Przedmiotem wynalazku jest siposób wytwarza- nia nowych zwiazków aryloalkiloaminowych o Wzorze ogólnym 1, w którym R4 i Rg oznaczaja nizsze podstawniki alkilowe zawierajace 1—3 ato¬ mów wegla, R2 i R3 oznaczaja-wodór,_grupe alki¬ lowa, korzystnie zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe alkenylowa, alkinyiowa, kazda korzystnie zawierajaca 1—6 atomów wegla i moga byc po¬ laczone poprzez atom wegla, azotu, tlenu lub siar¬ ki z utworzeniem pierscienia heterocyklicznego za¬ wierajacego 5—6 atomów, takiego jak 1-piperydy- lowy, 1-pirólidynylowy, 4-morfolinowy, 4-tiomor- folinowy lub l-alkilo-4-piperazynylowy o niskiej grupie alkilowej.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym wszystkie symbo¬ le maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie ka¬ talitycznemu uwodornianiu, przy czym uwodor¬ nieniu ulega nienasycone Wiazanie w wymlenio- nynl zwiazku o wzorze 2. Sposób ten przedstawio¬ ny jest na schemacie 1 w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie.Przykladem zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku jest 2-(4-broimoifenetylo)benzy- loamina, 2-<4-bromofenetylo)-fenetyloamina, 2-fe- netylobenzyloamina, 2-fenetylofenetyloamina, ata- -dwumetylo-4-f enetylobenzyioamina, a,«-dwuetylo- (4-fenetylobenzyioamina, * a,a-dwu-n-propylo-4-fe- netylobenzyloamina, a,a-dwumetylo-4-fenetylofe- netylo- airilna, ct^a-dwuetylo-4-feftetylofenetyloaml- na, ich odpowiednie pochodne N-alkilowe i N,N- alkilowe o nizszych grupach alkilowych, w któ¬ rych oba podstawniki alkilowe sa albo takie same, albo rózne. Typowymi takimi pochodnymi sa ich pochodne N^metylowe, N-etylowe, N-propylowe, N-butylowe, N,N-dwumetylowe, N,N-dwuetylowe, N,N-dwupropylowe, N-metylo-N-etylowe, N-ety* lo-N-propylowe i N-metylo-N-propylowe.Zwiazki acetylenowe, stosowane jako materia- wyjsciowe w procesie katalitycznego uwodornie¬ nia sa zwiazkami nowymi.-Otrzymuje sie je w wyniku reakcji odpowiednio podstawionego fenylo- acetyienku miedziowego i N-formylo-ia,«-dwuaIki- lo-4-jodolbenzyloaminy, w celu wytwarzania N- -formylo-a,a-dwualkilo-4-i(fenyloetynylo)-benzylo- aiminy, która z kolei albo ihydrolizuje sie albo re¬ dukuje wodorkiem litowo-glinowym w celu wy¬ twarzania odpowiednio a,a-dwualkilo-4-(fenyioety- nylo)-benzyloaminy.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku albo w postaci wolnej zasady albo w po¬ staci soli, maja uzyteczne wlasnosci farmakologi¬ czne. W szczególnosci stwierdzono, ze wykazuja one aktywnosc przeciw arytmii serca. Podawanie ich zapobiega arytmii u zwierzat w takich warun¬ kach, które zwykle powoduja rozwój arytmii u 100% badanych zwierzat.Ponadto stwierdzono, ze podawanie zwiazków 95 203Ó5203 wedlug wynalazku zatrzymuje arytmie wystepuja¬ ca ni zwierzat leczonych i powoduje powrót do normalnego rytmu pracy serca. Jako czynniki przeciwko arytmii zwiazki te moga byc podawane doustnie lub pozajelitowo. Receptory * do podawa¬ nia nioz4 E$c przygotowane w zwykly sposób przy uzyciu zwyklych, nosników i zarobek farmaceu¬ tycznych.Nietoksycznymi solami addycyjnymi, uzyteczny¬ mi jako skladniki kompozycji przewidzianych przez wynalazek sa sole utworzone w wyniku re¬ akcji równowaznej ilosci zwiaatou aminowego o po¬ wyzszym wzorze z kwasem, który jest dopuszczal¬ ny pod wzgledem farmakologicznym w zamierzo¬ nej dawce.Uzytecznymi solami powyzszego zwiazku sa so¬ le aminy z kwasem solnym, kwasem bromowodo¬ rowym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem fumarowym, kwasem octowym, kwasem . propdonowym, kwasem mlekowym, kwasem glu- konowym, kwasem maleinowym,- kwasem burszty- noiwym,kwasem winowym i podobnymi. Sole tych kwasów z zasada aminowa sa uzyteczne jako skla¬ dnik aktywny kompozycji w sposobie wedlug wy¬ nalazku.Dawki dzienne oparte sa na calkowitej wadze ciala badanego zwierzecia i znajduja sie w grani¬ cach od okolo 1,00 do 100,00 mg/kg dojrzalego