PL97346B1 - Sposob wytwarzania 2-bromo-6 beta-fluoropregnadien-1,4-dionow-3,20 - Google Patents

Sposob wytwarzania 2-bromo-6 beta-fluoropregnadien-1,4-dionow-3,20 Download PDF

Info

Publication number
PL97346B1
PL97346B1 PL19262975A PL19262975A PL97346B1 PL 97346 B1 PL97346 B1 PL 97346B1 PL 19262975 A PL19262975 A PL 19262975A PL 19262975 A PL19262975 A PL 19262975A PL 97346 B1 PL97346 B1 PL 97346B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
resulting
fluoro
reacted
Prior art date
Application number
PL19262975A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB8928/74A external-priority patent/GB1499822A/en
Application filed filed Critical
Publication of PL97346B1 publication Critical patent/PL97346B1/pl

Links

Landscapes

  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 2-bromo-6[3-fluoropregnadien-l,4-dio- nów-3,20 wykazujacych aktywnosc przeciwzapalna.
Znanych jest wiele steroidów wykazujacych ak¬ tywnosc przeciwzapalna przy podawaniu zewnetrz¬ nym i/lub wewnetrznym. Niestety wszystkie one maja tendencje do wywolywania niepozadanych e- fektów ubocznych. Przykladowo, moga one naru¬ szac równowage mineralna w organizmie, któremu sa podawane np. moga zaklócac równowage pota¬ su i/lub sodu, a takze moga wplywac niekorzystnie na funkcje nadnercza. Z tego powodu zwiazki te nalezy stosowac z wielka ostroznoscia.
Celem wynalazku bylo otrzymanie nowych ste¬ roidów o wysokiej aktywnosci przeciwzapalnej, ko¬ rzystnie wyzszej od aktywnosci wiekszosci zna¬ nych steroidów, które nie wywolywalyby w ogóle lub wywolywaly bardzo niewielkie efekty uboczne, jesli wyrazone w wielkosciach bezwzglednych, ko¬ rzystnie jako stosunek terapeutyczny tj. stosunek dawki koniecznej do uzyskania zadanej aktywnosci przeciwzapalnej do minimalnej dawki wywoluja¬ cej niepozadane efekty uboczne.
Stwierdzono, ze 2-bromo-6(3-fluoropregnadien-l,4- -diony-3,20 posiadaja wysoka aktywnosc przeciw¬ zapalna a równoczesnie nie wykazuja lub wyka¬ zuja zmniejszone efekty uboczne w porównaniu do znanych zwiazków steroidowych. Nowe, korzystne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór ogólny 12, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, Y oznacza atom chloru, Ri i R2 oznaczaja grupe hydroksylowa lub 0-acylowa a R;3 oznacza atom wodoru, grupe a-tmetylowa lub (:>-metylowa.
Znane sa sposoby otrzymywania pregnadieno-1,4- -dionów-3,20. Znany jest równiez sposób otrzymy¬ wania nielicznych 2-bromo steroidów. W literatu¬ rze spotyka sie wzmianki o sposobach otrzymywa¬ nia 6-(3-fluoro steroidów, jednak ogólnie uwazano dotychczas, ze 8-(3-fluoro steroidy sa mniej korzyst¬ ne pod wzgledem farmaceutycznym niz 6-a-fluoro steroidy. Wprowadzenie funkcji 2-bromo i 6-(3-fluo- rowej do ukladu pregnadieno-l,4-dionów-3,20 sta¬ nowi nowosc i prowadzi do uzyskania zwiazków o wysokiej aktywnosci przeciwzapalnej, wywiera¬ jacych male lub calkiem nieznaczne efekty ubocz¬ ne (jak wskazano poprzednio).
Nowe zwiazki, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadaja dobra aktywnosc przeciwza¬ palna. Aktywnosc ta wystepuje przy konwencjo¬ nalnych metodach podawania np. podawaniu zew¬ netrznym i ukladowym. Niektóre z tych zwiazków daja najlepsze rezultaty przy podawaniu zewnetrz¬ nym a inne przy podawaniu ukladowym, przykla¬ dowo przy zalecanym podawaniu doustnym. Naj¬ korzystniejsze zwiazki otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku posiadaja tak wysoka aktywnosc ze mozna je stosowac w dawkach znacznie mniej¬ szych niz dawki stosowane w przypadkach zna¬ nych steroidów posiadajacych aktywnosc przeciw- 97 34697 346 zapalna. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nawet przy zastosowaniu dawek kon¬ wencjonalnych zasadniczo nie wykazuja efektów ubocznych (lub wykazuja bardzo male efekty u- boczne w porównaniu ze znanymi przeciwzapalny¬ mi steroidami).
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna podawac przy róznych stanach zapal¬ nych np. stanach zapalnych skóry, oczu i uszu zarówno u ludzi jak i u zwierzat domowych jak równiez przy kontaktowym zapaleniu skóry i in¬ nych reakcjach alergicznych. Zwiazki te posiada¬ ja równiez cenne wlasciwosci przeciw reumatycz- no-artretyczne. z"wiaz^i wytwarzane - sposobem wedlug wynalaz¬ ku |mozna stosowac \l mieszankach terapeutycz- nycli zawierajacych ponadto uznane w farmacji cieklertob^taft jaiWB-nfki W mieszankach mozna za¬ stosowac ^^z^e^o^u|j:zalne i efektywne stezenie powyzszych zwiazków. Mieszanki mozna przygo¬ towywac w dowolny sposób uzalezniony od wybra¬ nego 'sposobu podawania, moga to byc przy poda¬ waniu doustnym pigulki, tabletki, kapsulki, roz¬ twory, syropy lub eliksiry, postacie ciekle nadaja¬ ce sie do wstrzykiwania mieszanki naturalnych i syntetycznych hormonów kortykosterydowych, oraz przy podawaniu zewnetrznym — kremy, masci i plyny.
Do mieszanek mozna dodawac antybiotyki, srod¬ ki bakteriobójcze i inne skladniki, dajace korzyst¬ ne kombinacje ze zwiazkami wytwarzanymi spo¬ sobem wedlug wynalazku.
Miejscowa aktywnosc przeciwzapalna oszacowa¬ no za pomoca testu na szczurach, u których wy¬ wolywano zapalenie skóry dzialaniem waty ba¬ welnianej, badany zwiazek podawano bezposred¬ nio w tabletce.
Wszystkie nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja znaczna aktywnosc przeciwzapalna, nie wywolujac niepozadanych e- fektów ubocznych na grasice lub przyrost ciezaru ciala nawet przy bardzo duzych stezeniach (40 mi¬ krogramów/tabletke).
Najbardziej aktywne zwiazki inhibituja zapale¬ nie skóry spowodowane kontaktem z wata bawel¬ niana przy dawkach tak niskich jak 0,002—0,1 mi- krogramu/tabletke podczas gdy 16,17 — acetonid fluocinolonu daje taki sam efekt przy dawce 0,5— —2 mikrogramy/tabletke. Inne zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug w7ynalazku sa aktywne przy dawkach od 0,1 do 2 mikrogramów/tabletke pod¬ czas gdy 17-walerianian betametazonu wykazuje aktywnosc przy dawkach 5—20 mikrogramów/tab¬ letke, a jeszcze inne sa aktywne przy dawkach wyzszych niz 2 mikrogramy/tabletke. Octan hydro- kortizonu wykazuje te sama aktywnosc przy daw¬ ce okolo 100—200 mikrogramów/tabletke.
Ukladowa aktywnosc przeciwzapalna mozna o- szacowac tym samym testem na szczurach, poda¬ jac zwiazki doustnie przez 8 dni. Najbardziej ak¬ tywne zwiazki wskazuja aktywnosc przy dawkach wahajacych sie od 0,01 do 0,1 mg/kg masy ciala.
W tych samych warunkach eksperymentalnych metametazon (alkohol lub fosforan) wykazuja ak¬ tywnosc przy dawkach okolo 0,05—0,1 mg/kg ma- 40 50 55 60 05 sy ciala a octan hydrokortizonu i metyloprednizo- lon sa aktywne przy dawkach od 10 do 50* img/kg masy ciala. Wiekszosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku nie wykazuje w tym tescie inhibitujacego dzialania na ciezar nadnerczy i grasicy lub ciala, zmniejszajacego aktywnosc po¬ nizej dzialania wywolywanego przez znane juz, najbardziej aktywne steroidy.
Ponizej opisano sposoby przeprowadzania reakcji przedstawionych na schemacie 1, prowadzacych do wytworzenia zwiazku o wzorze 1&. Znany zwiazek, lla,17a-dwuhydroksy-21-acetoksy-pregnen-4-dion- -3,20 /l/ lub jego znane 18a lub 16(3 metylowe ana¬ logi przeprowadza sie w 3-ketale /2/. Polecanym odczynnikiem wytwarzajacym ketal jest glikol ety¬ lenowy w obecnosci kwasu p-toluenosudfonowego lub chlorowodorku pirydyny. Powstawaniu ketalu towarzyszy migracja podwójnego wiazania z po¬ lozenia 4,5 w polozenie 5,6.
