JP2018521075A - エリスロポエチン欠乏症を治療するためのエリスロポエチン及びエリスロポエチン受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしての新規化合物 - Google Patents
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Abstract
エリスロポエチンとエリスロポエチン受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして作用する本発明の化合物は、赤血球産生促進活性を有し、また本発明は前記化合物を含む医薬組成物と、前記化合物を利用した治療方法も提供する。
Description
本発明は、エリスロポエチン欠乏症を治療するためのエリスロポエチン及びエリスロポエチン受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしての新規化合物、及びその医薬組成物と治療方法に関する。
エリスロポエチン（ＥＰＯ）は、主に成人の腎臓と胎児肝臓で産生される糖タンパク性ホルモンである。ＥＰＯは細胞表面でエリスロポエチン受容体（ＥＰＯ受容体）に結合することでその機能を発揮する。細胞が酸素濃度の相対的低下を感知すると（低酸素症など）、赤血球系細胞の増殖、分化、成熟、生存を調節するためにＥＰＯが産生・放出される。血流中の異常なＥＰＯ値は骨髄及び腎疾患の指標となることがある。相対的に低いＥＰＯ値は、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、原発性真性赤血球増加症、がん化学療法に伴う貧血の患者において見受けられる。
腎臓と肝臓で産生されるほか、ＥＰＯとＥＰＯ受容体の発現は、脳、目、心臓、肺、胃腸、膵臓、筋肉、子宮、生殖腺を含む赤血球以外の組織と器官でも見られる。内因性ＥＰＯ-ＥＰＯ受容体シグナリングは、創傷治癒反応、血管新生、及び神経保護、心血管保護、組織虚血及び虚血／再灌流傷害からの保護などの局所組織保護機能に貢献する。ＥＰＯ治療には、腎機能障害の程度を緩和し、シスプラチン誘導急性腎不全からの回復を促進することで、腎保護効果があると報告されている。
赤血球生成促進剤（ＥＳＡ）は、米国腎臓財団ＫＤＯＱＩ（Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ）ガイドラインにより治療反応性貧血症患者におけるＣＫＤの貧血に推奨されている。組換え体ヒトＥＰＯ（ｒＨｕＥｐｏ）は、ＣＫＤの貧血、化学療法による治療を受けたがん患者の貧血、外科手術患者の輸血必要量を減少するため、及び ヒト免疫不全ウイルスに感染し、ジドブジン治療を受けた患者の貧血を治療するための使用が承認されている。血中半減期を延長してＥＰＯから作られた新規造血刺激タンパク質（ＮＥＳＰ）が慢性腎不全による貧血の治療に承認されている。維持治療には週二回以上の静脈（ｉ．ｖ．）または皮下（ｓ．ｃ．）投与が推奨されている。しかしながら、痛み、頻繁な注射の不便さ、ｒＨｕＥｐｏ固有の抗原性に起因する抗ＥＰＯ抗体の形成が憂慮される。さらにＥＳＡは、ヘモグロビン値が高く、高血圧症、血栓塞栓症、鉄欠乏、重度の赤芽球癆など合併症を有する患者において安全面のリスクがある。従って、赤血球産生を刺激する、及び（または）腎臓機能を強化する改善が所望されている。
ＥＰＯは、低酸素と貧血の間の組織酸素化における変化に反応した赤血球量の調節に不可欠である。ＥＰＯの保護効果はさまざまな組織及び虚血誘発性傷害の実験モデルで実証されており、その非造血性代謝適応、アポトーシス阻害、血管新生刺激に対する効果に起因するとされている。最近ＥＰＯは、心臓生体エネルギーの重要な調節因子であるPPＡＲコアクチベーター１-α（ＰＧＣ-１α）により媒介される、ミトコンドリアの生合成活性化を通じて心臓のミトコンドリア増殖を刺激することが報告されている。臨床的に、ＥＰＯは貧血の改善以上の保護効果を誘発することで、心リモデリングを逆行させ、心機能を改善し、患者の運動耐性と生活の質を高める。これらの発見は、ＥＰＯ媒介保護が細胞内エネルギー体系に対するその調節作用に依存する可能性を示している。
