ser consideradas composições na forma de ^sprays®, tais como sprays*’ nasais, cremes ou unguentos para uso tópico, ou emplastros convenientemente tratados para administração intracu tânea.» As composições da invenção podem ser administradas ao-- ho mem ©u aos animais®
Os derivados d® gangliõsidos de acordo com a invenção podem estar presentes nas composições farmaceutj. cas como © único ingrediente activo ou em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente aotivos.
As composições contêm de preferência de 0,01¾ a 10% do componente acfciv© para soluções, “sprays®, poma- 27
das e ©remes, © entre .1% e.' 100% e de preferência entre 5% e 50% d© composto activ© para composições na forma sólida, As doses a serem administradas dependem da. prescrição, do efeito desejado- e da via escolhida para admixiistração» . &&£& niasi aplicação terapêutica, ou possivelmente apenas preventiva, por via parentêrica, as doses variam de preferência entre 0,05 mg @ 10 mg da substância activa por kg de peso- corporal e por dia © especialmente entre 0,05. e 2 mg por kg de peso corporal e pôr dia»
Ainda um -outro ©bject© da invenção- refe re-se a um processo para © tratamento de patologias do sistema nervoso, tanto patologias, do sistema nervoso- central como· pato* logias do sistema nervoso periférico-. W aspecto interessanteda invenção refere—se a um método para © tratamento de patologias associadas a lesões de neuronlos, especialmente hipoxia-ijB quémia,- hipoglicémia, epilepsia, traumas, envelhecimento cerebral, doenças neurodegenerativas crónicas e tossico-infecciosas, A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos não- limitativos.
Exemplo 1;
lô g do éster interno- (6,6 mmol) de GES^ são- dissolvidos em 100 ml de- piridina anidra, A esta solução adicionam-se 3,2 g de ©loxldrat© de éster metíllco de (l)-glici na (Ssl) e 5 ml de trietilamina. Deixa-se reagir a 40^C durante 24. horas.,
A solução e seca e é junta a 50 ml de solução- de carbonato- de sadio 0,01 >1» deixa-se repousar uma hora a 60@C« A solução é depois dialisada contra 5 volumes de agua destilada.
A solução é seça © cromatografada por uma coluna de sílica-gel eluindo-se com cloroformio/metanol/HgO 60/35/8 para eliminar © não xeagido··Rendiment© do produto secos 4,5 g.
A cromtografi® por sílica-gel, utilizando com© dissolvente elo xofoxmio/metanol/CaGlg 0,3% (60®35s8) mostra que © produto e-a amida de gllcina do gangliésid© com valor Bi 0,42 .
0,4).
g d© éster-interno (6,6 mmol) de são dissolvidos e® 100 ml. de piridina anidra. A esta soluçã© adicionam-se 4,5 g de cloridrato do éster metálico de L^alanina (Ssl) e. 5- ml de trletilamina» Beirasse reagir a. 40©C durante 24 horas·
1©/® ^S>£
3s
g do- ester interno (6,6 amiol) de GK^
são dissolvidos em 100 ml de plridina anidra. A este solução adicionam-se 5 g de closidrat©· de r-winobutirato- de metil© (5s 1) e 5 mi de trietllamina»- Deina-se reagir a 40©C durante 24 horas.
Eagemplo 5g g d© éster interno (S,G mmol) de GK^ são dissolvidos em 100' ml de piridina anidra* A esta solução adicionam-se 3,9 g de A-cisteina. (Ssl) e 5 ml de.trietilamina. Oeina-se reagir a 40©C durante 24 horas·* A solução é filtrada para eliminar a cisteina não reagida e depois e seca»
A soluça© ê cromatôgrafada através- de uma coluna de sílica-gel eluindo-se com cloroforaio/metanol/H^® ¢0/35/8 para eliminar o -@â^ não reagido.
Rendimento de produto· secog -4,5 -g.
A cromatografia por sílica-gel utilizando com© dissolvente ciorofõmio/metanol/CaClg 8,3%·. (¢8/35/8) mostra que o produto Ó a amida de L-cisteina do gangliosldo com valor M ~ 8,31 8¾ - 8,4),.-
Enemplo ffs .
