PL94137B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-bromo-60-fluoropregnadien-1,4-dionów-3,2O wykazujacych aktywnosc przeciwzapalna.

Znanych jest wiele steroidów wykazujacych aktywnosc przeciwzapalna przy podawaniu zewnetrznym i/lub wewnetrznym- Niestety wszystkie one maja tendencje do wywolywania niepozadanych efektów ubocznych.

Przykladowo, moga one naruszac równowage mineralna w organizmie, któremu sa podawane np. moga zaklócac równowage potasu i/lub sodu, a takze moga wplywac niekorzystnie na funkcje nadnercza. 2 tego powodu zwiazki te nalezy stosowac z wielka ostroznoscia.

Celem wynalazku bylo otrzymanie nowych steroidów o wysokiej aktywnosci przeciwzapalnej, korzystnie wyzszej od aktywnosci wiekszosci znanych steroidów, które nie wywolywalyby w ogóle lub wywolywalyby bardzo niewielkie efekty uboczne, jesli wyrazone w wielkosciach bezwzglednych, korzystnie jako stosunek terapeutyczny tj. stosunek dawki koniecznej do uzyskania zadanej aktywnosci przeciwzapalnej do minimalnej dawki wywolujacej niepozadane efekty uboczne.

Stwierdzono, ze 2-bromo-6|J-fluoro-pregnadien-1,4-diony-3,20 posiadaja wysoka aktywnosc przeciwzapal¬ na, a równoczesnie nie wykazuja lub wykazuja zmniejszone dzialanie uboczne w porównaniu do znanych zwiazków steroidowych. Nowe korzystne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaku przedstawia wzór ogólny 11, w którym Ri i R* oznaczaja grupy 0-acetylowe, a R3 oznacza atom wodoru, grupe a-metylowa lub 0-metylowa. ^ 0 Korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki, w których R3 oznacza atom wodoru lub grupea-metylowa. ..¦-¦¦ Znane sa sposoby otrzymywania pregnadieno-1,4^dionów-3,20. Znany jest równiez sposób otrzymywania nielicznych 2-bromo steroidów. W literaturze spotyka sie wzmianki o sposobach otrzymywania 6-0-fluoro-stero- idów, jednak ogólnie uwazano dotychczas, ze 6-0-fluoro steroidy sa mniej korzystne pod wzgledem farmaceutycz¬ nym niz 6^-fluoro steroidy. Wprowadzenie funkcji 2-bromo i 6-jS-fluorowej do ukladu pregnadieno-1,4-dionów-2 94137 ¦3,20 stanowi nowosc i prowadzi do uzyskania zwiazków o wysokiej aktywnosci przeciwzapalnej wywierajacych male lub calkiem nieznaczne efekty uboczne (jak to wskazano poprzednio).

Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadaja dobra aktywnosc przeciwzapalna.

Aktywnosc ta wystepuje przy konwencjonalnych metodach podawania np. podawaniu zewnetrznym i uklado¬ wym. Niektóre z tych zwiazków daja najlepsze rezultaty przy podawaniu zewnetrznym, a inne przy podawaniu ukladowym, przykladowo przy zalecanym podawaniu doustnym. Najkorzystniejsze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadaja tak wysoka aktywnosc, ze mozna je stosowac w dawkach znacznie mniejszych niz dawki stosowane w przypadku znanych steroidów posiadajacych aktywnosc przeciwzapalna.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nawet przy zastosowaniu dawek konwencjonalnych zasadni¬ czo nie wykazuja efektów ubocznych (lub wykazuja bardzo male efekty uboczne w porównaniu ze znanymi przeciwzapalnymi steroidami).

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac przy róznych stanach zapalnych np. stanach zapalnych skóry, oczu i uszu zarówno u ludzi jak i u zwierzat domowych jak równiez przy kontaktowym zapaleniu skóry i innych reakcjach alergicznych. Zwiazki te posiadaja równiez cenne wlasciwosci przeciwreuma- tyczno-artretyczne.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w mieszankach terapeutycznych zawierajacych ponadto uznane w farmacji ciekle lub stale nosniki. W mieszankach mozna zastosowac kazde dopuszczalne i efektywne stezenia powyzszych, zwiazków. Mieszanki mozna przygotowywac w dowolny sposób uzalezniony pd wybranego sposobu podawania, moga to byc przy podawaniu doustnym pigulki, tabletki, kapsulki, roztwory, syropy lub eliksiry, postacie ciekle nadajace sie do wstrzykiwania: mieszanki naturalnych i syntetycznych hormonów kortykosterydowych oraz przy podawaniu zewnetrznym — kremy, masci i plyny.

Do mieszanek mozna dodawac antybiotyki, srodki bakteriobójcze i inne skladniki, dajace korzystne kombinacje ze zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku.

Miejscowa aktywnosc przeciwzapalna oszacowano za pomoca testu na szczurach, u których wywolywano zapalenie skóry dzialaniem waty bawelnianej; badany zwiazek podawano bezposrednio w tabletce.

Wszystkie nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja znaczna aktywnosc przeciw¬ zapalna nie wywolujac niepozadanych efektów ubocznych na grasice lub przyrost ciezaru ciala nawet przy bardzo duzych stezeniach (40 mikrogramów/tabletke).

Najbardziej aktywne zwiazki inhibituja zapalenie skóry spowodowane kontaktem z wata bawelniana przy dawkach tak niskich jak 0,002—0,1 mikrograma/tabletke podczas gdy 16,17-acetonid fluocinolonu daje taki sam efekt przy dawce 0,5—2 mikrogramy/tabletke. Inne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa aktywne przy dawkach od 0,1 do 2 mikrogramów/tabletke podczas gdy 17-walerianian betametazonu wykazuje aktywnosc przy dawkach 5-20 mikrogramów/tabletke, a jeszcze inne sa aktywne przy dawkach wyzszych niz 2 mikrogramy/tabletke. Octan hydrokortizonu wykazuje te sama aktywnosc przy dawce okolo 100-200 mikrogramów/tabletke.

Ukladowa aktywnosc przeciwzapalna mozna oszacowac tym samym testem na szczurach, podajac zwiazki doustnie przez 8 dni. Najbardziej aktywne zwiazki wykazuja aktywnosc przy dawkach wahajacych sie od 0,01 do 0,1 mg/kg masy ciala. W tych samych warunkach eksperymentalnych metametazon alkohol lub fosforan wykazuje aktywnosc przy dawkach okolo 0,05-0,1 mg/kg ciezaru ciala a octan hydrokortizonu i metylopredni- zolon sa aktywne przy dawkach od 10 do 50 mg/kg ciezaru ciala. Wiekszosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku nie wykazuje w tym tescie inhibitujacego dzialania na ciezar nadnerczy i grasicy lub ciala zmniejszajacego aktywnosc ponizej dzialania wywolywanego przez znane juz najbardziej aktywne steroidy.

Ponizej opisano sposoby przeprowadzania reakcji, przedstawionych na schemacie prowadzacych do wytworzenia zwiazku o wzorze 11. Poczatkowo, znany zwiazek 11a, 17a-dwuhydroksy-21-acetoksy-pregnen-4- -dion-3,20 (1) lub jego znane 16a lub 160 metylowe analogi przeprowadza sie w3-ketale (2). Korzystnym odczynnikiem wytwarzajacym ketal jest glikol etylenowy w obecnosci kwasu p-toluenosulfonowego lub chloro¬ wodorku pirydyny. Powstawaniu ketalu towarzyszy migracja podwójnego wiazania z polozenia 4,6 w polozenie ,6.

W wyniku epoksydacji podwójnego wiazania 5/6 w zwiazku (2) za pomoca nadkwasu (kwasu nadbenzoeso- wego lub kwasu mononadftalowego lub innych znanych czynników epoksydujacych) otrzymuje sie odpowiedni 5a, 6fl-epoksyd (3). Otrzymana mieszanina obu a i 0 epoksydów mozna rozdzielic przez krystalizacje.