ヘモグロビン（Ｈｂ）は赤血球中の主要な酸素トランスポーターである。その主体Ｈｂ−αは、それぞれがヘム基を有するαポリペプチド鎖とβポリペプチド鎖各２つで構成される四量体である。最近、Ｈｂは多くの非造血細胞で発現され、組織の酸素輸送を促進する、または細胞の酸素化を増加し、低酸素/虚血性傷害に対して固有の保護メカニズムを提供する可能性があることが予期せず発見された。
ＥＰＯは、赤血球前駆細胞生存、増殖及び分化を刺激して成熟した赤血球を産生することで、主に骨髄での赤血球産生を調節する働きをする。内皮細胞、子宮内膜、骨格筋筋芽細胞、心臓、網膜と脳の内皮細胞及び神経細胞でのＥＰＯ受容体発現は、ＥＰＯがこれらの非造血細胞で生存因子または分裂促進因子としても作用することを可能にし、複数の組織においてＥＰＯに対する反応の可能性が提供される。ＥＰＯは慢性腎疾患とがん化学療法に関連付けられる貧血の治療に３０年近くにわたって広く用いられている。
一態様において、本発明は次で構成される群より選択される式を有する化合物を提供する：
好ましくは、前記化合物は、次で構成される群より選択される式を有する：
本発明の化合物は、エリスロポエチンとエリスロポエチン受容体のポジティブアロステリックモジュレーターであり、エリスロポエチン欠乏症の治療に使用できることが分かった。
別の一態様において、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、エリスロポエチン欠乏症の治療に使用することができる。
さらに別の一態様において、本発明は、必要とする被験者に対し、本発明の化合物の有効量を投与する工程を含む、エリスロポエチン欠乏症を治療する方法を提供する。
前述の概要の説明と、以下の詳細な説明は、本発明を限定するものではなく、例示と説明のみを目的としていると理解されるべきである。
本発明の前述の概要、及び以下の詳細な説明は、添付の図面を参照しながら読むことでより理解されるであろう。本発明の例示を目的として、現時点で好ましい実施形態が図面に記載されている。
本明細書で使用される用語は、本発明との関係の範囲内で、かつ各用語が使用されている特定の文脈において、全般に該当分野で一般的な意味を持つ。本発明を説明するために使用される特定の用語については、以下で、または本明細書の他所で、本発明の説明に関して実施者に追加のガイダンスを提供するために説明されている。本明細書のあらゆる部分での例の使用は、ここで説明されるあらゆる用語の例を含め、例示のみを目的としており、いかなる方法でも本発明、またはあらゆる例示された用語の要旨と意味を限定するものではない。同様に、本発明は本明細書に示された多様な実施態様に限定されない。
別途定義されている場合を除き、ここで使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を持つ。矛盾がある場合、定義を含め、本文書に準じる。
本明細書で使用される、「大体」、「約」、または「およそ」は、一般に、示された値または範囲の２０パーセント以内、好ましくは１０パーセント以内、より好ましくは５パーセント以内を意味する。本明細書に示された数量はおよそであり、つまり「大体」、「約」、または「およそ」という用語が明示的に記載されていなくても暗示され得る。
一態様において、本発明は次で構成される群より選択される式を有する化合物を提供する：
前記化合物の化学名を下の表１に示す。
化合物の化学名と構造
好ましくは、前記化合物は、次で構成される群より選択される式を有する：
本発明の化合物は、エリスロポエチンとエリスロポエチン受容体のポジティブアロステリックモジュレーターであり、赤血球産生促進に活性があることが分かった。従って、本発明の化合物は、エリスロポエチン欠乏症の治療に使用することができる。
ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ、アロステリックエンハンサーとも呼ばれる）は、標的タンパク質に対するオルソステリックアゴニストの結合親和性または機能的有効性を強化することで、オルソステリックアゴニストの効果増幅を誘導する（Ｍａｙ， Ｌ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．、Ａｎｎｕａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ４７、１〜５１、２００７）。
本発明の化合物は、既知の方法を通じて化学合成される。