zwierzecia. Tak wiec, dawka jednostkowa oparta na podawaniu cztery razy dziennie wynosi mie¬ dzy 2,5 mg a 250 mg dla psa o wadze 10 k£, a calkowita dzienna dawka dla psa o wadze 10 kg bedzie sie zmieniac w granicach od okolo kg do 1000 mg. W przypadku zwierzat wiek- fczycfi, ó wadze 3o 100 kg, ófcafc pow^itej, s$b$uje Sie dawki ^^drejoftaMe wfpSSe, w prfeelicse- ithi na wage Jswierzeefe. <3%dw3e3nimi jednostka¬ mi dozowania przewidzianymi do podawania kfóm- Iwzycji stosowanej w ^Kfedbie wediug wynalaatoi sa tabletki, kapsulki (które moga byc odpowiednio przygotowane do uwodnienia naijncMniastoMr^go l&b opóznionego), syropy, nalewki, roztwory pofeajeli^ towe i tym podobne. Te postad dawkowania ko¬ rzystnie zawieraja na jednostke jedna lub kilka wielokrotnosci pozadanej jednostki dawkowania w polaczeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie roz¬ cienczalnikiem lub nosnikiem, wymaganym do przygotowania jednostki dawkowania.Nizej podane przyklady ilustruja sposób we¬ dlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek a,a-(fenyloetyny- lo)^benzyloaminy A) 4-jdddbefizoesan etylu.Roztwór 100 g (0,403 mola) kwasu jHodóbenzo- esowego w 600 ml bezwodnego alkoholu etylowe¬ go zawierajacego 30 ml stezonego kwasu siarko¬ wego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwirot- na w ciaigu 5 dni. Ochlodzony roztwór wylewa sie na 350 g lodu i zobojetnia nasyconym roztwo¬ rem weglanu sodowego. Wyidizielony olej ekstrahu¬ je sie szeseioma potnejarai po -160 ml eteru. Te ekstrakty eterowe laczy sie, przemywa woda, su¬ szy nad siarczanem magnezowym i saczy. Od- Iparówanie eteru claje !#1,3 g 4-jodobenzoesanu «e 40 45 50 55 60 etylu w postaci chromatograficznie czystego, kla¬ rownego jasnego oleju.B) Alkohol ia,a-dwumetylo-4-jodobenzylowy.Roztwór 2,76 g 4-jodobenzoesanu etylu w 10 ml eteru umieszcza sie w suchej kolbie. Roztwór chlo¬ dzi #ig iia lazni lodowej i miesza. W7 ciagu 5 mi¬ nut dodaje sie 28,5 ml 1,52 M eterowego roztworu bromku metylomagnezowego. Roztwór miesza sie w ciagu 3 godzTn, ealy czas na lazni lodowej. Pod¬ czas mieszania dodaje sie kroplami 6 ml wody.Roztwór saczy sie i pacek filtracyjny przemywa 6 arazy porcjami po 20 ml eteru. Polaczone fazy ete¬ rowe suszy sie nad siarczanem magnezowym i sa¬ czy. Po .usunieciu eteru otrzymuje sie alkohol a,a- -dwiujmetylo-4-jodobenzylówy w postaci klarownej, lekko zóltej cieczy.Przez powtórzenie powyzszego doswiadczenia i poddanie reakcji 4-jodobenzoesanu etylu z brom¬ kiem etylomagnezowym lub z bromkiem n-propy- lomagnezowym otrzymuje sie odpowiednio alko¬ hol «,a-dwuetylo-4-jodobenzylowy lub alkohol a,a- -dwu(n-propylo)-4-jodo;benzylowy.C) N-formylo-a,a-dwumetylo-4-jodobenzyloami- W kolbie umieszcza sie 19 ml lodowatego kwasu octowego. Kolbe chlodzi sie na lazni lodowej i kwas octowy tworzy gesta papke. W ciagu 30 minut do¬ daje sie 4,18 g sproszkowanego cyjanku sodowe¬ go z jednoczesnym mieszaniem. Do mieszanej mie¬ szaniny cyjankowej dodaje sie w ciagu 15 minut ufreedhftb trclóódzdny roztwór 10,3 ml stezonego kwasu siarkowego w 9,5 ml lodowatego kwasu oc¬ towego. Usuwa sie laznie lodowa i dodaje 19,92 g alkoholu a,a-dw,uimety(lo-4-jodobenzylowego w cia¬ gu 10 minut. Biala zawiesine imiesza sie w ciagu 90 minut i pozostawia na noc w temperaturze po¬ kojowej. Mieszanine reakcyjna wylewa sie na oko¬ lo 100 g lodu, 100 ml wody i 100 ml eteru. Mie¬ szanine zobojetnia sie stalym weglanem sodowym.Wodna faze oddziela sie i ekstrahuje dwiema por¬ cjami eteru po 100 ml. Wszystkie fazy eterowe la¬ czy sie, przemywa trzy razy woda, suszy nad siarczanem magnezu i saczy. Gdparowiairi&e eteru daje 18,17 g czerwonawego oleju, który krystalizuje podczas przechowywania, lo ciatlo stale rozcieta sie z goracym heksanem i saczy, otrzymujac N- -formylo-«,«-dwumetylo-4-j6d,dbe'nzyioamine w po¬ staci jasno szarego ciala stalego. Produkt mozna