W nastepnym etapie a-epoksyd (3) poddaje sie reakcji otwarcia pierscienie epoksydowego za pomoca fluorowo¬ doru i w ten sposób z 11a, 17a-dwuhydroksy-21-acetoksy'3,3- otrzymuje sie 60-fluoro-5a, 11a, 17a-trójhydroksy-21-acetoksy-pregna-dion-3,20 (4).

Buforowane bromowanie zwiazku (4) prowadzi do 2a-bromo-6p-fluoro-6tt, 11a, 17or-trójhydroksy-21-ace- toksy-pregna 2-a-bromo-6j3-fluoro-5cv, 17tt-dwuhydroksy-1la-metynosulfonyloksy-21-acetoksy-pregna-dionu 3,20 (6). W rea¬ kcji mezylanu (6) z bezwodnikiem octowym i kwasem nadchlorowym powstaje 2a-bromo-60-fluoro-5a, 17a, 21- -trójacetoksy-11a-metanosulfonyloksy-pregna-dion-3,20 (7), który przeksztalca sie w reakcji bromowania w kwasie octowym zawierajacym jako zasade octan potasu lub sodu w 2,2-dwubromo-60-fluoro-17a-21-dwuaceto ksy-11a-metanosulfonyloksy-pregnen-4-dion-3,20 (7a).

Odrywanie bromowodoru ze zwiazku (7a) i przeksztalcanie go w odpowiedni trien (6): 2-bromo-6-0-fluoro- Ma, 21-dwuacetoksy-pregna-trieno~1,4,9 (11)-dion-3,20 skutecznie przebiega pod wplywem mieszaniny róznych halogenków metali, a zwlaszcza pod wplywem bromku i chlorku litu w goracym dwumetyloformamidzie.

Zamiast dwumetyloformamidu mozna stosowac inne rozpuszczalniki typu amidowego jak np. dwumetyloaceta- mid i N-formalopiperydyne. Pewna modyfikacje moze stanowic uzycie nadmiaru weglanu litu w dwumetylofor¬ mamidzie.

Szczególnie waznym etapem w tym procesie jest wytwarzanie zwiazku o wzorze (5). Kolejna cecha charakterystyczna wynalazku jest bromowanie zwiazków o wzorze (4) jak równiez 11 i/lub 17 estrów oraz/lub 21-hydroksy pochodnych, które prowadzi do powstania odpowiednich 2<*-bromo zwiazków. Wprowadzenie w tym etapie syntezy 2-<*-bromo zwiazków ustala konfiguracje grupy 6-0-fluorowej, która jest zachowana w czasteczce steroidu podczas nastepnych reakcji.

Zwiazki o wzorze (5) jak równiez ich 11 i/lub 17 estry i/lub 21-hydroksy analogi sa. zwiazkami nowymi podobnie jak wszystkie zwiazki o wzorach od (2) do (8).

W reakcji zwiazku (8) z kwasem podbromawym powstaje odpowiedni 9a-bromo zwiazek (9). Reakcje z kwasem podbromawym prowadzi sie, rozpuszczajac zwiazek o wzorze 8 w rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu, trzeciorzedowy alkohol butylowy, dioksan, czterowodorofuran, trzeciorzedowy alkohol metylowy itp. i poddajac go reakcji w temperaturze pokojowej ze zwiazkami latwo uwalniajacymi kwas podbromawy takimi jak N-bromoacetamid, N-bromoimid kwasu bursztynowego, 1,3-dwubromo-5,5-dwumetylo- hydantoina, w obecnosci takich kwasów jak kwas nadchlorowy lub rozcienczony kwas siarkowy.

Reakcje bromowania zwykle prowadzi sie w temperaturze 15-30°C w ciagu 5-60 minut. Po zakonczeniu wlasciwej reakcji nadmiar kwasu podbromawego rozklada sie, dodajac siarczyny lub kwasne siarczyny. Zwykle stosuje sie siarczyn sodu. Otrzymany zwiazek wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej przez dodanie nadmiaru wody i odsaczenie straconego zwiazku badz wyekstrahowanie rozpuszczalnikiem organicznym. Zwiazek ten przechodzi pod wplywem weglanu potasu w 90, 110-epoksy zwiazek (10). Zwiazek (10) w wyniku reakqi z kwasem fluorowodorowym, daje 2-bromo-60, 9a -1,4-dion-3,20. (11, Rx - R2 - OCOCH3).

Fluorowodór mozna generowac in situ, lecz lepiej wprowadzac go w postaci roztworu wodnego. Najpierw steroid rozpuszcza sie w takim rozpuszczalniku organicznym jak czterowodorofuran lub chlorek metylenu.

Reakqa chlorowcowania zachodzi w temperaturze pokojowej lecz korzystnie prowadzi sie ja w nizszych temperaturach np. od 0° do —80° z ciaglym mieszaniem. Po zakonczeniu reakcji, mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody i zobojetnia rozcienczona zasada, jak np. rozcienczonym wodorotlenkiem sodu lub potasu, kwasnym weglanem sodu lub kwasnym weglanem potasu i podobnymi. Nastepnie mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie w zwykly sposób np. chlorkiem metylenu, a otrzymany zwiazek uzyskuje sie w postaci czystej po krystalizacji lub chromatografii.

Na podstawie nastepujacych obserwacji mozna uznac, ze konfiguracja atomu fluoru w polozeniu 60 - w zwiazku 11 (Ri = R3 « OCOCHd) jest trwala.

Produkt otrzymany w wyniku próby izomeryzacji 2-bromo-60, 9a-dwufluoro-110-hydroksy-17a, 21-dwu- acetoksy-pregnadieno-1,4-dionu-3,20 (11, Ri - R* = OCOCH3) za pomoca suchego chlorowodoru w chlorofor¬ mie w temperaturze 0°C przez 2 godziny ma niezmieniona w stosunku do surowego produktu krzywa dyspersji skrecalnosci optycznej. Krystalizacja prowadzi do uzyskania czystego zwiazku identycznego wedlug wszystkich kryteriów z wyjsciowym zwiazkiem 11 (R! = R2 - OCOCH3).

Ponizej wymieniono szczególnie korzystne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku. Dla wygody tutaj i w przykladach oznaczono zwiazki numerem odpowiadajacym numerowi wzoru na rysunkach. Z uwagi na szereg oznaczen dla wzoru (11) zastosowano dwa systemy nomenklaturowe. Zwiazki, w których R3 oznacza atom wodoru sa numerowane wedlug numeracji wzorów na schemacie.1. Zwiazek, w którym R$ oznacza grupe a-lub 0-metylowa ma inny system numeracji, w którym X odpowiada wzorowi (9), XI odpowiada wzorowi (10) i XII odpowiada wzorowi (11). 2,9a-dwubromo-60-fluoro-110-hydroksy-17a, 21-dwuacetoksy-pregna-dien-1 ,+dion-3,20 (9). 2-bromo-60,9a-dwufluoro-110-hydroksy-17a, 21-dwuacetoksy*pregna-dien-1,4-dion-3,20 (11) 2,9a-dwubromo-60-fluoro-11 j3-hydroksy-16a-metylo-17a# 21 -dwuacetoksy-pregna-dien-1,4-dion-3,20 (Xa) 2,9a-dwubromo-6/J-fluoro-11/J-hydroksy-160, metylo-17a, 21-dwuacetoksy-pregna-dien-1,4-dton-3,20 (Xb)4 94 137 2-bromo-60,9a-dwufluoro-1 10-hydroksy-16a-metylo-17a, 21-dwuacetoksy-pregna-dien-1,4-dion-3,20 (XIla) 2-bromo-6P-9a-dwufluoro-11/3-hydrolcsy-16/3-metylo-17a, 21-dwuacetoksy-pregna-dien-1,4-dion-3,20 (Xllb).

Sposób wedlug wynalazku jest bfizej wyjasniony w przykladach.

