PL97346B1 - Sposob wytwarzania 2-bromo-6 beta-fluoropregnadien-1,4-dionow-3,20 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 2-bromo-6[3-fluoropregnadien-l,4-dio- nów-3,20 wykazujacych aktywnosc przeciwzapalna.

Znanych jest wiele steroidów wykazujacych ak¬ tywnosc przeciwzapalna przy podawaniu zewnetrz¬ nym i/lub wewnetrznym. Niestety wszystkie one maja tendencje do wywolywania niepozadanych e- fektów ubocznych. Przykladowo, moga one naru¬ szac równowage mineralna w organizmie, któremu sa podawane np. moga zaklócac równowage pota¬ su i/lub sodu, a takze moga wplywac niekorzystnie na funkcje nadnercza. Z tego powodu zwiazki te nalezy stosowac z wielka ostroznoscia.

Celem wynalazku bylo otrzymanie nowych ste¬ roidów o wysokiej aktywnosci przeciwzapalnej, ko¬ rzystnie wyzszej od aktywnosci wiekszosci zna¬ nych steroidów, które nie wywolywalyby w ogóle lub wywolywaly bardzo niewielkie efekty uboczne, jesli wyrazone w wielkosciach bezwzglednych, ko¬ rzystnie jako stosunek terapeutyczny tj. stosunek dawki koniecznej do uzyskania zadanej aktywnosci przeciwzapalnej do minimalnej dawki wywoluja¬ cej niepozadane efekty uboczne.

Stwierdzono, ze 2-bromo-6(3-fluoropregnadien-l,4- -diony-3,20 posiadaja wysoka aktywnosc przeciw¬ zapalna a równoczesnie nie wykazuja lub wyka¬ zuja zmniejszone efekty uboczne w porównaniu do znanych zwiazków steroidowych. Nowe, korzystne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór ogólny 12, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, Y oznacza atom chloru, Ri i R2 oznaczaja grupe hydroksylowa lub 0-acylowa a R;3 oznacza atom wodoru, grupe a-tmetylowa lub (:>-metylowa.

Znane sa sposoby otrzymywania pregnadieno-1,4- -dionów-3,20. Znany jest równiez sposób otrzymy¬ wania nielicznych 2-bromo steroidów. W literatu¬ rze spotyka sie wzmianki o sposobach otrzymywa¬ nia 6-(3-fluoro steroidów, jednak ogólnie uwazano dotychczas, ze 8-(3-fluoro steroidy sa mniej korzyst¬ ne pod wzgledem farmaceutycznym niz 6-a-fluoro steroidy. Wprowadzenie funkcji 2-bromo i 6-(3-fluo- rowej do ukladu pregnadieno-l,4-dionów-3,20 sta¬ nowi nowosc i prowadzi do uzyskania zwiazków o wysokiej aktywnosci przeciwzapalnej, wywiera¬ jacych male lub calkiem nieznaczne efekty ubocz¬ ne (jak wskazano poprzednio).

Nowe zwiazki, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadaja dobra aktywnosc przeciwza¬ palna. Aktywnosc ta wystepuje przy konwencjo¬ nalnych metodach podawania np. podawaniu zew¬ netrznym i ukladowym. Niektóre z tych zwiazków daja najlepsze rezultaty przy podawaniu zewnetrz¬ nym a inne przy podawaniu ukladowym, przykla¬ dowo przy zalecanym podawaniu doustnym. Naj¬ korzystniejsze zwiazki otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku posiadaja tak wysoka aktywnosc ze mozna je stosowac w dawkach znacznie mniej¬ szych niz dawki stosowane w przypadkach zna¬ nych steroidów posiadajacych aktywnosc przeciw- 97 34697 346 zapalna. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nawet przy zastosowaniu dawek kon¬ wencjonalnych zasadniczo nie wykazuja efektów ubocznych (lub wykazuja bardzo male efekty u- boczne w porównaniu ze znanymi przeciwzapalny¬ mi steroidami).

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna podawac przy róznych stanach zapal¬ nych np. stanach zapalnych skóry, oczu i uszu zarówno u ludzi jak i u zwierzat domowych jak równiez przy kontaktowym zapaleniu skóry i in¬ nych reakcjach alergicznych. Zwiazki te posiada¬ ja równiez cenne wlasciwosci przeciw reumatycz- no-artretyczne. z"wiaz^i wytwarzane - sposobem wedlug wynalaz¬ ku |mozna stosowac \l mieszankach terapeutycz- nycli zawierajacych ponadto uznane w farmacji cieklertob^taft jaiWB-nfki W mieszankach mozna za¬ stosowac ^^z^e^o^u|j:zalne i efektywne stezenie powyzszych zwiazków. Mieszanki mozna przygo¬ towywac w dowolny sposób uzalezniony od wybra¬ nego 'sposobu podawania, moga to byc przy poda¬ waniu doustnym pigulki, tabletki, kapsulki, roz¬ twory, syropy lub eliksiry, postacie ciekle nadaja¬ ce sie do wstrzykiwania mieszanki naturalnych i syntetycznych hormonów kortykosterydowych, oraz przy podawaniu zewnetrznym — kremy, masci i plyny.

Do mieszanek mozna dodawac antybiotyki, srod¬ ki bakteriobójcze i inne skladniki, dajace korzyst¬ ne kombinacje ze zwiazkami wytwarzanymi spo¬ sobem wedlug wynalazku.

Miejscowa aktywnosc przeciwzapalna oszacowa¬ no za pomoca testu na szczurach, u których wy¬ wolywano zapalenie skóry dzialaniem waty ba¬ welnianej, badany zwiazek podawano bezposred¬ nio w tabletce.

Wszystkie nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja znaczna aktywnosc przeciwzapalna, nie wywolujac niepozadanych e- fektów ubocznych na grasice lub przyrost ciezaru ciala nawet przy bardzo duzych stezeniach (40 mi¬ krogramów/tabletke).

Najbardziej aktywne zwiazki inhibituja zapale¬ nie skóry spowodowane kontaktem z wata bawel¬ niana przy dawkach tak niskich jak 0,002—0,1 mi- krogramu/tabletke podczas gdy 16,17 — acetonid fluocinolonu daje taki sam efekt przy dawce 0,5— —2 mikrogramy/tabletke. Inne zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug w7ynalazku sa aktywne przy dawkach od 0,1 do 2 mikrogramów/tabletke pod¬ czas gdy 17-walerianian betametazonu wykazuje aktywnosc przy dawkach 5—20 mikrogramów/tab¬ letke, a jeszcze inne sa aktywne przy dawkach wyzszych niz 2 mikrogramy/tabletke. Octan hydro- kortizonu wykazuje te sama aktywnosc przy daw¬ ce okolo 100—200 mikrogramów/tabletke.

Ukladowa aktywnosc przeciwzapalna mozna o- szacowac tym samym testem na szczurach, poda¬ jac zwiazki doustnie przez 8 dni. Najbardziej ak¬ tywne zwiazki wskazuja aktywnosc przy dawkach wahajacych sie od 0,01 do 0,1 mg/kg masy ciala.

W tych samych warunkach eksperymentalnych metametazon (alkohol lub fosforan) wykazuja ak¬ tywnosc przy dawkach okolo 0,05—0,1 mg/kg ma- 40 50 55 60 05 sy ciala a octan hydrokortizonu i metyloprednizo- lon sa aktywne przy dawkach od 10 do 50* img/kg masy ciala. Wiekszosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku nie wykazuje w tym tescie inhibitujacego dzialania na ciezar nadnerczy i grasicy lub ciala, zmniejszajacego aktywnosc po¬ nizej dzialania wywolywanego przez znane juz, najbardziej aktywne steroidy.

Ponizej opisano sposoby przeprowadzania reakcji przedstawionych na schemacie 1, prowadzacych do wytworzenia zwiazku o wzorze 1&. Znany zwiazek, lla,17a-dwuhydroksy-21-acetoksy-pregnen-4-dion- -3,20 /l/ lub jego znane 18a lub 16(3 metylowe ana¬ logi przeprowadza sie w 3-ketale /2/. Polecanym odczynnikiem wytwarzajacym ketal jest glikol ety¬ lenowy w obecnosci kwasu p-toluenosudfonowego lub chlorowodorku pirydyny. Powstawaniu ketalu towarzyszy migracja podwójnego wiazania z po¬ lozenia 4,5 w polozenie 5,6.

W wyniku epoksydacji podwójnego wiazania 5/6 w zwiazku /2/ z pomoca nadkwasu (kwasu nad- benzoesowego lub kwasu mononadftalowego lub innych znanych czynników epoksydujacych) otrzy¬ muje sie odpowiedni 5a,6(3-epoksyd /3/. Otrzymana mieszanine obu a i |3 epoksydów mozna rozdzielic przez krystalizacje. W nastepnym etapie a-epoksyd /3/ poddaje sie reakcji otwarcia pierscienia epo¬ ksydowego za pomoca fluorowodoru i w ten spo¬ sób z ila,17a-dwuhydroksy-2il-acetoksy-3,3-dwu- oksyetyleno-5a,6a-epoksy-pregnanonu-20 /3/ otrzy¬ muje sie 8p-fluoro-5a,lila,17a-trójhydroksy->21-ace- toksy-pregna-dion-3,20 /4/.