W wyniku epoksydacji podwójnego wiazania 5/6 w zwiazku /2/ z pomoca nadkwasu (kwasu nad- benzoesowego lub kwasu mononadftalowego lub innych znanych czynników epoksydujacych) otrzy¬ muje sie odpowiedni 5a,6(3-epoksyd /3/. Otrzymana mieszanine obu a i |3 epoksydów mozna rozdzielic przez krystalizacje. W nastepnym etapie a-epoksyd /3/ poddaje sie reakcji otwarcia pierscienia epo¬ ksydowego za pomoca fluorowodoru i w ten spo¬ sób z ila,17a-dwuhydroksy-2il-acetoksy-3,3-dwu- oksyetyleno-5a,6a-epoksy-pregnanonu-20 /3/ otrzy¬ muje sie 8p-fluoro-5a,lila,17a-trójhydroksy->21-ace- toksy-pregna-dion-3,20 /4/.
Buforowane bromowanie zwiazku /4/ prowadzi do 2a-bromo-8(3-fluoro-5a,lla-17a-trójhydroksy-!21- -acetoksypregna-dionu-3,20 /5/. Dodanie do zwiaz¬ ku /5/ chlorku metanosulfonowego prowadzi do po¬ wstania 2-a-bromo-6p-filuoro-5a,17a-dwuhydroksy- -lla-rmetynosulfonyloksy-21-acetoksy-pregnadionu- -3,20 /o/. W reakcji imezylanu /6/ z bezwodnikiem octowym i kwasem nadchlorowym powstaje 2a- -bromo-6|3-fluoro-5a,17a,21-trójacetoksy-lla-meta- nosulfonyloksy-pregna-dioh-3,20 /7/, który prze¬ ksztalca sie w reakcji bromowania w kwasie oc¬ towym zawierajacym jako zasade octan potasu lub sodu w 2,2-dwubromo-S{3-fluoro-17a-21-dwuaceto- ksy-lla-metanosulfonyloksy-pregneh-4-dion-3,20 /7a/.
Odrywanie bromowodoru ze zwiazku /7a/ i prze¬ ksztalcenie go w odpowiedni trien /8/: 2-btomo-6- -(3-fluoro-il7a,21-dwuacetoksy-pregna-trienojl,4y9/l|l /-dion-3,20 przebiega skutecznie pod wplywem mieszaniny róznych halogenków metali, a zwlasz¬ cza pod wplywem bromku i chlorku litu w gora¬ cym dwumetyloformamidzie. Zamiast dwumetylo- formamidu mozna stosowac •inne rozpuszczalniki typu amidowego jak np. dwumetyloacetamid i N- -formalopiperydyne. Pewna modyfikacje moze sta¬ nowic uzycie nadmiaru weglanu litu w dwumety¬ loformamidzie.
Szczególnie waznym etapem w tym procesie jest wytwarzanie zwiazku o wzorze /5/. Kolejna cecha charakterystyczna wynalazku jest bromowanie zwiazków o wzorze /4/ jak równiez 11 i/lub 17 estrów oraz/lub 21-hydroksy pochodnych, które prowadzi do powstania odpowiednich 2 6 zwiazków. Wprowadzenie w tyim etapie syntezy 2-a-ibromo zwiazków ustala konfiguracje grupy 6- -(3-fluorowej, która jest zachowana w czasteczce steroidu podczas nastepnych reakcji.
Zwiazki o wzorze /5/ jak równiez ich 11 i/lub y 17 estry i/lub 21-hydroksy analogi sa nowymi zwiazkami jak równiez wszystkie zwiazki o wzo¬ rach od /2/ do /8/.
W reakcji zwiazku /8/ z kwasem pcdbromawym powstaje odpowiedni 9a-bromo zwiazek /9/. Re¬ akcje z kwasem pcdbromawym prowadzi sie, roz¬ puszczajac zwiazek o wzorze 8 w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, trzecio¬ rzedowy alkohol butylowy, dioksan, czterowodoro- furan, trzeciorzedowy alkohol amylowy i tym po¬ dobne i poddajac go reakcji w temperaturze po¬ kojowej ze zwiazkami latwo uwalniajacymi kwas podbromawy takimi jak N-bromoacetaimiden N- -brcmoimidem kwasu bursztynowego, 1,3-dwubro- mQ-5,5-dwumetylohydantoina, w obecnosci takich kwasów jak kwas nadchlorowy, rozcienczony kwas siarkowy. Zwykle bromowanie prowadzi sie, w temperaturze pokojowej od 15 do 30°C. Czas re¬ akcji waha sie od 5 'minut do jednej godziny.
Po zakonczeniu wlasciwej reakcji nadmiar kwa¬ su podbromawego rozklada sie dodajac siarczyny lub kwasne siarczyny, zwykle stosuje sie siarczyn sodu. Uzyskany zwiazek wyodrebnia sie z miesza¬ niny reakcyjnej przez dodanie nadmiaru wody i nastepnie przez odsaczenie straconego zwiazku badz wyekstrahowanie rozpuszczajlnikiem organicz¬ nym.
Zwiazek o wzorze 9 przechodzi pod wplywem weglanu potasu w 9[3,l|3-epoksy zwiazek /10/. Zwia¬ zek ten w wyniku reakcji z kwasem solnym daje 2-bromo-6pKEluoro,9a-chloro-l(l(3-hydroksy-17a,ai- -dwuacetoksypregnadien,l,4-dien-3,20.
Chlorowodór mozna generowac in situ lecz le¬ piej jest wprowadzac go w postaci roztworu wod¬ nego. Najpierw steroid rozpuszcza sie w takim roz¬ puszczalniku organicznym jak czterowodorofuran lub chlorek metylenu. Reakcja chlorowcowania za¬ chodzi w temperaturze pokojowej lecz korzystnie prowadzi sie ja w nizszych temperaturach np. od 0° do 89° z ciaglym mieszaniem. Po zakonczeniu reakcji, (mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody i zobojetnia rozcienczona zasada, jak np. rozcien¬ czonym wodorotlenkiem sodu lub potasu, kwas-^ nym weglanem sodu lub kwasnym weglanem po¬ tasu i podobnymi. Nastepnie mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie w zwykly sposób np. chlorkiem me¬ tylenu, a otrzymany zwiazek uzyskuje sie w posta¬ ci czystej po krystalizacji lub chromatografii.
W przypadku, gdy otrzymuje sie zwiazek o wzo¬ rze 12, w którym X, Y i R8 maja poprzednio po¬ dane znaczenie a Ri i R2 oznaczaja grupy wodoro¬ tlenowe, otrzymany zwiazek o wzorze 11 ewen¬ tualnie poddaje sie hydrolizie. Hydrolize mozna prowadzic w srodowisku kwasnym, np. w obecnos¬ ci tatkich kwasów jak kwas solny lub w srodowis¬ ku zasadowym, np. w obecnosci takich alkaliów jak wodorotlenek lub weglan sodu, w wodzie, w rozpuszczalniku organicznym, lub w roztworze wodno-organicznym, np. w nizszym alkoholu, w .10 40 45 50 65 temperaturze od 0° do 100°C, najkorzystniej w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.
Na podstawie nastepujacych obserwacji mozna uznac, ze konfiguracja atomu fluoru w polozeniu 8[;- w zwiazku 11 /R^R^OCOCH,,/ jest trwala^ Produkt otrzymany w wyniku próby izomeryza¬ cji 2-ibromo-'6p-filuoro,9a-chloroHliiP-hydroksy- -17a,21-dwua'cetoksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 /li, R1^R2=OCOCH3/ za pomoca suchego chlorowodo¬ ru w chloroformie w temperaturze 0°C przez 2 godziny ma niezmienna w stosuniku do surowego produktu krzywa dyspersji 'skracalnosci optycznej.
Krystalizacja prowadzi do uzyskania czystego zwiazku identycznego wedlug wszystkich kryteriów z wyjsciowym zwiazkiem lii /Ri=R2=OCOClls/.
Ponizej wymieniono szczególnie korzystne zwiaz¬ ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku. Dla wygody tutaj i w przykladach oznaczono zwiazki numerem odpowiadajacym numerowi wzoru na rysunkach. Z uwagi na szereg oznaczen dla wzo¬ ru /li/ zastosowano dwa systemy nomenklaturo¬ we. Zwiazki, w których R3 oznacza atom wodoru sa numerowane wg numeracji wzorów na schema¬ cie 1. Zwiazek, w którym R3 oznacza grupe a- lub p-metylowa ma inny system numeracji, w którym A odpowiada wzorowi /9/, XI odpowiada wzorowi /10/ i XII odpowiada wzorowi /li/, 2-bromo-6|3-fluoro-9a-chloro-ill(3-hydroiksy-17a,21- -dwuacetok3y-pregna-dien-l,4-dion-3,20 /ljl/ 2-bromo-5(3-fluoro-9cx-chloro-ill(3-hydroksy-16a-me- ty]o-17a,21~dwuacetok3y-pregna-dien-/l,4-dion-3,20 /XII3/ 2-bromo-8p-flU'Gro-9a-chloro-'ll1(3-hydroLksy-15f3-me- tylo-17a,21-dwuacetoksy-pregna-dien^l,4-dion-3,20 /XIId/.
Nastepujace wybrane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.
Przyklad I. Mieszanine 8 g lla-17a-dwuhy- drok'sy-21-acetoksypregnen-4-diono-3,:20 /l/, 200 ml benzenu, 80 ml glikolu etylenowego oraz 4,8 g chlorowodorku pirydyny ogrzewa sie do wrzenia z mieszaniem pod chlodnica zwrotna przez 8 godzin w naczyniu zaopatrzonym w odbieralnik wody. Po zakonczeniu reakcji dodano do mieszaniny 200 inl % wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu.