Przyklad I. Mieszanine 8 g 11a-17a-dwuhydroksy-21-acetoksy-pregnen-4-dionu-3,20 (1), 200 ml ben¬ zenu, 80 ml glikolu etylenowego oraz 4,8 g chlorowodorku pirydyny ogrzewa sie do wrzenia z mieszaniem pod chlodnica zwrotna przez 8 godzin w naczyniu zaopatrzonym w odbieralnik wody. Po zakonczeniu reakcji dodano do mieszaniny 200 ml 5% wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu, mieszanine zatezono az do pojawienia sie krysztalów, a nastepnie wylano do zimnej wody. Uzyskany osad odsaczono, przemyto woda do uzyskania odczynu obojetnego i wysuszono. Po krystalizacji z chloroformu i eteru etylowego otrzymano 6 g 1 la, 17a-dwu hydroksy-3,3-etylenodwuoksy-21 -acetoksy-pegnen-5-onu-20 (2).

IB/KBr/3565, 3540, 3450 (szerokie pasmo), 1755,1730,1220 cm"1 Analiza: dla C25H3607 obliczono: (procent) C - 66,94; H - 8,09; znaleziono (procent) C - 67,07; H - 8,15 Podobnie, mieszaniny 4,1 g 11a, 17a-dwuhydroksy-16a-metylo-21-acetoksy-pregnen-4-dionu-3,20 (1a) R3 - aCH3), 110 ml benzenu, 41 ml glikolu etylenowego i 2,45 g chlorowodorku pirydyny, mieszajac, ogrzewa¬ no w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna w naczyniu zaopatrzonym w nasadke do zbierania wody. Po zakonczeniu reakcji dodano 100 ml 5% wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu. Mieszanine zatezono az do pojawienia sie krysztalów po czym wylano ja do zimnej wody. Wytworzony osad odsaczono, przemyto woda do uzyskania odczynu obojetnego i suszono. Po krystalizacji otrzymano 3,7 g 3,3-etylenodwuoksyHot, 17a-dwuhy- droksy-160f-metylo-21-acetoksy-pregnen-5-onu-20 (2a) (R3 ~aCH3); Temperatura topnienia 214-6°C; Amax(metanol) 292 m/u (e 110); [a]'0 = +1° (c « 1, chloroform); JR(KBr): 3480 (szerokie pasmo), 1755,1730,1230 cm"J Analiza: dla C26H3807 obliczono (procent) C - 67,51; H - 8,28; znaleziono (procent): C - 67,68, H - 8,35.

Postepujac jak opisano wyzej, 11a, 17a (R3 = 0CH3) przeprowadzono w 3,3-etylenodwuoksy-11a, 17ar-dwuhydroksy-160-metylo-21-acetoksy-pregnen- -5-on-20(2b) (R3 = 0CH3).

Temperaturatopnienia 214-6°C;[a]2° - +36° (c = 1 chloroform); IR(KBr): 3525 (szerokie pasmo), 1755,1730,1230 cm"1.

Analiza: dla C26H3807 obliczono (procent): C - 67,51; H - 8,28; znaleziono (procent) C - 67,57; H - 8,15.

P>zyklad II. Do roztworu 6 g 11a, 17a-dwuhydroksy-3^-etylenodwuoksy-21-acetoksy-pregnen-5-on- u-20 (2) w 200 ml chloroformu dodano w temperaturze -30°C w ciagu 1,5 godziny roztwór 8 g kwasu nadmono- ftalowego w 60 ml eteru. Mieszanine utrzymywano w temperaturze -30°C przez 3 godziny po czym faze organiczna przemywano 5% wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu az do usuniecia kwasu. Po przemyciu woda, wysuszeniu i odparowaniu pozostalosc krystalizowano z metanolu otrzymujac 4,5 g 11o, 17<*-dwuhydro- ksy-3,3-etylenodwuoksy-5a, 6o>epoksy-21-acetoksy-pregnanonu-20 (3).

IR(KBr):3585,3540,3485 (szerokiepasmo), 1760,1732,1230cm"!.

Analiza: dla C2fiH3608 obliczono (procent): C-64,63; H-7,81; znaleziono (procent): C-64,78; H - 7,82.

Podobnie, do roztworu 15g3,3-etylenodwuoksy-11a, 17a-dwuhydroksy-16a-metylo-21-acetoksy-pregnon- -onu-20(2a) (R3=aCH3) w chloroformie (500 ml) dodano w temperaturze -30°C wciagu 1,5 godziny roztwór kwasu jednonadftalowego (21 g) w eterze (120 ml). Mieszanine utrzymywano w temperaturze -30PC przez 3 godziny po czym warstwe organiczna odmyto od kwasu za pomoca 5% wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu. Nastepnie roztwór przemywano woda, suszono i odparowano. Pozostalosc krystalizowano z metanolu otrzymujac 12 g 3,3-etylenodwuoksy-5a, 6a-epoksy-11a, 17a-dwuhydroksy-16a-metylo-21-acetoksy- -pregnanonu-20 (3a) (R3 « aCH3).

IR(KBr):3600,3520,1755,1725,1235 cm'1.

Analiza: dla C26H3808 obliczono (procent): C - 65,25; H - 8,00; znaleziono (procent): C - 65,20; H - 7,92.94 137 6 Postepujac jak opisano wyzej 3,3-etylenodwuoksy-11a, 17a non-5-on-20 (2b) (R3 ^pCh^) przeprowadzono w 3,3-etylenodwuoksy-5a, 6a-epoksy-11a, 17a-dwuhydroksy- -160-metylo-21acetoksy-pregnanon-2O (3b). (R3 = /JCH3).

IR(KBr): 3550, 3450 (szerokie pasmo), 1740,1728,1235 cm"!.

Analiza: dla C26H38On obliczono (procent): C- 65,25; H- 8,00; znaleziono (procent): C — 65,37; H — 8,08.

Przyklad III. Do 45 ml oziebionego do temperatury -65°C 70% roztworu wodnego kwasu fluorowo¬ dorowego dodano wciagu 1,5 godziny mieszajac 4,5 g 3,3-etylenodwuoksy-5a, 6a-epoksy-11a, 17a-dwuhydro- ksy-21-acetoksy-pregnanonu-20. Po zakonczeniu dodawania roztwór mieszano przez 0,6 godziny w temperaturze -60°C a nastepnie wylano do 650 ml wody. Staly produkt rozpuszczono w 400 ml octanu etylu i przemywano wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu do usuniecia kwasu, nastepnie woda do odczynu obojetnego i na koniec suszono siarczanem sodu. Temperatura topnienia surowego produktu otrzymanego po odparowaniu rozpuszczalnika wynosila 198-201°C. Po jednej krystalizacji z acetonu i eteru naftowego uzyskano 3g §P-fluoro-5a, 11a, 17a-trójhydroksy-21-acetoksy-pregna-dionu-3,20 (4) o temperaturze topnienia 205-207°C; [a] D + 36° (c- 1,0 dioksan); \max(metanol) 290 rryt (e 104); IR(KBr): 3640,3440 (szerokie pasmo), 1745,1730,1705,1230fcm~!.

Analiza:dla C2 3 H33 F07 obliczono (procent): C - 62,71; H - 7,55; F - 4,31, znaleziono (procent): C - 62,83; H - 7,52; F- 4,45.

Po oczyszczeniu surowego produktu za pomoca chromatografii kolumnowej na Florisitu (nazwa handlowa preparatu) stosunek 1:50) przy uzyciu jako eluentu mieszaniny chloroform-metanol (99:1) wlasnosci 6-0-fluoro-5a, 11a, 17a-trójhydroksy-21-acetoksy-pregna-dionu-3,20 (4) byly nastepujace: temperatura topnienia 223-224°C. Xmax(metanol) 290 m/i (e - 97); [a]2D° + 51° (c - 1,0 chloroform).