Buforowane bromowanie zwiazku /4/ prowadzi do 2a-bromo-8(3-fluoro-5a,lla-17a-trójhydroksy-!21- -acetoksypregna-dionu-3,20 /5/. Dodanie do zwiaz¬ ku /5/ chlorku metanosulfonowego prowadzi do po¬ wstania 2-a-bromo-6p-filuoro-5a,17a-dwuhydroksy- -lla-rmetynosulfonyloksy-21-acetoksy-pregnadionu- -3,20 /o/. W reakcji imezylanu /6/ z bezwodnikiem octowym i kwasem nadchlorowym powstaje 2a- -bromo-6|3-fluoro-5a,17a,21-trójacetoksy-lla-meta- nosulfonyloksy-pregna-dioh-3,20 /7/, który prze¬ ksztalca sie w reakcji bromowania w kwasie oc¬ towym zawierajacym jako zasade octan potasu lub sodu w 2,2-dwubromo-S{3-fluoro-17a-21-dwuaceto- ksy-lla-metanosulfonyloksy-pregneh-4-dion-3,20 /7a/.

Odrywanie bromowodoru ze zwiazku /7a/ i prze¬ ksztalcenie go w odpowiedni trien /8/: 2-btomo-6- -(3-fluoro-il7a,21-dwuacetoksy-pregna-trienojl,4y9/l|l /-dion-3,20 przebiega skutecznie pod wplywem mieszaniny róznych halogenków metali, a zwlasz¬ cza pod wplywem bromku i chlorku litu w gora¬ cym dwumetyloformamidzie. Zamiast dwumetylo- formamidu mozna stosowac •inne rozpuszczalniki typu amidowego jak np. dwumetyloacetamid i N- -formalopiperydyne. Pewna modyfikacje moze sta¬ nowic uzycie nadmiaru weglanu litu w dwumety¬ loformamidzie.

Szczególnie waznym etapem w tym procesie jest wytwarzanie zwiazku o wzorze /5/. Kolejna cecha charakterystyczna wynalazku jest bromowanie zwiazków o wzorze /4/ jak równiez 11 i/lub 17 estrów oraz/lub 21-hydroksy pochodnych, które prowadzi do powstania odpowiednich 2 6 zwiazków. Wprowadzenie w tyim etapie syntezy 2-a-ibromo zwiazków ustala konfiguracje grupy 6- -(3-fluorowej, która jest zachowana w czasteczce steroidu podczas nastepnych reakcji.

Zwiazki o wzorze /5/ jak równiez ich 11 i/lub y 17 estry i/lub 21-hydroksy analogi sa nowymi zwiazkami jak równiez wszystkie zwiazki o wzo¬ rach od /2/ do /8/.

W reakcji zwiazku /8/ z kwasem pcdbromawym powstaje odpowiedni 9a-bromo zwiazek /9/. Re¬ akcje z kwasem pcdbromawym prowadzi sie, roz¬ puszczajac zwiazek o wzorze 8 w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, trzecio¬ rzedowy alkohol butylowy, dioksan, czterowodoro- furan, trzeciorzedowy alkohol amylowy i tym po¬ dobne i poddajac go reakcji w temperaturze po¬ kojowej ze zwiazkami latwo uwalniajacymi kwas podbromawy takimi jak N-bromoacetaimiden N- -brcmoimidem kwasu bursztynowego, 1,3-dwubro- mQ-5,5-dwumetylohydantoina, w obecnosci takich kwasów jak kwas nadchlorowy, rozcienczony kwas siarkowy. Zwykle bromowanie prowadzi sie, w temperaturze pokojowej od 15 do 30°C. Czas re¬ akcji waha sie od 5 'minut do jednej godziny.

Po zakonczeniu wlasciwej reakcji nadmiar kwa¬ su podbromawego rozklada sie dodajac siarczyny lub kwasne siarczyny, zwykle stosuje sie siarczyn sodu. Uzyskany zwiazek wyodrebnia sie z miesza¬ niny reakcyjnej przez dodanie nadmiaru wody i nastepnie przez odsaczenie straconego zwiazku badz wyekstrahowanie rozpuszczajlnikiem organicz¬ nym.

Zwiazek o wzorze 9 przechodzi pod wplywem weglanu potasu w 9[3,l|3-epoksy zwiazek /10/. Zwia¬ zek ten w wyniku reakcji z kwasem solnym daje 2-bromo-6pKEluoro,9a-chloro-l(l(3-hydroksy-17a,ai- -dwuacetoksypregnadien,l,4-dien-3,20.

Chlorowodór mozna generowac in situ lecz le¬ piej jest wprowadzac go w postaci roztworu wod¬ nego. Najpierw steroid rozpuszcza sie w takim roz¬ puszczalniku organicznym jak czterowodorofuran lub chlorek metylenu. Reakcja chlorowcowania za¬ chodzi w temperaturze pokojowej lecz korzystnie prowadzi sie ja w nizszych temperaturach np. od 0° do 89° z ciaglym mieszaniem. Po zakonczeniu reakcji, (mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody i zobojetnia rozcienczona zasada, jak np. rozcien¬ czonym wodorotlenkiem sodu lub potasu, kwas-^ nym weglanem sodu lub kwasnym weglanem po¬ tasu i podobnymi. Nastepnie mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie w zwykly sposób np. chlorkiem me¬ tylenu, a otrzymany zwiazek uzyskuje sie w posta¬ ci czystej po krystalizacji lub chromatografii.

W przypadku, gdy otrzymuje sie zwiazek o wzo¬ rze 12, w którym X, Y i R8 maja poprzednio po¬ dane znaczenie a Ri i R2 oznaczaja grupy wodoro¬ tlenowe, otrzymany zwiazek o wzorze 11 ewen¬ tualnie poddaje sie hydrolizie. Hydrolize mozna prowadzic w srodowisku kwasnym, np. w obecnos¬ ci tatkich kwasów jak kwas solny lub w srodowis¬ ku zasadowym, np. w obecnosci takich alkaliów jak wodorotlenek lub weglan sodu, w wodzie, w rozpuszczalniku organicznym, lub w roztworze wodno-organicznym, np. w nizszym alkoholu, w .10 40 45 50 65 temperaturze od 0° do 100°C, najkorzystniej w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.

Na podstawie nastepujacych obserwacji mozna uznac, ze konfiguracja atomu fluoru w polozeniu 8[;- w zwiazku 11 /R^R^OCOCH,,/ jest trwala^ Produkt otrzymany w wyniku próby izomeryza¬ cji 2-ibromo-'6p-filuoro,9a-chloroHliiP-hydroksy- -17a,21-dwua'cetoksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 /li, R1^R2=OCOCH3/ za pomoca suchego chlorowodo¬ ru w chloroformie w temperaturze 0°C przez 2 godziny ma niezmienna w stosuniku do surowego produktu krzywa dyspersji 'skracalnosci optycznej.

Krystalizacja prowadzi do uzyskania czystego zwiazku identycznego wedlug wszystkich kryteriów z wyjsciowym zwiazkiem lii /Ri=R2=OCOClls/.

Ponizej wymieniono szczególnie korzystne zwiaz¬ ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku. Dla wygody tutaj i w przykladach oznaczono zwiazki numerem odpowiadajacym numerowi wzoru na rysunkach. Z uwagi na szereg oznaczen dla wzo¬ ru /li/ zastosowano dwa systemy nomenklaturo¬ we. Zwiazki, w których R3 oznacza atom wodoru sa numerowane wg numeracji wzorów na schema¬ cie 1. Zwiazek, w którym R3 oznacza grupe a- lub p-metylowa ma inny system numeracji, w którym A odpowiada wzorowi /9/, XI odpowiada wzorowi /10/ i XII odpowiada wzorowi /li/, 2-bromo-6|3-fluoro-9a-chloro-ill(3-hydroiksy-17a,21- -dwuacetok3y-pregna-dien-l,4-dion-3,20 /ljl/ 2-bromo-5(3-fluoro-9cx-chloro-ill(3-hydroksy-16a-me- ty]o-17a,21~dwuacetok3y-pregna-dien-/l,4-dion-3,20 /XII3/ 2-bromo-8p-flU'Gro-9a-chloro-'ll1(3-hydroLksy-15f3-me- tylo-17a,21-dwuacetoksy-pregna-dien^l,4-dion-3,20 /XIId/.

Nastepujace wybrane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.