rekrystailizowac z mieszaniny benzen-cykloheksan, o^rzyifeujAe MSlfe igly o %e^nfperatutze 'tbfttiienia P6w^a^zaj$c powyzsze doswTaÓczehiila p*zy uzyciu zami&st alkoliolu a,a-dwtini,e!tyló-4-jodotenzyiowe- gó — aliiSohólu b,ti-&b^tyitiA-]Ml^nfylówegp al¬ bo afehblu ft,^-dw^tn-p^pyl0)-4-jbdOibenzylowego, bfr^muje sie o^jtówiedhio N-fomyió-&,tt-dwuety- lo-4-jodobenzyloatiilh'C lub 4-fbrhylo-a,a-dwu(n- l) S^&rnylo^a^^^ zyióaniiha. llozEwór i;0 U lMbmSflo-a,fe-tfw^^ ibeMylbamihy w £A itil pirydyny umieszcza sie w kolbie, Roztwór miesza sie w atmosferze azotu.Do tego roztworu flódaje sje o,5*7 g fenyibaoetylen-5 ku miedziowego i mieszanine ogndewa sig na laz¬ ni olejowej w temperaturze l!20óC. Mieszanina jest najpierw zólta zawiesina, leci w ciagu 1,5 godzi¬ ny otrzymuje sie jednorodny ciemno bursztynowy roztwór. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w cia- 5 gu 10 godzin w temperaturze 120°C Ochlodzona mieszanine reakcyjna wylewa sie na 150 ml wo¬ dy i ekstrahuje trzema porcjami po 75 ml mie¬ szaniny eter—benzen. Ekstrakty laczy sie, prze¬ mywa dwiema porcjami po 50 ml rozcienczonego 10 kwasu solnego, dwiema porcjami po 50 ml 5f/o- owego wodorotlenku sodowego, dwiema porcjami po 1Ó0 ml wody i suszy nad siarczanem magnezo¬ wym. Po saczeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostaje 0,78 g N-formylo-ia,«-dwuimetylo-4-(fleny- 15 loetynylo)^benzyloaminy w postaci klarownego ole¬ ju, który krystalizuje podczas przechowywania.Produkt mozna rekrystalizowac z izopropenolu, temperatura topnienia 135—'1410C.Doswiadczenie powtarza sie przy uzyciu zamiast N^fonnylo-tt,a-dw!umetylo-4-jodobenzyloaminy od¬ powiednio N-formylo-a,a-dwumetylo-4-jodobenzy- loaminy lub N-formylo-«,a-dwiu(n-propylo)-4-jodo- benzylóaminy, otrzymujac, N-£ormylo-a,a-dwuety- lo-4J(fenyloetynylo)-lbenzyHoamine lub N-formylo- -a,a-dwu(n^propylo)-4-i(fenyloetynylo)-benzyloami- ne.E) Chlorowodorek a,a-dwumetylo-4-(fenyloetyny- lo)-benzyloaminy.Mieszanine 0,50 g N-formylo-«,«-dwumetylo-4- ^(fenyloetynylo)-benzyloaminy, 10,7 ml lodowatego kwasu octowego, 6,7 ml wody i 1,07 ml stezonego kwasu solnego miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzin. Roz- 35 twór odparowuje sie do sucha i otrzymuje sie chlorowodorek a,a-dwiumetylo-4-((fenyloetynylo)- -benzyloaminy w postaci jasno brunatnego ciala stalego. Produkt rekirystalizuje sie z mieszaniny alkohol izopropylowy—metanol—eter, otrzymujac 40 czysty chlorowodorek a,a-dwumetylo-4-(fenyloety- nylo)-benzyloaminy, temperatura topnienia: 275— -^278°C (z rozkladem). Analiza: obliczono dla C17H18NO: C 75,13; H 6,68; N 5,15; Cl 13,04; zna¬ leziono: C 74,18; N 6,77; N 5,30; Cl 13,11. 45 Powtarzajac poprzednie doswiadczenie przy uzy¬ ciu zamiast N-formylo-a,a-dw!umetylo-4-(fenyloety- nylo)^benzyloaminy odpowiednio N-formylo-a,«- -dwuetylo-4-i(fenyloetynylo)-benzyloaminy lub N- -formylo-a,a-dwiu(n-propylo)-4-(fenyloetynylo)-iben- 50 -zyloaminy otrzymuje sie odpowiednio «,a-dwu- etylo-4^fenyloetynylo)-benzyloaimine i a,a-dwu(n- -propylo)-4^tfenyloeifeynylo)-benzyloamine.Przyklad II. Chlorowodorek N,a,a-trójmety- lo-4-(fenyloetynylo)-benzyloammy., 55 Rostwór 2,92 g N-formylo-«^-dwuetylo-4-;(feny- loetynylo)-benzyloaminy w 30 ml benzenu umie¬ szcza sie w suchej kolbie. Roztwór miesza sie.Roztwór 6,6 g 70%-owego roztworu „Red-Al" w benzenie rozciencza sie 30 ml ibenzenu; roztwó/ten M dodaje sie kroplami w ciagu okolo 30 minut do roztworu N-formylo-a,a-dwumetylo-4- lo)benzyloiaminy.