Podobnie, do 45 ml oziebionego do temperatury -65°C 70 g wodnego roztworu kwasu fluorowodorowego dodano w ciagu 1,5 godziny, mieszajac, 4,5 g 3,3-etylenodwuoksy-5a, 6a-epoksy-11a, 17a-dwuhydroksy-16a-me- tylo-21-acetoksy-pregnanonu-20 (3a). (R3 = CH3). Po zakonczeniu dodawania roztwór mieszano w temperaturze -60°C przez 0,5 godziny po czym wylano go do 650 ml wody. Staly produkt rozpuszczono w octanie etylu (450 ml) i przemywano do usuniecia kwasów wodnych roztworem kwasnego weglanu sodu, nastepnie woda do srodowiska obojetnego i suszono nad siarczanem sodu. Po usunieciu rozpuszczalnika surowy produkt krystalizo¬ wano z mieszaniny aceton-heksan. Otrzymano 3,2 g 60-fluoro-5a, 11a, 17a-trójhydrok$y-16o>metylo-2l-aceto* ksy-pregnardionu-3,20 (4a) (R3 -aCH3).

Temperatura topnienia 218—20°C; Xmax (metanol) 290 nw (e * 90); [a]*0° - +21° lc - 1, chloroform); IR(KBr): 3640,3560,3450 (szerokie pasmo), 1740,1730,1710,1230 cm"1.

Analiza: dla C24H35F07 ' obliczono (procent): C-63,42; H - 7,76; F-4,18; znaleziono (procent); C - 63,50; H - 7,65; F - 4,15.

Postepujac jak opisano wyzej, 3,3-etylenodwuoksy-5a, 6a-epoksy-11a, 17a-dwtihydroksy-16fl-metylo-21- -acetoksy-pregnanon-20 (3b) (R3 = 0CH3) przeprowadzono w 60fluoro-5ct, 1 la, 17a-trójhydroksy-18p-metylo-21 -acetoksy-pregna-dion-3,20 (4b) (R3 = /JCH3).

Temperatura topnienia 220-2°C; [a]7* - +54° (c =» 1 chloroform); Am8x (metanol) 292 nyi (c 96).

IR(KBr): 3640,3460 (szerokie pasmo), 1750,1730,1705,1235 cm"1.

Analiza: dla C24H35 FO7 obliczono (procent): C- 63,42; H - 7,76; ' F-4,18; znaleziono (procent): C-63,31; H-7,62; F-4,02.

Przyklad IV. Do mieszaniny 2 g octanu sodu, 10 g 60-fluoro-5ot, 11a, 17a-trójhydroksy-21-acetoksy- pregna-dionu-3,20 (4) rozpuszczonej w 100 ml dioksanu wkroplono mieszajac w temperaturze 25-30°C roztwór 4 g bromu w 50 ml dioksanu w ciagu 2-3 minut. Po dodaniu bromu mieszanine wylano do 1500 ml zimnego 5% wodnego roztworu chlorku sodu. Po 1 godzinnym mieszaniu odsaczono 8,5 g bialego krystalicznego produktu, przemyto go woda i wysuszono. Po krystalizacji z mieszaniny aceton-metanol-chloroform (1 :10 :20) otrzyma¬ no okolo 6 g 2a-bromu-60-fluoro-5a, lid, 17a-trójhydroksy-21-acetoksy-pregna-dionu-3^0 (5), o temperaturze topnienia 139-140° (rozklad); [a]D * +49° (c- 1,0 dioksan); Xmax (metanol) 288 nyi U 124).

IR(KBr);3530,3430,3250 (szerokie pasmo), 1760,1720,1220 cm"1 .

Analiza: dla C2 a H32 BrF07 obliczono (procent): C- 53,18; H - 6,20; Br - 15,38; F - 3,65; znaleziono (procent): C - 52,93; H - 6,36; Br - 15,59 F - 3,44.6 94 137 Podobnie do mieszaniny 2g octanu sodu i 10 g 60-fluoro-5a, 11a, 17a-trójhydro ksy-16a-metylo-21-aceto- ksy-pregna-dionu-3,20 (4a) (R3 = aCH3) w 100 ml dioksanu wkroplono mieszajac w temperaturze 25-30°C wciagu 2-3 minut roztwór 4g bromu w 50 ml dioksanu. Po zakonczeniu wkraplania bromu mieszanine reakcyjna wylano do 1500 ml zimnego 5% wodnego roztworu chlorku sodu. Po 1 godzinnym mieszaniu, odsaczono bialy, krystaliczny produkt 2a-bromo-60-fluoro-5a, 11a, 17a-trójhydroksy-16a-metylo-21-acetoksy- -pregna-dion-3,20 (5a) (R3 ^aCK^). Po krystalizacji z mieszaniny aceton-heksan otrzymano okolo 7 g bialego, stalego produktu.

Temperatura topnienia 137-8°C (rozklad): [a]2* -+27° (c - 1 dioksan); Xmax (metanol) 288 mj! (e112); IR(KBr): 3640,3560, 3470 (szerokie pasmo), 1730 (szerokie pasmo), 1230 (szerokie pasmo) cm'1.

Analiza: dla Ca4H34BrF07 obliczono (procent): C v- 54,04; H- 6,42; Br - 14,98; F - 3,66; znaleziono (procent): C - 54,23; H - 6,46; Br- 14,81; F - 3,57.

Postepujac jak opisano wyzej, §0-fluoro-5a, 11«r 17a-trójhydroksy-16^metylo-21-acetoksy-pregna (4b) (R3 =/3CH3) przeprowadzono w 2a-bromo-A3-fluoro-5a, 11a, 17a-trójhydroksy-160-metylo-21-aceto- ksy-pregna-dion-3,20 (5b) (R3 = 0CH8); [a]*D° = +68° (c = 1, dioksan); Xmax (metanol) 292 iw (e 123); IR(KBr): 3650,3460, 3420,1745,1735 (szerokie pasmo) 1230 cm"1.

Analiza:dla C24H34BrF07 obliczono (procent): C - 54,04; H - 6.42; Br - 14,98; F - 3,56; znaleziono (procent): C - 54,25; H - 6,48; Br - 14,75; F - 3,48.

Przyklad V. Do mieszanego roztworu 10 g 2<*-bromo-60-fluoro-5a, 11a, 17a-trójhydroksy-21-acetoks- y-pregna-dionu-3,20 (5) w 5 ml pirydyny wkroplono wciagu 15 minut w temperaturze -5°C 8g chlorku metano-sulfonylu. Po zakonczeniu wkraplania mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny w temperaturze okolo 0° po czym mieszanine wylano do 400 ml zimnej wody i 200 ml dwuchloroetanu. Po zakwaszeniu 4 n roztworem kwasu siarkowego do pH 3,5 mieszanine mieszano przez 1,5 godziny. Po odsaczeniu produktu przemyto go woda i wysuszono, otrzymujac 9 g 2-of-bromo-5a-hydroksy-60,-fluoro-11a-metanosulfonyloksy-21-acetoksyi3regna-dio- nu-3,20 (6). Po krystalizacji z benzenu bialy produkt posiadal: temperature topnienia 122-123° (rozklad); [a]o - +47° (c - 1,0 dioksan); Xmax (etanol) 288 nyi ie 119), IR(KBr): 3560, 3520 (szerokie pasmo), 1730 (szerokie pasmo), 1330,1230,1170 cm"1.

Analiza: dla C^H^BrFOcS obliczono (procent): C- 48,24; H-5,73; Br-13,37; F-3,17; S-5,36; znaleziono (procent): C- 48,44; H - 5,60; Br - 13,52, F - 3,06; S - 5,45.