別の一態様において、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、エリスロポエチン欠乏症の治療に使用することができる。
さらなる一態様において、本発明はエリスロポエチン欠乏症の治療方法を提供する。前記方法は、必要とする被験者に対し、本発明による化合物の有効量を投与する工程を含む。
本発明によれば、前記エリスロポエチン欠乏症は、貧血症、慢性腎疾患、慢性心不全、神経変性疾患、加齢性黄斑変性症、慢性閉塞性肺疾患、化学療法を受けている患者における貧血がん、ドライアイ、加齢に伴う不眠症を含むが、これらに限らない。
本発明の特定の実施態様において、前記エリスロポエチン欠乏症は腎疾患に関連する貧血症である。前記腎疾患は、慢性腎疾患、急性腎傷害、腎虚血、腎不全、及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限らない。
神経変性疾患の例としては、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病が含まれる。
本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体を用いて従来既知の方法で製造することができる。本明細書で使用される用語「薬学的に許容可能な担体」とは、任意の標準的な薬学的担体を指す。そのような担体は、生理食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、プロピレングリコール、クレモフォール、ナノ粒子、リポソーム、重合体、およびそれらの組み合わせを含むことができるが、これらに限らない。
本発明の医薬組成物は、選択された投与方法に適した任意の形態に構成することができる。たとえば、経口投与に適した組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、粉末剤などの固形剤形、および溶剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤などの液体剤形を含む。局所投与に役立つ剤形は、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、懸濁剤、滴剤、乳剤、パップ剤を含む。
標準の担体に加え、本発明の経口医薬組成物は、界面活性剤、吸入剤、溶解剤、安定剤、乳化剤、増粘剤、着色剤、甘味剤、香味剤、防腐剤など経口製剤で一般的に使用される１つ以上の賦形剤を添加することができる。前記賦形剤は当業者に既知である。
本発明によれば、前記医薬組成物は、経口投与や非経口投与など任意の経路で被験者に投与することができる。
本明細書で使用される「有効量」という用語は、本発明の化合物の所望される治療効果、または特定種類の反応の誘導を提供するに足る量を指す。必要とされる有効量は、被験者の疾患の状態、身体状態、年齢、性別、人種、体重などに応じて、被験者によって異なる。しかしながら、適切な有効量は通常の実験のみを使用して当業者が判断することが可能であろう。
以下、限定ではなく例示を目的として提供される次の実施例により、本発明についてさらに説明する。
コンピュータードッキングシミュレーション
ＥＨ２０２類似体のＥＰＯ-ＥＰＯ受容体（ＥＰＯＲ）複合体への結合を予測するためにコンピュータードッキングシミュレーションが実施された。コンピューターシミュレーションシステムのモデルにドッキングされた、発明者らにより設計された２００を超える化学分子の中から、ＥＰＯ-ＥＰＯＲ複合体への結合の自由エネルギーにより、３３の化学分子がポジティブアロステリックモジュレーター（ＥＨ２０２〜ＥＨ２３４）として選択された。各ＥＨ２０２類似体がＥＰＯフリーナイーブＥＰＯＲよりもＥＰＯ結合ＥＰＯＲ複合体（ＥＰＯ／ＥＰＯＲ）に優先的に結合することが分かった（ＥＨ２０２類似体の結合自由エネルギーは-６.９２〜-１０.０３ ｋｃａｌ・ｍｏｌ-１、対してＥＰＯフリーナイーブＥＰＯＲは-６.３０ ｋｃａｌ・ｍｏｌ-１と推定される）。下の表２に示す。