Przyklad I. Mieszanine 8 g lla-17a-dwuhy- drok'sy-21-acetoksypregnen-4-diono-3,:20 /l/, 200 ml benzenu, 80 ml glikolu etylenowego oraz 4,8 g chlorowodorku pirydyny ogrzewa sie do wrzenia z mieszaniem pod chlodnica zwrotna przez 8 godzin w naczyniu zaopatrzonym w odbieralnik wody. Po zakonczeniu reakcji dodano do mieszaniny 200 inl % wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu.

Mieszanine zatezano az do pojawienia sie krysz¬ talów a nastepnie wylano do zimnej wody. Uzys¬ kany osad odsaczono, przemyto woda do srodowis¬ ka obojetnego i wysuszono. Po krystalizacji z chlo¬ roformu ii eteru etylowego otrzymano, 6 g ld -dwuhydroksy-SjS-etylenodwuoksy-^l-acetoksy- -pregnen-5-onu-20 /2/; IB /KBr/3565, 3540, 3450 /szerokie pasmo/, 1755, 1730, 1220 cm-1.

Analiza: dla C25H3607 obliczono: /procent/ C — 66,94; H — 6,09; znaleziono: /procent/ C — 67y07; H — 8,15.

Podobnie mieszanine 4,1 g lla47a-dwuhydroksy- -1 Sa-metylo-21 -acetoksy-pregnen-4-dionu-3,20 /la/.

R3 =aCH3/, 110 ml benzenu, 41 ml glikolu etyleno- ¦ wego i 2,45 g chlorowodorku pirydyny mieszajac ogrzewa przez 8 godzin pod chlodnica zwrotna w naczyniu zaopatrzonym w nasadke do zbierania wody. Po zakonczeniu, reakcji dodano 100 ml 5V* wodnego roztworu kwasnego weglanu ;sodu.

Mieszanine zatezono az do pojawienia sie kry:sz-97 346 8 talów po czym wylano ja do zimnej wody. Wytwo¬ rzony osad odsaczono, przemyto woda do srodo¬ wiska obojetnego i suszono. Po krystalizacji otrzy¬ mano 3,7 g 3,3-etylenodwuoksy-lila,17a-dwuhydro- ksy-il6a-metylo-2,l -acetoksy-pregnen-5-onu-20 /2a/.

/R3=aCH3/; Temperatura topnienia 214—S°C; Xmax/metanol/ 292 m|i/e 110/; [a]D20 = +l° /c=l, chloroform/; IR/KBr/: 3480 /szerokie pasmo/, 1755, 1730, 1230 cm-1.

Analiza: dla C26H3807 obliczono /procent/: C — 67,51; H — 8,28; znaleziono /procent/: C — 67,68; H — 8,35.

Postepujac jako opisano wyzej, lla,17a-dwuhy- droksy-16P-metylo-21-a€etoksy-pregnen-4-dion-3,20 /Ib/ /R3=|3CH3/ przeprowadzono w 3,3-etylenodwu- oksy-ll,17a-dwuhydroksy-18|3-metylo-21-acetoksy- pregnen-5-on-20 /2b/. /R3=|3CH3/. Temperatura topnienia 214^6°C; [a]D20 = + 36% /c=l chloro¬ form/; IR/KBr/: 3525 /szerokie pasmo/, 1755, 1730, 1230 cm-1.

Analiza: dla C26H3807 obliczono /procent/: C — 67,51; H — 8,28; znaleziono /procent/: C — 87,57; H — 8,15.

Przyklad II. Do roztworu 6 g lla,17a-dwu- hydroksy-3,3-etylenodwuoksy-21-acetoksy-pregnen- -5-onu-20 /2/ w 200 ml chloroformu dodano w tem¬ peraturze —30°C w ciagu 1,5 godziny roztwór 8 g kwasu jednonadftalowego w 80 ml eteru. Miesza¬ nine utrzymywano w temperaturze —30°C przez 3 godziny po czym faze organiczna przemywano °/o wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu az do usuniecia kwasu. Po przemyciu woda, wy¬ suszeniu i odparowaniu pozostalosc krystalizowa¬ no z metanolu otrzymujac 4,5 g lla,17a-dwuhydro- ksy-3,3-etylenodwuoksy-5a,6a-epoksy-21-acetoksy- -prognanonu-20 /3/; IR/KBr/ 3585, 3540, 3485 /sze¬ rokie pasmo/, 1780, 1732, 1230 cm-1.

Analiza: dla C25H3608 obliczono: /procent/ C — 64,63; H — 7,8(1; znaleziono /procent/: C — 64,78; H — 7,82.

Podobnie do roztworu 15 g 3,3-etylenodwuoksy- -lla,17a-dwuhydroksy-16a-metylo-21-acetoksy- -pregnan-5-onu-20 /2a/. /R3=aCH3/ w chlorofor¬ mie /500 ml/ dodano w temperaturze —30°C w ciaigu 1,5 godziny roztwór kwasu jednonadftalowe¬ go /21 g/ w eterze /l20 ml/. Mieszanine utrzymy¬ wano w temperaturze —30°C przez 3 godziny, po czym warstwe organiczna odmyto od kwasu za po¬ moca 5% wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu.

Nastepnie roztwór przemywano woda, suszono i odparowano. Pozostalosc krystalizowano z meta¬ nolu otrzymujac 12 g 3,3-etylenodwuoksy-5ot,6a- -epoksy-lla,17a-dwuhydroksy-16a-metylo-21-aceto- ksy-pragnanonu-20 /3a/ /R3=aCH3/; IR/KBr/: 3o0Q, 3520, 1755, 1725, 1235 cm-1.

Analiza: dla C26H3808 obliczono /procent/: C — 65,25; H — 8,00; znaleziono /procent/: C — 65,20; H — 7,92.

Postepujac jak opisano wyzej, 3,3-etylenodwu- oksyHlla,17a-dwuhydroksy-16(3-imetylo-21-acetoksy- pregnen-5-on-20 /2b/ /R3=[3CH3/ przeprowadzono w 3,3-etylenodwuoksy-i5a,6a-epoksy-lla,17a-dwu- hydroksy-lGP-metylo^l-acetoksy-pregnanon-20 /3b/ /R3=|3CH3/; IR/KBr/: 3550, 3450 /szerokie pasmo/, 1740, 1728, 1235 cm"1.

Analiza: dla C25H3808 obliczono /procent/: C — 85,25; H — 8,00; znaleziono /procent/: C — 65,37; . 5 H — 8,03.

Przyklad III. Do 45 ml oziebionego do tem-'s peratury —65°C 70% roztworu wodnego kwasu fluorowodorowego dodano w ciagu 1,5 godziny mie¬ szajac 4,5 g 3,3-etylenodwuoksy-5a,6a-epoksy- io -lla,17a-dwuhydroksy-21-acetoksy-pregnanonu-20.

Po zakonczeniu dodawania roztwór mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze —60°C, a nastepnie wylano do 850 ml wody. Staly produkt rozpuszczo¬ no w 400 mil octanu etylu i przemywano wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu do usuniecia kwasu, nastepnie woda do odczynu obojetnego i na koniec suszono siarczanem sodu. Temperatura topnienia surowego produktu otrzymanego po od¬ parowaniu rozpuszczalnika wynosila 198—201°C. Po jednej krystalizacji z acetonu i eteru naftowego uzyskano 3 g 6|3-fluoro-5a,lila,17a-trójhydroksy-21- -acetoksy-pregna-dionu-3,20 /4/ o -temperaturze topnienia 205—207°C; [a]D=+36° /c = l,0 dioksan/; Xmax/metanol/ 290 m\i/e 104/; IR/KBr/ 3840, 3440 /szerokie pasmo/, 1745, 1730, 1705, 1230 ¦om-1.

Analiza: Dla C23H33F07 obliczono /procent/: C — 62,71; H — 7,55; F — 4,31; znaleziono /procent/: C — 82,83; H — 7,52; F — 4,45.

Po oczyszczaniu surowego produktu za pomoca chromatografii kolumnowej na Florisilu (nazwa handlowa preparatu) stosunek 1 :50 (przy uzyciu jako eluentu mieszaniny chloroformmetanol 99 : 1) wlasnosci 6-(3-fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy-21- -acetoksypregna-dionu-3,20 /4/ byly nastepujace: temperatura topnienia 223—224°C ^max/metanol/, 290 mu/e 97/; [a]D20 = + 51° /c=l,0 chloroform/.

Podobnie do 45 ml oziebionego do temperatury —85°C 7C°/o wodnego roztworu kwasu fluorowodo¬ rowego dodano w ciagu 1,5 godziny mieszajac 4,5 g 40 3,3-etylenodw!uoksy-5a,6a-epoksy-lla,17a-dwuhy- droksy-lSa-metylo-21-acetoksy-pregnanonu-20 /3a/, /R3=aCH3/.