Podobnie, do mieszanego roztworu 10 g 2a-bromo-60-fluoro-5a, 11a, 17a«trójhydroksy-16a-metylo-21-ace- toksy-pregna-dionu-3,20 (5a) (R3 = aCH3) w 60 ml pirydyny wkroplono w ciagu 15 minut w temperaturze -5°C 8g chlorku metanosulfonylu. Utrzymujac temperature okolo 0°C mieszanine mieszano przez 1,5 godziny po czym wylano ja do 400 ml zimnej wody i 200 ml dwuchloroetanu. Mieszanine zakwaszono do pH 3,5 4 n roztworem kwasu siarkowego i mieszano 1 godzine. Warstwe dwuchloroetanu oddzielono, a warstwe wodna ekstrahowano jednorazowo 200 ml dwuchloroetanu. Polaczone warstwy organiczne przemyto woda do srodowis¬ ka obojetnego, wysuszono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60°C. Zólty olej krystalizowano z mieszaniny benzen-heksan otrzymujac 2tt-bromo-6f?-fluoro-6a, 17a-dwuhydroksy-11a-meta nosulfonyloksy-16a-metylo-21-acetoksyi3regna-dion^,20(6a) (R3=»aCH3). [a]** - +30° (c - 1 dioksan); *max (metanol) 288 m/l (c - 110); IR(KBr): 3520 (szerokie pasmo), 1730 (szerokie pasmo), 1330,1230,1170cnrT!.

Analiza: dla C2 5 H36BrF09S * obliczono (procent): C- 49,10; H- 5,93; ^ Br - 13,07; F- 3,11; znalezionp (procent): C-48,85; H-5,81; Br-13,23; F-3,20.

Postepujac jak opisano wyzej, 2a-bromo-6p-fluoro-5a, Ha, 17a-trójhydroksy-16p-metyta/21-acetoksy-preg- na-dion-3,20 (5b)(R3 - 0CH3) przeprowadzono w 2a-bromo-$0-fluoror5a, 17o-dwuhydroksy-11a-metanQsulfony toksy-160-metylo-21-acetoksy-pre gna-dion-3,20 (6b) (R3 = 0CH3).

Temperatura topnienia 148-50°C (rozklad); [a]aD° - +60° (c - 1, dioksan); Xmax (metanol) 292W U 99); IR/KBr): 3660,3520 (szerokie pasmo), 3370 (szerokie pasmo); 1740,1726,1330,1220,1170 cm"1.

. Analiza: dla Cj 1 H36BrF09S obliczono (procent): C-49,10; H-5,93; Br-13,07; F-3,11; znaleziono (procent): C-49,23; H-5,89; Br -13,25; F-2,98.

Przyklad VI. Do roztworu 75 ml bezwodnika octowego i 0,5 ml 70% kwasu nadchlorowego w 450 ml octanu etylu dodano 10 g 2a-bromo-5a-hydroksy-qj-fluoro- 11a-metanosulfonyloksy-21-acetoksy-pregna-dionu-94137 7 •3,20(6). Mieszanine utrzymywano w temperaturze 30°C przez 0,5 godziny (nastepnie przemywano 6% wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu. Po wysuszeniu siarczanem sodu octan etylu odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Po krystalizacji z metanolu otrzymano 2a-bromo-60-fluoro-5a, 17a, 21-trójacetok$y»11a -metano-sulfonyloksy-pregna-dion- 3,20 (7). Temperatura topnienia 131-132°C (rozklad): [a]D - 11,7° (c - 1, chloroform); Xmax (metanol) 285 nryi (e 104);•. ' IR/KBr): 1740 (szerokie pasmo); 1370, 1230 (szerokie pasmo), 1170 cm'1.

NMR/CDOI3-TMS/ w Hz przy 60 mHz: 355,307 (dublet trypletów), 1 C - H); 304-230 (m, 2 C-2 H I C-11 H); 300, 284, 278, 262 (dublet dubletów2, -CHjOAc); 224, 210 (d 1 Q-A H); 164 (S, 3 0SOaCH3); 124 (S, 6,2 OAc); (S 3, OAc); 9490 (d, 3,19CH3 rozszczepione przez 60-P); 48(S,3,18CH3).

Analiza: dla C2 $ H38BrFOi i S obliczono (procent); C- 49,34; H- 5,62; Br - 11,72; F - 2,79; S - 4,70; znaleziono (procent): C-49,13; H-5,43; Br-12,03; , F-2,65; S-4,76.

Podobnie, do roztworu 75 ml bezwodnika octowego 0,5 ml 70% kwasu nadchlorowego i 450 mf octanu etylu dodano 10 g 2a-bromo-60-fluoro-5ar, 17a-dwuhydroksy-11a-metanosulfonyloksy-16a-metylo-21-8cetoksY- pregna-dionu-3,20 (6a) (R3 = oCH3). Mieszanine utrzymywano przez 0,5 godziny w temperaturze 30°C po czym przemywano dokladnie 5% roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu octan etylu odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po krystalizacji z metanolu otrzymano 9 g 2a-bromo-6/J-fluoro-5a, 17o>21 -trójacetoksy-1 1a-metam>sulfonyJoksy~16^metylo*pregna~dion-3,2Ó (7a) (R3 = IR(KBr): 1745 (szerokie pasmo), 1365,1220 (szerokie pasmo), 1170 cm"1.

Analiza: dla C29H40BrFO1 ,S obliczono (procent) :s, C-50,07; H-5,80; Br-11,49; F - 2,73; znalezioho (procent): C - 50,25; H - 5,92; Br - 11,35; F - 2,66.

Postepujac jak opisano wyzej, 2a-bromo-60-fluoro*5a, 17a-dwuhydroksy-11a-metanosulfonyloksy-160~met- ylo-21-acetoksy-pregna-dion-3,20 (6b) (R3 = aCH3) przeprowadzono w 2a-bromo-60-fluoro-6a, 17a, 21-trójaceto ksy-11a*metanosulfonyloksy-16/J-metylo-pregna-dion-3,20 (7b) (R3 ~0CH3). Temperatura topnienia 131-2°C (rozklad): [a]2D° « +27° (c « 1, chloroform); IR(KBr): 1750 (szerokie pasmo), 1370, 1220 (szerokie pasmo) 1170 cm"1.' Analiza:dlaC29H40BrFOiiS obliczono (procent): C - 50,07; H - 5,80; Br- 11,49; F - 2,73; znaleziono (procent): C - 50,15; H- 5,72; Br- 11,55; F - 2,02.

Przyklad VII. 6,8g 2a-bromo-6*/}-fluoro-5a, 17a-21-tróiacetoksy-11a-metanosulfonyloksy-pregna-dio- nu-3,20 (7) rozpuszczono w 330 ml bezwodnego kwasu octowego w temperaturze 90°C (laznia parowa). Do roztworu dodano w temperaturze 90°C roztwór 15,3g octanu sodu (wysuszonego w100°C) w 60 ml kwasu octowego, a nastepnie jednorazowo roztwór 1,75 g bromu w 25 ml kwasu octowego. Ogrzewanie w temperaturze 90°C kontynuowano do zaniku barwy bromu (w sumie okolo 3 minut), mieszanine gwaltownie oziebiono do temperatury pokojowej i wylano do zimnej wody. Odsaczono powstaly osad, przemyto go dokladnie woda i wysuszono do stalej wagi. Otrzymano okolo 6,5 g 2,2HJwubromo-6p-fkjoro-11a-matanosulfonyloksy-17a-21^ -dwuacetoksy-pregnon-4-dionu-3,20 (7a).

Po krystalizacji z metanolu otrzymano bialy zwiazek staly o temperaturze topnienia 140-2° (rozklad); *max (metanol) 242-3 mjz (e10000); - IR(KBr): 1745> 1730,1637,1625,1340,1230,1170 cm"1; [a]D » -18° (c - 1, chloroform); NMR(CDCI3-TMS); w Hz przy 60 mHz: 362,358 (d, 1 C-4H); 328,278 (dublet trypletów, 1, C-6H); 320-290 (m, 1C-11H); 302,286,280,264 (dublet dubletów 2,-CHaOAC); 228, 212, 204, 188 (dublet dubletów, 2, C-1 Hal H/3); 190 (S, 3,-OSOaCH3); 130 (S.3, OAc); 128 (S, 3, OAs); 108, 104 (d, 3, 19CH, rozszczepiono przez C0-F); 52 (S, 3,18 CH3).