ＥＨ２０２類似体のＥＰＯ-ＥＰＯ受容体（ＥＰＯＲ）複合体への結合を予測するためにコンピュータードッキングシミュレーションが実施された。コンピューターシミュレーションシステムのモデルにドッキングされた、発明者らにより設計された２００を超える化学分子の中から、ＥＰＯ-ＥＰＯＲ複合体への結合の自由エネルギーにより、３３の化学分子がポジティブアロステリックモジュレーター（ＥＨ２０２〜ＥＨ２３４）として選択された。各ＥＨ２０２類似体がＥＰＯフリーナイーブＥＰＯＲよりもＥＰＯ結合ＥＰＯＲ複合体（ＥＰＯ／ＥＰＯＲ）に優先的に結合することが分かった（ＥＨ２０２類似体の結合自由エネルギーは-６.９２〜-１０.０３ ｋｃａｌ・ｍｏｌ-１、対してＥＰＯフリーナイーブＥＰＯＲは-６.３０ ｋｃａｌ・ｍｏｌ-１と推定される）。下の表２に示す。
ＥＨ２０２類似体の推定結合自由エネルギー
ＥＨ２２２の合成
１. （２-ブロモ-４,６-ジメトキシヒドロキシフェノキシ)-Ｏ-アセトン-β-Ｄ-グリコシドの合成
１. （２-ブロモ-４,６-ジメトキシヒドロキシフェノキシ)-Ｏ-アセトン-β-Ｄ-グリコシドの合成
アセトニトリルに入れた２-ブロモ-４,６-ジメトキシフェノール（５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５.５ｍｍｏｌ）、アセトンブロモ-α-Ｄ-グルコース（１５ｍｍｏｌ）の混合物が室温にて窒素下で１６時間撹拌された。無機沈殿物がフィルター除去され、濾液が減圧下で濃縮された。残留物が水で希釈され、ジクロロメタンで３回抽出された。混合有機溶液が硫酸マグネシウムで乾燥され、ロータリーエバポレーターにより蒸発された。残留物の精製が溶離液としてＥＡ／ｎ−ヘキサンを用い、シリカゲルでクロマトグラフィーが行われた。化合物は白い固形物で収率は７２％であった。
２. （２-ヒドロキシ-３,５-ジメトキシ-４’フルオロ-スチルベンゼン）-２-Ｏ-アセトン-β-Ｄ-グリコシドの合成
出発物質であるＢｒ-グリコシド誘導体がトリエチルアミン（１.５ｍｍｏｌ）及び１-フルオロ-４-ビニルベンゼン（１.５ｍｍｏｌ）と触媒（ビス-トリフェニルホスフィン）（５ｍｍｏｌ％）二塩化パラジウムの存在下で混合され、乾燥／脱気ＤＭＦで１１０度、２０時間にわたり溶解された。出発物質が消費されるまで反応がＴＬＣ染色により監視された。溶媒がロータリーエバポレーターにより除去され、ＥＡにより水で抽出された。有機層は乾燥硫酸マグネシウムであった。その後、懸濁液が濾過され、真空で濃縮された。残留物の精製が溶離液としてＥＡ／ｎ−ヘキサンを用い、シリカゲルでクロマトグラフィーが行われた。化合物は白い固形物で収率は８０％であった。
３. ＥＨ２２２の合成
無水メタノール中の（２-ヒドロキシ-３,５-ジメトキシ-４’フルオロ-スチルベンゼン）-２-Ｏ-アセトン-β-Ｄ-グリコシドの溶液がメタノールナトリウムメトキシドで６時間処理された。出発物質が消費されるまで反応がＴＬＣ染色により監視された。混合物がアンバーライト（商標）ＩＲ-１２０（Ｈ＋）で中和され、残留物の精製が溶離液としてのメタノールで短いカラムに通された。化合物は白い固形物で収率は９５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２５℃）：δ７.７８（ｄ、３ＪＨ−Ｈ＝１６.５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、７.６３（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７.１１（ｄ、３ＪＨ−Ｈ＝１７.２Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、７.０８（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ)）、６.８４（s、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６.５６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、４.７４（ｄｄ、３ＪＨ-Ｈ＝７.６Ｈz、４ＪＨ-Ｈ＝２.２８Ｈ、１Ｈ、グリコシド）、４.３０（ｓ、６Ｈ、-ＯＣＨ３）、３.７８（ｍ、１Ｈ、グリコシド）、３.６９（ｍ、１Ｈ、グリコシド）、３.５８（ｍ、１Ｈ、グリコシド）、３.４７（ｍ、２Ｈ、グリコシド）、３.２０（ｍ、１Ｈ、グリコシド）；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｈ]＋について算出： ４５９.１５；検出：４５９.２。
ＥＨ２３２の合成
