PL97346B1 - Sposob wytwarzania 2-bromo-6 beta-fluoropregnadien-1,4-dionow-3,20 - Google Patents
Sposob wytwarzania 2-bromo-6 beta-fluoropregnadien-1,4-dionow-3,20 Download PDFInfo
- Publication number
- PL97346B1 PL97346B1 PL19262975A PL19262975A PL97346B1 PL 97346 B1 PL97346 B1 PL 97346B1 PL 19262975 A PL19262975 A PL 19262975A PL 19262975 A PL19262975 A PL 19262975A PL 97346 B1 PL97346 B1 PL 97346B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- resulting
- fluoro
- reacted
- Prior art date
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia nowych 2-bromo-6[3-fluoropregnadien-l,4-dio-
nów-3,20 wykazujacych aktywnosc przeciwzapalna.
Znanych jest wiele steroidów wykazujacych ak¬
tywnosc przeciwzapalna przy podawaniu zewnetrz¬
nym i/lub wewnetrznym. Niestety wszystkie one
maja tendencje do wywolywania niepozadanych e-
fektów ubocznych. Przykladowo, moga one naru¬
szac równowage mineralna w organizmie, któremu
sa podawane np. moga zaklócac równowage pota¬
su i/lub sodu, a takze moga wplywac niekorzystnie
na funkcje nadnercza. Z tego powodu zwiazki te
nalezy stosowac z wielka ostroznoscia.
Celem wynalazku bylo otrzymanie nowych ste¬
roidów o wysokiej aktywnosci przeciwzapalnej, ko¬
rzystnie wyzszej od aktywnosci wiekszosci zna¬
nych steroidów, które nie wywolywalyby w ogóle
lub wywolywaly bardzo niewielkie efekty uboczne,
jesli wyrazone w wielkosciach bezwzglednych, ko¬
rzystnie jako stosunek terapeutyczny tj. stosunek
dawki koniecznej do uzyskania zadanej aktywnosci
przeciwzapalnej do minimalnej dawki wywoluja¬
cej niepozadane efekty uboczne.
Stwierdzono, ze 2-bromo-6(3-fluoropregnadien-l,4-
-diony-3,20 posiadaja wysoka aktywnosc przeciw¬
zapalna a równoczesnie nie wykazuja lub wyka¬
zuja zmniejszone efekty uboczne w porównaniu do
znanych zwiazków steroidowych. Nowe, korzystne
zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku
przedstawia wzór ogólny 12, w którym X oznacza
grupe wodorotlenowa, Y oznacza atom chloru, Ri
i R2 oznaczaja grupe hydroksylowa lub 0-acylowa
a R;3 oznacza atom wodoru, grupe a-tmetylowa lub
(:>-metylowa.
Znane sa sposoby otrzymywania pregnadieno-1,4-
-dionów-3,20. Znany jest równiez sposób otrzymy¬
wania nielicznych 2-bromo steroidów. W literatu¬
rze spotyka sie wzmianki o sposobach otrzymywa¬
nia 6-(3-fluoro steroidów, jednak ogólnie uwazano
dotychczas, ze 8-(3-fluoro steroidy sa mniej korzyst¬
ne pod wzgledem farmaceutycznym niz 6-a-fluoro
steroidy. Wprowadzenie funkcji 2-bromo i 6-(3-fluo-
rowej do ukladu pregnadieno-l,4-dionów-3,20 sta¬
nowi nowosc i prowadzi do uzyskania zwiazków
o wysokiej aktywnosci przeciwzapalnej, wywiera¬
jacych male lub calkiem nieznaczne efekty ubocz¬
ne (jak wskazano poprzednio).
Nowe zwiazki, otrzymywane sposobem wedlug
wynalazku posiadaja dobra aktywnosc przeciwza¬
palna. Aktywnosc ta wystepuje przy konwencjo¬
nalnych metodach podawania np. podawaniu zew¬
netrznym i ukladowym. Niektóre z tych zwiazków
daja najlepsze rezultaty przy podawaniu zewnetrz¬
nym a inne przy podawaniu ukladowym, przykla¬
dowo przy zalecanym podawaniu doustnym. Naj¬
korzystniejsze zwiazki otrzymywane sposobem we¬
dlug wynalazku posiadaja tak wysoka aktywnosc
ze mozna je stosowac w dawkach znacznie mniej¬
szych niz dawki stosowane w przypadkach zna¬
nych steroidów posiadajacych aktywnosc przeciw-
97 34697 346
zapalna. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug
wynalazku nawet przy zastosowaniu dawek kon¬
wencjonalnych zasadniczo nie wykazuja efektów
ubocznych (lub wykazuja bardzo male efekty u-
boczne w porównaniu ze znanymi przeciwzapalny¬
mi steroidami).
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬
ku mozna podawac przy róznych stanach zapal¬
nych np. stanach zapalnych skóry, oczu i uszu
zarówno u ludzi jak i u zwierzat domowych jak
równiez przy kontaktowym zapaleniu skóry i in¬
nych reakcjach alergicznych. Zwiazki te posiada¬
ja równiez cenne wlasciwosci przeciw reumatycz-
no-artretyczne.
z"wiaz^i wytwarzane - sposobem wedlug wynalaz¬
ku |mozna stosowac \l mieszankach terapeutycz-
nycli zawierajacych ponadto uznane w farmacji
cieklertob^taft jaiWB-nfki W mieszankach mozna za¬
stosowac ^^z^e^o^u|j:zalne i efektywne stezenie
powyzszych zwiazków. Mieszanki mozna przygo¬
towywac w dowolny sposób uzalezniony od wybra¬
nego 'sposobu podawania, moga to byc przy poda¬
waniu doustnym pigulki, tabletki, kapsulki, roz¬
twory, syropy lub eliksiry, postacie ciekle nadaja¬
ce sie do wstrzykiwania mieszanki naturalnych i
syntetycznych hormonów kortykosterydowych, oraz
przy podawaniu zewnetrznym — kremy, masci i
plyny.
Do mieszanek mozna dodawac antybiotyki, srod¬
ki bakteriobójcze i inne skladniki, dajace korzyst¬
ne kombinacje ze zwiazkami wytwarzanymi spo¬
sobem wedlug wynalazku.
Miejscowa aktywnosc przeciwzapalna oszacowa¬
no za pomoca testu na szczurach, u których wy¬
wolywano zapalenie skóry dzialaniem waty ba¬
welnianej, badany zwiazek podawano bezposred¬
nio w tabletce.
Wszystkie nowe zwiazki wytwarzane sposobem
wedlug wynalazku wykazuja znaczna aktywnosc
przeciwzapalna, nie wywolujac niepozadanych e-
fektów ubocznych na grasice lub przyrost ciezaru
ciala nawet przy bardzo duzych stezeniach (40 mi¬
krogramów/tabletke).
Najbardziej aktywne zwiazki inhibituja zapale¬
nie skóry spowodowane kontaktem z wata bawel¬
niana przy dawkach tak niskich jak 0,002—0,1 mi-
krogramu/tabletke podczas gdy 16,17 — acetonid
fluocinolonu daje taki sam efekt przy dawce 0,5—
—2 mikrogramy/tabletke. Inne zwiazki wytwarza¬
ne sposobem wedlug w7ynalazku sa aktywne przy
dawkach od 0,1 do 2 mikrogramów/tabletke pod¬
czas gdy 17-walerianian betametazonu wykazuje
aktywnosc przy dawkach 5—20 mikrogramów/tab¬
letke, a jeszcze inne sa aktywne przy dawkach
wyzszych niz 2 mikrogramy/tabletke. Octan hydro-
kortizonu wykazuje te sama aktywnosc przy daw¬
ce okolo 100—200 mikrogramów/tabletke.
Ukladowa aktywnosc przeciwzapalna mozna o-
szacowac tym samym testem na szczurach, poda¬
jac zwiazki doustnie przez 8 dni. Najbardziej ak¬
tywne zwiazki wskazuja aktywnosc przy dawkach
wahajacych sie od 0,01 do 0,1 mg/kg masy ciala.
W tych samych warunkach eksperymentalnych
metametazon (alkohol lub fosforan) wykazuja ak¬
tywnosc przy dawkach okolo 0,05—0,1 mg/kg ma-
40
50
55
60
05
sy ciala a octan hydrokortizonu i metyloprednizo-
lon sa aktywne przy dawkach od 10 do 50* img/kg
masy ciala. Wiekszosc zwiazków wytwarzanych
sposobem wedlug wynalazku nie wykazuje w tym
tescie inhibitujacego dzialania na ciezar nadnerczy
i grasicy lub ciala, zmniejszajacego aktywnosc po¬
nizej dzialania wywolywanego przez znane juz,
najbardziej aktywne steroidy.
Ponizej opisano sposoby przeprowadzania reakcji
przedstawionych na schemacie 1, prowadzacych do
wytworzenia zwiazku o wzorze 1&. Znany zwiazek,
lla,17a-dwuhydroksy-21-acetoksy-pregnen-4-dion-
-3,20 /l/ lub jego znane 18a lub 16(3 metylowe ana¬
logi przeprowadza sie w 3-ketale /2/. Polecanym
odczynnikiem wytwarzajacym ketal jest glikol ety¬
lenowy w obecnosci kwasu p-toluenosudfonowego
lub chlorowodorku pirydyny. Powstawaniu ketalu
towarzyszy migracja podwójnego wiazania z po¬
lozenia 4,5 w polozenie 5,6.