% Mieszanine reakcyjna hydrolizu- je sie woda i ekstrahuje dokladnie miesza sie benien-eter 1:1. Polaczone ekstrakty « suszy sie 65 6 nad siarczanem magnezowym, saczy i odparowuje r,ozpuszczalnik, otrzymujac 3,34 g oleju. Olej ten rozpuszcza sie w eterze 1 dziala nan etanolowym roztworem chlorowodoru. Zbiera sie osad i rekry- stalizuje z izopropanolu, otrzymujac chlorowodo¬ rek N,«,a-trójmetylo-4n(fenyloHetynylo)-benzyloami¬ ny, temperatura topnienia 266—•268°C. AnaBza: ob¬ liczono dla C16HlflHCl: C 75,64; H 7,05; N 4,90.Znaleziono: C 75—72; H 6,90; N 4,76.Powtarzajac powyzsze doswiadczenie przy uzy¬ ciu jako innych substancji wyjsciowych albo N- -fenyflo-te,a-dwuetylo-4-(fenyloetynylo)-benzyloaml- ny luib N-formyloHa,a-dwu(n-propylo)^4r nylo)benzyloaminy otrzymuje sie odpowiednio a,a- -dwuetylo-NHmetylo-4n(fenyloetynylo)-benzyiloanii- ,'ne lub N-metylo-aKt-dwufn-propyloJ^-tfenyloety- nylo)-benzyloamlne.Przyklad III. Powtarzajac przyklad I przy uzyciu nizej wymienionych skladników otrzymuje sie odpowiednie nizej podane produkty, przy czym wyjsciowy karbinol przedstawia wzór 3, fenyloace- tylenek miedziowy przedstawia wzór 4, zas otrzy¬ mana amine przedstawia wzór 5. Podstawniki wy¬ mienione we wzorach maja znaczenie wymienione w tablicy l.• Niektóre z innych zwiazków wyjsciowych spo-' sobu wedlug Wynalazku, to jest aryloalkilofenylo- nitryle i aryloalkiloaryloamidy zawierajace pod¬ stawniki X i X' w pierscieniach aromatycznych, sa albo zwiazkami znanymi, lub moga byc otrzy¬ mane z odpowiednich zwiazków podstawionych chlorowcem przez zamiane chlorowca na grupe cyjankowa w wyniku reakcji z cyjankiem miedzia- wym w pirydynie. Inne podobne -podstawione zwiazki mozna otrzymac zgodnie ze schematem 2.W takim przypadku znany cyjano- lub hromo- podstawióny benzaldehyd kondensuje sie z kwa¬ sem fenylooctowym w celu wytworzenia, jako pierwszego zwiazku przejsciowego zwiazku A, be¬ dacego odpowiednio podstawionym kwasem feny- locynemohowym., Ten z kolei zamienia sie na od¬ powiedni ^przejsciowy zwiazek stibenowy przez diukarboksylacje. Nastepnie zwiazek stilbenowy w postaci trans jest katalitycznie uwodorniony dla utworzenia zwiazku C, pochodnej etanu majacej jeden podstawnik-arylowy polaczony z kazdym weglem etanowym. W dowolnym etapie opisanym powyzej sposobu, zwiazki przejsciowe stosowane do otrzymywania substancji wyjsciowej, w któ-r rej Y jest podstawnikiem bromo-, moga byc za¬ mienione na odpowiedni zwiazek, w którym Y jest podstawnikiem cyjano-, przez dzialanie cy¬ jankiem miedziawym.Przyklad IV. 2-<4-bax)imofenetylo)-N-metyio- benzyloamina.A) 2-((4-bromofenetylo)-N^metylobenzamid. g (0,049 mola) kwasu 2-(4^bromofenetylo)-ben- zoesofwego, razem z 30 ml chlorku tionylu i 250 ml suchego benzenu miesza sie i ogrzewa do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 10 go¬ dzin. Rozpuszczalnik i nadmiar chlorku tionylu "odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a po¬ zostalosc uwalnia sie od ostatnich sladów chlorku tionylu przez dwukrotny dodatek suchego behze-95203 Tablica 1 R4 i R5 metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl ^ etyl ' etyl etyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl X wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór 3-fluoro 4-fluoiro 2-metoksy 3-etaksy 4-metoksy 2-metylo 3-metylo 4-metylo 4-etylo 2-hydroksy 3-hydroksy 4-hydroksy wodór wodór wodór X' 3-fluoro 4-fluoro 2-metoksy 3-etoksy 4-metoksy 2-metylo 3-metylo 4-metylo 4-etylo 2-hydroksy 3-hydroksy 4-hydroksy 3-fluoro 4-fluoro 2-metoksy 3-etoksy 4-metoksy 2-metylo 3-metylo 4-metylo 4-etylo 2-hydroksy 3-hydroksy 4-hydroksy wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór Wodór wodór wodór wiodór. wodór 4-;metylo- sulfenylo 4-metylo- merkapto 4-trójfluo- rometylo R4 i R5 metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl " X wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór 3-fluoro 4-fluoro 2-metoksy 3-etoksy 4-metoksy 3-metylo 4-metylo 4-metylo 4-etylo 2-hydroksy 3-hydroksy 4-hydroksy wodór wodór wodór X' 3-fluoro 4-fluoro 2-metoksy 3-etoksy 4-metoksy 2-metylo 3-metylo 4-metylo 4-etylo . 