Analiza: dla C2 *H33BraF09S ¦• obliczono (procent): C-44,58; H-4,74; > Br -22,82; F-2,71; S-4,58; znaleziono (procent): C - 44,63; H- 4,81; Br-22,69; F - 2,84; S- 4,38.

Podobnie, 6,9 g 2a-bromo-6p-fluoro-5a, 17a, 21-trójacetoksy-11a-metanosulfonyloksy-16a-metylo-pregna- dionu-3,20 (7a) (R3 -aCH3) rozpuszczono w 320 ml bezwodnego kwasu octowego w temperaturze 90°C^na lazni wodnej. W temperaturze 90°C dodano roztwór octanu sodu (15 g, wysuszony w temperaturze 100°C) w kwasie octowym (60 ml) i natychmiast w jednej porcji 1,80 g bromu w kwasie octowym (25 ml). Ogrzewanie w temperaturze 90°C kontynuowano az do zaniku barwy bromu (okolo 5 minut), po czym bardzo szybko oziebiono roztwór do temperatury pokojowej i wylano go do zimnej wody. Staly produkt odsaczono, przemyto8 94 137 dokladnie woda i wysuszono do stalej wagL Otrzymano 7g 2,2-dwubromo-60-fluoro-11a-metanosulfonyloksy- -1 Gametylo-lla, 21 -dwuacetoksy-pregnan-4-dionu«3,20 (7aa) (R3 ¦ aCH3); Temperatura topnienia 135-7°C (rozklad); [ot]?b° - -20° (c-1f chloroform); Xmax (metanol) 242-3 m/i(€ 10700); IR(KBr): 1745, 1730,1698,1620,1330, 1220,1170 cm*1.

Analiza: dla C27H3SBr2F09S obliczono (procent): C - 45,39; H - 4,94; Br - 22,37; F - 2,66; * znaleziono (procent); C - 45 62; H - 5,05; Br - 22,23; F - 2,55.

Postepujac jak opisano wyzej, 2a-bromo-6^fluoro-5a, 11a-21 -trójacetoksy-11a-metano$ulfonyloksy-15/J-m- etylo-pregna-dion-3,20 (7b) (R3 = 0CH3) przeprowadzono w 2,2-dwubromo-60-fluoro-1 la-metanosulfonyloksy- -16/3-metylo-17a, 21-dwuacetoksy-pregnon-4-dion-3,20 (7ab) (R3 = 0CH3).

Temperatura topnienia 141-2°C (rozklad): [a]2D° = +12° (c = 1, chloroform); \mdx (metanol) 243 rryi (e 10700) ; IR(KBr):1745, 1730, 1698, 1620, 1330,1220, 1170 cm"l.

Analiza: dla C27H3SBr2F09S: obliczono (procent): C-45,39; H - 4,54; Br - 22,37; F - 2,66; znaleziono (procent): C - 45>51; H - 4,88; Br - 22,49; F - 2,52.

Przyklad VIII. 7 g 2,2-dwubromo-6j3-fluoro-11a-metanosulfonyloksy-17a, 21 -dwuacetoksy-pregnon- 4-dionu-3,20 (7a) dodano jednorazowo w temperaturze 100°, mieszajac, do mieszaniny 70 ml dwumetylo-forma- midu, 14 g weglanu litu i 7 g bromku litu. Mieszanine utrzymywano w temperaturze wrzenia w 130°C przez 0,5 godziny w atmosferze azotu, po czym oziebiono ja i wylano do zimnej wody. Osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Po krystalizacji z acetonu otrzymano 4,8 g 2-bromo-60-fluoro-17a, 21-dwuacetoksy-pregna- -trieno-1,4-9 (11)-dionu 3,20 (8).

Temperatura topnienia 270-1 °C (rozklad); [ajp - -88,5° (c = 1, chloroform); \rr\ax (metanol) 246-7 rryi (e 12750); IR(KBr): 1740 (szerokie pasmo), 1676,1645, 1600, 1230 cm-1.

NMR(CDCI3-TMS), w Hz przy 60 MHz; 452 (S, 1, 01 H); 376, 372 (dublet, 1, C-4 H); 342-332 (m, 1, C-11H); 334, 286 (dublet trypletów, 1, C-6 H); 302, 284, 280, 262 (dublet dubletów, 2, CHaOAc); 130 (3, 3, OAc); 123 (S, 3, OAc); 94, 92 (d, 3, 19 CH3 rozszczepiony przez 60-F); 45 (S, 3, 18CH3).

Analiza: dla C25H28BrF06 obliczono (procent): C - 57,37; H - 5,39; Br - 15,27; F - 3,63; znaleziono (procent): C - 57,53; H - 5,61; Br - 15,03; F - 3,71.

Podobnie, do mieszaniny 60 ml dwumetyloformamidu 12 g weglanu litu, 6 g bromku litu dodano mieszajac w temperaturze 100°C w jednej porcji 6 g, 2,2-dwubromo-60-fluoro-11a-metanosulfonyloksy-16a-metylo-17a, 21- -dwuacetoksy-pregnon-4-dionu-3,20 (7a a) (R3 = aCH3). Mieszanine reakcyjna ogrzewano pod chlodnica zwro¬ tna w temperaturze 130°C w atmosferze azotu przez 0,5 godziny po oziebieniu wylano ja do zimnej wody. Osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Po krystalizacji z mieszaniny aceton-heksan otrzymano 3,5 g 2-bromo- -6j3-fluoro-16a-metylo-170, 21-dwuacetoksy-ptegna-trien-1,4,9 (11)-dionu-3,20 (8a) (R3 = aCH3) [<*]™ » -84° (c = 1, chloroform); Xmax (metanol) 246-7 m/i (e 12900); IR(KBr): 1745,1730,1680,1605,1230 cm"1.

Analiza: dla C26H30BrF06 obliczono (procent): C-58,11; H - 5,63; Br- 14,87; F-3,53; znaleziono (procent): C - 58,07; H-5,69; Br-14,70; F-3,47.

Postepujac jak opisano wyzej, 2;2-dwubromo-6|8-fluoro-11a-metano$ulfonyloksy-16fl-metylo-17a, 21-dwua- cetoksy-pregnon-4-dion-3,20 (7ab) (Ft3 = 0CH3) przeprowadzono w 2-bromo-60-fluoro-1 A3-metylo-17a, 21 -dwua cetoksy-pregnatrien-1,4,9(11)-dion-3, 20 (8b) (R3 = 0CH3>. [<*]*D° » -66° (c - 1, chloroform); Xmax (meta¬ nol) 246 mju (e 12430); IR(KBr): 1760,1745 (szerokie pasmo); 1670,1600,1235 cm"1.

NMR(CDCI3-TMS) w Hz przy 60 MH*: 454 (S, 1.C-1 H); 376, 372, (d,1,C-4H); 342, 288 (dublet trypletów, 1, C-6H); 340-330 (m,1, C-11 H); 298, 282, 266,250 (dublet dubletów, 2,CHaOAc); 130 126 (s.1,OAc); 96,94 (d,3,19 CH3 rozszczepiona przez 60-F); 8378 (d,3,C-*160CH3);46 (s.3,18 CH3>.

Analiza: dla C26H30BrFO6 obliczono (procent): C - 58,11; H- 5,63; Br- 14,87; F- 3,53; znaleziono (procent): C - 58,20; H- 5,71; Br- 14,92; F- 3.47.

Przyklad IX. Do zawiesiny 10 g 2-bromu-60-fluoro-17a, 21 -dwuacetoksy-pregna-trieno-1,4-9(11)-dio- nu-3,20 (8) w 200 ml czterowodorofuranu i 1 g 70% kwasu nadchlorowego w 10 ml wody dodano mieszajac94137 y w ciemnosci w temperaturze pokojowej wciagu 0,5 godziny 7,1 g 1,3-dwubromo-5,5-dwumetylohydantoiny.