W wyniku epoksydacji podwójnego wiazania 5/6
w zwiazku /2/ z pomoca nadkwasu (kwasu nad-
benzoesowego lub kwasu mononadftalowego lub
innych znanych czynników epoksydujacych) otrzy¬
muje sie odpowiedni 5a,6(3-epoksyd /3/. Otrzymana
mieszanine obu a i |3 epoksydów mozna rozdzielic
przez krystalizacje. W nastepnym etapie a-epoksyd
/3/ poddaje sie reakcji otwarcia pierscienia epo¬
ksydowego za pomoca fluorowodoru i w ten spo¬
sób z ila,17a-dwuhydroksy-2il-acetoksy-3,3-dwu-
oksyetyleno-5a,6a-epoksy-pregnanonu-20 /3/ otrzy¬
muje sie 8p-fluoro-5a,lila,17a-trójhydroksy->21-ace-
toksy-pregna-dion-3,20 /4/.
Buforowane bromowanie zwiazku /4/ prowadzi
do 2a-bromo-8(3-fluoro-5a,lla-17a-trójhydroksy-!21-
-acetoksypregna-dionu-3,20 /5/. Dodanie do zwiaz¬
ku /5/ chlorku metanosulfonowego prowadzi do po¬
wstania 2-a-bromo-6p-filuoro-5a,17a-dwuhydroksy-
-lla-rmetynosulfonyloksy-21-acetoksy-pregnadionu-
-3,20 /o/. W reakcji imezylanu /6/ z bezwodnikiem
octowym i kwasem nadchlorowym powstaje 2a-
-bromo-6|3-fluoro-5a,17a,21-trójacetoksy-lla-meta-
nosulfonyloksy-pregna-dioh-3,20 /7/, który prze¬
ksztalca sie w reakcji bromowania w kwasie oc¬
towym zawierajacym jako zasade octan potasu lub
sodu w 2,2-dwubromo-S{3-fluoro-17a-21-dwuaceto-
ksy-lla-metanosulfonyloksy-pregneh-4-dion-3,20
/7a/.
Odrywanie bromowodoru ze zwiazku /7a/ i prze¬
ksztalcenie go w odpowiedni trien /8/: 2-btomo-6-
-(3-fluoro-il7a,21-dwuacetoksy-pregna-trienojl,4y9/l|l
/-dion-3,20 przebiega skutecznie pod wplywem
mieszaniny róznych halogenków metali, a zwlasz¬
cza pod wplywem bromku i chlorku litu w gora¬
cym dwumetyloformamidzie. Zamiast dwumetylo-
formamidu mozna stosowac •inne rozpuszczalniki
typu amidowego jak np. dwumetyloacetamid i N-
-formalopiperydyne. Pewna modyfikacje moze sta¬
nowic uzycie nadmiaru weglanu litu w dwumety¬
loformamidzie.
Szczególnie waznym etapem w tym procesie jest
wytwarzanie zwiazku o wzorze /5/. Kolejna cecha
charakterystyczna wynalazku jest bromowanie
zwiazków o wzorze /4/ jak równiez 11 i/lub 17
estrów oraz/lub 21-hydroksy pochodnych, które
prowadzi do powstania odpowiednich 2
6
zwiazków. Wprowadzenie w tyim etapie syntezy
2-a-ibromo zwiazków ustala konfiguracje grupy 6-
-(3-fluorowej, która jest zachowana w czasteczce
steroidu podczas nastepnych reakcji.
Zwiazki o wzorze /5/ jak równiez ich 11 i/lub
y 17 estry i/lub 21-hydroksy analogi sa nowymi
zwiazkami jak równiez wszystkie zwiazki o wzo¬
rach od /2/ do /8/.
W reakcji zwiazku /8/ z kwasem pcdbromawym
powstaje odpowiedni 9a-bromo zwiazek /9/. Re¬
akcje z kwasem pcdbromawym prowadzi sie, roz¬
puszczajac zwiazek o wzorze 8 w rozpuszczalniku
organicznym, takim jak chlorek metylenu, trzecio¬
rzedowy alkohol butylowy, dioksan, czterowodoro-
furan, trzeciorzedowy alkohol amylowy i tym po¬
dobne i poddajac go reakcji w temperaturze po¬
kojowej ze zwiazkami latwo uwalniajacymi kwas
podbromawy takimi jak N-bromoacetaimiden N-
-brcmoimidem kwasu bursztynowego, 1,3-dwubro-
mQ-5,5-dwumetylohydantoina, w obecnosci takich
kwasów jak kwas nadchlorowy, rozcienczony kwas
siarkowy. Zwykle bromowanie prowadzi sie, w
temperaturze pokojowej od 15 do 30°C. Czas re¬
akcji waha sie od 5 'minut do jednej godziny.
Po zakonczeniu wlasciwej reakcji nadmiar kwa¬
su podbromawego rozklada sie dodajac siarczyny
lub kwasne siarczyny, zwykle stosuje sie siarczyn
sodu. Uzyskany zwiazek wyodrebnia sie z miesza¬
niny reakcyjnej przez dodanie nadmiaru wody i
nastepnie przez odsaczenie straconego zwiazku
badz wyekstrahowanie rozpuszczajlnikiem organicz¬
nym.
Zwiazek o wzorze 9 przechodzi pod wplywem
weglanu potasu w 9[3,l|3-epoksy zwiazek /10/. Zwia¬
zek ten w wyniku reakcji z kwasem solnym daje
2-bromo-6pKEluoro,9a-chloro-l(l(3-hydroksy-17a,ai-
-dwuacetoksypregnadien,l,4-dien-3,20.
Chlorowodór mozna generowac in situ lecz le¬
piej jest wprowadzac go w postaci roztworu wod¬
nego. Najpierw steroid rozpuszcza sie w takim roz¬
puszczalniku organicznym jak czterowodorofuran
lub chlorek metylenu. Reakcja chlorowcowania za¬
chodzi w temperaturze pokojowej lecz korzystnie
prowadzi sie ja w nizszych temperaturach np. od
0° do 89° z ciaglym mieszaniem. Po zakonczeniu
reakcji, (mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody
i zobojetnia rozcienczona zasada, jak np. rozcien¬
czonym wodorotlenkiem sodu lub potasu, kwas-^
nym weglanem sodu lub kwasnym weglanem po¬
tasu i podobnymi. Nastepnie mieszanine reakcyjna
ekstrahuje sie w zwykly sposób np. chlorkiem me¬
tylenu, a otrzymany zwiazek uzyskuje sie w posta¬
ci czystej po krystalizacji lub chromatografii.
W przypadku, gdy otrzymuje sie zwiazek o wzo¬
rze 12, w którym X, Y i R8 maja poprzednio po¬
dane znaczenie a Ri i R2 oznaczaja grupy wodoro¬
tlenowe, otrzymany zwiazek o wzorze 11 ewen¬
tualnie poddaje sie hydrolizie. Hydrolize mozna
prowadzic w srodowisku kwasnym, np. w obecnos¬
ci tatkich kwasów jak kwas solny lub w srodowis¬
ku zasadowym, np. w obecnosci takich alkaliów
jak wodorotlenek lub weglan sodu, w wodzie, w
rozpuszczalniku organicznym, lub w roztworze
wodno-organicznym, np. w nizszym alkoholu, w
.10
40
45
50
65
temperaturze od 0° do 100°C, najkorzystniej w tem¬
peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.
Na podstawie nastepujacych obserwacji mozna
uznac, ze konfiguracja atomu fluoru w polozeniu
8[;- w zwiazku 11 /R^R^OCOCH,,/ jest trwala^
Produkt otrzymany w wyniku próby izomeryza¬
cji 2-ibromo-'6p-filuoro,9a-chloroHliiP-hydroksy-
-17a,21-dwua'cetoksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 /li,
R1^R2=OCOCH3/ za pomoca suchego chlorowodo¬
ru w chloroformie w temperaturze 0°C przez 2
godziny ma niezmienna w stosuniku do surowego
produktu krzywa dyspersji 'skracalnosci optycznej.
Krystalizacja prowadzi do uzyskania czystego
zwiazku identycznego wedlug wszystkich kryteriów
z wyjsciowym zwiazkiem lii /Ri=R2=OCOClls/.
Ponizej wymieniono szczególnie korzystne zwiaz¬
ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku. Dla
wygody tutaj i w przykladach oznaczono zwiazki
numerem odpowiadajacym numerowi wzoru na
rysunkach. Z uwagi na szereg oznaczen dla wzo¬
ru /li/ zastosowano dwa systemy nomenklaturo¬
we. Zwiazki, w których R3 oznacza atom wodoru
sa numerowane wg numeracji wzorów na schema¬
cie 1. Zwiazek, w którym R3 oznacza grupe a- lub
p-metylowa ma inny system numeracji, w którym
A odpowiada wzorowi /9/, XI odpowiada wzorowi
/10/ i XII odpowiada wzorowi /li/,
2-bromo-6|3-fluoro-9a-chloro-ill(3-hydroiksy-17a,21-
-dwuacetok3y-pregna-dien-l,4-dion-3,20 /ljl/
2-bromo-5(3-fluoro-9cx-chloro-ill(3-hydroksy-16a-me-
ty]o-17a,21~dwuacetok3y-pregna-dien-/l,4-dion-3,20
/XII3/
2-bromo-8p-flU'Gro-9a-chloro-'ll1(3-hydroLksy-15f3-me-
tylo-17a,21-dwuacetoksy-pregna-dien^l,4-dion-3,20
/XIId/.
Nastepujace wybrane przyklady ilustruja sposób
wedlug wynalazku.