Sa 10 ml de -ãgua/tetrahidroferano 1?3, mantido a pH 4,7.com MC1 -0-,1 ® em condições- de pi -controlado, dissolvem-se por -esta ordem-os seguintes compostos g 508 mg (3,9
nopropil) -3-etilcarbôdiimida. A reacção é realizada, à teraperatu ra ambiente durante 4 horas. Por fim o produto bruto é seco- em vácuo, ê tratado com 10 ml de solução 1 N de carbonato de sódio a 70©C durante .24 horas, ® dialisado contra água destilada e & de novo seco em vácuo. A purificação- final ê realizada por cro« matografia através de sílica-gel., eluindo-se com uma mistura de clorofõrmio/metanol/ãgua O s 35 ? © *
Rendimento em produto secos 85 mg (23% do valor teórico)».
A cromatografía por sílica-gel, utilizando cora© dissolvente cio rofórmio/metanol/CaCl^ 0,3% (50? 42:11) mostra que o produto é a arnida de taurina do gangliõsido GEL. com. valor Rf = 0,53 -
0,43)o
Exemplo 7g
Composições farmacêuticas em solução pa ra injecção
Composição nQ. 1 - uma ampola de 2 ml contêm:
substância activa5 mg cloreto de sódio16 mg tampão de citrato pS € em água para injecçãc
q.b* até2 ml
Composição ne. 2 - uma ampola de 2 ml contêms substância activa Sô mg cloreto de sódio ' 16 mg tampão de citrato pH 6 em agua para ingecçã©
q.b* até2 ml.
Composição ns» 3 - um frasco de 4 ml contêm:
substância activa 100mg cloreto de sódio 32mg tampão de citrato pS β em agua para injecções
q.be até 4ml»
Exemplo 8:
Composições farmacêuticas preparadas em frascos gêmeos
As composições ilustradas nestes exem* pios são preparadas em frascos gémeos* O le frasco contãa a subs tância activa na forma de um pó- liofilizadó em quantidade que
-31 pode variar entre 10% e 9-0% em peso, coajuntamente com um exci plante farmaceuticamente aceitável, com glicina ou manitol. Ô segundo frasco contém o dissolvente, como uma solução de cloro to de sódio e um tampão de citrato.
Sistema ne.» 1 a, um frasco liofilisado de 2 ml contéms substância activa 5mg glicina 30mg
b. uma ampola de dissolvente de 2 ml contéms cloreto de sódio 16iag tampão -de citrato em água para injecção q.b. até 2ml
Sistema nu, 2
a. um frasco liofilisado de 3 ml contém?
substancia activa 50mg glicina 25mg
b. uma ampola de dissolvente de 3 ml contéms cloreto de sódio 24mg tampão de citrato em água para injecção- q.b. até - 3ml
Sistema 3
a. um frasco liofilizado de 5 ml conterns substância activa
150 mg
-glicina50 mg
b. uma ampola de dissolvente de 4 ml ©cmtéms cloreto de sódio32 mg tampão de citrato- em água para injecção q*b. até 4 ml.
Claims (3)
- Derivado d® gangliósid© constituído por w gangliósido básico, natural, ©u semi-sintetic©, caraeterizado por © grupo carboxilo na parte siálica do referido gangliosido natural ou semi-sintêtic© estar convertido numa carboMlamida com um- affiinoãcido alifâtico- possuindo wa função ácido- carboxílico ou sulfonico, e ©s seus sais.-
- 2& —Gangliosid© de- acordo cosi a reivindicação 1, caracterizad© por © gangliosido .saiii-sintõticc ser escolhido d© grupo- constituído por N-acil-N-liso-gangliósidos, Ν’* -ucil-N'’-liso-gangliosidos e N.,N e-diacil-NiIN’-di-liso-gangliósi dos nos quais os grupos N-acilo e N#-acilo são iguais ©u diferentes e cada um- ê uma parte de. um ácido a-lifático eveatualmente substituído.- 3© -Gangliõsid© de acordo- com a reivindicação 2ff caracterizad© por o ácido alifático eventualmente substi tuído compreender 1 a 24 átomos de cabbono*- 4ã -Derivado de gangliôsido- de acordo coia a reivindicação 1, caracterizad© por o gangliôsido natural básico ser obtido de tecidos e de órgãos do sistema, nervoso numa forma purificada..