W czasie dodawania zawiesina zaczyna przechodzic do roztworu a po czasie 45 minut jest calkowicie rozpuszczo¬ na. Po dodatkowych dwóch godzinach dodaje sie mieszajac 10% wodny roztwór siarczynu sodowego az do zaprzestania pojawienia sie niebieskiej barwy papierka jodo-skrobiowego po czym roztwór wylewa sie wolno do 1000 ml zimnej wody. Produkt (9) odsacza sie i stosuje sie wilgotny bezposrednio w nastepnej reakcji.

Krystalizacje z mieszaniny aceton-heksan daje analitycznie czysta próbke 2,9a-dwubromo-60-fluoro-110- -hydroksy-17a, 21-dwuacetoksy-pregna-dieno-1,4-dionu-3,20. Po wysuszeniu w temperaturze pokojowej, tempe¬ ratura topnienia 208-10°C (rozklad): [a]D = -18,2° (c = 1, chloroform); Xmax (metanol) 248 m/u (e 10250); IR(KBr):3520, 1755,1740, 1710,1675,1640,1605,1230 cm-1.

Analiza: dla C2sH29Br2F07 obliczono (procent): C - 48,41; H - 4,71; Br - 25,76; F - 3,06; znaleziono (procent): C - 48,74; H - 4,65; Br - 25,60; F - 3,31 Podobnie, do zawiesiny 11 g 2-bromo-6/3-fluoro-16a-metylo-17a, 21 -dwuacetoksy-pregna-trien-1,4,9(11)-di- onu-3,20 (8a) (R3 = aCH3) w 250 ml czterowodorofuranu i 1,1 g 70% kwasu nadchlorowego w 11 ml wody dodano w ciemnosci mieszajac w temperaturze 15°C w ciagu 0,5 godziny 8,5 g 1,3-dwubromo-5,5-dwumetylo-hy- dantoiny. Podczas dodawania zawiesina przechodzi do roztworu a po 45 minutach wszystkie stale substancje ulegaja rozpuszczeniu. Po nastepnych dwóch godzinach dodaje sie mieszajac 10% wodny roztwór siarczynu sodowego az do chwili gdy roztwór przestaje barwic papierek jodo-skrobiowy na niebiesko. Roztwór wylewa sie wówczas wolno do 1000 ml zimnej wody, produkt saczy sie i wilgotny stosuje w nastepnym etapie.

Analitycznie czysty 2,9a-dwubromo-11/?-hydroksy-16a-metylo-17a, 21-dwuacetoksy-pregna-dien-1,4-dion- ó -3,20 (Xa) (R3 = aCH3) otrzymano po krystalizacji aceton—heksan.

Temperatura topnienia 205—7°C (rozklad); IR(KBr):3470,1760,1730,1670,1640, 1610,1230 cm"1.

Analiza: dla C26H3iBr2F07 obliczono (procent): C- 49,23; H - 4,93; ^Br - 25,19; F- 2,99; znaleziono (procent): C-49,31; H - 5,05; Br-25,35; F-3,10.

Postepujac jak opisano wyzej, 2-bromo-60-fluoro-160-metylo-17a, 21-dwuacetok*y-pregna-trien-1,4,9(11)- dion-3,20 (8b) (R3 =j3CH3) przeprowadzono w 2,9a-dwubromo-110-hydroksy-16>metylo-17a, 21 -dwuacetoksy- -pregna-dien-1,4-dion-3,20 (Xb) (R3 = 0CH3). Temperatura topnienia 207-9°C (rozklad): IR(KBr):3500 (szerokie pasmo), 1740,1725,1675,1645,1600,1235 cm"1.

Analiza: dla C26H31Br2F07 0 obliczono (procent): C - 49,23; H - 4,93; Br - 25,19; ' F - 2,99; znaleziono (procent): C - 49,37; H - 5,10; Br - 24,95; F - 2,91, W nastepnym etapie uzywano odsaczony i wilgotny produkt (Xb).

Przyklad X. Do roztworu wilgotnego produktu (9) otrzymanego w przykladzie IX z 10 g zwiazku (8) 2,9a-dwubromo-60-fluoro-110-hydroksy-17a, 21-dwuacetoksy-pregna-diono-1,4-dionu-3,20 w 200 ml acetonu do¬ dano mieszajac w temperaturze 20°^ w ciagu 20 minut 40 ml 14% wodnego roztworu weglanu potasu i mieszanie kontynuowano przez 4 godziny. Do mieszanego roztworu dodano zimna wode az do wystapienia szybkiej . krystalizacji. Produkt reakcji: 2-bromo-60-fluoro-90, 110-epoksy-17a, 21-dwuacetoksy-pregna-diono-1,4-dion-3,20 (10) posiadal po odsaczeniu, przemyciu woda i wysuszeniu temperature topnienia 241—2°C (rozklad), wzrastajaca po krystalizacji z mieszaniny benzen-cykloheksan do 248-9°C. [cr]o = -88,4° (C ¦ 0,5 chloro¬ form); IR(KBr): 1755,1740 (szerokie pasmo), 1670,1640,1600,1230 (szerokie pasmo cm"1.

Analiza: dla C2 5 H2BBrF07 obliczono (procent): C-55,67; H - 5,23; Br-14,81; F-3,52; znaleziono (procent): C- 55,80; H-5,15; Br-14,72; F-3,53.

Podobnie, do mieszanego roztworu wilgotnego produktu (Xa) (R3 =aCH3):2,9a-dwubromo-6^-fluoro-11ft -hydroksy-16a-metylo-17a, 21-dwuacetoksy*pregna-dien-1,4-dionu-3,20 (otrzymanego w przykladzie IX z 11 g zwiazku (8a) (R3 « <*CH3) w 200 ml acetonu dodano w temperaturze 20°C przez 20 minut 50 ml 14% wodnego roztworu weglanu potasu. Roztwór mieszano przez 3,5 godziny, po czym mieszajac dodano wode z lodem co wywolalo szybka krystalizacje. Produkt: 2-bromo-60-fluoro-90, 11/J-epoksy-16a-metylo-17a, 21-dwuacetoksy- -pregna-dien-1,4-dion-3,20 (Xla) (R3 - crCH3) odsaczono, przemyto woda i wysuszono.

Temperatura topnienia 232/4°C (rozklad): [a]2^ = -96° (c - 1, chloroform): IR(KBr): 1755, 1735,1675,1645,1610,1235 cm-1.

Analiza: dla C2 6H3oBrF07 obliczono (procent): C-56,43; H-5,46; Br-14,44; F-3,43; znaleziono (procent): C - 56,61; H - 5,32; Br - 14,27; F- 3,62.10 94 137 Postepujac jak opisano wyzej, 2#9a-dwubromo-6j3-fluoro-11j3-hydroksy-16/3-mstylo-17ar 21-dwuacetoksy- *pregria-dien-1,4 lo-T7a, 21-dwuacetoksy-pregna-dien-1,4-dion-3,20 (Xlb) (R3 - 0CH3).

Temperatura topnienia 234-5°C (rozklad): (c = 61, chloroform); [a]2Jj - -53°.

IR(KBr): 1755, 1730, 1675,1645, 1610, 1240 cm"1.

Analiza:dla C26H30BrFO7 obliczono (procent): C - 56r43; H - 5,46; Br - 14,44; F - 3,43; znaleziono (procent): C - 56,29; H - 5,32; Br - 14,57; F - 3,37.

Przyklad XI. W naczyniu polietylenowym zaopatrzonym w mieszadlo magnetyczne oziebiono do temperatury —10°C 100 ml 70% wodnego roztworu kwasu fluorowodorowego. Do roztworu dodano wciagu minut mieszajac 10 g2-bromo-60-fluoro-90, 110-epoksy-17a, 21-dwuacetoksy-pregna-dieno-1,4-dionu-3,20 (10). Po 0,5 godzinie mieszanine reakcyjna zadano woda i amoniakiem. Wytracony produkt odsaczono, przemyto woda i suszono do stalej wagi otrzymujac 9,5 g 2-bromo-60, 9a-dwufluoro-110-hydroksy-17a, 21-dwuacetoksy- -pregna-dieno-1,4-dionu-3,20 (11) (Ri = Rj = OCOCH3). Po krystalizacji z benzenu otrzymano czysty produkt, jednorodny chromatograficznie (TLC na silika zelu; 6:3:2 CHCl3-aceton-cykloheksan).