Przyklad I. Mieszanine 8 g lla-17a-dwuhy-
drok'sy-21-acetoksypregnen-4-diono-3,:20 /l/, 200 ml
benzenu, 80 ml glikolu etylenowego oraz 4,8 g
chlorowodorku pirydyny ogrzewa sie do wrzenia z
mieszaniem pod chlodnica zwrotna przez 8 godzin
w naczyniu zaopatrzonym w odbieralnik wody. Po
zakonczeniu reakcji dodano do mieszaniny 200 inl
% wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu.
Mieszanine zatezano az do pojawienia sie krysz¬
talów a nastepnie wylano do zimnej wody. Uzys¬
kany osad odsaczono, przemyto woda do srodowis¬
ka obojetnego i wysuszono. Po krystalizacji z chlo¬
roformu ii eteru etylowego otrzymano, 6 g ld
-dwuhydroksy-SjS-etylenodwuoksy-^l-acetoksy-
-pregnen-5-onu-20 /2/; IB /KBr/3565, 3540, 3450
/szerokie pasmo/, 1755, 1730, 1220 cm-1.
Analiza: dla C25H3607 obliczono: /procent/ C —
66,94; H — 6,09; znaleziono: /procent/ C — 67y07;
H — 8,15.
Podobnie mieszanine 4,1 g lla47a-dwuhydroksy-
-1 Sa-metylo-21 -acetoksy-pregnen-4-dionu-3,20 /la/.
R3 =aCH3/, 110 ml benzenu, 41 ml glikolu etyleno- ¦
wego i 2,45 g chlorowodorku pirydyny mieszajac
ogrzewa przez 8 godzin pod chlodnica zwrotna w
naczyniu zaopatrzonym w nasadke do zbierania
wody. Po zakonczeniu, reakcji dodano 100 ml 5V*
wodnego roztworu kwasnego weglanu ;sodu.
Mieszanine zatezono az do pojawienia sie kry:sz-97 346
8
talów po czym wylano ja do zimnej wody. Wytwo¬
rzony osad odsaczono, przemyto woda do srodo¬
wiska obojetnego i suszono. Po krystalizacji otrzy¬
mano 3,7 g 3,3-etylenodwuoksy-lila,17a-dwuhydro-
ksy-il6a-metylo-2,l -acetoksy-pregnen-5-onu-20 /2a/.
/R3=aCH3/; Temperatura topnienia 214—S°C;
Xmax/metanol/ 292 m|i/e 110/; [a]D20 = +l° /c=l,
chloroform/; IR/KBr/: 3480 /szerokie pasmo/, 1755,
1730, 1230 cm-1.
Analiza: dla C26H3807 obliczono /procent/: C —
67,51; H — 8,28; znaleziono /procent/: C — 67,68;
H — 8,35.
Postepujac jako opisano wyzej, lla,17a-dwuhy-
droksy-16P-metylo-21-a€etoksy-pregnen-4-dion-3,20
/Ib/ /R3=|3CH3/ przeprowadzono w 3,3-etylenodwu-
oksy-ll,17a-dwuhydroksy-18|3-metylo-21-acetoksy-
pregnen-5-on-20 /2b/. /R3=|3CH3/. Temperatura
topnienia 214^6°C; [a]D20 = + 36% /c=l chloro¬
form/; IR/KBr/: 3525 /szerokie pasmo/, 1755, 1730,
1230 cm-1.
Analiza: dla C26H3807 obliczono /procent/: C —
67,51; H — 8,28; znaleziono /procent/: C — 87,57;
H — 8,15.
Przyklad II. Do roztworu 6 g lla,17a-dwu-
hydroksy-3,3-etylenodwuoksy-21-acetoksy-pregnen-
-5-onu-20 /2/ w 200 ml chloroformu dodano w tem¬
peraturze —30°C w ciagu 1,5 godziny roztwór 8 g
kwasu jednonadftalowego w 80 ml eteru. Miesza¬
nine utrzymywano w temperaturze —30°C przez
3 godziny po czym faze organiczna przemywano
°/o wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu
az do usuniecia kwasu. Po przemyciu woda, wy¬
suszeniu i odparowaniu pozostalosc krystalizowa¬
no z metanolu otrzymujac 4,5 g lla,17a-dwuhydro-
ksy-3,3-etylenodwuoksy-5a,6a-epoksy-21-acetoksy-
-prognanonu-20 /3/; IR/KBr/ 3585, 3540, 3485 /sze¬
rokie pasmo/, 1780, 1732, 1230 cm-1.
Analiza: dla C25H3608 obliczono: /procent/ C —
64,63; H — 7,8(1; znaleziono /procent/: C — 64,78;
H — 7,82.
Podobnie do roztworu 15 g 3,3-etylenodwuoksy-
-lla,17a-dwuhydroksy-16a-metylo-21-acetoksy-
-pregnan-5-onu-20 /2a/. /R3=aCH3/ w chlorofor¬
mie /500 ml/ dodano w temperaturze —30°C w
ciaigu 1,5 godziny roztwór kwasu jednonadftalowe¬
go /21 g/ w eterze /l20 ml/. Mieszanine utrzymy¬
wano w temperaturze —30°C przez 3 godziny, po
czym warstwe organiczna odmyto od kwasu za po¬
moca 5% wodnego roztworu kwasnego weglanu
sodu.
Nastepnie roztwór przemywano woda, suszono i
odparowano. Pozostalosc krystalizowano z meta¬
nolu otrzymujac 12 g 3,3-etylenodwuoksy-5ot,6a-
-epoksy-lla,17a-dwuhydroksy-16a-metylo-21-aceto-
ksy-pragnanonu-20 /3a/ /R3=aCH3/; IR/KBr/: 3o0Q,
3520, 1755, 1725, 1235 cm-1.
Analiza: dla C26H3808 obliczono /procent/: C —
65,25; H — 8,00; znaleziono /procent/: C — 65,20;
H — 7,92.
Postepujac jak opisano wyzej, 3,3-etylenodwu-
oksyHlla,17a-dwuhydroksy-16(3-imetylo-21-acetoksy-
pregnen-5-on-20 /2b/ /R3=[3CH3/ przeprowadzono
w 3,3-etylenodwuoksy-i5a,6a-epoksy-lla,17a-dwu-
hydroksy-lGP-metylo^l-acetoksy-pregnanon-20 /3b/
/R3=|3CH3/; IR/KBr/: 3550, 3450 /szerokie pasmo/,
1740, 1728, 1235 cm"1.
Analiza: dla C25H3808 obliczono /procent/: C —
85,25; H — 8,00; znaleziono /procent/: C — 65,37;
. 5 H — 8,03.
Przyklad III. Do 45 ml oziebionego do tem-'s
peratury —65°C 70% roztworu wodnego kwasu
fluorowodorowego dodano w ciagu 1,5 godziny mie¬
szajac 4,5 g 3,3-etylenodwuoksy-5a,6a-epoksy-
io -lla,17a-dwuhydroksy-21-acetoksy-pregnanonu-20.
Po zakonczeniu dodawania roztwór mieszano przez
0,5 godziny w temperaturze —60°C, a nastepnie
wylano do 850 ml wody. Staly produkt rozpuszczo¬
no w 400 mil octanu etylu i przemywano wodnym
roztworem kwasnego weglanu sodu do usuniecia
kwasu, nastepnie woda do odczynu obojetnego i
na koniec suszono siarczanem sodu. Temperatura
topnienia surowego produktu otrzymanego po od¬
parowaniu rozpuszczalnika wynosila 198—201°C. Po
jednej krystalizacji z acetonu i eteru naftowego
uzyskano 3 g 6|3-fluoro-5a,lila,17a-trójhydroksy-21-
-acetoksy-pregna-dionu-3,20 /4/ o -temperaturze
topnienia 205—207°C; [a]D=+36° /c = l,0 dioksan/;
Xmax/metanol/ 290 m\i/e 104/; IR/KBr/ 3840, 3440
/szerokie pasmo/, 1745, 1730, 1705, 1230 ¦om-1.
Analiza: Dla C23H33F07 obliczono /procent/: C —
62,71; H — 7,55; F — 4,31; znaleziono /procent/:
C — 82,83; H — 7,52; F — 4,45.
Po oczyszczaniu surowego produktu za pomoca
chromatografii kolumnowej na Florisilu (nazwa
handlowa preparatu) stosunek 1 :50 (przy uzyciu
jako eluentu mieszaniny chloroformmetanol 99 : 1)
wlasnosci 6-(3-fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy-21-
-acetoksypregna-dionu-3,20 /4/ byly nastepujace:
temperatura topnienia 223—224°C ^max/metanol/,
290 mu/e 97/; [a]D20 = + 51° /c=l,0 chloroform/.
Podobnie do 45 ml oziebionego do temperatury
—85°C 7C°/o wodnego roztworu kwasu fluorowodo¬
rowego dodano w ciagu 1,5 godziny mieszajac 4,5 g
40 3,3-etylenodw!uoksy-5a,6a-epoksy-lla,17a-dwuhy-
droksy-lSa-metylo-21-acetoksy-pregnanonu-20 /3a/,
/R3=aCH3/.
Po zakonczeniu dodawania roztwór mieszano w
temperaturze —80°C przez 0,5 godziny, po czym
45 wylano go do 650 ml wody. Staly produkt rozpusz¬
czono w octanie etylu /450 ml/ i przemyto do usu¬
niecia kwasów wodnych roztworem kwasnego we¬
glanu sodu, nastepnie woda do srodowiska obojet¬
nego i suszono nad siarczanem sodu. Po usunieciu
50 rozpuszczalnika surowy produkt krystalizowano z
mieszaniny aceton-heksan.