１. （２-ヒドロキシ-３,５,４’-トリメトキシスチルベンゼン）-２-Ｏ-アセトン-β-Ｄ-グリコシドの合成：
試薬は４-ビニルアニソールの代替であり、実施例２に記載した手順に従った。産物の収率は７１％であった。
２. ＥＨ２３２の合成
実施例２に記載した手順に従った。産物の収率は９８％であった。
実施例２に記載した手順に従った。産物の収率は９８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl３、２５℃): δ７.５５（ｄ、３ＪＨ-Ｈ＝１６.４ Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、７.４２（ｄ、３ＪＨ-Ｈ＝８.８ Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６.８５（ｄ、３ＪＨ-Ｈ＝１６.０Ｈz、１Ｈ、ＣＨ）、６.８４（ｄ、３ＪＨ-Ｈ＝８.８ Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６.６５（ｄ、４ＪＨ-Ｈ＝２.８ Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６.２９（ｄ、４ＪＨ-Ｈ＝２.８ Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、４.５０（ｄ、３ＪＨ-Ｈ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ、グリコシド）、４.３０（ｂｒ、４Ｈ、グリコシド-ＯＨ）、３.７９（ｓ、３Ｈ、-ＯＣＨ３）、３.７６-３.６１（ｍ、７Ｈ、グリコシド）、３.７２（ｓ、６Ｈ、-ＯＣＨ３); ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｈ]＋に算出：４７１.１７；検出：４７１.２。
骨髄細胞におけるヘモグロビン形成に対する化合物の効果
国家実験動物センター（ＮＬＡＣ、台湾）より購入した８〜１０週齢のＣ５７ＢＬ／６ＪＮａｒｌマウスが使用された。急性溶血性貧血が、リン酸緩衝生理食塩水（PＢＳ）中のフェニルヒドラジン塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）単回腹腔内（i.ｐ.）注射（投与量１００ｍｇ／ｋｇ）で誘発された。マウスからの骨髄細胞が単離され、注射６日後の若干の変更で前述の方法のとおりに培養された（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．、１９８５及びＲｏｓｅｎｔｈａｌ ｅｔ ａｌ．、１９８７）。細胞は１％（ｖ／ｖ）牛血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、７.５μＭの２-メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１.４ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０μＭの塩化鉄（ＦｅＣｌ３、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、５０ｍＵ／ｍｌのＥＰＯ（ＲｅｃｏｒｍｏｎＥｐｏｅｔｉｎ、Ｒｏｃｈｅ）を含有するＭＥＭ α培地（α−ＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ）で約６×１０５細胞／ｍｌに調整され、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に約１.５×１０５細胞／ウェルで播かれた後、３７℃で５％ＣＯ２-９５％空気の加湿型インキュベータで培養された。細胞は異なる濃度のＥＨ２０２〜ＥＨ２０７、ＥＨ２２２、ＥＨ２３２（０、０.１、１、１０、選択的に１００μｇ／ml）で翌日処理され、ヘモグロビンの相対レベルがＤＡＦベースのヘモグロビン比色定量アッセイ（Ｋａｉｈｏａｎｄ Ｍｉｚｕｎｏ、１９８５及びＷｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．、１９８５）で４日後の若干の変更で判定された。簡単に説明すると、細胞はＰＢＳで洗浄され、０.