Mieszanine zatezano az do pojawienia sie krysz¬ talów a nastepnie wylano do zimnej wody. Uzys¬ kany osad odsaczono, przemyto woda do srodowis¬ ka obojetnego i wysuszono. Po krystalizacji z chlo¬ roformu ii eteru etylowego otrzymano, 6 g ld -dwuhydroksy-SjS-etylenodwuoksy-^l-acetoksy- -pregnen-5-onu-20 /2/; IB /KBr/3565, 3540, 3450 /szerokie pasmo/, 1755, 1730, 1220 cm-1.
Analiza: dla C25H3607 obliczono: /procent/ C — 66,94; H — 6,09; znaleziono: /procent/ C — 67y07; H — 8,15.
Podobnie mieszanine 4,1 g lla47a-dwuhydroksy- -1 Sa-metylo-21 -acetoksy-pregnen-4-dionu-3,20 /la/.
R3 =aCH3/, 110 ml benzenu, 41 ml glikolu etyleno- ¦ wego i 2,45 g chlorowodorku pirydyny mieszajac ogrzewa przez 8 godzin pod chlodnica zwrotna w naczyniu zaopatrzonym w nasadke do zbierania wody. Po zakonczeniu, reakcji dodano 100 ml 5V* wodnego roztworu kwasnego weglanu ;sodu.
Mieszanine zatezono az do pojawienia sie kry:sz-97 346 8 talów po czym wylano ja do zimnej wody. Wytwo¬ rzony osad odsaczono, przemyto woda do srodo¬ wiska obojetnego i suszono. Po krystalizacji otrzy¬ mano 3,7 g 3,3-etylenodwuoksy-lila,17a-dwuhydro- ksy-il6a-metylo-2,l -acetoksy-pregnen-5-onu-20 /2a/.
/R3=aCH3/; Temperatura topnienia 214—S°C; Xmax/metanol/ 292 m|i/e 110/; [a]D20 = +l° /c=l, chloroform/; IR/KBr/: 3480 /szerokie pasmo/, 1755, 1730, 1230 cm-1.
Analiza: dla C26H3807 obliczono /procent/: C — 67,51; H — 8,28; znaleziono /procent/: C — 67,68; H — 8,35.
Postepujac jako opisano wyzej, lla,17a-dwuhy- droksy-16P-metylo-21-a€etoksy-pregnen-4-dion-3,20 /Ib/ /R3=|3CH3/ przeprowadzono w 3,3-etylenodwu- oksy-ll,17a-dwuhydroksy-18|3-metylo-21-acetoksy- pregnen-5-on-20 /2b/. /R3=|3CH3/. Temperatura topnienia 214^6°C; [a]D20 = + 36% /c=l chloro¬ form/; IR/KBr/: 3525 /szerokie pasmo/, 1755, 1730, 1230 cm-1.
Analiza: dla C26H3807 obliczono /procent/: C — 67,51; H — 8,28; znaleziono /procent/: C — 87,57; H — 8,15.
Przyklad II. Do roztworu 6 g lla,17a-dwu- hydroksy-3,3-etylenodwuoksy-21-acetoksy-pregnen- -5-onu-20 /2/ w 200 ml chloroformu dodano w tem¬ peraturze —30°C w ciagu 1,5 godziny roztwór 8 g kwasu jednonadftalowego w 80 ml eteru. Miesza¬ nine utrzymywano w temperaturze —30°C przez 3 godziny po czym faze organiczna przemywano °/o wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu az do usuniecia kwasu. Po przemyciu woda, wy¬ suszeniu i odparowaniu pozostalosc krystalizowa¬ no z metanolu otrzymujac 4,5 g lla,17a-dwuhydro- ksy-3,3-etylenodwuoksy-5a,6a-epoksy-21-acetoksy- -prognanonu-20 /3/; IR/KBr/ 3585, 3540, 3485 /sze¬ rokie pasmo/, 1780, 1732, 1230 cm-1.
Analiza: dla C25H3608 obliczono: /procent/ C — 64,63; H — 7,8(1; znaleziono /procent/: C — 64,78; H — 7,82.
Podobnie do roztworu 15 g 3,3-etylenodwuoksy- -lla,17a-dwuhydroksy-16a-metylo-21-acetoksy- -pregnan-5-onu-20 /2a/. /R3=aCH3/ w chlorofor¬ mie /500 ml/ dodano w temperaturze —30°C w ciaigu 1,5 godziny roztwór kwasu jednonadftalowe¬ go /21 g/ w eterze /l20 ml/. Mieszanine utrzymy¬ wano w temperaturze —30°C przez 3 godziny, po czym warstwe organiczna odmyto od kwasu za po¬ moca 5% wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu.
Nastepnie roztwór przemywano woda, suszono i odparowano. Pozostalosc krystalizowano z meta¬ nolu otrzymujac 12 g 3,3-etylenodwuoksy-5ot,6a- -epoksy-lla,17a-dwuhydroksy-16a-metylo-21-aceto- ksy-pragnanonu-20 /3a/ /R3=aCH3/; IR/KBr/: 3o0Q, 3520, 1755, 1725, 1235 cm-1.
Analiza: dla C26H3808 obliczono /procent/: C — 65,25; H — 8,00; znaleziono /procent/: C — 65,20; H — 7,92.
Postepujac jak opisano wyzej, 3,3-etylenodwu- oksyHlla,17a-dwuhydroksy-16(3-imetylo-21-acetoksy- pregnen-5-on-20 /2b/ /R3=[3CH3/ przeprowadzono w 3,3-etylenodwuoksy-i5a,6a-epoksy-lla,17a-dwu- hydroksy-lGP-metylo^l-acetoksy-pregnanon-20 /3b/ /R3=|3CH3/; IR/KBr/: 3550, 3450 /szerokie pasmo/, 1740, 1728, 1235 cm"1.
Analiza: dla C25H3808 obliczono /procent/: C — 85,25; H — 8,00; znaleziono /procent/: C — 65,37; . 5 H — 8,03.
Przyklad III. Do 45 ml oziebionego do tem-'s peratury —65°C 70% roztworu wodnego kwasu fluorowodorowego dodano w ciagu 1,5 godziny mie¬ szajac 4,5 g 3,3-etylenodwuoksy-5a,6a-epoksy- io -lla,17a-dwuhydroksy-21-acetoksy-pregnanonu-20.
Po zakonczeniu dodawania roztwór mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze —60°C, a nastepnie wylano do 850 ml wody. Staly produkt rozpuszczo¬ no w 400 mil octanu etylu i przemywano wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu do usuniecia kwasu, nastepnie woda do odczynu obojetnego i na koniec suszono siarczanem sodu. Temperatura topnienia surowego produktu otrzymanego po od¬ parowaniu rozpuszczalnika wynosila 198—201°C. Po jednej krystalizacji z acetonu i eteru naftowego uzyskano 3 g 6|3-fluoro-5a,lila,17a-trójhydroksy-21- -acetoksy-pregna-dionu-3,20 /4/ o -temperaturze topnienia 205—207°C; [a]D=+36° /c = l,0 dioksan/; Xmax/metanol/ 290 m\i/e 104/; IR/KBr/ 3840, 3440 /szerokie pasmo/, 1745, 1730, 1705, 1230 ¦om-1.
Analiza: Dla C23H33F07 obliczono /procent/: C — 62,71; H — 7,55; F — 4,31; znaleziono /procent/: C — 82,83; H — 7,52; F — 4,45.
Po oczyszczaniu surowego produktu za pomoca chromatografii kolumnowej na Florisilu (nazwa handlowa preparatu) stosunek 1 :50 (przy uzyciu jako eluentu mieszaniny chloroformmetanol 99 : 1) wlasnosci 6-(3-fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy-21- -acetoksypregna-dionu-3,20 /4/ byly nastepujace: temperatura topnienia 223—224°C ^max/metanol/, 290 mu/e 97/; [a]D20 = + 51° /c=l,0 chloroform/.
Podobnie do 45 ml oziebionego do temperatury —85°C 7C°/o wodnego roztworu kwasu fluorowodo¬ rowego dodano w ciagu 1,5 godziny mieszajac 4,5 g 40 3,3-etylenodw!uoksy-5a,6a-epoksy-lla,17a-dwuhy- droksy-lSa-metylo-21-acetoksy-pregnanonu-20 /3a/, /R3=aCH3/.
Po zakonczeniu dodawania roztwór mieszano w temperaturze —80°C przez 0,5 godziny, po czym 45 wylano go do 650 ml wody. Staly produkt rozpusz¬ czono w octanie etylu /450 ml/ i przemyto do usu¬ niecia kwasów wodnych roztworem kwasnego we¬ glanu sodu, nastepnie woda do srodowiska obojet¬ nego i suszono nad siarczanem sodu. Po usunieciu 50 rozpuszczalnika surowy produkt krystalizowano z mieszaniny aceton-heksan.
Otrzymano 3,2 g 6(3-fluoro-5a,l la,17a-trójhydro- ksy-16a-metylo-21-acetoksy-pregna-dionu-3,20 /4a/, /R3=aCH3/. Temperatura topnienia 218—20°C; 55 A.max/metanol/ 290 m^i/£ 90/; [a]D20 = +21° /c=l, chloroform/; IR/KBr/: 3640, 3560, 3450 /szerokie pasmo/, 1740, 1730, 1710, 1230 cm-1.