Temperatura topnienia 290-2° (rozklad): [a]o = -36°C (c = 1,0 chloroform); Xmax (metanol) 246 m/i (e 12500); IR(KBr):3520, 1758,1733,1705, 1630,1650,1610,1235 cm"1.

NMR(dwumetylosulfotlenek -dfi-ILS) w Hz przy 60 mHz: 471 (S, 1.C-1 H); 393, 389 (d, 1, C-4 H); 350, 300 (dublet trypletów, 1, C-6 H); 341, 335 (d, 1,C-11 CH); 289 (S, 2, CHa OAc); 270-240 (m, 1, C-11 H); 127 (S, 3, OAc); 39,36 (d, 3,19CH3) rozszczepiony przez 60-F); 56 (S, 3, 18 CH3).

Widmo masowe (70c.V. temperatura zródla jonów -210°C, bezposrednie wprowadzanie próbki) jony przy m/e 558/560 (IVT, C25H29BrF207) 540/542, 538/540, 518/520, 498/500, 483/485, 478/480, 458/460, 397/399, 377/379, 359/361, 357/359, 339/341, 317/819, 315/317, 299/301, 278,217/219,212/214, 199/201, 165,147,139,121,109,101,91, 79, 73 (glówny pik), 69,60, 55.

Analiza: dla C2sH29BrF207 obliczono (procent): C - 53,67; H- 5,22; F - 6,79; Br - 14,28; znaleziono (procent): C - 53,27; H - 5,22; F-6,80; Br - 14,32.

Podobnie, do 50 ml 70% wodnego roztworu kwasu fluorowodorowego oziebionego do —10°C umieszczon¬ ego w naczyniu polietylenowym zaopatrzonym w mieszadlo magnetyczne dodano wciagu 15 minut mieszajac 3,7 2-bromo-60-fluoro-9/3, 110-epoksy-16a-metylo-17a, 21-dwuacetoksy-pregna-dierv1,4-dion-3,20 (11a) (R3 = aCH3). Po 1,5 godziny produkt reakcji wytracono woda i amoniakiem. Po odsaczeniu, przemyciu woda i wysuszeniu do stalej wagi otrzymano okolo 3,5 g 2-bromo-60,9a-dwufluoro-110-hydrok$y-16a-metylo-l7ot, 21* dwuacetoksy-pregna-dien-1,4-dionu-3, 20 (Xlla). (X = OH. Y » F, R, = R3OCOCH3, R3 « <*CH3).

Krystalizacja z mieszaniny benzen-n-hek$an daje czysty produkt. Temperatura topnienia 288—9° (rozklad); [a]2D° - -47°, (c = 1, chloroform); Xmax (metanol) 246 m/u (e 12100); IR(KBr):3500,1760,1730,1710,1680,1640,1610,1230 cm*"1.

Analiza: dla C2 6 H3 j BrF207 obliczono (procent): C- 54,46; H- 5,45; Br - 13,93; F - 6,63; znaleziono (procent): C- 54,58; H- 5,37; Br - 13,80; F - 6,75.

Postepujac jak opisano wyzej 2-bromo-60-fluoro-90, 110-epok$y-16p-metylo-17ot, 21-dwuacetoksy-pregna- -dien-1,4-dion<3,20 (Xlb) (R3 = 0CH3) przeprowadzono w2-bromo-60,9a-dwufluoro-11£hydrok$y-160-metylo- -17a, 21-dwuacetoksy-pregna-dien-1,4-dion-3#20 (Xllb) (X * OH, Y * F, R, «Ra «OCOCH3, R3 =/3CH3) [ajao =_13o (c;= ! chloroform); Xmax (metanol) 246 m^ (e 12000); IR/KBr): 3480, 1755, 1740, 1725, 1678,1645,1600,1235 cm"1.

AnaMza: dla (^ 6H31 BrFa07 obliczono (procent): C - 54,46; H - 5,45; Br - 13,93; F - 6,63; znaleziono (procent): C - 54,64; H - 5,38; Br - 14,10; F - 6,75.

\Ht Wzór 3 CH2OAc CHaQAc CHQAc HQ c\HrfeMS0 /K r gr~ ;OHp Irizór fc/*<^ 5 >V20> c CHOAc CHOAc CHOAcj C0OAc^SO " Ri ' F Wiór B 'OAc^Cgd a Br F W*órk. ?AcÓ'F Wtórf fHOAc CH*OAc Wiór tt Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych 2-bromo-6j3-fluoropregnadlen-1,4-dionów-3,20 o ogólnym wzorze 11, w którym Ri i R2 oznaczaja grupy O-acetylowe a R3 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe acetylowa a R3 ma wyzej podane znaczenie przeprowadza sie w 3-ketal o wzorze 2, w otrzymanym ketalu epoksyduje sie podwójne wiazanie w polozeniu 5/6, otrzymany 5ot, 6/3-epoksyd o wzorze 3 poddaje sie reakcji otwarcia pierscienia epoksydowego za pomoca fluorowodoru,I 94137 11 powstaly 60-fluorozwiazek o wzorze 4 bromuje sie, wytwarzajac zwiazek o wzorze 5, który reaguje sie z chlor¬ kiem metanosulfonowym, na powstaly mezylan o wzorze 6 dziala sie bezwodnikiem octowym i kwasem nadchlorowym, powstaly zwiazek o wzorze 7 bromuje sie do zwiazku o wzorze 7a, od którego odrywa sie bromowodór, otrzymany trien o wzorze 8 poddaje sie reakcji z kwasem podbromowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 9 i wreszcie zwiazek ten przekdzstalca sie w 9, 11-epoksyd o wzorze 10, który nastepnie poddaje sie reakcji z fluorowodorem, przy czym wszystkie podstawniki we wzorach 2, 3, 4, 6, 6, 7, 7af 8, 9 i 10 maja poprzednio podane znaczenie.

2. Sposób wytwarzania nowych 2-bromo-6/3-fluoropregnadien-1,4-dionów-3,20 o ogólnym wzorze 11, w którym Ri i R2 oznaczaja grupy O-acetylowe, a R3 oznacza grupe a-lub 0-metylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe acetylowa a R3 ma wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie w3-ketal o wzorze 2, w którym wszystkie podstawniki maja poprzednio podane znaczenie, w otrzymanym ketalu epoksyduje sie podwójne wiazanie w polozeniu 5/6, otrzymany Ba, 60-epoksyd o wzo¬ rze 3 poddaje sie reakcji otwarcia pierscienia epoksydowego za pomoca fluorowodoru, powstaly 60-fluorozwia- zek o wzorze 4 bromuje sie wytwarzajac zwiazek o wzorze 5, który reaguje sie z chlorkiem metanosulfonowym, na powstaly mezylen o wzorze 6 dziala sie bezwodnikiem octowym i kwasem nadchlorowym, powstaly zwiazek o wzorze 7 bromuje sie do zwiazku o wzorze 7a, od którego odrywa sie bromowodór, otrzymany trien o wzorze 8 poddaje sie reakcji z kwasem podbromowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 9, i wreszcie zwiazek ten przeksztalca sie w 9,11-epoksyd o wzorze 10, który nastepnie poddaje sie reakcji z fluorowodorem, przy czym wszystkie podstawniki we wzorach 2,3,4, 5, 6, 7, 7a, 8,9 i 10 maja poprzednio podane znaczenie.94 137 CH.OAc . ..OH *R,HO CHOAc CKOAc COrtl, 0(3 /Oj *«'" TH,