Po zakonczeniu dodawania roztwór mieszano w temperaturze —80°C przez 0,5 godziny, po czym 45 wylano go do 650 ml wody. Staly produkt rozpusz¬ czono w octanie etylu /450 ml/ i przemyto do usu¬ niecia kwasów wodnych roztworem kwasnego we¬ glanu sodu, nastepnie woda do srodowiska obojet¬ nego i suszono nad siarczanem sodu. Po usunieciu 50 rozpuszczalnika surowy produkt krystalizowano z mieszaniny aceton-heksan.

Otrzymano 3,2 g 6(3-fluoro-5a,l la,17a-trójhydro- ksy-16a-metylo-21-acetoksy-pregna-dionu-3,20 /4a/, /R3=aCH3/. Temperatura topnienia 218—20°C; 55 A.max/metanol/ 290 m^i/£ 90/; [a]D20 = +21° /c=l, chloroform/; IR/KBr/: 3640, 3560, 3450 /szerokie pasmo/, 1740, 1730, 1710, 1230 cm-1.

Analiza: dla C24H35F07 obliczono /procent/ C — 63,42; H — 7,76; F — 4,18; znaleziono /procent/: 60 C — 63,50; H — 7,65; F — 4,15.

Postepujac jak opisano wyzej, 3,3-etylenodwu- oksy-5a,6a-epoksy-lla,17a-dwuhydroksy-16P-mety- lo-21-acetoksy-pregnenon-20 /3b/, /R3=|3CH3/ prze¬ prowadzono w 6|3-fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy- 65 -16|3-metylo-21-acetofesy-pregna-dion-3,20 /4b/, R3=97 346 9 = |3CH3/. Temperatura topnienia 220—2°C; [ft]D20= = + 54° /c=,r chloroform/; A.max/metanol/ 292 mj.i/ /£ 98/; IR/KBr/: 3iS40, 3480 /szerokie pasmo/, 1750, 1730, 1705; 1235 cm"1.

Analiza: dla C^H^FOy obliczono /procent/: C — 63,42; H — 7,76; F — 4,18; znaleziono /procent/: C — 63,31; H — 7;62; F — 4,02.

Przyklad IV. Do mieszaniny 2 g octanu so¬ du, 10 g 8[3-iluoro-5a,lla,17 toksy-pregn,a-d!onu-3,20 /4/, -rozpuszczonej w 100 ml dioksanu, w kropiono mieszajac w temperaturze —30°C roztwór 4 g bromu w 50 ml dioksanu w ciagu 2—3 minut. Po dodaniu bromu mieszanine wylano do 1500 ml zimnego 5% wodnego roztworu chlorku sodu. Po 1 godzinnym mieszaniu odsaczo¬ no 8,5 g bialego krystalicznego produktu, przemy¬ to go woda i wysuszono. Po krystalizacji z mie¬ szaniny aceton-metanól-chloroform /l : 10 : 20/ o- trzymano okolo o g 2oc-bromo-6(3-fluoro-5a,lla,17a- -trójhydroksy-21-acetoksy-pregna-dionu-3,20 /5/, o temperaturze topnienia 139—1400 /rozklad/: [a]D= = +49°, /c—1,0 dioksan/; kmax/metanol/ 288 m\i/e 1.24/; IR/KBr/ 3530, 3430, 3250 /szerokie pasmo/, 1780, 1720, 1220 cm"1.

Analiza: dla Ca3H32BrF07 obliczono /procent/: C — 53,18; H — 6,20; Br — 15,3fl; F — 3,65; zna¬ leziono /procent/: C — 52,93; H — 8,36; Br — 15,59; F — 3,44.

Podobnie do mieszaniny 2 g octanu sodu i 10 g 6(3-fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy-16a^metylo-21- -acetoksypregna-dionu-3,20 /4a/, /R3=aCH3/ w 100 ml dioksanu wkroplo.no, mieszajac w temperatu¬ rze 25—39°C w ciagu 2—3 minut, roztwór 4 g bromu w 59 ml dioksanu. Po zakonczeniu Wkrap- lania bromu mieszanine .reakcyjna wylano do 1500 ml zimnego 5% wodnego roztworu chlorku sodu.

Po 1 godzinnym mieiszaniu, odsaczono bialy krysta¬ liczny produkt 2a-bromo-8(3-fluoro-5a,lla,l7a-trój- hydrO'ksy-lSa-metylo-21-acetoksy-pregna-dion-3,20 /5a/, /R3=aCH3/. Po krystalizacji z mieszaniny ace- ton-heksan otrzymano okolo 7 g bialego, stalego produktu. Temperatura topnienia 137°—8°C /roz¬ klad/: l[ot]D20=+ 27°, /c=l dioksan/: Xmax/metanol/ 238 mu/£ 112/; IR/KBr/:. 3840, 3580, 3470 /szerokie pasmo/, 173'0 /szerokie pasmo/ 1230 /szerokie pas¬ mo/ cm-1.

Analiza: dla C^H^BrFOy obliczono /procent/: C — 54,04; H — 6,42; Br — 14,98; F — 3,56; znale¬ ziono /procent/: C — 54,23; H — 6,48; Br — 14,81; P — 3,57.

Postepujac jak opisano wyzej, 6(3-fluoro- -5a,lla,17a-trójhydrokisy-il6P-metylo-21-acetokisy- pregna-dion-3,20 /4b/ /R3=pCH3/ przeprowadzono w 2-a-ibromo-6p-fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy-16(3- -metylo-21 -acetcksy-pregna-dion-3,20 /5ib/, /R3= =|3CH3/: [a]D20= + 68° /c= l, dioksan/; *max/meta- nol/ 292 mn/£ 123/; IR/KBr/: 3640, 3460, 3420, 1745, 1735 /szerokie pasmo/ 1230 cm-1.

Analiza: dla C24H34BrF07 obliczono /procent/: C — 54,04; H — 6,42; Br — 14,98; F — 3,56; znale¬ ziono /procent/: C — 54,25; H — 6,48; Br — 14,75; F — 3,48.

Przyklad V. Do mieszanego roztworu 10 g 2a-bromo-6p-fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy-21-aee- toksy-pregna-dionu-3,20 /5/ w 50 ml pirydyny wkroplono w ciagu 15 minut w temperaturze —5°C 8 g chlorku metano-sulfonylu. Po zakoncze¬ niu wkraplania mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny w temperaturze okolo 0°C po czym mie- szinine wylano do 400 ml zimnej wody i 200 ml dwuchloroetanu. Po zakwaszeniu 4n roztworem kwasu siarkowego do pH 3,5 mieiszanine imieszano przez 1,5 godziny. Po odsaczeniu produktu przemy¬ to go w7oda i wysuszono, otrzymujac 9 g 2-a-brO- io mo-ca-hydroksy-8f3-fluoro-lla-metanosuirfonyloksy- -21acetcksy-pregna-dienu-3,20 /6/. Po krystaliza¬ cji z benzenu bialy produkt posiadal: temperature topnienia 122^123° /rozklad/: [a]D=+47°, /c=l,t) dickssn/; ^max/etanol/ 288 myc/e 119/; IR/KBr/: 3580, 3520 /szerokie pasmo/, 1730 /szerokie pasmo/, 1330, 1230, 1170 cm-1.

Analiza: dla C24H34BrP09S obliczono /procent/: C — 43,24; H — 5,73; Br — 13,37; F — 3,17; S — ,38; znaleziono /procent/: C — 48,44; H — 5,60; Br — 13,52; P — 3,08; S — 5,45, Podobnie do mieszanego roztworu 10 g 2a-bro- mo-6|3-fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy-16a-metylo- -21-acetoksy-pregnadionu-3,20 /5a/ /Ri3=aCH3/ w 50 ml pirydyny wkroplono w ciagu 15 minut w tem- peraturze —5°C 8 g chlorku metanosulfonylu. U- trzymujac temperature okolo 0°C mieszanine -mie¬ szano przez 1,5 godziny, po czym wylano ja do 400 ml zimnej wody i 200 ml dwuchloroetanu.

Mieszanina zakwaszono do pH 3,5 4n roztworem kwasu siarkowego i mieszano 1 godzine. Warstwe dwuchloroetanu oddzielono, a warstwe wodna eks- trachowano jednorazowo 200 ml dwuchloroetanu.

Polaczone warstwy organiczne przemyto woda do srodowiska obojetnego, wysuszono i odparowano cc sucha pod zmniejszonym cisnieniem w tempe¬ raturze 80°C. Zólty olej krystalizowano z miesza¬ lny benzen-heksan otrzymujac 2a-bromo-8|3-fluo- ro-5a,17a-dwuhydroksy-lla-metanosulfonyloksy- -16a-metylo-21-acetoksy-pregna-dion-3,20 /6a/, /R3= 40 =aCH8/; [a]D20 = + 30° /c=l, dioksan/; ^max/meta- r.ol/ 288 mii/e 110/; IR/KBr/: 3520 /szerokie pas¬ mo/, 1730 /szerokie pasmo/, 1330—il,'230, 1170 cm"1.