Analiza: dla C24H35F07 obliczono /procent/ C — 63,42; H — 7,76; F — 4,18; znaleziono /procent/: 60 C — 63,50; H — 7,65; F — 4,15.
Postepujac jak opisano wyzej, 3,3-etylenodwu- oksy-5a,6a-epoksy-lla,17a-dwuhydroksy-16P-mety- lo-21-acetoksy-pregnenon-20 /3b/, /R3=|3CH3/ prze¬ prowadzono w 6|3-fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy- 65 -16|3-metylo-21-acetofesy-pregna-dion-3,20 /4b/, R3=97 346 9 = |3CH3/. Temperatura topnienia 220—2°C; [ft]D20= = + 54° /c=,r chloroform/; A.max/metanol/ 292 mj.i/ /£ 98/; IR/KBr/: 3iS40, 3480 /szerokie pasmo/, 1750, 1730, 1705; 1235 cm"1.
Analiza: dla C^H^FOy obliczono /procent/: C — 63,42; H — 7,76; F — 4,18; znaleziono /procent/: C — 63,31; H — 7;62; F — 4,02.
Przyklad IV. Do mieszaniny 2 g octanu so¬ du, 10 g 8[3-iluoro-5a,lla,17 toksy-pregn,a-d!onu-3,20 /4/, -rozpuszczonej w 100 ml dioksanu, w kropiono mieszajac w temperaturze —30°C roztwór 4 g bromu w 50 ml dioksanu w ciagu 2—3 minut. Po dodaniu bromu mieszanine wylano do 1500 ml zimnego 5% wodnego roztworu chlorku sodu. Po 1 godzinnym mieszaniu odsaczo¬ no 8,5 g bialego krystalicznego produktu, przemy¬ to go woda i wysuszono. Po krystalizacji z mie¬ szaniny aceton-metanól-chloroform /l : 10 : 20/ o- trzymano okolo o g 2oc-bromo-6(3-fluoro-5a,lla,17a- -trójhydroksy-21-acetoksy-pregna-dionu-3,20 /5/, o temperaturze topnienia 139—1400 /rozklad/: [a]D= = +49°, /c—1,0 dioksan/; kmax/metanol/ 288 m\i/e 1.24/; IR/KBr/ 3530, 3430, 3250 /szerokie pasmo/, 1780, 1720, 1220 cm"1.
Analiza: dla Ca3H32BrF07 obliczono /procent/: C — 53,18; H — 6,20; Br — 15,3fl; F — 3,65; zna¬ leziono /procent/: C — 52,93; H — 8,36; Br — 15,59; F — 3,44.
Podobnie do mieszaniny 2 g octanu sodu i 10 g 6(3-fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy-16a^metylo-21- -acetoksypregna-dionu-3,20 /4a/, /R3=aCH3/ w 100 ml dioksanu wkroplo.no, mieszajac w temperatu¬ rze 25—39°C w ciagu 2—3 minut, roztwór 4 g bromu w 59 ml dioksanu. Po zakonczeniu Wkrap- lania bromu mieszanine .reakcyjna wylano do 1500 ml zimnego 5% wodnego roztworu chlorku sodu.
Po 1 godzinnym mieiszaniu, odsaczono bialy krysta¬ liczny produkt 2a-bromo-8(3-fluoro-5a,lla,l7a-trój- hydrO'ksy-lSa-metylo-21-acetoksy-pregna-dion-3,20 /5a/, /R3=aCH3/. Po krystalizacji z mieszaniny ace- ton-heksan otrzymano okolo 7 g bialego, stalego produktu. Temperatura topnienia 137°—8°C /roz¬ klad/: l[ot]D20=+ 27°, /c=l dioksan/: Xmax/metanol/ 238 mu/£ 112/; IR/KBr/:. 3840, 3580, 3470 /szerokie pasmo/, 173'0 /szerokie pasmo/ 1230 /szerokie pas¬ mo/ cm-1.
Analiza: dla C^H^BrFOy obliczono /procent/: C — 54,04; H — 6,42; Br — 14,98; F — 3,56; znale¬ ziono /procent/: C — 54,23; H — 6,48; Br — 14,81; P — 3,57.
Postepujac jak opisano wyzej, 6(3-fluoro- -5a,lla,17a-trójhydrokisy-il6P-metylo-21-acetokisy- pregna-dion-3,20 /4b/ /R3=pCH3/ przeprowadzono w 2-a-ibromo-6p-fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy-16(3- -metylo-21 -acetcksy-pregna-dion-3,20 /5ib/, /R3= =|3CH3/: [a]D20= + 68° /c= l, dioksan/; *max/meta- nol/ 292 mn/£ 123/; IR/KBr/: 3640, 3460, 3420, 1745, 1735 /szerokie pasmo/ 1230 cm-1.
Analiza: dla C24H34BrF07 obliczono /procent/: C — 54,04; H — 6,42; Br — 14,98; F — 3,56; znale¬ ziono /procent/: C — 54,25; H — 6,48; Br — 14,75; F — 3,48.
Przyklad V. Do mieszanego roztworu 10 g 2a-bromo-6p-fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy-21-aee- toksy-pregna-dionu-3,20 /5/ w 50 ml pirydyny wkroplono w ciagu 15 minut w temperaturze —5°C 8 g chlorku metano-sulfonylu. Po zakoncze¬ niu wkraplania mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny w temperaturze okolo 0°C po czym mie- szinine wylano do 400 ml zimnej wody i 200 ml dwuchloroetanu. Po zakwaszeniu 4n roztworem kwasu siarkowego do pH 3,5 mieiszanine imieszano przez 1,5 godziny. Po odsaczeniu produktu przemy¬ to go w7oda i wysuszono, otrzymujac 9 g 2-a-brO- io mo-ca-hydroksy-8f3-fluoro-lla-metanosuirfonyloksy- -21acetcksy-pregna-dienu-3,20 /6/. Po krystaliza¬ cji z benzenu bialy produkt posiadal: temperature topnienia 122^123° /rozklad/: [a]D=+47°, /c=l,t) dickssn/; ^max/etanol/ 288 myc/e 119/; IR/KBr/: 3580, 3520 /szerokie pasmo/, 1730 /szerokie pasmo/, 1330, 1230, 1170 cm-1.
Analiza: dla C24H34BrP09S obliczono /procent/: C — 43,24; H — 5,73; Br — 13,37; F — 3,17; S — ,38; znaleziono /procent/: C — 48,44; H — 5,60; Br — 13,52; P — 3,08; S — 5,45, Podobnie do mieszanego roztworu 10 g 2a-bro- mo-6|3-fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy-16a-metylo- -21-acetoksy-pregnadionu-3,20 /5a/ /Ri3=aCH3/ w 50 ml pirydyny wkroplono w ciagu 15 minut w tem- peraturze —5°C 8 g chlorku metanosulfonylu. U- trzymujac temperature okolo 0°C mieszanine -mie¬ szano przez 1,5 godziny, po czym wylano ja do 400 ml zimnej wody i 200 ml dwuchloroetanu.
Mieszanina zakwaszono do pH 3,5 4n roztworem kwasu siarkowego i mieszano 1 godzine. Warstwe dwuchloroetanu oddzielono, a warstwe wodna eks- trachowano jednorazowo 200 ml dwuchloroetanu.
Polaczone warstwy organiczne przemyto woda do srodowiska obojetnego, wysuszono i odparowano cc sucha pod zmniejszonym cisnieniem w tempe¬ raturze 80°C. Zólty olej krystalizowano z miesza¬ lny benzen-heksan otrzymujac 2a-bromo-8|3-fluo- ro-5a,17a-dwuhydroksy-lla-metanosulfonyloksy- -16a-metylo-21-acetoksy-pregna-dion-3,20 /6a/, /R3= 40 =aCH8/; [a]D20 = + 30° /c=l, dioksan/; ^max/meta- r.ol/ 288 mii/e 110/; IR/KBr/: 3520 /szerokie pas¬ mo/, 1730 /szerokie pasmo/, 1330—il,'230, 1170 cm"1.
Analiza: dla C2-,H36BrF09S obliczono /procent/: '.
C — 49,10; H — 5,93; Br — 13,07; F — 3,11; zna- 4:- loziono /procent/: C — 48,85; H — 5,81; Br — 13,23; F — 3,20.