2-hydroksy 3-hydroksy 4-hydroksy 3-fluoro 4-fluoro 2-metoksy 3-etoksy 4-metoksy 2-metylo 3-metylo 4-metylo 4-etylo 2-hydroksy 3-hydroksy 4-hydroksy wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór 4-metylosulfe- nylo 4-metylomer- kapto 4-trójfluorome- tylo nu i odparowania pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostaly oleisty chlorek kwasowy rozpuszcza sie w 50 ml acetonu i roztwór dodaje sie kroplami, jednoczesnie mieszajac, do 65 ml 40%-owej wod¬ nej metyloaminy — 25 ml wody. Wydziela sie bialy osad, który jednak rozpuszcza sie ponownie, gdy mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 30 minut. Po ochlodzeniu produkt krystalizuje, zbiera sie go i przemywa woda, temperatura topnienia wynosi 138—141°C.Dwie rekrystalizacje z mieszaniny metanol—ace¬ ton—eter daja próbke oczyszczona o temperaturze topnienia 142—143°C. Analiza: obliczono dla CjgH^BrMO: O 60,39; H 5,07; N 4,40; znaleziono: C 60,51; H4,74; N 4,37.B) '2-(4-bromofenetylo)-N-metylobenzyloamina, 1,52 g (0,04 mola) wodorku litowoglinowego od¬ waza sie pod azotem, przenosi do suchej, przeplu¬ kanej azotem kolby reakcyjnej i zawiesza w 25 55 ml bezwodnego eteru. Dodaje sie kroplami roz¬ twór 5—34 g (0,04 mola) chlorku glinu w 60 ml bezwodnego eteru. Mieszanine, zawierajaca bialy osad, miesza sie w temperaturze pokojowej w cia¬ gu kilku minut, nastepnie dodaje sie kroplami 60 roztwór 6,36 g (9,02 mola) 2-(4-bromofenetylo)-N- -imetylobenzamidu w 1,5 1 bezwodnego eteru. Mie¬ szanine miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu okolo 18 godzin. Po ochlodzeniu przeprowadza sie hydrolize przez wkro- 65 planie 48 ml wody. Po zdekantowaniu warstwy§ eterowej i przemyciu galaretowatego osadu dwie¬ ma porcjami wrzacego eteru zawiesza sie osad w 40 ml 40*/o-owego wodnego wodorotlenku sodowe¬ go i 160 ml wody. Mieszanine ekstrahuje sie kilka razy mieszanina benzen—eter 1:1.'Rozpuszczalniki odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem z przemytego i osuszonego eks¬ traktu organicznego pozostaje produkt w posta¬ ci oleju. Zasade, zamienia siie na sól — chlor|owo- dorek przez dzialanie na roztwór w etanolu nie¬ znacznym nadmiarem powoduje wytracenie chlo¬ rowodorku, temperatura topnienia wynosi 200— -h202°C Rekrystalizacja z mieszaniny bezwodny metanol—bezwodny eter daje próbke analityczna, temperatura topnienia wynosi 199—®QQ°C. Analiza: obliczono dla ClffH18BrN.HCl: C 56,41; H 5,62; H 4,11. znaleziono: C 56,71; H 5,42; N 4,08.Zasade mozna zamienic na sól(—) winianowa przez dzialanie na eterowy roztwór nieznacznym nadmiarem kwasu (—) winowego w bezwodnym etanolu. Wytraca sie (—) winian, którego tempe¬ ratura topnienia wynosi 150,5—il51,5°C. Kilkakrot¬ na rekrystalizacja z mieszaniny bezwodny etanol— —bezwodny eter daje material oczyszczony, któ- irego temperatura topnienia wynosi 151,5—152,5°C.Analiza: obliczono dla C16H18BrN • C4H6Og: C 32,87; H 5,32; Br 17,59; Znaleziono: C 52,39; H 5,18; Br 17,29.Przyklad V. N-metylo-2-fenetylobenzyloami- na.Roztwór 2,0 g (0,00657 mola) chlorowodorku 2-(4- -bromofenetylo)-N-metylqberizyloaiminy w 200 ml bezwodnego etanolu i 1 ml trójetyloaminy wy¬ trzasa sie z wodorem pod cisnieniem atmosferycz¬ nym i w temperaturze 25°C nad 400 mg 10°/o- -owego palladu na weglu tak dlugo, az skonczy sie pobieranie wodoru. Katalizator usuwa sie przez saczenie, przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc rozdziela pomiedzy wodnym roztworem wodorotlenku sodo¬ wego a mieszanine eter-nbenzem 1:1. Odparowa¬ nie rozpuszczalników z przemytego i wysuszone¬ go ekstraktu organicznego pozostawia produkt w postaci oleju. Oleista zasade zamienia sie na sól — chlorowodorek przez dzialanie na roztwór w bez¬ wodnym etanolu nieznacznym nadmiarem chloror wodoru-w roztworze etanolowym. Rozcienczenie bezwodnym- eterem powoduje wytracanie cihlorio- iwjodonku w postaci bialych krysztalków, tempera-' tura topnienia 204-^206°C. Po kilkakrotnej rekry¬ stalizacji z mieszaniny bezwodny etanol-^bezwod- ny eter próbka analityczna topi sie w temperatu¬ rze 205—206°C.Analiza: obliczono dla C16H19N,HC1: C 73,41; H 7,70; N 5,35.Znaleziono: O 73,14; H 7,44; N 5,41.Przyklad VI. 2-(4-toromofenetylo)-foenzylo- amina.A) 2-(4-bromofenetylo)-benzamid.Postepujac w sposób taki sam, jak podany w przykladzie IV A otrzymuje sie 2-<4-bromofenety- lo)-benzamid z kwasu 2-(4-bromotfenetylo)-benzo- esowego i amoniaku. Bialy kryisitaliczny produkt o temperaturze topnienia 141—1420C, rekrystalizu- je sie kilkakrotnie z mieszaniny octan etylu-nhek- san otrzymujac oczyszczony material o tempera¬ turze topnienia 143—144°C. Analiza: obliczono dl* C15H14BrBO: C 59,23; H 4,64; Br 26,27. Znaleziono C 59,33; H 4,55; Br 26,64.B) 2-(4-bromofenetylo)-benzyloamina.Postepujac w sposób, taki sam, jak podany w przykladzie IV B, redukuje sie 2-i(4-taromofenetylo)- ^benzamid wodorkiem litowoglinowym do 2-(4- io -bromofenetylo)-benzyloaminy. Produkt, jasno zól¬ ty olej, zamienia sie na sól—chlorowodorek przez dzialanie na roztwór w bezwodnym etanolu ma¬ lym nadmiarem chlorowodoru w roztworze etano¬ lowym. Rozcienczenie bezwodnym eterem powodu- je wytracenie chlorowodorku w postaci bialych krysztalów' o temperaturze topnienia 189—190°C.Kilkakrotna rekrystalizacja z mieszaniny bezwod¬ ny etanol—bezwodny eter daje próbke analityczna, o temperaturze topniienia, 194,5—f95,5°C. Analiza obliczono dla C15H16Brn.-HCl: C 55,15; H 5,25; Br 24,46. Znaleziono: C 54,97; H 5,13; Br 24,59.Przyklad VII. 2-<4-bromofenetylo)-N,N-dwu- metyloibenzyloamina.Roztwór 3,2 g (0,01,1 mola) 2-(4-bromofenetylo)- -Ibenzyloaminy * w 9 ml 88°/o-owego kwasu mrów¬ kowego poddaje sie dzialaniu 2,4 g (0,03 mola) 370/o-iowego formaldehyitu i ogrzewa sie mieszani¬ ne na lazni parowej w ciagu okolo 16 godzin. Po dodaniu 2 ml stezonego kwasu solnego roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostaly syrop rozpuszcza sie w 30 ml wody a ochlodzony roztwór silnie alkalizuje sie 40%-owym wodnym wodorotlenkiem sodowym. Za¬ sade ekstrahuje sie do benzenu. Odparowanie prze¬ mytego i osuszonego ekstraktu benzenowego pod zmniejszonym cisnieniem daje produkt w postaci oleju. Zasade zamienia sie na sól — chlorowodo¬ rek ptrzez dzialanie na przesaczony roztwór w bez- wodnym eterze nieznacznym nadmiarem chlorowo¬ doru w roztworze etanolowym.Chlorowodorek wytraca sie w postaci bialych ' krysztalków, temperatura topnienia wynosi 168— —il69°C. Kilkakrotna rekrystalizacja z mieszaniny 45 bezwodny etanol — bezwodny eter i z mieszaniny alkohol izopropylowy — bezwodny eter daja oczy¬ szczony material o temperaturze topnienia 173,5— t —174,5°C. Analiza: obliczono dla C17H20BrN. HC1: C 57,56; H 5,97; Br 22,53. Znaleziono: C 57,35; H 50 5,87; Br 22,55.Przyklad VIII. 2-(4-bromofenetylo)-fenetylo- amina.A) 2-(4-(bromofenetylo)-benzoesan etylu.Roztwór 40 g (0,1131 mola) kwasu 2-(4-toromofe^ 55 netylo)-benzoesowego w £50 ml ibezwodnego eta¬ nolu miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna z jednoczesnym wprowadzeniem chlo¬ rowodoru do roztworu w ciagu 2 godzin. Poprze- chowywaniu w temperaturze pokojowej w ciagu 60 2V2 dnia, mieszanine ponownie miesza sie podczas ogrzewania do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin i podczas tego okresu przepusz- cza sie chlorowodór przez roztwór w oiagu 1 go¬ dziny. 65 Dwufazowa mieszanine odparowuje sie do su-11 Cha pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc rozdziela pomiedzy benzen i wode. Polaczone war¬ stwy benzenowe* ekstrahuje sie 5*/«-ewym wodnym wodorotlenkiem sodowym a nastepnie przemywa dokladnie woda i suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem sodowym. Odparowanie rozpuszczalnika i de¬ stylacja pozostalosci pod próznia daje produkt w postaci oleistego destylatu o temperaturze wrze¬ nia 14B*C, 2 mm Hg. Analiza: obliezono dla C17H17Br02: € 61,27; H 5,14; Br 23,98. Znaleziono: C €1,12; H 4,69; Br 23,60.B)Alkohol 2-(44w!omolenetyle)-benzylewy. 