Otrzymano 3,2 g 6(3-fluoro-5a,l la,17a-trójhydro-
ksy-16a-metylo-21-acetoksy-pregna-dionu-3,20 /4a/,
/R3=aCH3/. Temperatura topnienia 218—20°C;
55 A.max/metanol/ 290 m^i/£ 90/; [a]D20 = +21° /c=l,
chloroform/; IR/KBr/: 3640, 3560, 3450 /szerokie
pasmo/, 1740, 1730, 1710, 1230 cm-1.
Analiza: dla C24H35F07 obliczono /procent/ C —
63,42; H — 7,76; F — 4,18; znaleziono /procent/:
60 C — 63,50; H — 7,65; F — 4,15.
Postepujac jak opisano wyzej, 3,3-etylenodwu-
oksy-5a,6a-epoksy-lla,17a-dwuhydroksy-16P-mety-
lo-21-acetoksy-pregnenon-20 /3b/, /R3=|3CH3/ prze¬
prowadzono w 6|3-fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy-
65 -16|3-metylo-21-acetofesy-pregna-dion-3,20 /4b/, R3=97 346
9
= |3CH3/. Temperatura topnienia 220—2°C; [ft]D20=
= + 54° /c=,r chloroform/; A.max/metanol/ 292 mj.i/
/£ 98/; IR/KBr/: 3iS40, 3480 /szerokie pasmo/, 1750,
1730, 1705; 1235 cm"1.
Analiza: dla C^H^FOy obliczono /procent/: C —
63,42; H — 7,76; F — 4,18; znaleziono /procent/:
C — 63,31; H — 7;62; F — 4,02.
Przyklad IV. Do mieszaniny 2 g octanu so¬
du, 10 g 8[3-iluoro-5a,lla,17
toksy-pregn,a-d!onu-3,20 /4/, -rozpuszczonej w 100
ml dioksanu, w kropiono mieszajac w temperaturze
—30°C roztwór 4 g bromu w 50 ml dioksanu w
ciagu 2—3 minut. Po dodaniu bromu mieszanine
wylano do 1500 ml zimnego 5% wodnego roztworu
chlorku sodu. Po 1 godzinnym mieszaniu odsaczo¬
no 8,5 g bialego krystalicznego produktu, przemy¬
to go woda i wysuszono. Po krystalizacji z mie¬
szaniny aceton-metanól-chloroform /l : 10 : 20/ o-
trzymano okolo o g 2oc-bromo-6(3-fluoro-5a,lla,17a-
-trójhydroksy-21-acetoksy-pregna-dionu-3,20 /5/, o
temperaturze topnienia 139—1400 /rozklad/: [a]D=
= +49°, /c—1,0 dioksan/; kmax/metanol/ 288 m\i/e
1.24/; IR/KBr/ 3530, 3430, 3250 /szerokie pasmo/,
1780, 1720, 1220 cm"1.
Analiza: dla Ca3H32BrF07 obliczono /procent/:
C — 53,18; H — 6,20; Br — 15,3fl; F — 3,65; zna¬
leziono /procent/: C — 52,93; H — 8,36; Br — 15,59;
F — 3,44.
Podobnie do mieszaniny 2 g octanu sodu i 10 g
6(3-fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy-16a^metylo-21-
-acetoksypregna-dionu-3,20 /4a/, /R3=aCH3/ w 100
ml dioksanu wkroplo.no, mieszajac w temperatu¬
rze 25—39°C w ciagu 2—3 minut, roztwór 4 g
bromu w 59 ml dioksanu. Po zakonczeniu Wkrap-
lania bromu mieszanine .reakcyjna wylano do 1500
ml zimnego 5% wodnego roztworu chlorku sodu.
Po 1 godzinnym mieiszaniu, odsaczono bialy krysta¬
liczny produkt 2a-bromo-8(3-fluoro-5a,lla,l7a-trój-
hydrO'ksy-lSa-metylo-21-acetoksy-pregna-dion-3,20
/5a/, /R3=aCH3/. Po krystalizacji z mieszaniny ace-
ton-heksan otrzymano okolo 7 g bialego, stalego
produktu. Temperatura topnienia 137°—8°C /roz¬
klad/: l[ot]D20=+ 27°, /c=l dioksan/: Xmax/metanol/
238 mu/£ 112/; IR/KBr/:. 3840, 3580, 3470 /szerokie
pasmo/, 173'0 /szerokie pasmo/ 1230 /szerokie pas¬
mo/ cm-1.
Analiza: dla C^H^BrFOy obliczono /procent/: C
— 54,04; H — 6,42; Br — 14,98; F — 3,56; znale¬
ziono /procent/: C — 54,23; H — 6,48; Br — 14,81;
P — 3,57.
Postepujac jak opisano wyzej, 6(3-fluoro-
-5a,lla,17a-trójhydrokisy-il6P-metylo-21-acetokisy-
pregna-dion-3,20 /4b/ /R3=pCH3/ przeprowadzono w
2-a-ibromo-6p-fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy-16(3-
-metylo-21 -acetcksy-pregna-dion-3,20 /5ib/, /R3=
=|3CH3/: [a]D20= + 68° /c= l, dioksan/; *max/meta-
nol/ 292 mn/£ 123/; IR/KBr/: 3640, 3460, 3420, 1745,
1735 /szerokie pasmo/ 1230 cm-1.
Analiza: dla C24H34BrF07 obliczono /procent/: C
— 54,04; H — 6,42; Br — 14,98; F — 3,56; znale¬
ziono /procent/: C — 54,25; H — 6,48; Br — 14,75;
F — 3,48.
Przyklad V. Do mieszanego roztworu 10 g
2a-bromo-6p-fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy-21-aee-
toksy-pregna-dionu-3,20 /5/ w 50 ml pirydyny
wkroplono w ciagu 15 minut w temperaturze
—5°C 8 g chlorku metano-sulfonylu. Po zakoncze¬
niu wkraplania mieszanie kontynuowano przez 1,5
godziny w temperaturze okolo 0°C po czym mie-
szinine wylano do 400 ml zimnej wody i 200 ml
dwuchloroetanu. Po zakwaszeniu 4n roztworem
kwasu siarkowego do pH 3,5 mieiszanine imieszano
przez 1,5 godziny. Po odsaczeniu produktu przemy¬
to go w7oda i wysuszono, otrzymujac 9 g 2-a-brO-
io mo-ca-hydroksy-8f3-fluoro-lla-metanosuirfonyloksy-
-21acetcksy-pregna-dienu-3,20 /6/. Po krystaliza¬
cji z benzenu bialy produkt posiadal: temperature
topnienia 122^123° /rozklad/: [a]D=+47°, /c=l,t)
dickssn/; ^max/etanol/ 288 myc/e 119/; IR/KBr/:
3580, 3520 /szerokie pasmo/, 1730 /szerokie pasmo/,
1330, 1230, 1170 cm-1.
Analiza: dla C24H34BrP09S obliczono /procent/:
C — 43,24; H — 5,73; Br — 13,37; F — 3,17; S —
,38; znaleziono /procent/: C — 48,44; H — 5,60;
Br — 13,52; P — 3,08; S — 5,45,
Podobnie do mieszanego roztworu 10 g 2a-bro-
mo-6|3-fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy-16a-metylo-
-21-acetoksy-pregnadionu-3,20 /5a/ /Ri3=aCH3/ w 50
ml pirydyny wkroplono w ciagu 15 minut w tem-
peraturze —5°C 8 g chlorku metanosulfonylu. U-
trzymujac temperature okolo 0°C mieszanine -mie¬
szano przez 1,5 godziny, po czym wylano ja do
400 ml zimnej wody i 200 ml dwuchloroetanu.
Mieszanina zakwaszono do pH 3,5 4n roztworem
kwasu siarkowego i mieszano 1 godzine. Warstwe
dwuchloroetanu oddzielono, a warstwe wodna eks-
trachowano jednorazowo 200 ml dwuchloroetanu.
Polaczone warstwy organiczne przemyto woda do
srodowiska obojetnego, wysuszono i odparowano
cc sucha pod zmniejszonym cisnieniem w tempe¬
raturze 80°C. Zólty olej krystalizowano z miesza¬
lny benzen-heksan otrzymujac 2a-bromo-8|3-fluo-
ro-5a,17a-dwuhydroksy-lla-metanosulfonyloksy-
-16a-metylo-21-acetoksy-pregna-dion-3,20 /6a/, /R3=
40 =aCH8/; [a]D20 = + 30° /c=l, dioksan/; ^max/meta-
r.ol/ 288 mii/e 110/; IR/KBr/: 3520 /szerokie pas¬
mo/, 1730 /szerokie pasmo/, 1330—il,'230, 1170 cm"1.
Analiza: dla C2-,H36BrF09S obliczono /procent/: '.
C — 49,10; H — 5,93; Br — 13,07; F — 3,11; zna-
4:- loziono /procent/: C — 48,85; H — 5,81; Br — 13,23;
F — 3,20.
Postepujac jak opisano wyzej, 2a-lbromo-6p-fluo-
ro-5a,lla,17a-trójhydroksy-16(3-,metylo-21-acetoksy-
-pregna-dion-3,20 /5b/ /R3=(3CH3/ przeprowadzono
50 w 2a-bromo-6(3-fluoro-5a,17a-dwuhydroksy-illa-me-
tanosulfonyloksy-16i(3-metylo-21-acetoksy-pregna-
-dion-3,20 /5b/ /R,3—|3CH3/ przeprowadzono w 2a-
-bromo-S(3-fluoro-5a,17a-dwuhydroksy-lla-imetano-
sulfonyioksy-16(3-metylo-21-acetoksy-pregn,a-dion-
55 -3,20 /8b/ /R3= CH3/. Temperatura topnienia 148—
—50°C /rozklad/; [a]D20 = + 60°, /c—1, dioksan/;
>Yoax/metanol/ 292 m\x/e 99/; IR/KBr/: 3680, 3520
/szerokie pasmo/, 3370 /szerokie pasmo/; 1740, 1725,
1330, 1220, 1170 cm-1.