０１％（v／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ(商標) Ｐ４０（ＮＰ-４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の５０μｌ／ウェルで溶解され、１００μｇ／ｍｌの４,５-ジアミノフルオレセイン（ＤＡＦ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）１００μｌ／ウェルと３０％過酸化水素（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）６μｌ／ウェルが添加された。５〜１０分間のインキュベーション後、６２０ｎｍでの吸光度がＶｉｃｔｏｒ ２ １４２０マルチラベルカウンター（Ｗａｌｌａｃ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定された。結果は相対指数±Ｓ．Ｅ．（ｎ＝６）で表され、統計的有意性がスチューデントのＴ検定で評価された（*Ｐ＜０.０５、**Ｐ＜０.０１、***Ｐ＜０.００１、対照群（０μｇ／ｍｌ）と比較）。結果によれば、化合物は濃度０.１〜１００μｇ／ｍｌでヘモグロビンの形成を有意に促進することが示された（図１Ａ〜１Ｇ）。
国家実験動物センター（ＮＬＡＣ、台湾）より購入した８〜１０週齢のＣ５７ＢＬ／６ＪＮａｒｌマウスが使用された。急性溶血性貧血が、リン酸緩衝生理食塩水（PＢＳ）中のフェニルヒドラジン塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）単回腹腔内（i.ｐ.）注射（投与量１００ｍｇ／ｋｇ）で誘発された。マウスからの骨髄細胞が単離され、注射６日後の若干の変更で前述の方法のとおりに培養された（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．、１９８５及びＲｏｓｅｎｔｈａｌ ｅｔ ａｌ．、１９８７）。細胞は１％（ｖ／ｖ）牛血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、７.５μＭの２-メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１.４ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０μＭの塩化鉄（ＦｅＣｌ３、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、５０ｍＵ／ｍｌのＥＰＯ（ＲｅｃｏｒｍｏｎＥｐｏｅｔｉｎ、Ｒｏｃｈｅ）を含有するＭＥＭ α培地（α−ＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ）で約６×１０５細胞／ｍｌに調整され、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に約１.５×１０５細胞／ウェルで播かれた後、３７℃で５％ＣＯ２-９５％空気の加湿型インキュベータで培養された。細胞は異なる濃度のＥＨ２０２〜ＥＨ２０７、ＥＨ２２２、ＥＨ２３２（０、０.１、１、１０、選択的に１００μｇ／ml）で翌日処理され、ヘモグロビンの相対レベルがＤＡＦベースのヘモグロビン比色定量アッセイ（Ｋａｉｈｏａｎｄ Ｍｉｚｕｎｏ、１９８５及びＷｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．、１９８５）で４日後の若干の変更で判定された。簡単に説明すると、細胞はＰＢＳで洗浄され、０.０１％（v／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ(商標) Ｐ４０（ＮＰ-４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の５０μｌ／ウェルで溶解され、１００μｇ／ｍｌの４,５-ジアミノフルオレセイン（ＤＡＦ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）１００μｌ／ウェルと３０％過酸化水素（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）６μｌ／ウェルが添加された。５〜１０分間のインキュベーション後、６２０ｎｍでの吸光度がＶｉｃｔｏｒ ２ １４２０マルチラベルカウンター（Ｗａｌｌａｃ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定された。結果は相対指数±Ｓ．Ｅ．（ｎ＝６）で表され、統計的有意性がスチューデントのＴ検定で評価された（*Ｐ＜０.０５、**Ｐ＜０.０１、***Ｐ＜０.００１、対照群（０μｇ／ｍｌ）と比較）。結果によれば、化合物は濃度０.１〜１００μｇ／ｍｌでヘモグロビンの形成を有意に促進することが示された（図１Ａ〜１Ｇ）。