Postepujac jak opisano wyzej, 2a-lbromo-6p-fluo- ro-5a,lla,17a-trójhydroksy-16(3-,metylo-21-acetoksy- -pregna-dion-3,20 /5b/ /R3=(3CH3/ przeprowadzono 50 w 2a-bromo-6(3-fluoro-5a,17a-dwuhydroksy-illa-me- tanosulfonyloksy-16i(3-metylo-21-acetoksy-pregna- -dion-3,20 /5b/ /R,3—|3CH3/ przeprowadzono w 2a- -bromo-S(3-fluoro-5a,17a-dwuhydroksy-lla-imetano- sulfonyioksy-16(3-metylo-21-acetoksy-pregn,a-dion- 55 -3,20 /8b/ /R3= CH3/. Temperatura topnienia 148— —50°C /rozklad/; [a]D20 = + 60°, /c—1, dioksan/; >Yoax/metanol/ 292 m\x/e 99/; IR/KBr/: 3680, 3520 /szerokie pasmo/, 3370 /szerokie pasmo/; 1740, 1725, 1330, 1220, 1170 cm-1. 60 Analiza: dila C25H36BrF09S obliczono /procent/: C _ 49,10; H — 5,93; Br — 13,07; F — 3,1! zna¬ leziono /procent/: C — 49,23; H — 5,89; Br — 13,25; F —2,98. * Przyklad VI. Do roztworu 75 ml bezwodni- 65 ka octowego i 0,5 ml 70°/o kwasu nadchlorowego /97 346 li 12 w 450 ml octanu etylu dodano 10 g 2a-bromo-5a- -hydrokisy-6j3-fluoro-lla-metanosulfonyloksy-2(l-ace- toksy-pregna-dionu-3,20 /8/. Mieszanine utrzymy¬ wano w temperaturze 30°C przez 0,5 godziny i nastepnie przemywano 5°/ó wodnym roztworem 3 kwasnego weglanu sodu. Po wysuszeniu siarcza¬ nem sodu octan etylu odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Po krystalizacji z metanolu otrzy¬ mano 2a-bromo-6(3-fluoro-5a,17a,21-trójacetoksy- -lla-lmetano-sulfenyloksy-pregna-dion-3,20 /!/. 10 Temperatura topnienia 131—132°C /rozklad/: [a]D= =—11,7°, ' /c=l, chloroform/; ^max/metanol/ 285 m^i/e 104/; IR/KBr/: 1740 /szerokie pasmo/, 1370, 1230 /szerokie pasmo/ ,1170 cm-1.
NMR /CDC13-TMS/ w Hz przy 60 mHz: 355, 307 15 /dublet trypletów, 1 C-=H/; 304^290 /m, 2 C-2H i C-11H/; 300, 284, 278, 262 /dublet dubletów •2-CH2OAc/; 224, 210 /d 1 0-4H/; 184 /8,3 OS02CH3/; 124 /S, 6 1 OAc/; S, 3, OAc/; 94, 90 /d, 3, 19CH3 rozszczepione przez 6|3-F/; 48 /S,3, 20 18CH3/.
Analiza: dla CagHggBrFOnS obliczono /procent/: C — 49,34; H — 5,62; Br — 11,72; F — 2,79; S — 4,70; znaleziono /procent/: C — 49,13; H — 5,43; Br — 12,03; F — 2,65; S — 4,75. 25 Podobnie do roztworu 75 ml bezwodnika octo¬ wego 0,5 ml 70% kwasu nadchlorowego i 450 ml octanu etylu dodano 10 g 2a-bromo-6|3-fluoro- -5a,17a^dwuhydroksy-lla-metanosulfonyloksy-16a- ^metylo-2il-acetoksy-pregna-dionu-3,20 /Sa/ /R3= 30 =aCH3/.
Mieszanine utrzymywano przez 0,5 godziny w temperaturze 30°C po czym przemywano doklad¬ nie 5% roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu octan 35 etylu odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po krystalizacji z metanolu otrzyma¬ no 9 g 2a-bromo-6f3-fluoro-5a,17a,21-trójacetoksy- -lla-metanósulfonyloksy-16[3-rnetylo-pregnadion- -3,20 /7a/, /R3=aCH3/. Temperatura topnienia 40 136—8°C /rozklad/, [a]D20 = -3° /c=l, chloroform/; IR/KBr/: 1745 /szerokie pasmo/, 1365, 1220 /szero¬ kie pasmo/, 1170 cm-1.
Analiza: dla C2gH40BrFOnS obliczono /procent/: C — 50,07; H — 5,80; Br — 11,49; F — 2,73; zna- 45 leziono /procent/: C — 50,25; H — 5,92; Br — 11,35; F — 2,66.
Postepujac jak opisano wyzej, 2a-bromo-S[3-fluo- roj5a,17a-dwuhydroksy-lla-metanosulfonyloksy- -160-metylo-;21-acetoksy-pregna-dion-3,2O /6b/, 50 /R3=aCH3/ przeprowadzono w 2a-bromo-6(3-fluoro- -5a,17a21-trójacetoksy-lla-'metanosulfonyloksy-16p- -metylo-pregnadion-3,20 /7b/, /R3—|3CH3/. Tempe¬ ratura topnienia 131—2°C /rozklad/; [a]D20=+27°, /c=l, chloroform/; IR/KBr/: 1750 /szerokie pasmo/, 55 1370, 1220 /szerokie pasmo/ 1170 cm-1.
Analiza: dla C^H^BrFOnS obliczono /procent/: C — 50,07; H — 5,80; Br — 11,49; F — 2,73; zna¬ leziono /procent/: C — 50,15; H — 5,72; Br — 11,55; F —2,82. 60 Przyklad VII. 6,8 g 2a-bromo-6P-fluoro- -5a,17a-21-trójacetoksy-lila-metanosulfanyloksy- -pregna-dionu-3,20 /!/ rozpuszczono w 330 ml bez¬ wodnego kwasu octowego w temperaturze 90°C roztwór 1(5,3 g octanu sodu /wysuszonego w 100°C/ 65 w 80 .ml kwasu octowego, a nastepnie .jednorazo¬ wo roztwór 1,75 g bromu w 25 ml kwasu octowe¬ go. Ogrzewanie w temperaturze 90°C kontynuowa¬ no do zaniku barwy bromu /w sumie okolo 3 mi¬ nut/, mieszanine gwaltownie oziebiono do tempe¬ ratury pokojowej i wylano do zimnej wody. Od¬ saczono powstaly osad, przemyto go dokladnie wo¬ da i wysuszono do stalej wagi. Otrzymano okolo 6,5 g 2,2-dwubromo-6|3-fluoro-lla-metanosulfony- loksy-17a-21-dwuacetoksypregnen-4-dionu-3,20 /7a/.
Po krystalizacji z metanolu otrzymano bialy zwiazek staly o temperaturze topnienia 140—2°C /rozklad/: Xmax/metanol/ 242—3 m^i/e 10 000/; IR/ /KBr/: 1745, 1730, 1637, 1625, 1340, 1230, 1170 cm"1; [a]D = -18° /c=l, chloroform/.
NMR /CDCls-TMS/; w Hz przy '60 mHz: 362, 358 /d, 1 C-4 H/; 328, 278 /dublet trypletów, 1, C-6 H/; 320—290 /m, 1 C-lil H/; 302, 286, 280, 264 /dublet dubletów 2, -CH2OAC/; 228, 212, 204, 188 /dublet dubletów, 2, C-il Ha i N[3/; 190 /S, 3,-OS02CH3/; 130 /S, 3, OAc/; 128 /S, 3, OAc/; 108, 104 /c, 3, 19CH3 rozszczepiono przez 6(3-P/; 52/S, 3? 18CH3/.
Analiza: dla CgeHggBrgFOgS obliczono /procent/: C — 44,58; H — 4,74; Br — 22,82; F — 2,71; S — 4,58; znaleziono /procent/: C — 44,63; H — 4,81; Br — 22,69; F — 2,84; S — 4,38.
Podobnie 6,9 g 2a-bromo-6j3-fluoro-5a,17a,21-trój- acetoksy-lla-metanosulfonyloksyHl6a-metylopreg- na-dienu-3,20 /7a/, /R3=aCH3/ rozpuszczono w 320 ml bezwodnego kwasu octowego w temperaturze 90°C na lazni wodnej. W temperaturze 90°C doda¬ no roztwór octanu sodu /15 g, wysuszony w tem¬ peraturze 100°C/ w kwasie octowym /60 ml/ i na¬ tychmiast w jednej porcji 4,80 g bromu w kwasie octowym /25 ml/. Ogrzewanie w temperaturze 90°C kontynuowano az do zaniku barwy bromu /okolo minut/, po czym bardzo szybko oziebiono roztwór do temperatury pokojowej i wylano go do zimnej wody. Staly produkt odsaczono, przemyto doklad¬ nie woda i wysuszono do stalej wagi. Otrzymano 7 g 2,2-dwubromo-l6P-fluoro-lla-metanosulfonylo- ksy-16a-metylo-il7a,21-dwuacetoksypregnen-4-dio- nu-3,20 /7aa/ /R3=aCH3/; Temperatura topnienia 135—7°C /rozklad/; [a]D20= -20°, /c=l, chloroform/; lmax/metanol/ 242—3 m\i/s 10 700/; IR/KBr/: 1745, 1730, 1398, 1520, 1330, 1220, 1170 cm-1.
Analiza: dla C27H35B2F09S obliczono /procent/: C — 45,39; H — 4,94; Br — 22,37; F — 2,66; zna¬ leziono /procent/: C — 45,62; H ^- 5,05; Br — 22,23; F — 2,55.
Postepujac jak opisano wyzej, 2aHbromo-6(3-fluo- ro-5a,lla-i2il-trójacetoksy-lla-metanosulfonyloksy- -16|3-metylo-pregna-dion-3,20 /7b/ /R3=J3CH3/ prze¬ prowadzono w 2,2-dwubromo-6(3-fluoro-illa-meta- nosulfonyloksy-iep-metylo-ina^l-dwuacetoksy- -pregnan~4-dion-3,20 /7ab/ /R3=(3CH3/. Tempera¬ tura topnienia 141—2°C /rozklad/: [a]D20=+12°, /c=l, chloroform/; ^max/metanol/ 243 m\i/s 10 600/; IR/KBr/: 1745, 1730, 1696, 1625, 1330, 1220, 1170 cm-1.