60 Analiza: dila C25H36BrF09S obliczono /procent/:
C _ 49,10; H — 5,93; Br — 13,07; F — 3,1! zna¬
leziono /procent/: C — 49,23; H — 5,89; Br — 13,25;
F —2,98. *
Przyklad VI. Do roztworu 75 ml bezwodni-
65 ka octowego i 0,5 ml 70°/o kwasu nadchlorowego
/97 346
li 12
w 450 ml octanu etylu dodano 10 g 2a-bromo-5a-
-hydrokisy-6j3-fluoro-lla-metanosulfonyloksy-2(l-ace-
toksy-pregna-dionu-3,20 /8/. Mieszanine utrzymy¬
wano w temperaturze 30°C przez 0,5 godziny i
nastepnie przemywano 5°/ó wodnym roztworem 3
kwasnego weglanu sodu. Po wysuszeniu siarcza¬
nem sodu octan etylu odparowano pod zmniejszo¬
nym cisnieniem. Po krystalizacji z metanolu otrzy¬
mano 2a-bromo-6(3-fluoro-5a,17a,21-trójacetoksy-
-lla-lmetano-sulfenyloksy-pregna-dion-3,20 /!/. 10
Temperatura topnienia 131—132°C /rozklad/: [a]D=
=—11,7°, ' /c=l, chloroform/; ^max/metanol/ 285
m^i/e 104/; IR/KBr/: 1740 /szerokie pasmo/, 1370,
1230 /szerokie pasmo/ ,1170 cm-1.
NMR /CDC13-TMS/ w Hz przy 60 mHz: 355, 307 15
/dublet trypletów, 1 C-=H/; 304^290 /m, 2 C-2H
i C-11H/; 300, 284, 278, 262 /dublet dubletów
•2-CH2OAc/; 224, 210 /d 1 0-4H/; 184 /8,3
OS02CH3/; 124 /S, 6 1 OAc/; S, 3, OAc/; 94, 90
/d, 3, 19CH3 rozszczepione przez 6|3-F/; 48 /S,3, 20
18CH3/.
Analiza: dla CagHggBrFOnS obliczono /procent/:
C — 49,34; H — 5,62; Br — 11,72; F — 2,79; S —
4,70; znaleziono /procent/: C — 49,13; H — 5,43;
Br — 12,03; F — 2,65; S — 4,75. 25
Podobnie do roztworu 75 ml bezwodnika octo¬
wego 0,5 ml 70% kwasu nadchlorowego i 450 ml
octanu etylu dodano 10 g 2a-bromo-6|3-fluoro-
-5a,17a^dwuhydroksy-lla-metanosulfonyloksy-16a-
^metylo-2il-acetoksy-pregna-dionu-3,20 /Sa/ /R3= 30
=aCH3/.
Mieszanine utrzymywano przez 0,5 godziny w
temperaturze 30°C po czym przemywano doklad¬
nie 5% roztworem wodnym kwasnego weglanu
sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu octan 35
etylu odparowano do sucha pod zmniejszonym
cisnieniem. Po krystalizacji z metanolu otrzyma¬
no 9 g 2a-bromo-6f3-fluoro-5a,17a,21-trójacetoksy-
-lla-metanósulfonyloksy-16[3-rnetylo-pregnadion-
-3,20 /7a/, /R3=aCH3/. Temperatura topnienia 40
136—8°C /rozklad/, [a]D20 = -3° /c=l, chloroform/;
IR/KBr/: 1745 /szerokie pasmo/, 1365, 1220 /szero¬
kie pasmo/, 1170 cm-1.
Analiza: dla C2gH40BrFOnS obliczono /procent/:
C — 50,07; H — 5,80; Br — 11,49; F — 2,73; zna- 45
leziono /procent/: C — 50,25; H — 5,92; Br — 11,35;
F — 2,66.
Postepujac jak opisano wyzej, 2a-bromo-S[3-fluo-
roj5a,17a-dwuhydroksy-lla-metanosulfonyloksy-
-160-metylo-;21-acetoksy-pregna-dion-3,2O /6b/, 50
/R3=aCH3/ przeprowadzono w 2a-bromo-6(3-fluoro-
-5a,17a21-trójacetoksy-lla-'metanosulfonyloksy-16p-
-metylo-pregnadion-3,20 /7b/, /R3—|3CH3/. Tempe¬
ratura topnienia 131—2°C /rozklad/; [a]D20=+27°,
/c=l, chloroform/; IR/KBr/: 1750 /szerokie pasmo/, 55
1370, 1220 /szerokie pasmo/ 1170 cm-1.
Analiza: dla C^H^BrFOnS obliczono /procent/:
C — 50,07; H — 5,80; Br — 11,49; F — 2,73; zna¬
leziono /procent/: C — 50,15; H — 5,72; Br — 11,55;
F —2,82. 60
Przyklad VII. 6,8 g 2a-bromo-6P-fluoro-
-5a,17a-21-trójacetoksy-lila-metanosulfanyloksy-
-pregna-dionu-3,20 /!/ rozpuszczono w 330 ml bez¬
wodnego kwasu octowego w temperaturze 90°C
roztwór 1(5,3 g octanu sodu /wysuszonego w 100°C/ 65
w 80 .ml kwasu octowego, a nastepnie .jednorazo¬
wo roztwór 1,75 g bromu w 25 ml kwasu octowe¬
go. Ogrzewanie w temperaturze 90°C kontynuowa¬
no do zaniku barwy bromu /w sumie okolo 3 mi¬
nut/, mieszanine gwaltownie oziebiono do tempe¬
ratury pokojowej i wylano do zimnej wody. Od¬
saczono powstaly osad, przemyto go dokladnie wo¬
da i wysuszono do stalej wagi. Otrzymano okolo
6,5 g 2,2-dwubromo-6|3-fluoro-lla-metanosulfony-
loksy-17a-21-dwuacetoksypregnen-4-dionu-3,20 /7a/.
Po krystalizacji z metanolu otrzymano bialy
zwiazek staly o temperaturze topnienia 140—2°C
/rozklad/: Xmax/metanol/ 242—3 m^i/e 10 000/; IR/
/KBr/: 1745, 1730, 1637, 1625, 1340, 1230, 1170 cm"1;
[a]D = -18° /c=l, chloroform/.
NMR /CDCls-TMS/; w Hz przy '60 mHz: 362, 358
/d, 1 C-4 H/; 328, 278 /dublet trypletów, 1, C-6 H/;
320—290 /m, 1 C-lil H/; 302, 286, 280, 264 /dublet
dubletów 2, -CH2OAC/; 228, 212, 204, 188 /dublet
dubletów, 2, C-il Ha i N[3/; 190 /S, 3,-OS02CH3/;
130 /S, 3, OAc/; 128 /S, 3, OAc/; 108, 104 /c, 3,
19CH3 rozszczepiono przez 6(3-P/; 52/S, 3? 18CH3/.
Analiza: dla CgeHggBrgFOgS obliczono /procent/:
C — 44,58; H — 4,74; Br — 22,82; F — 2,71; S —
4,58; znaleziono /procent/: C — 44,63; H — 4,81;
Br — 22,69; F — 2,84; S — 4,38.
Podobnie 6,9 g 2a-bromo-6j3-fluoro-5a,17a,21-trój-
acetoksy-lla-metanosulfonyloksyHl6a-metylopreg-
na-dienu-3,20 /7a/, /R3=aCH3/ rozpuszczono w 320
ml bezwodnego kwasu octowego w temperaturze
90°C na lazni wodnej. W temperaturze 90°C doda¬
no roztwór octanu sodu /15 g, wysuszony w tem¬
peraturze 100°C/ w kwasie octowym /60 ml/ i na¬
tychmiast w jednej porcji 4,80 g bromu w kwasie
octowym /25 ml/. Ogrzewanie w temperaturze 90°C
kontynuowano az do zaniku barwy bromu /okolo
minut/, po czym bardzo szybko oziebiono roztwór
do temperatury pokojowej i wylano go do zimnej
wody. Staly produkt odsaczono, przemyto doklad¬
nie woda i wysuszono do stalej wagi. Otrzymano
7 g 2,2-dwubromo-l6P-fluoro-lla-metanosulfonylo-
ksy-16a-metylo-il7a,21-dwuacetoksypregnen-4-dio-
nu-3,20 /7aa/ /R3=aCH3/; Temperatura topnienia
135—7°C /rozklad/; [a]D20= -20°, /c=l, chloroform/;
lmax/metanol/ 242—3 m\i/s 10 700/; IR/KBr/: 1745,
1730, 1398, 1520, 1330, 1220, 1170 cm-1.
Analiza: dla C27H35B2F09S obliczono /procent/:
C — 45,39; H — 4,94; Br — 22,37; F — 2,66; zna¬
leziono /procent/: C — 45,62; H ^- 5,05; Br — 22,23;
F — 2,55.
Postepujac jak opisano wyzej, 2aHbromo-6(3-fluo-
ro-5a,lla-i2il-trójacetoksy-lla-metanosulfonyloksy-
-16|3-metylo-pregna-dion-3,20 /7b/ /R3=J3CH3/ prze¬
prowadzono w 2,2-dwubromo-6(3-fluoro-illa-meta-
nosulfonyloksy-iep-metylo-ina^l-dwuacetoksy-
-pregnan~4-dion-3,20 /7ab/ /R3=(3CH3/. Tempera¬
tura topnienia 141—2°C /rozklad/: [a]D20=+12°,
/c=l, chloroform/; ^max/metanol/ 243 m\i/s 10 600/;
IR/KBr/: 1745, 1730, 1696, 1625, 1330, 1220, 1170
cm-1.