3,6 g <0,1 mola) wodorku litowoglinowego odwaza sie pod azotem, przenosi do suchej, przeplukanej azotem kolby aeakcyjnej i zawiesza w 300 ml bez¬ wodnego eteru. Mieszanine miesza sie w tempe- awlunse wrzenia pod chlodnica zwreftna w eiaigiu minut a nastepnie, po ochlodzeniu do tempe¬ ratury pokojowej, dodaje sie kroplami roztwór 36,16 g (§,108 mola) 2-(4-bromofenylo)-benzoesanu etylu w 100 ml bezwodnego eteru.Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej przez cala noc. Nadmiar wodoifku litowogli¬ nowego rozklada sie porzez dodanie 5 mi octanu i nastepnie mieszanine hydrolizuje sie przez doda¬ nie 30 ml nasyconegio roztwomi chlcirku amono- wego. Oddziela sie warstwa eterowa a warstwe wodna ponownie ekstrahuje eterem. Odparowanie polaczonych, przemytych i wysuszonych ekstra- któw eterowych pod zmniejszonym cisnieniem da¬ je ppodiukt w postaci dala stalego o tempetriatuirze topnienia 72—75,5P. Rekrystalizacja z mieszaniny heksan-cykloheksan daje oczysz-esóny material o temipesralturze topnienia 74—75»5°€. Próbka do ana¬ lizy topi sie w temperaturze 75—76,5^ po rekiry- s.taliaa.cji z heteanu. Analiza: obliczioino dla CjgHjs BfG:C 61,87; H 5,19*, Br 27,44. ZneJerfjono C 62,1S; H 6,00; Br 2l,64.C) Bromek 2-(4-toomofenetylo)-benzylu.Zawiesine 28,5 g (0,098 mola) alkoholu 2-(4-bro- fnofenetylo)-benzylowego w 150 ml 4«^t-wegio hura- su bromowodorowego miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w c^agu 3 godzin.Ochlodzona dwufazowa mieszanine ekstiiahuje sie benzanem. Odparowanie przemytego i osuszonego ekstraktu benzenowego pod zmniejszonym cisnie¬ niem daje produkt w postaci ciala stalego o tem¬ peraturze topnienia 03—W*C. Rekrystalizacja z he- ksanii daje oczyszczony material o temperaturze topnienia TO—?7,5°C. Próbka do analizy ^opi sie w temperaturze 76,5—78°C po dalszej rekrystali¬ zacji z heksanu. Analiza: Obliczono dla CigH^B^: C 60,68; H 3,98; Br 43,14. Znaleziono: C 51,68; H 3,78; Bx 45,21.D) 2-(4^ofnofefietyto)«{eny^^ IFlfi g <0,0764 mola) bromku 2^4-broinolenetylo) benzylu i 4,2 g (0,6054 mola) cyjanku potasowego oatraesaa sfte w l$6 ml ft5V*-3wego eltatniolu i mie¬ sza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Dodaje sie 79 ml 9&k- owego etanolu i mieszanie w temperaturze wrze* nia pod chlodnica zwrotna prowadzi sie dalej w ciagu 2 godzin.Osad usuwa sie przez saczenie i etabolowy prze- 1* sacz odparowuje pod zmniejszonym olsnieniem.Pozostaly brazowy olej rozpuszcza sie w benzenie i iroztwór przemywa sie dokladnie woda i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Odparowa- 1 nie ibenzenu pod zmniejszonym cisnieniem daje produkt w postaci ciemno zóltego oleju, który po¬ woli zestala sie do postaci oleistego ciala stalego.Rekrystalizacja x mieszaniny cykloheksan-eter naf¬ towy daje oczyszczony material, temperatura top- nienia 59-*60,SpC Chromatografia gazowa wyka¬ zuje czystejc równa w przyblizeniu 99%. £) .2-i(4^romofenetyio)-fenetyloaimina. 0,61 g (6,016 mola) wodorku litowoglinowego odwaza sie pod azotem, przenosi do suchej, prze- plukianej azotem kolby reakcyjnej i zatwiesza w 50 ml bezwodnego eteru.Mieszanine miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w Ciagu 30 minut, nastep¬ nie chlodzi do temperatury pokojowej i dodaje kroplami iroztwór 2,4 g (0,008 mola) 2-(4-bromofe- netylo)-fenyloacetomitrylu w 30 ml (bezwodnego eteru. Po 16 godzinach .ogizewania do wrzenia pod chlodnica zwrotna, ochlodzona mieszanine hydro- lizuje sie przez kolejne dodawanie kroplami 0,7 ml wody, 0,7 ml 3 sodowego i 1,5 ml wody. Warstwe eterowa oddzie¬ la sde i miesza z 18 ml 3*/o kwasu solnego. Od¬ dziela sie sól — chlorowodorek produktu o tem- peraturze topnienia 148—159°C (stop metny).Kilkakrotna rekrystalizacja z mieszaniny bezwo¬ dny etanol — ^ter i z wady daje oczyszczony ma¬ terial o temperaturze topnienia 148—H50°C (stop metny). Chlorowodorek zamienia sie z zasada przez g, silne