^Analiza: dla C27H35Br2F09S obliczono /procent/: C — 45,39; H — 4,54; Br — 22,37; F — 2,66; zna¬ leziono /procent/: C — 45,51; H — 4,88; Br — 22,48; F — 2,52.97 346 13 Przyklad VIII. 7 g 2,2-dwubromo-6|3-fluoro- -lla-metanosulfonyloksy-17a,21-dwuacetoksy-preg- nen-4-dionu-3,20 /7a/, dodano jednorazowo w tem¬ peraturze 100°C, mieszajac, do mieszaniny 70 ml dwumetylo-formamidu, 14 g weglanu litu i 7 g bromku litu. Mieszanine utrzymywano w tempe¬ raturze wrzenia w 130°C przez 0,5 godziny w at¬ mosferze azotu, po czym oziebiono ja i wylano do zimnej wody. Osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Po krystalizacji z acetonu otrzymano 4,8 g 2-bromo-6f3-fluoro-17a,21-dwuacetoksy-preg- na-trieno-1,4-9/1l/-dionu-3,20 /8/. Temperatura top¬ nienia 270—1°C /rozklad/: [a]D = -88,5° /c=l, chlo¬ roform/; ^max/metanol/ 246—7* m|i/e 12 750/; IR/ /KBr/: 1740 /szerokie pasmo/, 1675, 1645, 1600, 1230 cm-1.
NMR /CDClg-TMS/, w Hz przy 60 MHz: 452 /S, 1, C-l H/: 376, 372 /dublet, .1, C-4 H/; 342—332 /m, 1, C-ll H/; 334, 286 /dublet trypletów, 1, C- -6 H/; 302, 284, 280, 262/ /dubletów, 2, CH2OAc/; 130 /S, 3, OAc/; 1,23 /S, 3, OAc/; 94, 92/d, 3,1 rozszczepiony przez 6|3-F/; 45/S, 3, 18CH3/.
Analiza: dla C^H^BrFOe obliczono /procent/: C — 57,37; H — 5,39; Br — 15,27; F — 3,63; znale¬ ziono /procent/: C — 57,53; H — 5,61; Br — 15,03; F — 3,71.
Podobnie do mieszaniny 60 ml dwumetyloforma- midu, 12 g weglanu litu, 6 g bromku litu dodano mieszajac w temperaturze 100°C w jednej porcji 6 g 2,2-dwubromo-&,|3-fluoro-lla-metanosulfonylo- ksyj16a-metylo-il7a,21-dwuacetoksy-pregnen-4- -dionu-3,20 /7aa/, /R3=aCH3/.
Mieszanine reakcyjna ogrzewano pod chlodnica zwrotna w temperaturze 130°C w atmosferze azotu przez 0,5 godziny po oziebieniu wylano ja do zim¬ nej wody. Osad odsaczono, przemyto woda i wy¬ suszono. Po krystalizacji z mieszaniny acetonhek- san otrzymano 3,5 g 2-bromo-6(3-fluoro-16a-metylo- -17a,21-dwuacetoksy-pregna-trien-l,4,9/ll/-dionu- -3,20 /8a/, /R3=aCH3/. [a]D20=-84°, /c=l, chloro¬ form/: Xmax/metanol/ 246—7 mjx/e 12 900/; IR/KBr/: 1745, 1730, 1680, 1605, 1230 cm"1.
Analiza: dla C26H30BrFO6 obliczono /procent/: C — 58,11; H — 5,63; Br — 14,87; F — 3,53; zna¬ leziono /procent/: C — 58,07; H — 5,69; Br — 14,79; F — 3,47.
Postepujac jak opisano wyzej, 2,2-dwubromo-6|3- -fluoro-lla-imetanosulfonyloksy-ll6(3-metylo-il7a,21- -dwuacetoksy-pregnen-4-dion-3,20 /7ab/, /R3=|3CH3/ przeprowadzono w 2-bromo-6|3-fluoro-16[3-metylo- -17a,21-dwuacetoksy-pregnatrien-l,4,9/ll/-dion-3,20 /8b/, /R3=(3CH3/. [a]D20=-66° /c=l, chloroform/; >.max/metanol/ 246 my/e 12 430/; IR/KBr/: 1760, 1745 /szerokie pasmo/: 1670, 1600, 1235 cm-1.
NMR/CDC13-TMS/ w Hz przy 60 MH2 : 454 /S, 1, S-l H/; 376, 372, /d, 1, 0-4 H/; 342, 288 /dublet trypletów, 1, C-6H/; 340—330 /m, 1-C-ll H/; 298, 282, 266, 250/dublet dubletów, 2, CH2OAc/; 130/s, 3, OAc/; 126/s. 1, 0/c/; 96, 94 /d, 3, 19 CH3 roz¬ szczepiona przez 6J3-F/; 85, 78 /d, 3, C-16|3CH3/; 46 /s, 3, 18 CH3/.
Analiza: dla C26H30BrFO6 obliczono /procent/: C — 58,11; H — 5,63; Br — 14,87; F — 3,53; zna¬ leziono /procent/: C — 58,20; H — 5,71; Br — 14,92; F — 3,47. 14 Przyklad IX. Do zawiesiny 10 g 2-bromo- -6|3^fluoro-17a-21-dwuacetoksy-pregna-trieno-l,4- -9/ll/-dionu-3,20 /8/ w 200 ml czterowodorofuranu i 1 g 70% kwasu nadchlorowego w 10 ml wody dodano mieszajac w ciemnosci w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 0,5 godziny 7,1 g 1,3-dwubromo- -5,5-dwumetylohydantoiny. W czasie dodawania zawiesina zaczyna przechodzic do roztworu a po czaisie 45 minut jest calkowicie rozpuszczona. Po dodatkowych dwóch godzinach dodaje sie miesza¬ jac 10% wodny roztwór siarczanu sodowego az do zaprzestania pojawiania sie niebieskiej barwy pa¬ pierka jodo-skrobiowego, po czym roztwór wyle¬ wa sie wolno do 1000 ml zimnej wody. Produkt /9/ odsaczono i stosuje sie wilgotny bezposrednio w nastepnej reakcji.
Krystalizacja z mieszaniny aceton-heksan daje analitycznie czysta próbke: 2,9a-dwubromo-6|3- -fluoro-ll(3-hydroksy-17a,21-dwuacetolksy-pregna- -dieno-l,4-dionu-3,20. Po wysuszeniu w tempera¬ turze pokojowej, temperatura topnienia 208—10°C, /rozklad/: [a]D = —18,2°, /c=l, chloroform/; ^max /metanol/ 248 m^i/e 10 250/; IR/KBr/: 3520, 1755, 1740, 1710, 1675, 1640, 1605, 1230 cm"1.
Analiza: dla C25H29Br2F07 obliczono /procent/: C — 48,41; H — 4,71; Br — 25,76; F — 3,06; zna¬ leziono /procent/: C — 48,74; H — 4,65; Br — 25,60; F — 3,31.
Do zawiesiny 11 g 2-bromo-6|3-fluoro-16a-mety- lo-17a,21-dwuacetoksy-pregna-trien-l,4,9/ll/-dio- nu-3,20 /8a/, /R3=aCH3/ w 250 tml czterowodoro- furanu i 1,1 g 70% kwasu nadchlorowego w 11 ml wody dodano w ciemnosci mieszajac w tempera¬ turze 15°C w ciagu 0,5 godziny 8,5 g 1,3-dwubro- mo-5,5-dwumetylohydantoiny.
Podczas dodawania zawiesina przechodzi do roz¬ tworu, a po 45 minutach wszystkie stale substan¬ cje ulegaja rozpuszczeniu. Po nastepnych dwóch godzinach dodaje sie mieszajac 10% wodny roz- 40 twór siarczanu sodowego az do chwili gdy roz¬ twór przestaje barwic papierek jodo-skrobiowy na niebiesko. Roztwór wylewa sie wówczas wolno do 1000 ml zimnej wody, produkt saczy sie i wilgot¬ ny stosuje w nastepnym etapie. Analitycznie czy- 45 sty 2,9a-dwubromo-ll(3-hydroksy-16a-metylo-17a,21- -dwuacetoksy-pregna-dien-l,4-dion-3,20 /Xa/ /R8= =aCH3/ otrzymano po krystalizacji aceton-heksan.
Temperatura topnienia 205—7°C /rozklad/; IR/ /KBr/: 3470, 1760, 1730, 1670, 1640, 1610, 1230 cm-1. 50 Analiza: dla C26H31Br2F07 obliczono /procent/: C — 49,23; H — 4,93; Br — 25,19; F — 2,99; zna¬ leziono /procent/: C — 49,31; H — 5,05; Br — ,35; F — 3,10.
Postepujac jak opisano wyzej, 2-bromo-6(3-fluo- ro-16|3-metylo-17a,21-dwuacetoksy-pregna-trian- -1,4,9/1 l/-dion-3,20 /8b/ /R3=(3CH3/ przeprowadzo¬ no w 2,9-dwubromo^ll(3-hydroksy-16(3-metylo-17a- -21-dwuacetoksypregna-dienjl,4-dion-3,20 /Xb/ /R3=[3CH3/. Temperatura topnienia 207—9°C /roz- cA klad/; IR/KBr/: 3500 /szerokie pasmo/, 1740, 1725, 1675, 1645, 1600, 1235 om-1.