^Analiza: dla C27H35Br2F09S obliczono /procent/:
C — 45,39; H — 4,54; Br — 22,37; F — 2,66; zna¬
leziono /procent/: C — 45,51; H — 4,88; Br — 22,48;
F — 2,52.97 346
13
Przyklad VIII. 7 g 2,2-dwubromo-6|3-fluoro-
-lla-metanosulfonyloksy-17a,21-dwuacetoksy-preg-
nen-4-dionu-3,20 /7a/, dodano jednorazowo w tem¬
peraturze 100°C, mieszajac, do mieszaniny 70 ml
dwumetylo-formamidu, 14 g weglanu litu i 7 g
bromku litu. Mieszanine utrzymywano w tempe¬
raturze wrzenia w 130°C przez 0,5 godziny w at¬
mosferze azotu, po czym oziebiono ja i wylano do
zimnej wody. Osad odsaczono, przemyto woda i
wysuszono. Po krystalizacji z acetonu otrzymano
4,8 g 2-bromo-6f3-fluoro-17a,21-dwuacetoksy-preg-
na-trieno-1,4-9/1l/-dionu-3,20 /8/. Temperatura top¬
nienia 270—1°C /rozklad/: [a]D = -88,5° /c=l, chlo¬
roform/; ^max/metanol/ 246—7* m|i/e 12 750/; IR/
/KBr/: 1740 /szerokie pasmo/, 1675, 1645, 1600,
1230 cm-1.
NMR /CDClg-TMS/, w Hz przy 60 MHz: 452 /S,
1, C-l H/: 376, 372 /dublet, .1, C-4 H/; 342—332
/m, 1, C-ll H/; 334, 286 /dublet trypletów, 1, C-
-6 H/; 302, 284, 280, 262/ /dubletów, 2, CH2OAc/;
130 /S, 3, OAc/; 1,23 /S, 3, OAc/; 94, 92/d, 3,1
rozszczepiony przez 6|3-F/; 45/S, 3, 18CH3/.
Analiza: dla C^H^BrFOe obliczono /procent/:
C — 57,37; H — 5,39; Br — 15,27; F — 3,63; znale¬
ziono /procent/: C — 57,53; H — 5,61; Br — 15,03;
F — 3,71.
Podobnie do mieszaniny 60 ml dwumetyloforma-
midu, 12 g weglanu litu, 6 g bromku litu dodano
mieszajac w temperaturze 100°C w jednej porcji
6 g 2,2-dwubromo-&,|3-fluoro-lla-metanosulfonylo-
ksyj16a-metylo-il7a,21-dwuacetoksy-pregnen-4-
-dionu-3,20 /7aa/, /R3=aCH3/.
Mieszanine reakcyjna ogrzewano pod chlodnica
zwrotna w temperaturze 130°C w atmosferze azotu
przez 0,5 godziny po oziebieniu wylano ja do zim¬
nej wody. Osad odsaczono, przemyto woda i wy¬
suszono. Po krystalizacji z mieszaniny acetonhek-
san otrzymano 3,5 g 2-bromo-6(3-fluoro-16a-metylo-
-17a,21-dwuacetoksy-pregna-trien-l,4,9/ll/-dionu-
-3,20 /8a/, /R3=aCH3/. [a]D20=-84°, /c=l, chloro¬
form/: Xmax/metanol/ 246—7 mjx/e 12 900/; IR/KBr/:
1745, 1730, 1680, 1605, 1230 cm"1.
Analiza: dla C26H30BrFO6 obliczono /procent/:
C — 58,11; H — 5,63; Br — 14,87; F — 3,53; zna¬
leziono /procent/: C — 58,07; H — 5,69; Br — 14,79;
F — 3,47.
Postepujac jak opisano wyzej, 2,2-dwubromo-6|3-
-fluoro-lla-imetanosulfonyloksy-ll6(3-metylo-il7a,21-
-dwuacetoksy-pregnen-4-dion-3,20 /7ab/, /R3=|3CH3/
przeprowadzono w 2-bromo-6|3-fluoro-16[3-metylo-
-17a,21-dwuacetoksy-pregnatrien-l,4,9/ll/-dion-3,20
/8b/, /R3=(3CH3/. [a]D20=-66° /c=l, chloroform/;
>.max/metanol/ 246 my/e 12 430/; IR/KBr/: 1760,
1745 /szerokie pasmo/: 1670, 1600, 1235 cm-1.
NMR/CDC13-TMS/ w Hz przy 60 MH2 : 454 /S, 1,
S-l H/; 376, 372, /d, 1, 0-4 H/; 342, 288 /dublet
trypletów, 1, C-6H/; 340—330 /m, 1-C-ll H/; 298,
282, 266, 250/dublet dubletów, 2, CH2OAc/; 130/s,
3, OAc/; 126/s. 1, 0/c/; 96, 94 /d, 3, 19 CH3 roz¬
szczepiona przez 6J3-F/; 85, 78 /d, 3, C-16|3CH3/; 46
/s, 3, 18 CH3/.
Analiza: dla C26H30BrFO6 obliczono /procent/:
C — 58,11; H — 5,63; Br — 14,87; F — 3,53; zna¬
leziono /procent/: C — 58,20; H — 5,71; Br — 14,92;
F — 3,47.
14
Przyklad IX. Do zawiesiny 10 g 2-bromo-
-6|3^fluoro-17a-21-dwuacetoksy-pregna-trieno-l,4-
-9/ll/-dionu-3,20 /8/ w 200 ml czterowodorofuranu
i 1 g 70% kwasu nadchlorowego w 10 ml wody
dodano mieszajac w ciemnosci w temperaturze po¬
kojowej w ciagu 0,5 godziny 7,1 g 1,3-dwubromo-
-5,5-dwumetylohydantoiny. W czasie dodawania
zawiesina zaczyna przechodzic do roztworu a po
czaisie 45 minut jest calkowicie rozpuszczona. Po
dodatkowych dwóch godzinach dodaje sie miesza¬
jac 10% wodny roztwór siarczanu sodowego az do
zaprzestania pojawiania sie niebieskiej barwy pa¬
pierka jodo-skrobiowego, po czym roztwór wyle¬
wa sie wolno do 1000 ml zimnej wody. Produkt
/9/ odsaczono i stosuje sie wilgotny bezposrednio
w nastepnej reakcji.
Krystalizacja z mieszaniny aceton-heksan daje
analitycznie czysta próbke: 2,9a-dwubromo-6|3-
-fluoro-ll(3-hydroksy-17a,21-dwuacetolksy-pregna-
-dieno-l,4-dionu-3,20. Po wysuszeniu w tempera¬
turze pokojowej, temperatura topnienia 208—10°C,
/rozklad/: [a]D = —18,2°, /c=l, chloroform/; ^max
/metanol/ 248 m^i/e 10 250/; IR/KBr/: 3520, 1755,
1740, 1710, 1675, 1640, 1605, 1230 cm"1.
Analiza: dla C25H29Br2F07 obliczono /procent/:
C — 48,41; H — 4,71; Br — 25,76; F — 3,06; zna¬
leziono /procent/: C — 48,74; H — 4,65; Br — 25,60;
F — 3,31.
Do zawiesiny 11 g 2-bromo-6|3-fluoro-16a-mety-
lo-17a,21-dwuacetoksy-pregna-trien-l,4,9/ll/-dio-
nu-3,20 /8a/, /R3=aCH3/ w 250 tml czterowodoro-
furanu i 1,1 g 70% kwasu nadchlorowego w 11 ml
wody dodano w ciemnosci mieszajac w tempera¬
turze 15°C w ciagu 0,5 godziny 8,5 g 1,3-dwubro-
mo-5,5-dwumetylohydantoiny.
Podczas dodawania zawiesina przechodzi do roz¬
tworu, a po 45 minutach wszystkie stale substan¬
cje ulegaja rozpuszczeniu. Po nastepnych dwóch
godzinach dodaje sie mieszajac 10% wodny roz-
40 twór siarczanu sodowego az do chwili gdy roz¬
twór przestaje barwic papierek jodo-skrobiowy na
niebiesko. Roztwór wylewa sie wówczas wolno do
1000 ml zimnej wody, produkt saczy sie i wilgot¬
ny stosuje w nastepnym etapie. Analitycznie czy-
45 sty 2,9a-dwubromo-ll(3-hydroksy-16a-metylo-17a,21-
-dwuacetoksy-pregna-dien-l,4-dion-3,20 /Xa/ /R8=
=aCH3/ otrzymano po krystalizacji aceton-heksan.
Temperatura topnienia 205—7°C /rozklad/; IR/
/KBr/: 3470, 1760, 1730, 1670, 1640, 1610, 1230 cm-1.
50 Analiza: dla C26H31Br2F07 obliczono /procent/:
C — 49,23; H — 4,93; Br — 25,19; F — 2,99; zna¬
leziono /procent/: C — 49,31; H — 5,05; Br —
,35; F — 3,10.
Postepujac jak opisano wyzej, 2-bromo-6(3-fluo-
ro-16|3-metylo-17a,21-dwuacetoksy-pregna-trian-
-1,4,9/1 l/-dion-3,20 /8b/ /R3=(3CH3/ przeprowadzo¬
no w 2,9-dwubromo^ll(3-hydroksy-16(3-metylo-17a-
-21-dwuacetoksypregna-dienjl,4-dion-3,20 /Xb/
/R3=[3CH3/. Temperatura topnienia 207—9°C /roz-
cA klad/; IR/KBr/: 3500 /szerokie pasmo/, 1740, 1725,
1675, 1645, 1600, 1235 om-1.