- 5© — ! Derivado- de gangliósido de acorde- com a reivindicação 4, caracterizad© por © gangliósido natural básico conter ura oligossacarídeo formado por m máximo de 4 resíduos hexose ou N-acetilhexoseamina, estando pelo menos um resíduo he xose presente, e por esta parte sacarídeo ser unitária*Derivado de gangliõsido de acordo- com a reivindicação caracterizad©· por o -gangliosido ser escolhido do grupo constituído pelos gangliõsidos GB^, gangliõsidos GB^, GDia ? ^®ib e ^Xb*Derivado de gangliõsido de acordo com a reivindicação 2, -caracterizado por o componente gangliõsido semi-sintêtico básico ser um N-acil-N-liso-gangliôsido no qual o grupo asilo é derivado de. um ácido alifatico eventualmente subs tituído com 12 a 22 átomos de carbono*Derivado de -gangliósido de acordo com a reivindicação 7, caracterizado- por o grupo asilo· ser-derivado de ácido palmítico, de ácido esteárico, de ácido- lãurico, de ácido mirístico, ou de um correspondente -ácido insaturado.ga:Derivado de gangliõsido de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o grupo asilo ser derivado de um acido carboxílicô alifatico com 2 a 10 átomos de carbono»- 10a Derivado de gangliõsido de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o gangliõsido semi-sintêtico básico ser um N*-acil“N*-liso-gangliõsid® no qual, o grupo N'~-acilo é derivado de- um ácido- com 12 a 22 átomos de carbono* * llã Derivado de gangliõsido de acordo com a reivindicação iÔr caracterizado por o grupo adio ser derivado do ácido palmíticó* do ácido· esteáriçá, do ácido laurico, do ácido mirístíco -ou de w correspondente ácido insaturado»- 12§ Derivado de gangliosido de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o gangliósido semi-sintêtico básico ser um NP-acil-^-liso-gangliõsido no qual o grupo acilo e derivado de ácidos çarboxilicos alifãticos com 2 a 16 átomos de carbono.- 13S “Derivado de gangliosido de acordo com qualquer das reivindicações 7 a 12* earacterizado por o grupo acilo ser substituído por 2 unidades polares, sendo as referidas unidades polares iguais ou diferentes, ** 14§- —Derivado de gangliosido de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por as unidades polares serem escolhidas do grupo que consiste em átomos de cloro, de bromo e de fluor, grupos hidrorilo livres* grupos hidroxilo esterifiçados ou eterifiçados* grupos amino livres e grupos amino raono ou dialquilados.- 158 Derivado de gangliosido de acordo com a • reivindicação 2* caracterizado por o gangliosido semi-sintêtico- básico ser um j®,N’-di-acil-N/Bíu-di-liso-gangliõsido no qual os grupos acilo são derivados de-ácidos alifáticas- eventualmente substituídos, iguais ou diferentes, com 1 a 24 átomos de carbono.-=· 16 BDerivado de gangliosido de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por pelo menos um dos grupos acilo ser derivado de um ácido álifãtico superior com 12 a 22 átomos de carbono.- 17® -Derivado de gangliõsido de acordo com a reivindicação 16, caracterizado- por pelo menos um- dos grupos acilo- ser derivado de ácido palbaítico, ácido esteárico, acido lãuricQ, ácidõ mirístico ou de um correspondente ácido insatura do.- 18® -Derivado de gangliosido de acordo çom a reivindicação 15, caracterizado por pelo menos um dos grupos acilo ser derivado de um ácido alifático com 2 a 10 átomos de carbono.·». ig® <—Derivado de gangliõsido de acordo com qualquer das reivindicações 15 a 18, caracterisado por pelo menos um dos ácidos alifãticcs estar substituído por duas unidades polares.w JítôãDerivado de gangliõsido de acordo com . qualquer das reivindicações 1 a 19, caracterisado por a carbo* xilamida ser derivada de um aminoácido alifãtico com uma funçãoDerivado de gangliõsido de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por ser derivado de um aminoãci do no qual a função amino e primária ou secundária.— 22â- ™Derivado de. gangliosido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ©minoãcido alif ático ser um L-amirioãcido dê ocorrência, natural.- 23B Derivado de gangliõsido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o aminoãcido alifâtico ser escolhido do grupo constituído por glicina, alanina, serina, cisteina, cistina, valina, nor-valinar leucina, isoleucina, fenilalanina, tixosina, diiodotirosina., triptofano, histidina, acido oC-aminobutírico, metionina, nor-Ieucína, arginina, ornitina,. lisina, ácido aspãrtico., aspargina, ácido glutâmico, acido ©xiglufcâmico, glutamin®, diossifenilalanina, treonina e acido ^-aminobutírico.