Analiza: dla C26H31Br2F07 obliczono /procent/: C — 49,23; H — 4,93; Br — 25,19; F — 2,99; zna¬ leziono /procent/: C — 49,37; H — 5,10; Br — 65 24,95; F — 2,91.97 346 W nastepnym etapie uzywano odsaczony i wil¬ gotny produkt /Xb/.
Przyklad X. Do roztworu wilgotnego pro¬ duktu /9/ otrzymanego w przykladzie 9 z 10 g zwiazku /8/ 2,9a-dwubromo-8|3-fluoro-ll|3-hydro- ksy-17a-21-dwuacetoksy-pregna-dieno-l,4-dionu- -3,20 w 200 ml acetonu dodano mieszajac w tem¬ peraturze 20°C w ciagu 20 minut 40 ml 14% wod¬ nego roztworu weglanu potasu i mieszanie kon¬ tynuowano przez 4 godziny. Do mieszanego roz¬ tworu dodano zimna wode az do wystapienia szyb¬ kiej Krystalizacji. Produkt reakcji: 2-bromo-6(3- -fluoro-9(3yllJ3-epoksy-17a,21-dwuacetoksy-pregna- -dieno^l,4-dion-3,20 /10/ posiadal po odsaczeniu, przemyciu woda i wysuszeniu temperature topnie¬ nia 241—2°C /rozklad/, wzrastajaca po krystaliza¬ cji z mieszaniny benzencykloheksan do 248—9°C. [a]D=-88,4°, /C= 0,5 chloroform/; IR/KBr/: 1755, 1740 /szerokie pasmo/, 1870, 1640, 1600, 1230 /sze¬ rokie pasmo/ cm-1.
Analiza: dla C25H28BrF07 obliczono /procent/: C — 55,67; H — 5,23; Br — 14,81; F — 3,52; znale¬ ziono /procent/: C — 55,80; H — 5,15; Br — 14,72; F — 3,53.
Do mieszanego roztworu wilgotnego produktu /Xa/ /R,3=aCH3/: 2,9a-dwubromo-6(3-fluoro-ll(3-hy- droksy-16a-imetylo-17a,21 -dwuacetoksy-pregna- -dien-l,4-dionu-3,20 /otrzymanego w przykladzie z 11 g zwiazku /8a/, /R3=aCH3/ w 220 ml acetonu dodano w temperaturze 20°C przez 20 minut 50 ml 14% wodnego roztworu weglanu potasu. Roztwór mieszano przez 3,5 godziny, po czym mieszajac do¬ dano wode z lodem co wywolalo szybka krystali¬ zacje.
Produkt: 2-brotmo-6[3-fluoro-9|3,ll|3-epoksy-16a- -metylo-na^l-dwuacetoksy-pregna-dien-l^-dion- -3,20 /XIa/ /R3=aCH3/ odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Temperatura topnienia 232—4°C /roz¬ klad/: ![ 1755, 1735, 1675, li845, 1610, 1235 cm-1.
Analiza: dla C26H30BrFO7 obliczono /procent/: C — 56,43; H — 5,46; Br — 14,44; F — 3,43; znale¬ ziono /procent/: C — 58,61; H — 5,32; Br — 14,27; F — 3,52.
Postepujac jak opisano wyzej, 2,9a-dwubromo- -6|3-fluoro-ll(3-hydroksy-16J3-metylo-17a,21-dwu- acetoksy-pregna-dien-l,4-dion-3,20 /Xb/ /R8=[3CH3/ przeprowadzono w 2-bromo-8-|3-fluoro-9|3,ll[3-epo- ksy-16|3-metylo-17a,21-dwuacetoksy-pregna-dien- -l,4-dion-3,20 /XIb/ /R3=|3CH3/. Temperatura top¬ nienia 234^5°C /rozklad/: (a]D20=-53°, /c=l, chlo¬ roform/; IR/KBr/: 1755, 1730, 1675, 1645, 1610, 1240 cm-1.
Analiza: dla C26H30BrFO7 obliczono /procent/: C — 56,43; H — 5,48; Br — 14,44; F — 3,43; znale¬ ziono /procent/: C — 58,29; H — 5,32; Br — 14,57; F — 3,37.
Przyklad XI. Do zawiesiny 5 g 2-bromo-8(3- -fluoro-9(3,ll(3-epoksy-17a,21-dwuacetoksy-pregna- -dien-l,4-dionu-3,20 /10/ w 30 ml acetonu dodano w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut 50 ml kwa¬ su solnego. Zawiesine mieszano przez 6 godzin utrzymujac temperature 0°C po czym osad 2-bro- mo-6P-fluoro-9a-chloro-llp-hydroksy-17a,21-dwu- acetoksy-pregna-dien-l,4-dionu-3,20 /23/ odsaczono, 16 przemyto powtórnie woda, wysuszono i krystali¬ zowano z mieszaniny aceton-heksan. Temperatura topnienia 258—60°C /rozklad/: [a]D20=-22°, /c=l, chloroform/; ?imax/metanol/ 246 m^/e 11 100/; IR/ /KBr/: 3440 /szerokie pasmo/, 3350, 1753, 1740, 1705, 1675, 1-845, 1600, 1230 cm-1.
Analiza: dla C25H29BrClF07 obliczono /procent/: C — 52,14; H — 5,08; Br — 13,88; Cl — 6,46; F -^ 3,30; znaleziono /procent/: C — 52,34; H — 5,02; Br — 13,72; Cl — 6,22; F — 3,25. 50 ml kwasu solnego dodano w temperaturze 0°C w ciagu 40 minut, do roztworu 5 g 2-bromo- -8|3-fluoro-9i(3,lip-epoksy-16a-metylo-il7a,21-dwu- acetoksy-pregna-dien-l,4-dionu-3,20 /XIa/ /R3= =aCH3/. Mieszanine mieszano w temperaturze 0°C przez okolo 2,5 godziny a nastepnie odsaczono wy¬ tracony 2-ibromo-8(3-fluoro-9a-chloro-ll(3-hydro- ksy-l'8a-metylo-ll7a,21-dwuacetoksy-pregna-dien- -l,4-dion-3,20 /XIIc/, /X=OH, Y=G1, R3=aCH3, Ri=R2=OCOCH3/, przemyto go woda i wysuszono.
Po krystalizacji z .mieszaniny aceton-heksan, tem¬ peratura topnienia wynosila 245—6° /rozklad/; ^max/metanol/ 246 rmi/e 12 000/; [a]D20=-34°, /c= = 1, chloroform/; IR/KBr/: 3460, 1757, 1730, 1710, 1878, 1645, 1608, 1230 cm-1.
Analiza: dla C26H31BrClF07 obliczono /procent/: C — 52,94; H — 5,30; Br — 13,54; Cl — 8,01; F — 3,22; znaleziono /procent/: C — 53,12; H — 5,37; Br — 13,71; Cl — 6,12; F — 3,14.
Postepujac jak opisano wyzej, 2-bromo-6|3-fluo- ro-9(3,ll(3-epoksy-16(3-metylo^l7a,21-dwuacetoksy- pregna-dien-l,4-dion-3,20 /XIb/ /R3=|3CH3/ prze¬ prowadzono w 2-bromo-8(3-fluoro-9a-chloro-ll[3- -hydroksy-16|3-metylo-17a,21-dwuacetoksy-pregna- 3b -dien-l,4-dion-3,20 /XIId/ /X=OH, Y= C1, Ri=R2= = OCOCH3, R3=(3CH3/. Temperatura topnienia 250^1°C /rozklad/; Xmax/metanol/ 246 mu/e 12150/, [«]D20= +2° /c=l/chloroform/; IR/KBr/: 3480, 1740 /szerokie pasmo/, 1723, 1675, 1845, 1600, 1235 cm-1. 40 Analiza: dla C26H31BrClF07 obliczono /procent/: C — 52,94; H — 5,30; Br — 13,54; Cl — 6,'01; F — 3,22; znaleziono /procent/: C — 52,73; H — 5,32; Br — 13,60; Cl — 6,15; F — 3,31. 45

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych 2-brorno-6|3-fluo- ropregnadien-l,4-dionów, 3-20 o ogólnym wzorze 12, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, Y 50 oznacza atom chloru, H± i R2 oznaczaja grupy wo¬ dorotlenowe lub 0-acylowe a R3 oznacza atom wo¬ doru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ac oznacza grupe acetylowa a R3 ma wyzej podane znaczenie przeprowadza sie 55 w 3-ketal o wzorze 2, w otrzymanym ketalu epo¬ ksyduje sie podwójne wiazanie w polozeniu 5/8, otrzymany 5a,6(3-epoksyd o wzorze 3 poddaje sie reakcji otwarcia pierscienia epoksydowego za po¬ moca fluorowodoru, powstaly 6(3-fluorozwiazek o 60 wzorze 4 bromuje sie, wytwarzajac zwiazek o wzo¬ rze 5, który reaguje sie z chlorkiem metanosulfo- nowym, na powstaly mezylan o wzorze 6 dziala sie bezwodnikiem octowym i kwasem nadchloro¬ wym, powstaly zwiazek o wzorze 7 bromuje sie do 65 zwiazku o wzorze 7a, od którego odrywa sie foro-17 mowodór, otrzymany trien o wzorze 8 poddaje sie reakcji z kwasem podbromowym, otrzymujac zwia¬ zek o wzorze 9, i wreszcie zwiazek ten przeksztal¬ ca sie w 9,11-epoksyd o wzorze 10, który nastep¬ nie poddaje sie reakcji z chlorowodorem, przy czym wszystkie podstawniki we wzorach 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10 i 11 maja poprzednio podane znaczenie.