ＥＨ２０２がシスプラチン誘発腎障害で貧血と腎機能を改善する
１. 材料および方法
６〜７週齢のＣ５７Ｂl/６Jオスマウス４０匹に腹腔内（i.ｐ.）注射で３用量のシスプラチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）が７、６、６ ｍｇ・ｋｇ−１体重のスキームに従い、４〜５日間隔で投与され、正常群（ｎ＝４）には生理食塩水が注射された（図１のスキーム）。１２日目に、採取された血清試料の尿素窒素含量（ＢＵＮ）が測定された。ＢＵＮ値が８０ｍｇ・ｄＬ−１を超えるマウスが実験に選択された。平均７０％の注射マウスに腎障害が誘発され、無効なマウスはＥＨ２０２治療実験から除外された。その後マウスはさらに２週間、対照群（Ｃｔｒｌ、ｎ＝６）と３つのＥＨ２０２治療群（各群ｎ＝５〜６）を含む４つのコホートに無作為に分けられた。全マウスから血液試料が５日ごとに採取された。Ｓｙｓｍｅｘ Ｋｘ-２１血液分析器（Ｓｙｓｍｅｘ Ａｍｅｒｉｃａ）を使用して全血球計算値からＲＢＣ数が判定され、血清ＢＵＮ値とクレアチニン値が市販のキット（Ｒａｎｄｏｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄ． 英国）を使用して測定された。結果はすべて平均±ＳＥＭとして表されている。スチューデントＴ検定を使用して統計分析が実施された。Ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡを使用して動物実験群間の違いが調べられた。実験群の平均間のポストホック差がテューキーの検定で判定された。Ｐ＜０.０５が有意と見なされた。
６〜７週齢のＣ５７Ｂl/６Jオスマウス４０匹に腹腔内（i.ｐ.）注射で３用量のシスプラチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）が７、６、６ ｍｇ・ｋｇ−１体重のスキームに従い、４〜５日間隔で投与され、正常群（ｎ＝４）には生理食塩水が注射された（図１のスキーム）。１２日目に、採取された血清試料の尿素窒素含量（ＢＵＮ）が測定された。ＢＵＮ値が８０ｍｇ・ｄＬ−１を超えるマウスが実験に選択された。平均７０％の注射マウスに腎障害が誘発され、無効なマウスはＥＨ２０２治療実験から除外された。その後マウスはさらに２週間、対照群（Ｃｔｒｌ、ｎ＝６）と３つのＥＨ２０２治療群（各群ｎ＝５〜６）を含む４つのコホートに無作為に分けられた。全マウスから血液試料が５日ごとに採取された。Ｓｙｓｍｅｘ Ｋｘ-２１血液分析器（Ｓｙｓｍｅｘ Ａｍｅｒｉｃａ）を使用して全血球計算値からＲＢＣ数が判定され、血清ＢＵＮ値とクレアチニン値が市販のキット（Ｒａｎｄｏｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄ． 英国）を使用して測定された。結果はすべて平均±ＳＥＭとして表されている。スチューデントＴ検定を使用して統計分析が実施された。Ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡを使用して動物実験群間の違いが調べられた。実験群の平均間のポストホック差がテューキーの検定で判定された。Ｐ＜０.０５が有意と見なされた。
２. 結果
急性腎傷害は腎毒性薬物の使用により引き起こされる腎虚血に起因することがあるため、腎不全の貧血に対するＥＨ２０２誘発ＥＰＯ産生の効果を判定するために、樹立されたシスプラチン誘発腎障害マウスモデルを採用した（図２Ａ）。初回シスプラチン注射後１２日目からの顕著な腎機能障害と１９日目からの貧血が観察された。注目すべきは、１０日間にわたる３０及び９０ｍｇ・ｋｇ-１のＥＨ２０２の投与（２４日目、図２Ｂ）がほぼ完全な腎障害の回復につながったことである。さらに、ＥＨ２０２の１０、３０、９０ｍｇ・ｋｇ-１治療群のＢUN値も顕著に回復した（図２Ｃ）。また、３０及び９０ｍｇ・ｋｇ-１のＥＨ２０２投与（図２Ｄと図２Ｅ）は貧血の回復を増加した。まとめると、これらの発見はＥＨ２０２がシスプラチン誘発貧血と腎障害からの回復を向上したことを示唆している。