— 24 B ~Derivado de gangliõsido de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19> caracterizado por a carboxilamlda ser derivada de um aminoãcido alifâtico com uma função ácido sulfonico.- 25§- Derivado de gangliosido de acordo- com a reivindicação 24, caracterizado por ser derivado de um aminoãci do escolhido do grupo constituído por taurina, ácido cisteico e ácido homocisteico..- 26a -Derivado de gangliósido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o aminoãcido ser escolhido do grupo constituído por glicina, alanina, serina, valina, leucina, ácido tf- e jf-aminobutírico, Soído aspãrtico, ácido glutamínico-, e no qual o componente galgliõsido básico é escolhido ®2' ®Ia’-GalNâc è <3Tlc* „ 27ê-Derivado de gangliôsido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o aminoãcido ser escolhido do grupo constituído por glicina, alanina, serina, valina, leucina, ácido tf - e Jp-aminobutiricQ, ácido· aspártico e acido glu tâmico, e no qual o componente gangliôsido ê escolhido do grupo constituído- por GK^, GDla, ®ib ® ^$lb*- 28® -Derivado de gangliôsido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o aminoácidó ser escolhido do grupo constituído por glicina, alanina, serina, valina, leucina, ácido tf - e f-amino-butírico, ácido aspãrtic© e ácido glutâmico, e no qual o componente gangliôsido ê um gangliôsido serai-sintêtico^ escolhido do grupo -constituído· por N-acil-N-liso -gangliôsidos, nos quais os- grupos N-acilo sã© derivados de áci dos alifãticos eventualmente substituídas. com 1 a 24 átomos de carbono, de preferência com 12 a 22 átomos de carbono* « 2‘S —Derivado de gangliôsido de acordo- com a . reivindicação 1, caracterizado por o aminoãcido- ser escolhido- do grupo constituído por glioina, alanina,. serina, valina, leu- 3g - cina, ácido- <X- e jf-amino-butírico, ácido- aspãrtiço e ácido glutamínico, e no qual o- componente gangliõsido e escolhido de N*-acil-N’-lis0-gangliôsidos nos quais os grupos Ν’-acilo sao derivados de ácidos alifãticos eventualmente substituídos com 1 a 24 átomos de carbono, de preferência com 12 a 22 átomos de carbono.
- 3Câ Derivado de gangliõsido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o aminoãcido ser escolhido do grupo- constituído por glicina, alanina, serina, valina, leucina, ácido tX- © «^aminó-butírico, acido aspãrtico e. ácido glutâmico, e no qual o componente gangliõsido é ura N,N*-diacil-Nr^-di-liso-gangliôsido no qual os grupos, acilo são derivados de ácidos alifãticos eventualmente substituídos, iguais ou dife rentes, cem 1 a. 24 átomos de carbono, de preferência com 12 a 22 átomos de carbono.Derivado de gangliõsido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser escolhido do grupo constituído pela amida de glicina do gangliõsido GK^, a amida de L-alanina d© gangliõsido- G®^, a amida de it-serina do· -gangliõsido G®^, a amida de ácido f-aminobutxrico do gangliõsido G®^ e a amida de L-cisteína do gangliõsido «a **Derivado de gangliõsido· de acordo cont a reivindicação 1, caracterizado por ser escolhido d© grupo constituído pela amida de taurina do gangliõsido- G®^, a amida de ácido cisteico do gangliõsido G®^, e a amida do ácido homocis- 33ã 1*- 330 Derivado de gangliósido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser escolhido do grupo constituído· pela amida de glicina de B-lauroil-N-liso GK^, a arnida de glicina de M-estearoil**N-llso GM^, a. arnida de L-alanina de Ní-oleil-N-liso a arnida de i-alanina de SS-palmitoil-N-lis© ®lp a amida de L-serina de N-acetil-N-liso GB^, a amida de áci do y-aminobutirico de N-propionil-N^iiso GB^, a. amida de L-cis teina de N-valeril-K-liso GM^, a amida. de glicina de N*-lauroil -K' -liso GB^, a amida de glicina de Ns-estearail-N’”lisó GM^, a amida de L-alanina de S*—oleil-K*-liso GM^, a amida de L-alania amida de 1-serina de SP-acea amida de ácido ^-aminobutírico de ®*-propio a amida de. L-cisteina de N*-valeril-N’**liso