2. Sposób wytwarzania nowych 2-bromo-6(3-fluo- ropregnadien-l,4-dionów-3,20 o ogólnym wzorze 12, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, Y o- znacza atom chloru R± i R2 oznaczaja grupy wo¬ dorotlenowe lub 0-acylowe a R3 oznacza atom wo¬ doru, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ac oznacza grupe acetylowa a R3 ma wyzej podane znaczenie przeprowadza sie w7 3-ketal o wzorze 2, w otrzymanym ketalu epo¬ ksyduje sie. podwójne wiazanie w polozeniu 5/6, otrzymany 5 reakcji otwarcia pierscienia epoksydowego za po¬ moca fluorowodoru, powstaly 6|3-fluorozwiazek o wzorze 4 bromuje sie, wytwarzajac zwiazek o wzo¬ rze 5, który reaguje sie z chlorkiem metanosulfo- nowym, na powstaly mazylan o wzorze 6 dziala sie bezwodnikiem octowym i kwasem nadchloro¬ wym, powstaly zwiazek o wzorze 7 bromuje sie do zwiazku o wzorze 7a, od którego odrywa sie bro- mowodór, otrzymany trien o wzorze 8 poddaje sie reakcji z kwasem podbromowym, otrzymujac zwia¬ zek o wzorze 9, i wreszcie zwiazek ten przeksztal¬ ca sie w 9,11-epoksyd o wzorze 10, który nastep¬ nie poddaje sie reakcji z chlorowodorem i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 11 poddaje sie hydrolizie, przy czym wszystkie podstawniki we wzorach 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10 i 11 maja poprzednio po¬ dane znaczenie.
3. Sposób wytwarzania nowych 2-bromo-6(3-fluo- ro-pregnadien-l,4-dionów-3,20 o ogólnym wzorze 12, w którym X oznacza grupe, wodorotlenowa, Y oznacza atom chloru, Rj i R2 oznaczaja grupy wodorotlenowe lub 0-acylowe a R3 oznacza grupe oc- lub [3-metylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe acetylowa a R3 ma wyzej podane znaczenie prze¬ prowadza sie w 3-ketal o wzorze 2, w otrzyma¬ nym ketalu epoksyduje sie podwójne wiazanie w 346 18 polozeniu 5/6, otrzymany 5a,6|3-epoksyd o wzorze 3 poddaje sie reakcji otwarcia pierscienia epoksy¬ dowego za pomoca fluorowodoru, powstaly 6(3- -fluorozwiazek o wzorze 4 bromuje sie, wytwa- 5 rzajac zwiazek o wzorze 5, który reaguje sie z chlorkiem metanosulfonowym, na powstaly mezy- lan o wzorze 6 dziala sie bezwodnikiem octowym i kwasem nadchlorowym, powstaly zwiazek o wzo¬ rze 7 bromuje sie do zwiazku o wzorze 7a, od io którego odrywa sie bromowodór, otrzymany trien o wzorze 8 poddaje sie reakcji z kwasem podbro¬ mowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 9 i wresz¬ cie zwiazek ten przeksztalca sie w 9,11-epoksyd o wzorze 10, który nastepnie poddaje sie reakcji z 15 chlorowodorem, przy czym wszystkie podstawniki we wzorach 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10 i 11 maja poprzednio podane znaczenie. -
4. Sposób wytwarzania nowych 2-bromo-6|3-fluo- ropregnadien-l,4-dionów-3,20 o ogólnym wzorze 12, 20 w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, Y o- znacza atom chloru, Rt i R2 oznaczaja grupy wo¬ dorotlenowe lub 0-acylowe a R3 oznacza grupe a- lub |3-metylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe 25 acetylowa a R3 ma wyzej podane znaczenie prze¬ prowadza sie w 3-ketal o wzorze 2, w otrzyma¬ nym ketalu epoksyduje sie podwójne wiazanie w polozeniu 5/6, otrzymany 5a,6(3-epoksyd o wzorze 3 poddaje sie reakcji otwarcia pierscienia epoksy- 30 dowego za pomoca fluorowodoru, powstaly 6(3- -fluorozwiazek o wzorze 4 bromuje sie, wytwarza¬ jac zwiazek o wzorze 5, który reaguje sie z chlor¬ kiem metanosulfonowym, na powstaly mezylan o wzorze 8 dziala sie bezwodnikiem octowym i kwa- 35 sem nadchlorowym, powstaly zwiazek o wzorze 7 bromuje sie do zwiazku o wzorze 7a, od którego odrywa sie bromowodór, otrzymany trien o wzo¬ rze 8 poddaje sie reakcji z kwasem podbromowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 9, i wreszcie zwiazek 40 ten przeksztalca sie w 9,11-epoksyd o wzorze 10, który nastepnie poddaje sie reakcji z chlorowodo¬ rem i otrzymany zwiazek o wzorze 11 poddaje sie hydrolizie, przy czym wszystkie podstawniki we wzorach 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10 i 11 maja po¬ przednio podane znaczenie.9? 346 CHOAc CO OH R.HO CH20Ac CO JQH R»HO CHvo Uzórl Xfl. Wz°'Z /O" CH20Ac' CH20Ac ^°OH HpJ°oH MS0 ¦R. YTYR» hfco/- ^ h/zór 5" CHJOAc CHz0Ac! CHJOAc C°OAc^,£0OAM,i0aAc| F WWr 8 W F 7a AcUF tfzor 7 schemat 197 346 CHOAc CH20Ac i CO HQ -.A OAc Wzór f2 c d. schemolu I ¦J
PL19262975A 1974-02-27 1975-02-26 Sposob wytwarzania 2-bromo-6 beta-fluoropregnadien-1,4-dionow-3,20 PL97346B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8928/74A GB1499822A (en) 1974-02-27 1974-02-27 2-bromo-6beta-fluoropregna-1,4-diene-3,20-diones
GB4998274 1974-11-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL97346B1 true PL97346B1 (pl) 1978-02-28

Family

ID=26242509

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL19262975A PL97346B1 (pl) 1974-02-27 1975-02-26 Sposob wytwarzania 2-bromo-6 beta-fluoropregnadien-1,4-dionow-3,20
PL17832675A PL94137B1 (pl) 1974-02-27 1975-02-26

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL17832675A PL94137B1 (pl) 1974-02-27 1975-02-26

Country Status (1)

Country Link
PL (2) PL97346B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL94137B1 (pl) 1977-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2707336C2 (pl)
US3981894A (en) Chemical compounds
DE2855091C2 (pl)
EP0002234B1 (de) Neue Prostacyclinderivate, ihre Herstellung und Anwendung
DE2715863A1 (de) Verfahren zur herstellung von steroidcarbonsaeuren und ihren estern
AT363203B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 9alpha,21-
PL97346B1 (pl) Sposob wytwarzania 2-bromo-6 beta-fluoropregnadien-1,4-dionow-3,20
US4331663A (en) 4α,5α-Epoxy-3,20-dioxopregnane-2α,16α-dicarbonitrile and intermediates and process for preparation, method of use and compositions thereof
DE4330237C2 (de) 1-Methylsubstituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US4785103A (en) 2-oxa- or -aza-pregnane compounds
US3780070A (en) 4-azido-17alpha-alkinyl-4-gonen-17beta-ol-3-ones and method for their preparation
US4096253A (en) 1-Oxygenated steroids
EP0225272B1 (de) 1-Methyl-15alpha-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verf. zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0077541B1 (de) Delta-1,3,5-3-Chlor-11-Beta,16-Alpha,17-Alpha,21-tetra-(hydroxy)-pregnan-20-on-16,17-acetonidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2822752A1 (de) 1 alpha -hydroxy-24-dehydrovitamin d tief 3
DE2501861C2 (de) 3,4,6-Tri-O-acyl-2-desoxy-2-nicotinoylamino-1-O-nicotinoyl-β-D-glucopyranosen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2516937A1 (de) 6-azido-4,6-pregnadien eckige klammer auf 3,2-c eckige klammer zu pyrazole und verfahren zu ihrer herstellung
DE1768161C (de) Äther des 1 a, 2 a-Methylen-19-nor-testosterons und seiner 18- Alkylhomologen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie entsprechende S a-östran-Zwischenprodukte
AT275059B (de) Vefahren zur Herstellung von neuen 17α-Cyanäthinylsteroiden
US3422134A (en) Steroids
DE1568972C (de) Pregna 1,4 dien 9alpha, 1 lbeta dichlor 3,20 dion eckige Klammer auf 17alpha, 16 alpha d eckige Klammer zu 2'methyloxazoline
AT364098B (de) Verfahren zur herstellung von neuen estern von androstadien-17-carbonsaeuren
CH634583A5 (en) Process for the preparation of novel androstadiene-17 beta -carboxylic acid esters
DE1768162A1 (de) Neue 18-Nor-14ss-pregnano-[13,14-f]-hexahydro-1,4-oxazepine
DE2122209A1 (de) Neue durch einen Steroidrest substituierte Derivate des Acrylnitrils und Verfahren zu ihrer Herstellung