Analiza: dla C2-,H36BrF09S obliczono /procent/: '.

C — 49,10; H — 5,93; Br — 13,07; F — 3,11; zna- 4:- loziono /procent/: C — 48,85; H — 5,81; Br — 13,23; F — 3,20.

Postepujac jak opisano wyzej, 2a-lbromo-6p-fluo- ro-5a,lla,17a-trójhydroksy-16(3-,metylo-21-acetoksy- -pregna-dion-3,20 /5b/ /R3=(3CH3/ przeprowadzono 50 w 2a-bromo-6(3-fluoro-5a,17a-dwuhydroksy-illa-me- tanosulfonyloksy-16i(3-metylo-21-acetoksy-pregna- -dion-3,20 /5b/ /R,3—|3CH3/ przeprowadzono w 2a- -bromo-S(3-fluoro-5a,17a-dwuhydroksy-lla-imetano- sulfonyioksy-16(3-metylo-21-acetoksy-pregn,a-dion- 55 -3,20 /8b/ /R3= CH3/. Temperatura topnienia 148— —50°C /rozklad/; [a]D20 = + 60°, /c—1, dioksan/; >Yoax/metanol/ 292 m\x/e 99/; IR/KBr/: 3680, 3520 /szerokie pasmo/, 3370 /szerokie pasmo/; 1740, 1725, 1330, 1220, 1170 cm-1. 60 Analiza: dila C25H36BrF09S obliczono /procent/: C _ 49,10; H — 5,93; Br — 13,07; F — 3,1! zna¬ leziono /procent/: C — 49,23; H — 5,89; Br — 13,25; F —2,98. * Przyklad VI. Do roztworu 75 ml bezwodni- 65 ka octowego i 0,5 ml 70°/o kwasu nadchlorowego /97 346 li 12 w 450 ml octanu etylu dodano 10 g 2a-bromo-5a- -hydrokisy-6j3-fluoro-lla-metanosulfonyloksy-2(l-ace- toksy-pregna-dionu-3,20 /8/. Mieszanine utrzymy¬ wano w temperaturze 30°C przez 0,5 godziny i nastepnie przemywano 5°/ó wodnym roztworem 3 kwasnego weglanu sodu. Po wysuszeniu siarcza¬ nem sodu octan etylu odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Po krystalizacji z metanolu otrzy¬ mano 2a-bromo-6(3-fluoro-5a,17a,21-trójacetoksy- -lla-lmetano-sulfenyloksy-pregna-dion-3,20 /!/. 10 Temperatura topnienia 131—132°C /rozklad/: [a]D= =—11,7°, ' /c=l, chloroform/; ^max/metanol/ 285 m^i/e 104/; IR/KBr/: 1740 /szerokie pasmo/, 1370, 1230 /szerokie pasmo/ ,1170 cm-1.

NMR /CDC13-TMS/ w Hz przy 60 mHz: 355, 307 15 /dublet trypletów, 1 C-=H/; 304^290 /m, 2 C-2H i C-11H/; 300, 284, 278, 262 /dublet dubletów •2-CH2OAc/; 224, 210 /d 1 0-4H/; 184 /8,3 OS02CH3/; 124 /S, 6 1 OAc/; S, 3, OAc/; 94, 90 /d, 3, 19CH3 rozszczepione przez 6|3-F/; 48 /S,3, 20 18CH3/.

Analiza: dla CagHggBrFOnS obliczono /procent/: C — 49,34; H — 5,62; Br — 11,72; F — 2,79; S — 4,70; znaleziono /procent/: C — 49,13; H — 5,43; Br — 12,03; F — 2,65; S — 4,75. 25 Podobnie do roztworu 75 ml bezwodnika octo¬ wego 0,5 ml 70% kwasu nadchlorowego i 450 ml octanu etylu dodano 10 g 2a-bromo-6|3-fluoro- -5a,17a^dwuhydroksy-lla-metanosulfonyloksy-16a- ^metylo-2il-acetoksy-pregna-dionu-3,20 /Sa/ /R3= 30 =aCH3/.

Mieszanine utrzymywano przez 0,5 godziny w temperaturze 30°C po czym przemywano doklad¬ nie 5% roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu octan 35 etylu odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po krystalizacji z metanolu otrzyma¬ no 9 g 2a-bromo-6f3-fluoro-5a,17a,21-trójacetoksy- -lla-metanósulfonyloksy-16[3-rnetylo-pregnadion- -3,20 /7a/, /R3=aCH3/. Temperatura topnienia 40 136—8°C /rozklad/, [a]D20 = -3° /c=l, chloroform/; IR/KBr/: 1745 /szerokie pasmo/, 1365, 1220 /szero¬ kie pasmo/, 1170 cm-1.

Analiza: dla C2gH40BrFOnS obliczono /procent/: C — 50,07; H — 5,80; Br — 11,49; F — 2,73; zna- 45 leziono /procent/: C — 50,25; H — 5,92; Br — 11,35; F — 2,66.

Postepujac jak opisano wyzej, 2a-bromo-S[3-fluo- roj5a,17a-dwuhydroksy-lla-metanosulfonyloksy- -160-metylo-;21-acetoksy-pregna-dion-3,2O /6b/, 50 /R3=aCH3/ przeprowadzono w 2a-bromo-6(3-fluoro- -5a,17a21-trójacetoksy-lla-'metanosulfonyloksy-16p- -metylo-pregnadion-3,20 /7b/, /R3—|3CH3/. Tempe¬ ratura topnienia 131—2°C /rozklad/; [a]D20=+27°, /c=l, chloroform/; IR/KBr/: 1750 /szerokie pasmo/, 55 1370, 1220 /szerokie pasmo/ 1170 cm-1.

Analiza: dla C^H^BrFOnS obliczono /procent/: C — 50,07; H — 5,80; Br — 11,49; F — 2,73; zna¬ leziono /procent/: C — 50,15; H — 5,72; Br — 11,55; F —2,82. 60 Przyklad VII. 6,8 g 2a-bromo-6P-fluoro- -5a,17a-21-trójacetoksy-lila-metanosulfanyloksy- -pregna-dionu-3,20 /!/ rozpuszczono w 330 ml bez¬ wodnego kwasu octowego w temperaturze 90°C roztwór 1(5,3 g octanu sodu /wysuszonego w 100°C/ 65 w 80 .ml kwasu octowego, a nastepnie .jednorazo¬ wo roztwór 1,75 g bromu w 25 ml kwasu octowe¬ go. Ogrzewanie w temperaturze 90°C kontynuowa¬ no do zaniku barwy bromu /w sumie okolo 3 mi¬ nut/, mieszanine gwaltownie oziebiono do tempe¬ ratury pokojowej i wylano do zimnej wody. Od¬ saczono powstaly osad, przemyto go dokladnie wo¬ da i wysuszono do stalej wagi. Otrzymano okolo 6,5 g 2,2-dwubromo-6|3-fluoro-lla-metanosulfony- loksy-17a-21-dwuacetoksypregnen-4-dionu-3,20 /7a/.

Po krystalizacji z metanolu otrzymano bialy zwiazek staly o temperaturze topnienia 140—2°C /rozklad/: Xmax/metanol/ 242—3 m^i/e 10 000/; IR/ /KBr/: 1745, 1730, 1637, 1625, 1340, 1230, 1170 cm"1; [a]D = -18° /c=l, chloroform/.

NMR /CDCls-TMS/; w Hz przy '60 mHz: 362, 358 /d, 1 C-4 H/; 328, 278 /dublet trypletów, 1, C-6 H/; 320—290 /m, 1 C-lil H/; 302, 286, 280, 264 /dublet dubletów 2, -CH2OAC/; 228, 212, 204, 188 /dublet dubletów, 2, C-il Ha i N[3/; 190 /S, 3,-OS02CH3/; 130 /S, 3, OAc/; 128 /S, 3, OAc/; 108, 104 /c, 3, 19CH3 rozszczepiono przez 6(3-P/; 52/S, 3? 18CH3/.

Analiza: dla CgeHggBrgFOgS obliczono /procent/: C — 44,58; H — 4,74; Br — 22,82; F — 2,71; S — 4,58; znaleziono /procent/: C — 44,63; H — 4,81; Br — 22,69; F — 2,84; S — 4,38.