Analiza: dla C26H31Br2F07 obliczono /procent/:
C — 49,23; H — 4,93; Br — 25,19; F — 2,99; zna¬
leziono /procent/: C — 49,37; H — 5,10; Br —
65 24,95; F — 2,91.97 346
W nastepnym etapie uzywano odsaczony i wil¬
gotny produkt /Xb/.
Przyklad X. Do roztworu wilgotnego pro¬
duktu /9/ otrzymanego w przykladzie 9 z 10 g
zwiazku /8/ 2,9a-dwubromo-8|3-fluoro-ll|3-hydro-
ksy-17a-21-dwuacetoksy-pregna-dieno-l,4-dionu-
-3,20 w 200 ml acetonu dodano mieszajac w tem¬
peraturze 20°C w ciagu 20 minut 40 ml 14% wod¬
nego roztworu weglanu potasu i mieszanie kon¬
tynuowano przez 4 godziny. Do mieszanego roz¬
tworu dodano zimna wode az do wystapienia szyb¬
kiej Krystalizacji. Produkt reakcji: 2-bromo-6(3-
-fluoro-9(3yllJ3-epoksy-17a,21-dwuacetoksy-pregna-
-dieno^l,4-dion-3,20 /10/ posiadal po odsaczeniu,
przemyciu woda i wysuszeniu temperature topnie¬
nia 241—2°C /rozklad/, wzrastajaca po krystaliza¬
cji z mieszaniny benzencykloheksan do 248—9°C.
[a]D=-88,4°, /C= 0,5 chloroform/; IR/KBr/: 1755,
1740 /szerokie pasmo/, 1870, 1640, 1600, 1230 /sze¬
rokie pasmo/ cm-1.
Analiza: dla C25H28BrF07 obliczono /procent/:
C — 55,67; H — 5,23; Br — 14,81; F — 3,52; znale¬
ziono /procent/: C — 55,80; H — 5,15; Br — 14,72;
F — 3,53.
Do mieszanego roztworu wilgotnego produktu
/Xa/ /R,3=aCH3/: 2,9a-dwubromo-6(3-fluoro-ll(3-hy-
droksy-16a-imetylo-17a,21 -dwuacetoksy-pregna-
-dien-l,4-dionu-3,20 /otrzymanego w przykladzie z
11 g zwiazku /8a/, /R3=aCH3/ w 220 ml acetonu
dodano w temperaturze 20°C przez 20 minut 50 ml
14% wodnego roztworu weglanu potasu. Roztwór
mieszano przez 3,5 godziny, po czym mieszajac do¬
dano wode z lodem co wywolalo szybka krystali¬
zacje.
Produkt: 2-brotmo-6[3-fluoro-9|3,ll|3-epoksy-16a-
-metylo-na^l-dwuacetoksy-pregna-dien-l^-dion-
-3,20 /XIa/ /R3=aCH3/ odsaczono, przemyto woda
i wysuszono. Temperatura topnienia 232—4°C /roz¬
klad/: ![
1755, 1735, 1675, li845, 1610, 1235 cm-1.
Analiza: dla C26H30BrFO7 obliczono /procent/:
C — 56,43; H — 5,46; Br — 14,44; F — 3,43; znale¬
ziono /procent/: C — 58,61; H — 5,32; Br — 14,27;
F — 3,52.
Postepujac jak opisano wyzej, 2,9a-dwubromo-
-6|3-fluoro-ll(3-hydroksy-16J3-metylo-17a,21-dwu-
acetoksy-pregna-dien-l,4-dion-3,20 /Xb/ /R8=[3CH3/
przeprowadzono w 2-bromo-8-|3-fluoro-9|3,ll[3-epo-
ksy-16|3-metylo-17a,21-dwuacetoksy-pregna-dien-
-l,4-dion-3,20 /XIb/ /R3=|3CH3/. Temperatura top¬
nienia 234^5°C /rozklad/: (a]D20=-53°, /c=l, chlo¬
roform/; IR/KBr/: 1755, 1730, 1675, 1645, 1610,
1240 cm-1.
Analiza: dla C26H30BrFO7 obliczono /procent/:
C — 56,43; H — 5,48; Br — 14,44; F — 3,43; znale¬
ziono /procent/: C — 58,29; H — 5,32; Br — 14,57;
F — 3,37.
Przyklad XI. Do zawiesiny 5 g 2-bromo-8(3-
-fluoro-9(3,ll(3-epoksy-17a,21-dwuacetoksy-pregna-
-dien-l,4-dionu-3,20 /10/ w 30 ml acetonu dodano
w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut 50 ml kwa¬
su solnego. Zawiesine mieszano przez 6 godzin
utrzymujac temperature 0°C po czym osad 2-bro-
mo-6P-fluoro-9a-chloro-llp-hydroksy-17a,21-dwu-
acetoksy-pregna-dien-l,4-dionu-3,20 /23/ odsaczono,
16
przemyto powtórnie woda, wysuszono i krystali¬
zowano z mieszaniny aceton-heksan. Temperatura
topnienia 258—60°C /rozklad/: [a]D20=-22°, /c=l,
chloroform/; ?imax/metanol/ 246 m^/e 11 100/; IR/
/KBr/: 3440 /szerokie pasmo/, 3350, 1753, 1740, 1705,
1675, 1-845, 1600, 1230 cm-1.
Analiza: dla C25H29BrClF07 obliczono /procent/:
C — 52,14; H — 5,08; Br — 13,88; Cl — 6,46; F -^
3,30; znaleziono /procent/: C — 52,34; H — 5,02;
Br — 13,72; Cl — 6,22; F — 3,25.
50 ml kwasu solnego dodano w temperaturze
0°C w ciagu 40 minut, do roztworu 5 g 2-bromo-
-8|3-fluoro-9i(3,lip-epoksy-16a-metylo-il7a,21-dwu-
acetoksy-pregna-dien-l,4-dionu-3,20 /XIa/ /R3=
=aCH3/. Mieszanine mieszano w temperaturze 0°C
przez okolo 2,5 godziny a nastepnie odsaczono wy¬
tracony 2-ibromo-8(3-fluoro-9a-chloro-ll(3-hydro-
ksy-l'8a-metylo-ll7a,21-dwuacetoksy-pregna-dien-
-l,4-dion-3,20 /XIIc/, /X=OH, Y=G1, R3=aCH3,
Ri=R2=OCOCH3/, przemyto go woda i wysuszono.
Po krystalizacji z .mieszaniny aceton-heksan, tem¬
peratura topnienia wynosila 245—6° /rozklad/;
^max/metanol/ 246 rmi/e 12 000/; [a]D20=-34°, /c=
= 1, chloroform/; IR/KBr/: 3460, 1757, 1730, 1710,
1878, 1645, 1608, 1230 cm-1.
Analiza: dla C26H31BrClF07 obliczono /procent/:
C — 52,94; H — 5,30; Br — 13,54; Cl — 8,01; F —
3,22; znaleziono /procent/: C — 53,12; H — 5,37;
Br — 13,71; Cl — 6,12; F — 3,14.
Postepujac jak opisano wyzej, 2-bromo-6|3-fluo-
ro-9(3,ll(3-epoksy-16(3-metylo^l7a,21-dwuacetoksy-
pregna-dien-l,4-dion-3,20 /XIb/ /R3=|3CH3/ prze¬
prowadzono w 2-bromo-8(3-fluoro-9a-chloro-ll[3-
-hydroksy-16|3-metylo-17a,21-dwuacetoksy-pregna-
3b -dien-l,4-dion-3,20 /XIId/ /X=OH, Y= C1, Ri=R2=
= OCOCH3, R3=(3CH3/. Temperatura topnienia
250^1°C /rozklad/; Xmax/metanol/ 246 mu/e 12150/,
[«]D20= +2° /c=l/chloroform/; IR/KBr/: 3480, 1740
/szerokie pasmo/, 1723, 1675, 1845, 1600, 1235 cm-1.
40 Analiza: dla C26H31BrClF07 obliczono /procent/:
C — 52,94; H — 5,30; Br — 13,54; Cl — 6,'01; F —
3,22; znaleziono /procent/: C — 52,73; H — 5,32;
Br — 13,60; Cl — 6,15; F — 3,31.
45
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania nowych 2-brorno-6|3-fluo- ropregnadien-l,4-dionów, 3-20 o ogólnym wzorze 12, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, Y 50 oznacza atom chloru, H± i R2 oznaczaja grupy wo¬ dorotlenowe lub 0-acylowe a R3 oznacza atom wo¬ doru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ac oznacza grupe acetylowa a R3 ma wyzej podane znaczenie przeprowadza sie 55 w 3-ketal o wzorze 2, w otrzymanym ketalu epo¬ ksyduje sie podwójne wiazanie w polozeniu 5/8, otrzymany 5a,6(3-epoksyd o wzorze 3 poddaje sie reakcji otwarcia pierscienia epoksydowego za po¬ moca fluorowodoru, powstaly 6(3-fluorozwiazek o 60 wzorze 4 bromuje sie, wytwarzajac zwiazek o wzo¬ rze 5, który reaguje sie z chlorkiem metanosulfo- nowym, na powstaly mezylan o wzorze 6 dziala sie bezwodnikiem octowym i kwasem nadchloro¬ wym, powstaly zwiazek o wzorze 7 bromuje sie do 65 zwiazku o wzorze 7a, od którego odrywa sie foro-17 mowodór, otrzymany trien o wzorze 8 poddaje sie reakcji z kwasem podbromowym, otrzymujac zwia¬ zek o wzorze 9, i wreszcie zwiazek ten przeksztal¬ ca sie w 9,11-epoksyd o wzorze 10, który nastep¬ nie poddaje sie reakcji z chlorowodorem, przy czym wszystkie podstawniki we wzorach 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10 i 11 maja poprzednio podane znaczenie.