a amida de -glicina de Κ,Ν’-άϋηηζοϋ-Η,Ν’-άί-ΙίΒο GM^? a a amida a amida de L-aia nina de .N,N’'-di-pa2mitoil’“N-,B’“di-lisô GB^, a amida de L-serina de NfN*-.diacetil-N,S9-di-liso GB^,- a amida de ácido y-aminobutírico de. N,»*-dipropionXl-N,N***di-liso GM^, a amida de L-cisteina de N,N<-.divaleril-H,.N’i-di-lise GB^, a amida de taurina deS-acetil-N-liso GM^., a amida de taurina de N#—lauril-N^-liso GB^., a amida de taurina de 33,Κ*-άίο1β11-Η,Ν*-ά1-ϋεο GM^, a ami da de ácido cisteico de ϊϊ-pròpionil-K-liso GB^, a .amida de ácido cisteico de ®’-estearoil-S**lisO GM^, e a amida de ácido eis teico de H,N'-diralerll-N,lS«-di-liSO 6^.na de l^-palmitoil-N^-liso ti 1-N' -liso GKp nil-B*-liso Gfê^, asaida de glicina de N.?N*-diestearoil”N,Mr”di-liSò GM^, de L-alanina de N,S*-dioieil-iãffNff-di-lis034δ·Sais terapeuticamente aceitáveis dos compostos da reivindicação 1«Sais de acordo com a reivindicação 34, caracterizádos por serem escolhidos do grupo constituído pelos sais de metais, sais de metais alcalinos e de metais alcalino- 40 terrosos, e sais cora bases -orgânicos*- 35B - jgais de acordo com a reivindicação 34, caracterizadós por serem escolhidos.do grupo constituído- por sais de adição de ácido.„ 3,7¾ - Sais de acordo com a reivindicação 36, caructerizados por serem escolhidos d© grupó-; de sais preparados a partir de ácidos inorgânicos* processo para a preparação de carboxilarnidas de acordo com a reivindicação· 1,'caracterizado por se fa zer reagir um gangliSsido, ou um dos seus derivados semi-sintéticos, com o aiainoácido correspondente ao -grupo- amida que se pretende introduzir, ou com um dos seus derivados reactivos, de forma conhecida por si*- 39® *-processo de- acordo com a reivindicação 38, caracterizado por se fazer reagir um éster interno de um gangliésido, ou um dos seus -derivados semi-sinteticos, com o aminoãcid© correspondente ao grupo amida que se pretende introduzir.Processo de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por se fazer reagir um éster de carboxi do gangliõsid© ou de um dos seus derivados semi-sintéticos, com o aminoãcido correspondente ao grupo- amida a ser introduzido.41a Processo de acordo com a reivindicação 38 f caracterizado por se fazer reagir um gangliõsido ou um dos seus derivados semi-sinteticos, com o aminoãcido· correspondente ao grupo amida que se pretende introduzir, -estando a função áci do carboxílico ou sulfonico no referido aminoãcido bloqueada.- 42§Processo· de acordo com qualquer das rei vindicaçÕes 38 a 40, caracterizado por os produtos obtidos serem convertidos- nos seus sais com metais ou bases orgânicas, ou nos seus sais de adição de acido, de forma conhecida por si.- 43> Carboxilamidas. de acordo com a reivindi cação 1, para utilização em terapia, - <·<► 44© “Composição farmacêutica caracterizada por compreender como, ingrediente activo um derivado de gangliõsido constituído por um gangliõsido natural ou. semi-sintético, cujo grupo carboxil© na parte siãlica do referido gangliosido natural ou semi-sintético está convertida numa carboxilamida çom um aminoácido- alifático possuindo uma função ácido carbosílico ou sulfõnico, ou um seu sal, em combinação com um excipien te terapeuticamente aceitável.-.45© Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 44, caracterizadas por o gangliõsido natural ser obtido a partir de tecidos e órgãos d© sistema nervoso numa forma purificada.42 » 46® - .'Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicarão 44, caracterizadas por o gangliõsido semi-siutê tico ser escolhido- do grupo constituído por - N-acil-N-liso-gangliósidos, lV~açil-N*~liso-gangliÓsldcs e NfN*diacH-NrN**âi— -liso-gangliçsidos nos quais os grupos N-acil© e N’-asilo são iguais ou diferentes e cada um representa uma parte de um acido alifático eventualmente substituído*· : A requerente· reivindica a prioridade do pedido italiano NS, PD91AO0Ô139 apresentado na Itália em 01 de Agosto de 1991»
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