Podobnie 6,9 g 2a-bromo-6j3-fluoro-5a,17a,21-trój- acetoksy-lla-metanosulfonyloksyHl6a-metylopreg- na-dienu-3,20 /7a/, /R3=aCH3/ rozpuszczono w 320 ml bezwodnego kwasu octowego w temperaturze 90°C na lazni wodnej. W temperaturze 90°C doda¬ no roztwór octanu sodu /15 g, wysuszony w tem¬ peraturze 100°C/ w kwasie octowym /60 ml/ i na¬ tychmiast w jednej porcji 4,80 g bromu w kwasie octowym /25 ml/. Ogrzewanie w temperaturze 90°C kontynuowano az do zaniku barwy bromu /okolo minut/, po czym bardzo szybko oziebiono roztwór do temperatury pokojowej i wylano go do zimnej wody. Staly produkt odsaczono, przemyto doklad¬ nie woda i wysuszono do stalej wagi. Otrzymano 7 g 2,2-dwubromo-l6P-fluoro-lla-metanosulfonylo- ksy-16a-metylo-il7a,21-dwuacetoksypregnen-4-dio- nu-3,20 /7aa/ /R3=aCH3/; Temperatura topnienia 135—7°C /rozklad/; [a]D20= -20°, /c=l, chloroform/; lmax/metanol/ 242—3 m\i/s 10 700/; IR/KBr/: 1745, 1730, 1398, 1520, 1330, 1220, 1170 cm-1.

Analiza: dla C27H35B2F09S obliczono /procent/: C — 45,39; H — 4,94; Br — 22,37; F — 2,66; zna¬ leziono /procent/: C — 45,62; H ^- 5,05; Br — 22,23; F — 2,55.

Postepujac jak opisano wyzej, 2aHbromo-6(3-fluo- ro-5a,lla-i2il-trójacetoksy-lla-metanosulfonyloksy- -16|3-metylo-pregna-dion-3,20 /7b/ /R3=J3CH3/ prze¬ prowadzono w 2,2-dwubromo-6(3-fluoro-illa-meta- nosulfonyloksy-iep-metylo-ina^l-dwuacetoksy- -pregnan~4-dion-3,20 /7ab/ /R3=(3CH3/. Tempera¬ tura topnienia 141—2°C /rozklad/: [a]D20=+12°, /c=l, chloroform/; ^max/metanol/ 243 m\i/s 10 600/; IR/KBr/: 1745, 1730, 1696, 1625, 1330, 1220, 1170 cm-1.

^Analiza: dla C27H35Br2F09S obliczono /procent/: C — 45,39; H — 4,54; Br — 22,37; F — 2,66; zna¬ leziono /procent/: C — 45,51; H — 4,88; Br — 22,48; F — 2,52.97 346 13 Przyklad VIII. 7 g 2,2-dwubromo-6|3-fluoro- -lla-metanosulfonyloksy-17a,21-dwuacetoksy-preg- nen-4-dionu-3,20 /7a/, dodano jednorazowo w tem¬ peraturze 100°C, mieszajac, do mieszaniny 70 ml dwumetylo-formamidu, 14 g weglanu litu i 7 g bromku litu. Mieszanine utrzymywano w tempe¬ raturze wrzenia w 130°C przez 0,5 godziny w at¬ mosferze azotu, po czym oziebiono ja i wylano do zimnej wody. Osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Po krystalizacji z acetonu otrzymano 4,8 g 2-bromo-6f3-fluoro-17a,21-dwuacetoksy-preg- na-trieno-1,4-9/1l/-dionu-3,20 /8/. Temperatura top¬ nienia 270—1°C /rozklad/: [a]D = -88,5° /c=l, chlo¬ roform/; ^max/metanol/ 246—7* m|i/e 12 750/; IR/ /KBr/: 1740 /szerokie pasmo/, 1675, 1645, 1600, 1230 cm-1.

NMR /CDClg-TMS/, w Hz przy 60 MHz: 452 /S, 1, C-l H/: 376, 372 /dublet, .1, C-4 H/; 342—332 /m, 1, C-ll H/; 334, 286 /dublet trypletów, 1, C- -6 H/; 302, 284, 280, 262/ /dubletów, 2, CH2OAc/; 130 /S, 3, OAc/; 1,23 /S, 3, OAc/; 94, 92/d, 3,1 rozszczepiony przez 6|3-F/; 45/S, 3, 18CH3/.

Analiza: dla C^H^BrFOe obliczono /procent/: C — 57,37; H — 5,39; Br — 15,27; F — 3,63; znale¬ ziono /procent/: C — 57,53; H — 5,61; Br — 15,03; F — 3,71.

Podobnie do mieszaniny 60 ml dwumetyloforma- midu, 12 g weglanu litu, 6 g bromku litu dodano mieszajac w temperaturze 100°C w jednej porcji 6 g 2,2-dwubromo-&,|3-fluoro-lla-metanosulfonylo- ksyj16a-metylo-il7a,21-dwuacetoksy-pregnen-4- -dionu-3,20 /7aa/, /R3=aCH3/.

Mieszanine reakcyjna ogrzewano pod chlodnica zwrotna w temperaturze 130°C w atmosferze azotu przez 0,5 godziny po oziebieniu wylano ja do zim¬ nej wody. Osad odsaczono, przemyto woda i wy¬ suszono. Po krystalizacji z mieszaniny acetonhek- san otrzymano 3,5 g 2-bromo-6(3-fluoro-16a-metylo- -17a,21-dwuacetoksy-pregna-trien-l,4,9/ll/-dionu- -3,20 /8a/, /R3=aCH3/. [a]D20=-84°, /c=l, chloro¬ form/: Xmax/metanol/ 246—7 mjx/e 12 900/; IR/KBr/: 1745, 1730, 1680, 1605, 1230 cm"1.

Analiza: dla C26H30BrFO6 obliczono /procent/: C — 58,11; H — 5,63; Br — 14,87; F — 3,53; zna¬ leziono /procent/: C — 58,07; H — 5,69; Br — 14,79; F — 3,47.

Postepujac jak opisano wyzej, 2,2-dwubromo-6|3- -fluoro-lla-imetanosulfonyloksy-ll6(3-metylo-il7a,21- -dwuacetoksy-pregnen-4-dion-3,20 /7ab/, /R3=|3CH3/ przeprowadzono w 2-bromo-6|3-fluoro-16[3-metylo- -17a,21-dwuacetoksy-pregnatrien-l,4,9/ll/-dion-3,20 /8b/, /R3=(3CH3/. [a]D20=-66° /c=l, chloroform/; >.max/metanol/ 246 my/e 12 430/; IR/KBr/: 1760, 1745 /szerokie pasmo/: 1670, 1600, 1235 cm-1.

NMR/CDC13-TMS/ w Hz przy 60 MH2 : 454 /S, 1, S-l H/; 376, 372, /d, 1, 0-4 H/; 342, 288 /dublet trypletów, 1, C-6H/; 340—330 /m, 1-C-ll H/; 298, 282, 266, 250/dublet dubletów, 2, CH2OAc/; 130/s, 3, OAc/; 126/s. 1, 0/c/; 96, 94 /d, 3, 19 CH3 roz¬ szczepiona przez 6J3-F/; 85, 78 /d, 3, C-16|3CH3/; 46 /s, 3, 18 CH3/.

Analiza: dla C26H30BrFO6 obliczono /procent/: C — 58,11; H — 5,63; Br — 14,87; F — 3,53; zna¬ leziono /procent/: C — 58,20; H — 5,71; Br — 14,92; F — 3,47. 14 Przyklad IX. Do zawiesiny 10 g 2-bromo- -6|3^fluoro-17a-21-dwuacetoksy-pregna-trieno-l,4- -9/ll/-dionu-3,20 /8/ w 200 ml czterowodorofuranu i 1 g 70% kwasu nadchlorowego w 10 ml wody dodano mieszajac w ciemnosci w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 0,5 godziny 7,1 g 1,3-dwubromo- -5,5-dwumetylohydantoiny. W czasie dodawania zawiesina zaczyna przechodzic do roztworu a po czaisie 45 minut jest calkowicie rozpuszczona. Po dodatkowych dwóch godzinach dodaje sie miesza¬ jac 10% wodny roztwór siarczanu sodowego az do zaprzestania pojawiania sie niebieskiej barwy pa¬ pierka jodo-skrobiowego, po czym roztwór wyle¬ wa sie wolno do 1000 ml zimnej wody. Produkt /9/ odsaczono i stosuje sie wilgotny bezposrednio w nastepnej reakcji.

Krystalizacja z mieszaniny aceton-heksan daje analitycznie czysta próbke: 2,9a-dwubromo-6|3- -fluoro-ll(3-hydroksy-17a,21-dwuacetolksy-pregna- -dieno-l,4-dionu-3,20. Po wysuszeniu w tempera¬ turze pokojowej, temperatura topnienia 208—10°C, /rozklad/: [a]D = —18,2°, /c=l, chloroform/; ^max /metanol/ 248 m^i/e 10 250/; IR/KBr/: 3520, 1755, 1740, 1710, 1675, 1640, 1605, 1230 cm"1.

Analiza: dla C25H29Br2F07 obliczono /procent/: C — 48,41; H — 4,71; Br — 25,76; F — 3,06; zna¬ leziono /procent/: C — 48,74; H — 4,65; Br — 25,60; F — 3,31.