zalkalizowanie wodnego roztworu. Oleista za¬ sade ekstrahuje sie do benzenu. Odparowanie prze¬ mytego, i wysuszonego ekstraktu benzemiotwego pod zmniejszonym cisnieniem daje produkt w po¬ staci oleju. Zasade mozna zamienic na kwasna w sól kwasu maleinowego przez dzialanie na roz¬ twór w metanolu nieznacznym nadmiarem kwasu maleinowego. Rozcienczenie bezwodnym eterem wytraca kwasny jnale&nian w postaci bialych krysztalków o temperaturze topnienia 158—160°C. 4, Analiza: ojblicftono &a CwHttI*rN, C4H4O4 C 57,15; H 5,2t; Br 16^01. Znaleziono: C 57,48; H 5,41; Br iMa.Przyklad IX." *-<4-bromofenetylo)-N-etylofe- netyloamina. «e A) N^S^4-bromofenetylo)-fenetylo]HfoiTmatmid Boztwór 0,66 g <0,60ad7 mola) *-{4-lbromo(fenety- lb)-renetyloaminy w 26 ml mrówczanu etylu ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 10 godzin. Roztwór odparowuje sie do su¬ si cha pod zmniejszony*** cisnieniem a pozostalosc rozpuszcza sie w suchym benzenie. Odparowanie (rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem daje produkt w postaci zóltego oleju.B) 2n(44a]lomoifenetyio)-N-metylc^'enietyilioaimina.«• Postepujac w sposób taki sam, jak opisany w przykladzie 5$, pedukuje sie N-f2-(4-broinHfenety- k^fenfliytol-cfojsnamid do z-J(4Hbromofenetylo)-N- metytasenetyloaminy. Produkt otrzymuje sie w po¬ staci oleju, który moze byc zamieniony na sól — *4 kwasny szczawian przez dzialanie na metamolo-95303 13 14 W doswiadczeniach placebo ponizej 20Vo po-za- walowych krzywych EKG bylo normalnych.Ostra arytmia zawalu miesnia sercowego u psów podnarkoza. ' " wy roztwór nieznacznym nadmiarem (kwasu szcza¬ wiowego. Kwasny szczawian wydziela sie w po¬ staci bialych krysztalków, temperatura topnienia 220^230°C.Kilkakrotne rekrystalizacje z metanolu daja pró¬ bke do analizy, o temperaturze topnienia 230,5— 231,5°C. Analiza: obliczono dla Ci7H2oBrN. C2H2O4: C 55,89; p 5,43; Br 19,57. Znaleziono: C 56,19; H 5,33; Br 19,28.Przyklad X. Chlorowodorek a, a-dwumetylo- 4-fenetylobenzyloaiminy.Mieszanine 0,45 g chlorowodorku a,«-dwumetylo- 4- go metanolu i 163 mg katalizatora — dwutlenku platyny uwodornia sie pod cisnieniem 2,8 atm w iCiagu 1 godziny. Uwodornienie przerywa sie, katalizator usuwa przez odsaczenie a metanol usu¬ wa sie przez odparowanie. Pozostalosc rozdziela sie miedzy benzen i 10%-owy roztwór wodorotlen¬ ku sodowego. Faze benzenowa przemywa sie do¬ brze woda, suszy nad siarczanem magnezowym, saczy i odparowuje sie benzen. Pozostaly olej rozpuszcza sie w eterze i poddaje dzialaniu eta- nolowego roztworu chlorowodoru. Osad zbiera sie i rekrystalizuje z izopropanolu i eteru, otrzymujac chlorowodorek. a,a-dwumetylo-4-fenyloetylobenzy- loaminy o temperaturze topnienia 225—228°C.Analiza: Obliczono dla C17H22CIN: C 74,03; H 8,04; N 5,08.Znaleziono: C 73,81; H 8,96; N 4,96.Powtarzajac powyzsze doswiadczenie przy uzy¬ ciu produktów wytworzonych zgodnie z podanymi powyzej przepisami 1, 2 i 3 otrzymuje sie odpo¬ wiednio " podstawione «,a-dwualkilo£enetylobenzylo- aminy. Chlorowodorek «,a-dwumetylo-4-fenyloety- lobenzyloaminy w dawce 2,5 mg/kg l(dózylnie) da¬ wal maksymalna ochrone (99% normalnych krzy¬ wych EKG) przed komorowa arytmia w ostrym modelu zawalu miesnia sercowego u psów pod narkoza.Jak wykazano w ponizszej tablicy, zwiazek wy¬ kazuje znaczna aktywnosc nawet w tak malych dawkach jak 0,15 mg/kg (dozylnie).Zwiazek chlorowodorek a,a-dwumetylo- -4-fenyloetylo- Ibenzyloaminy ^ Dawka mgylkg 2,5 0,6 0,15 0,038 °/o normalnych po-zawalowyeh krzywych EKG u poszczególnych psów*) 99, 99 90, 83, 75, 64 83, 77, 43, 38 50, 32, 21, 18 Srednia 99 78 60 - *) oparte na pomiarach EKG wykonywanych przez sek. co 2 minuty, w ciagu 1 godziny po zawale.Zwiazki podajwane 10 minut przed zawalem.^ Wzor 5 VX" Br rOLCOOH - X C00H CH=C ^ ^ ^ Scht -CH=CH ¦C-C I H2 7770C 295203 VRc4-Orc" R i 3 RK H.R R2 ?4 f\-^Y^i R.I R, Wzór 2 Wzór 1 Schemat I PL PL PL