2. Sposób wytwarzania nowych 2-bromo-6(3-fluo- ropregnadien-l,4-dionów-3,20 o ogólnym wzorze 12, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, Y o- znacza atom chloru R± i R2 oznaczaja grupy wo¬ dorotlenowe lub 0-acylowe a R3 oznacza atom wo¬ doru, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ac oznacza grupe acetylowa a R3 ma wyzej podane znaczenie przeprowadza sie w7 3-ketal o wzorze 2, w otrzymanym ketalu epo¬ ksyduje sie. podwójne wiazanie w polozeniu 5/6, otrzymany 5 reakcji otwarcia pierscienia epoksydowego za po¬ moca fluorowodoru, powstaly 6|3-fluorozwiazek o wzorze 4 bromuje sie, wytwarzajac zwiazek o wzo¬ rze 5, który reaguje sie z chlorkiem metanosulfo- nowym, na powstaly mazylan o wzorze 6 dziala sie bezwodnikiem octowym i kwasem nadchloro¬ wym, powstaly zwiazek o wzorze 7 bromuje sie do zwiazku o wzorze 7a, od którego odrywa sie bro- mowodór, otrzymany trien o wzorze 8 poddaje sie reakcji z kwasem podbromowym, otrzymujac zwia¬ zek o wzorze 9, i wreszcie zwiazek ten przeksztal¬ ca sie w 9,11-epoksyd o wzorze 10, który nastep¬ nie poddaje sie reakcji z chlorowodorem i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 11 poddaje sie hydrolizie, przy czym wszystkie podstawniki we wzorach 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10 i 11 maja poprzednio po¬ dane znaczenie.
3. Sposób wytwarzania nowych 2-bromo-6(3-fluo- ro-pregnadien-l,4-dionów-3,20 o ogólnym wzorze 12, w którym X oznacza grupe, wodorotlenowa, Y oznacza atom chloru, Rj i R2 oznaczaja grupy wodorotlenowe lub 0-acylowe a R3 oznacza grupe oc- lub [3-metylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe acetylowa a R3 ma wyzej podane znaczenie prze¬ prowadza sie w 3-ketal o wzorze 2, w otrzyma¬ nym ketalu epoksyduje sie podwójne wiazanie w 346 18 polozeniu 5/6, otrzymany 5a,6|3-epoksyd o wzorze 3 poddaje sie reakcji otwarcia pierscienia epoksy¬ dowego za pomoca fluorowodoru, powstaly 6(3- -fluorozwiazek o wzorze 4 bromuje sie, wytwa- 5 rzajac zwiazek o wzorze 5, który reaguje sie z chlorkiem metanosulfonowym, na powstaly mezy- lan o wzorze 6 dziala sie bezwodnikiem octowym i kwasem nadchlorowym, powstaly zwiazek o wzo¬ rze 7 bromuje sie do zwiazku o wzorze 7a, od io którego odrywa sie bromowodór, otrzymany trien o wzorze 8 poddaje sie reakcji z kwasem podbro¬ mowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 9 i wresz¬ cie zwiazek ten przeksztalca sie w 9,11-epoksyd o wzorze 10, który nastepnie poddaje sie reakcji z 15 chlorowodorem, przy czym wszystkie podstawniki we wzorach 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10 i 11 maja poprzednio podane znaczenie. -
4. Sposób wytwarzania nowych 2-bromo-6|3-fluo- ropregnadien-l,4-dionów-3,20 o ogólnym wzorze 12, 20 w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, Y o- znacza atom chloru, Rt i R2 oznaczaja grupy wo¬ dorotlenowe lub 0-acylowe a R3 oznacza grupe a- lub |3-metylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe 25 acetylowa a R3 ma wyzej podane znaczenie prze¬ prowadza sie w 3-ketal o wzorze 2, w otrzyma¬ nym ketalu epoksyduje sie podwójne wiazanie w polozeniu 5/6, otrzymany 5a,6(3-epoksyd o wzorze 3 poddaje sie reakcji otwarcia pierscienia epoksy- 30 dowego za pomoca fluorowodoru, powstaly 6(3- -fluorozwiazek o wzorze 4 bromuje sie, wytwarza¬ jac zwiazek o wzorze 5, który reaguje sie z chlor¬ kiem metanosulfonowym, na powstaly mezylan o wzorze 8 dziala sie bezwodnikiem octowym i kwa- 35 sem nadchlorowym, powstaly zwiazek o wzorze 7 bromuje sie do zwiazku o wzorze 7a, od którego odrywa sie bromowodór, otrzymany trien o wzo¬ rze 8 poddaje sie reakcji z kwasem podbromowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 9, i wreszcie zwiazek 40 ten przeksztalca sie w 9,11-epoksyd o wzorze 10, który nastepnie poddaje sie reakcji z chlorowodo¬ rem i otrzymany zwiazek o wzorze 11 poddaje sie hydrolizie, przy czym wszystkie podstawniki we wzorach 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10 i 11 maja po¬ przednio podane znaczenie.9? 346 CHOAc CO OH R.HO CH20Ac CO JQH R»HO CHvo Uzórl Xfl. Wz°'Z /O" CH20Ac' CH20Ac ^°OH HpJ°oH MS0 ¦R. YTYR» hfco/- ^ h/zór 5" CHJOAc CHz0Ac! CHJOAc C°OAc^,£0OAM,i0aAc| F WWr 8 W F 7a AcUF tfzor 7 schemat 197 346 CHOAc CH20Ac i CO HQ -.A OAc Wzór f2 c d. schemolu I ¦J
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8928/74A GB1499822A (en) | 1974-02-27 | 1974-02-27 | 2-bromo-6beta-fluoropregna-1,4-diene-3,20-diones |
GB4998274 | 1974-11-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL97346B1 true PL97346B1 (pl) | 1978-02-28 |
Family
ID=26242509
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL19262975A PL97346B1 (pl) | 1974-02-27 | 1975-02-26 | Sposob wytwarzania 2-bromo-6 beta-fluoropregnadien-1,4-dionow-3,20 |
PL17832675A PL94137B1 (pl) | 1974-02-27 | 1975-02-26 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL17832675A PL94137B1 (pl) | 1974-02-27 | 1975-02-26 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (2) | PL97346B1 (pl) |
-
1975
- 1975-02-26 PL PL19262975A patent/PL97346B1/pl unknown
- 1975-02-26 PL PL17832675A patent/PL94137B1/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL94137B1 (pl) | 1977-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2707336C2 (pl) | ||
US3981894A (en) | Chemical compounds | |
DE2855091C2 (pl) | ||
EP0002234B1 (de) | Neue Prostacyclinderivate, ihre Herstellung und Anwendung | |
DE2715863A1 (de) | Verfahren zur herstellung von steroidcarbonsaeuren und ihren estern | |
AT363203B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 9alpha,21- | |
PL97346B1 (pl) | Sposob wytwarzania 2-bromo-6 beta-fluoropregnadien-1,4-dionow-3,20 | |
US4331663A (en) | 4α,5α-Epoxy-3,20-dioxopregnane-2α,16α-dicarbonitrile and intermediates and process for preparation, method of use and compositions thereof | |
DE4330237C2 (de) | 1-Methylsubstituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
US4785103A (en) | 2-oxa- or -aza-pregnane compounds | |
US3780070A (en) | 4-azido-17alpha-alkinyl-4-gonen-17beta-ol-3-ones and method for their preparation | |
US4096253A (en) | 1-Oxygenated steroids | |
EP0225272B1 (de) | 1-Methyl-15alpha-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verf. zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
EP0077541B1 (de) | Delta-1,3,5-3-Chlor-11-Beta,16-Alpha,17-Alpha,21-tetra-(hydroxy)-pregnan-20-on-16,17-acetonidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2822752A1 (de) | 1 alpha -hydroxy-24-dehydrovitamin d tief 3 | |
DE2501861C2 (de) | 3,4,6-Tri-O-acyl-2-desoxy-2-nicotinoylamino-1-O-nicotinoyl-β-D-glucopyranosen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2516937A1 (de) | 6-azido-4,6-pregnadien eckige klammer auf 3,2-c eckige klammer zu pyrazole und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1768161C (de) | Äther des 1 a, 2 a-Methylen-19-nor-testosterons und seiner 18- Alkylhomologen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie entsprechende S a-östran-Zwischenprodukte | |
AT275059B (de) | Vefahren zur Herstellung von neuen 17α-Cyanäthinylsteroiden | |
US3422134A (en) | Steroids | |
DE1568972C (de) | Pregna 1,4 dien 9alpha, 1 lbeta dichlor 3,20 dion eckige Klammer auf 17alpha, 16 alpha d eckige Klammer zu 2'methyloxazoline | |
AT364098B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen estern von androstadien-17-carbonsaeuren | |
CH634583A5 (en) | Process for the preparation of novel androstadiene-17 beta -carboxylic acid esters | |
DE1768162A1 (de) | Neue 18-Nor-14ss-pregnano-[13,14-f]-hexahydro-1,4-oxazepine | |
DE2122209A1 (de) | Neue durch einen Steroidrest substituierte Derivate des Acrylnitrils und Verfahren zu ihrer Herstellung |