Do zawiesiny 11 g 2-bromo-6|3-fluoro-16a-mety- lo-17a,21-dwuacetoksy-pregna-trien-l,4,9/ll/-dio- nu-3,20 /8a/, /R3=aCH3/ w 250 tml czterowodoro- furanu i 1,1 g 70% kwasu nadchlorowego w 11 ml wody dodano w ciemnosci mieszajac w tempera¬ turze 15°C w ciagu 0,5 godziny 8,5 g 1,3-dwubro- mo-5,5-dwumetylohydantoiny.

Podczas dodawania zawiesina przechodzi do roz¬ tworu, a po 45 minutach wszystkie stale substan¬ cje ulegaja rozpuszczeniu. Po nastepnych dwóch godzinach dodaje sie mieszajac 10% wodny roz- 40 twór siarczanu sodowego az do chwili gdy roz¬ twór przestaje barwic papierek jodo-skrobiowy na niebiesko. Roztwór wylewa sie wówczas wolno do 1000 ml zimnej wody, produkt saczy sie i wilgot¬ ny stosuje w nastepnym etapie. Analitycznie czy- 45 sty 2,9a-dwubromo-ll(3-hydroksy-16a-metylo-17a,21- -dwuacetoksy-pregna-dien-l,4-dion-3,20 /Xa/ /R8= =aCH3/ otrzymano po krystalizacji aceton-heksan.

Temperatura topnienia 205—7°C /rozklad/; IR/ /KBr/: 3470, 1760, 1730, 1670, 1640, 1610, 1230 cm-1. 50 Analiza: dla C26H31Br2F07 obliczono /procent/: C — 49,23; H — 4,93; Br — 25,19; F — 2,99; zna¬ leziono /procent/: C — 49,31; H — 5,05; Br — ,35; F — 3,10.

Postepujac jak opisano wyzej, 2-bromo-6(3-fluo- ro-16|3-metylo-17a,21-dwuacetoksy-pregna-trian- -1,4,9/1 l/-dion-3,20 /8b/ /R3=(3CH3/ przeprowadzo¬ no w 2,9-dwubromo^ll(3-hydroksy-16(3-metylo-17a- -21-dwuacetoksypregna-dienjl,4-dion-3,20 /Xb/ /R3=[3CH3/. Temperatura topnienia 207—9°C /roz- cA klad/; IR/KBr/: 3500 /szerokie pasmo/, 1740, 1725, 1675, 1645, 1600, 1235 om-1.

Analiza: dla C26H31Br2F07 obliczono /procent/: C — 49,23; H — 4,93; Br — 25,19; F — 2,99; zna¬ leziono /procent/: C — 49,37; H — 5,10; Br — 65 24,95; F — 2,91.97 346 W nastepnym etapie uzywano odsaczony i wil¬ gotny produkt /Xb/.

Przyklad X. Do roztworu wilgotnego pro¬ duktu /9/ otrzymanego w przykladzie 9 z 10 g zwiazku /8/ 2,9a-dwubromo-8|3-fluoro-ll|3-hydro- ksy-17a-21-dwuacetoksy-pregna-dieno-l,4-dionu- -3,20 w 200 ml acetonu dodano mieszajac w tem¬ peraturze 20°C w ciagu 20 minut 40 ml 14% wod¬ nego roztworu weglanu potasu i mieszanie kon¬ tynuowano przez 4 godziny. Do mieszanego roz¬ tworu dodano zimna wode az do wystapienia szyb¬ kiej Krystalizacji. Produkt reakcji: 2-bromo-6(3- -fluoro-9(3yllJ3-epoksy-17a,21-dwuacetoksy-pregna- -dieno^l,4-dion-3,20 /10/ posiadal po odsaczeniu, przemyciu woda i wysuszeniu temperature topnie¬ nia 241—2°C /rozklad/, wzrastajaca po krystaliza¬ cji z mieszaniny benzencykloheksan do 248—9°C. [a]D=-88,4°, /C= 0,5 chloroform/; IR/KBr/: 1755, 1740 /szerokie pasmo/, 1870, 1640, 1600, 1230 /sze¬ rokie pasmo/ cm-1.

Analiza: dla C25H28BrF07 obliczono /procent/: C — 55,67; H — 5,23; Br — 14,81; F — 3,52; znale¬ ziono /procent/: C — 55,80; H — 5,15; Br — 14,72; F — 3,53.

Do mieszanego roztworu wilgotnego produktu /Xa/ /R,3=aCH3/: 2,9a-dwubromo-6(3-fluoro-ll(3-hy- droksy-16a-imetylo-17a,21 -dwuacetoksy-pregna- -dien-l,4-dionu-3,20 /otrzymanego w przykladzie z 11 g zwiazku /8a/, /R3=aCH3/ w 220 ml acetonu dodano w temperaturze 20°C przez 20 minut 50 ml 14% wodnego roztworu weglanu potasu. Roztwór mieszano przez 3,5 godziny, po czym mieszajac do¬ dano wode z lodem co wywolalo szybka krystali¬ zacje.

Produkt: 2-brotmo-6[3-fluoro-9|3,ll|3-epoksy-16a- -metylo-na^l-dwuacetoksy-pregna-dien-l^-dion- -3,20 /XIa/ /R3=aCH3/ odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Temperatura topnienia 232—4°C /roz¬ klad/: ![ 1755, 1735, 1675, li845, 1610, 1235 cm-1.

Analiza: dla C26H30BrFO7 obliczono /procent/: C — 56,43; H — 5,46; Br — 14,44; F — 3,43; znale¬ ziono /procent/: C — 58,61; H — 5,32; Br — 14,27; F — 3,52.

Postepujac jak opisano wyzej, 2,9a-dwubromo- -6|3-fluoro-ll(3-hydroksy-16J3-metylo-17a,21-dwu- acetoksy-pregna-dien-l,4-dion-3,20 /Xb/ /R8=[3CH3/ przeprowadzono w 2-bromo-8-|3-fluoro-9|3,ll[3-epo- ksy-16|3-metylo-17a,21-dwuacetoksy-pregna-dien- -l,4-dion-3,20 /XIb/ /R3=|3CH3/. Temperatura top¬ nienia 234^5°C /rozklad/: (a]D20=-53°, /c=l, chlo¬ roform/; IR/KBr/: 1755, 1730, 1675, 1645, 1610, 1240 cm-1.

Analiza: dla C26H30BrFO7 obliczono /procent/: C — 56,43; H — 5,48; Br — 14,44; F — 3,43; znale¬ ziono /procent/: C — 58,29; H — 5,32; Br — 14,57; F — 3,37.

Przyklad XI. Do zawiesiny 5 g 2-bromo-8(3- -fluoro-9(3,ll(3-epoksy-17a,21-dwuacetoksy-pregna- -dien-l,4-dionu-3,20 /10/ w 30 ml acetonu dodano w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut 50 ml kwa¬ su solnego. Zawiesine mieszano przez 6 godzin utrzymujac temperature 0°C po czym osad 2-bro- mo-6P-fluoro-9a-chloro-llp-hydroksy-17a,21-dwu- acetoksy-pregna-dien-l,4-dionu-3,20 /23/ odsaczono, 16 przemyto powtórnie woda, wysuszono i krystali¬ zowano z mieszaniny aceton-heksan. Temperatura topnienia 258—60°C /rozklad/: [a]D20=-22°, /c=l, chloroform/; ?imax/metanol/ 246 m^/e 11 100/; IR/ /KBr/: 3440 /szerokie pasmo/, 3350, 1753, 1740, 1705, 1675, 1-845, 1600, 1230 cm-1.

Analiza: dla C25H29BrClF07 obliczono /procent/: C — 52,14; H — 5,08; Br — 13,88; Cl — 6,46; F -^ 3,30; znaleziono /procent/: C — 52,34; H — 5,02; Br — 13,72; Cl — 6,22; F — 3,25. 50 ml kwasu solnego dodano w temperaturze 0°C w ciagu 40 minut, do roztworu 5 g 2-bromo- -8|3-fluoro-9i(3,lip-epoksy-16a-metylo-il7a,21-dwu- acetoksy-pregna-dien-l,4-dionu-3,20 /XIa/ /R3= =aCH3/. Mieszanine mieszano w temperaturze 0°C przez okolo 2,5 godziny a nastepnie odsaczono wy¬ tracony 2-ibromo-8(3-fluoro-9a-chloro-ll(3-hydro- ksy-l'8a-metylo-ll7a,21-dwuacetoksy-pregna-dien- -l,4-dion-3,20 /XIIc/, /X=OH, Y=G1, R3=aCH3, Ri=R2=OCOCH3/, przemyto go woda i wysuszono.