急性腎傷害は腎毒性薬物の使用により引き起こされる腎虚血に起因することがあるため、腎不全の貧血に対するＥＨ２０２誘発ＥＰＯ産生の効果を判定するために、樹立されたシスプラチン誘発腎障害マウスモデルを採用した（図２Ａ）。初回シスプラチン注射後１２日目からの顕著な腎機能障害と１９日目からの貧血が観察された。注目すべきは、１０日間にわたる３０及び９０ｍｇ・ｋｇ-１のＥＨ２０２の投与（２４日目、図２Ｂ）がほぼ完全な腎障害の回復につながったことである。さらに、ＥＨ２０２の１０、３０、９０ｍｇ・ｋｇ-１治療群のＢUN値も顕著に回復した（図２Ｃ）。また、３０及び９０ｍｇ・ｋｇ-１のＥＨ２０２投与（図２Ｄと図２Ｅ）は貧血の回復を増加した。まとめると、これらの発見はＥＨ２０２がシスプラチン誘発貧血と腎障害からの回復を向上したことを示唆している。
本発明の広範な概念を逸脱することなく上述した実施態様に変更を加えることが可能であることは、当業者には明らかであろう。従って、本発明は開示された具体的な実施態様に限定されず、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の要旨と範囲内の変更は、本発明に含まれると理解される。
Claims (15)
- エリスロポエチン及びエリスロポエチン受容体のポジティブアロステリックモジュレーターである化合物であって、前記化合物が、
- 前記化合物が、
- エリスロポエチン及びエリスロポエチン受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして作用することで、エリスロポエチン欠乏症の治療に使用されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
- エリスロポエチン及びエリスロポエチン受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして作用することで、エリスロポエチン欠乏症の治療に使用されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
- 請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 前記化合物が、
- エリスロポエチン欠乏症の治療に使用されることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
- 前記エリスロポエチン欠乏症が、貧血症、慢性腎疾患、慢性心不全、神経変性疾患、加齢性黄斑変性症、慢性閉塞性肺疾患、化学療法を受けている患者における貧血がん、ドライアイ、加齢に伴う不眠症で構成される群より選択されることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
- 前記エリスロポエチン欠乏症が貧血症であることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。
- 前記エリスロポエチン欠乏症が腎疾患に関連する貧血症であることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
- 必要とする被験者に対し、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を含むことを特徴とする、エリスロポエチン欠乏症の治療方法。
- 前記化合物が、
- 前記エリスロポエチン欠乏症が、貧血症、慢性腎疾患、慢性心不全、神経変性疾患、加齢性黄斑変性症、慢性閉塞性肺疾患、化学療法を受けている患者における貧血がん、ドライアイ、加齢に伴う不眠症で構成される群より選択されることを特徴とする、請求項１１に記載のエリスロポエチン欠乏症の治療方法。
- 前記エリスロポエチン欠乏症が貧血症であることを特徴とする、請求項１３に記載のエリスロポエチン欠乏症の治療方法。
- 前記エリスロポエチン欠乏症が腎疾患に関連する貧血症であることを特徴とする、請求項１４に記載のエリスロポエチン欠乏症の治療方法。
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