Po krystalizacji z .mieszaniny aceton-heksan, tem¬ peratura topnienia wynosila 245—6° /rozklad/; ^max/metanol/ 246 rmi/e 12 000/; [a]D20=-34°, /c= = 1, chloroform/; IR/KBr/: 3460, 1757, 1730, 1710, 1878, 1645, 1608, 1230 cm-1.

Analiza: dla C26H31BrClF07 obliczono /procent/: C — 52,94; H — 5,30; Br — 13,54; Cl — 8,01; F — 3,22; znaleziono /procent/: C — 53,12; H — 5,37; Br — 13,71; Cl — 6,12; F — 3,14.

Postepujac jak opisano wyzej, 2-bromo-6|3-fluo- ro-9(3,ll(3-epoksy-16(3-metylo^l7a,21-dwuacetoksy- pregna-dien-l,4-dion-3,20 /XIb/ /R3=|3CH3/ prze¬ prowadzono w 2-bromo-8(3-fluoro-9a-chloro-ll[3- -hydroksy-16|3-metylo-17a,21-dwuacetoksy-pregna- 3b -dien-l,4-dion-3,20 /XIId/ /X=OH, Y= C1, Ri=R2= = OCOCH3, R3=(3CH3/. Temperatura topnienia 250^1°C /rozklad/; Xmax/metanol/ 246 mu/e 12150/, [«]D20= +2° /c=l/chloroform/; IR/KBr/: 3480, 1740 /szerokie pasmo/, 1723, 1675, 1845, 1600, 1235 cm-1. 40 Analiza: dla C26H31BrClF07 obliczono /procent/: C — 52,94; H — 5,30; Br — 13,54; Cl — 6,'01; F — 3,22; znaleziono /procent/: C — 52,73; H — 5,32; Br — 13,60; Cl — 6,15; F — 3,31. 45

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych 2-brorno-6|3-fluo- ropregnadien-l,4-dionów, 3-20 o ogólnym wzorze 12, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, Y 50 oznacza atom chloru, H± i R2 oznaczaja grupy wo¬ dorotlenowe lub 0-acylowe a R3 oznacza atom wo¬ doru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ac oznacza grupe acetylowa a R3 ma wyzej podane znaczenie przeprowadza sie 55 w 3-ketal o wzorze 2, w otrzymanym ketalu epo¬ ksyduje sie podwójne wiazanie w polozeniu 5/8, otrzymany 5a,6(3-epoksyd o wzorze 3 poddaje sie reakcji otwarcia pierscienia epoksydowego za po¬ moca fluorowodoru, powstaly 6(3-fluorozwiazek o 60 wzorze 4 bromuje sie, wytwarzajac zwiazek o wzo¬ rze 5, który reaguje sie z chlorkiem metanosulfo- nowym, na powstaly mezylan o wzorze 6 dziala sie bezwodnikiem octowym i kwasem nadchloro¬ wym, powstaly zwiazek o wzorze 7 bromuje sie do 65 zwiazku o wzorze 7a, od którego odrywa sie foro-17 mowodór, otrzymany trien o wzorze 8 poddaje sie reakcji z kwasem podbromowym, otrzymujac zwia¬ zek o wzorze 9, i wreszcie zwiazek ten przeksztal¬ ca sie w 9,11-epoksyd o wzorze 10, który nastep¬ nie poddaje sie reakcji z chlorowodorem, przy czym wszystkie podstawniki we wzorach 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10 i 11 maja poprzednio podane znaczenie.

2. Sposób wytwarzania nowych 2-bromo-6(3-fluo- ropregnadien-l,4-dionów-3,20 o ogólnym wzorze 12, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, Y o- znacza atom chloru R± i R2 oznaczaja grupy wo¬ dorotlenowe lub 0-acylowe a R3 oznacza atom wo¬ doru, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ac oznacza grupe acetylowa a R3 ma wyzej podane znaczenie przeprowadza sie w7 3-ketal o wzorze 2, w otrzymanym ketalu epo¬ ksyduje sie. podwójne wiazanie w polozeniu 5/6, otrzymany 5 reakcji otwarcia pierscienia epoksydowego za po¬ moca fluorowodoru, powstaly 6|3-fluorozwiazek o wzorze 4 bromuje sie, wytwarzajac zwiazek o wzo¬ rze 5, który reaguje sie z chlorkiem metanosulfo- nowym, na powstaly mazylan o wzorze 6 dziala sie bezwodnikiem octowym i kwasem nadchloro¬ wym, powstaly zwiazek o wzorze 7 bromuje sie do zwiazku o wzorze 7a, od którego odrywa sie bro- mowodór, otrzymany trien o wzorze 8 poddaje sie reakcji z kwasem podbromowym, otrzymujac zwia¬ zek o wzorze 9, i wreszcie zwiazek ten przeksztal¬ ca sie w 9,11-epoksyd o wzorze 10, który nastep¬ nie poddaje sie reakcji z chlorowodorem i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 11 poddaje sie hydrolizie, przy czym wszystkie podstawniki we wzorach 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10 i 11 maja poprzednio po¬ dane znaczenie.

3. Sposób wytwarzania nowych 2-bromo-6(3-fluo- ro-pregnadien-l,4-dionów-3,20 o ogólnym wzorze 12, w którym X oznacza grupe, wodorotlenowa, Y oznacza atom chloru, Rj i R2 oznaczaja grupy wodorotlenowe lub 0-acylowe a R3 oznacza grupe oc- lub [3-metylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe acetylowa a R3 ma wyzej podane znaczenie prze¬ prowadza sie w 3-ketal o wzorze 2, w otrzyma¬ nym ketalu epoksyduje sie podwójne wiazanie w 346 18 polozeniu 5/6, otrzymany 5a,6|3-epoksyd o wzorze 3 poddaje sie reakcji otwarcia pierscienia epoksy¬ dowego za pomoca fluorowodoru, powstaly 6(3- -fluorozwiazek o wzorze 4 bromuje sie, wytwa- 5 rzajac zwiazek o wzorze 5, który reaguje sie z chlorkiem metanosulfonowym, na powstaly mezy- lan o wzorze 6 dziala sie bezwodnikiem octowym i kwasem nadchlorowym, powstaly zwiazek o wzo¬ rze 7 bromuje sie do zwiazku o wzorze 7a, od io którego odrywa sie bromowodór, otrzymany trien o wzorze 8 poddaje sie reakcji z kwasem podbro¬ mowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 9 i wresz¬ cie zwiazek ten przeksztalca sie w 9,11-epoksyd o wzorze 10, który nastepnie poddaje sie reakcji z 15 chlorowodorem, przy czym wszystkie podstawniki we wzorach 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10 i 11 maja poprzednio podane znaczenie. -

4. Sposób wytwarzania nowych 2-bromo-6|3-fluo- ropregnadien-l,4-dionów-3,20 o ogólnym wzorze 12, 20 w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, Y o- znacza atom chloru, Rt i R2 oznaczaja grupy wo¬ dorotlenowe lub 0-acylowe a R3 oznacza grupe a- lub |3-metylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe 25 acetylowa a R3 ma wyzej podane znaczenie prze¬ prowadza sie w 3-ketal o wzorze 2, w otrzyma¬ nym ketalu epoksyduje sie podwójne wiazanie w polozeniu 5/6, otrzymany 5a,6(3-epoksyd o wzorze 3 poddaje sie reakcji otwarcia pierscienia epoksy- 30 dowego za pomoca fluorowodoru, powstaly 6(3- -fluorozwiazek o wzorze 4 bromuje sie, wytwarza¬ jac zwiazek o wzorze 5, który reaguje sie z chlor¬ kiem metanosulfonowym, na powstaly mezylan o wzorze 8 dziala sie bezwodnikiem octowym i kwa- 35 sem nadchlorowym, powstaly zwiazek o wzorze 7 bromuje sie do zwiazku o wzorze 7a, od którego odrywa sie bromowodór, otrzymany trien o wzo¬ rze 8 poddaje sie reakcji z kwasem podbromowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 9, i wreszcie zwiazek 40 ten przeksztalca sie w 9,11-epoksyd o wzorze 10, który nastepnie poddaje sie reakcji z chlorowodo¬ rem i otrzymany zwiazek o wzorze 11 poddaje sie hydrolizie, przy czym wszystkie podstawniki we wzorach 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10 i 11 maja po¬ przednio podane znaczenie.9? 346 CHOAc CO OH R.HO CH20Ac CO JQH R»HO CHvo Uzórl Xfl. Wz°'Z /O" CH20Ac' CH20Ac ^°OH HpJ°oH MS0 ¦R. YTYR» hfco/- ^ h/zór 5" CHJOAc CHz0Ac! CHJOAc C°OAc^,£0OAM,i0aAc| F WWr 8 W F 7a AcUF tfzor 7 schemat 197 346 CHOAc CH20Ac i CO HQ -.A OAc Wzór f2 c d. schemolu I ¦J