PL91775B1 - - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.12.1977 91775 MKP C07d 49/08 Jnt.CI2. C07D 231/042 91775 przeciwzapalne I wrzodotwórcze porównywalne w kazdym przypadku z odpowiednimi dzialaniami fenylobutazo* nu; pochodna 4-allilowa posiada slabsze niz fenylobutazon dzialanie wrzodotwórcze lecz wykazuje tez slabsze dzialanie przeciwzapalne. Mogloby sie zatem wydawac/ ze w znanych dotychczas prostolaricuchowych 4-alkilo i4«alkenylo pochodnych 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyn istnieje scisla zaleznosc pomiedzy pozadanym dzialaniem farmakologicznym a wrzodotwórczym efektem ubocznym.W trakcie dalszych badan okazalo sie, ze ponizej opisane dwa zwiazki wykazuja dzialanie zarówno przeciwzapalne jak i przeciwbólowe co najmniej takie jak fenylobutazon, przy znacznie slabszym dzialaniu wrzodotwórczymTe dwa zwiazki posiadaja tez znaczne dzialanie przeciwgoraczkowe, ale slabsze od dzialania fenylobutazonu. Wiadomo jednak, ze w leczeniu stanów reumatycznych i artretycznych, najwieksze znaczenie maja wlasnosci przeciwzapalne i przeciwbólowe, a dzialanie przeciwgoraczkowe, jakkolwiek uzyteczne, posiada drugorzedne znaczenie. Teoba zwiazki sa zatem wysoce skutecznymi lekami dajacymi sie stosowac w leczeniu stanów reumatycznych, artretycznych i innych, w przypadku których stosuje sie fenylobutazon, posiadajacymi wazna zatefe^w postaci znacznie slabszego dzialania wrzodotwórczego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okreslone sa wzorem 1, w którym R oznacza 3-metylo- butenyl-2 lub 4-m$tylopentenyl-3. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie ponadto sole tych zwiazków iz ctoptrtz6a[nymi pod wzgledem fizjologicznym kationami, np. sole sodowe, wapniowe, 2-hydroksyetyloamonio- yte^2f-/2-hydroksyetylo/amoniowe i inne analogiczne do soli fenylobutazonu.Nowe zwiazki o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przez odwodnienie zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza cyfre 1 lub 2, za pomoca srodka odwadniajacego. Reakcje prowadzi sie w warunkach bezwodnych, stosujac takie srodki odwadniajace jak tlenochlorek fosforu, tlenobromek fosforu lub trójfluorek boru (najkorzystniej tlenochlorek fosforu) w obecnosci czynnika wiazacego kwas, najlepiej aminy trzeciorzedo¬ wej np. pirydyny lub chinoliny. Reakcje te mozna np. prowadzic w temperaturze 0°—40°C. Tak otrzymany surowy produkt mozna oczyscic przez krystalizacje np. z etanolu lub z eteru. Zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymac zwyklymi metodami np. z odpowiedniego ketonu, przez reakcje Grignarda z bromkiem lub jodkiem metylomagnezowym; keton taki mozna otrzymac przez hydrolize odpowiedniego ketalu, który z kolef, otrzymac mozna z odpowiedniego estru malonowego i hydrazobenzenu wobec zasadowych srodków kondensujacych.W stanie czystym, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa na ogól bialymi, krystalicznymi substancjami, nierozpuszczalnymi w wodzie, rozpuszczalnymi w wodnych roztworach alkaliów (z wytworzeniem odpowiednich soli), rozpuszczalnymi w etanolu, metanolu, benzenie i eterze.Sole zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymac w zwykly sposób, przez zobojetnienie stechiometryczna iloscia odpowiedniej zasady. Sole z metalami alkalicznymi mozna np. otrzymac dzialajac na zwiazek o wzorze 1 metalem alkalicznym w wodzie lub w roztworze wodno-alkoholowym badz alkoholanem metalu alkalicznego w alkoholu. Sole zwiazków o wzorze 1 z metalami alkalicznymi sa rozpuszczalne w wodzie. Sole z metalami ziem alkalicznych np. sole wapniowe sa nierozpuszczalne w wodzie i mozna je otrzymac przez reakcje podwójnej wymiany pomiedzy wodnym roztworem rozpuszczalnej soli, najkorzystniej soli sodowej zwiazku o wzorze 1, a rozpuszczalna w wodzie sola metalu ziem alkalicznych. Przykladami soli zwiazków o wzorze 1 sa: sole sodowe, wapniowe, z etanoloamina i trójetanoloamina.Do celów farmaceutycznych wykorzystane moga byc równiez mieszaniny, zawierajace, jako aktywny skladnik, co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1, lub co najmniej jedna sól takiego zwiazku, razem z co najmniej jednym farmaceutycznym nosnikiem lub dodatkiem do leku, a takze, w razie potrzeby, z dodatkiem co najmniej jednej innej terapeutycznie aktywnej substancji.Preparaty farmaceutyczne mozna przyrzadzac sposobami powszechnie dotad stosowanymi. Przy podawa¬ niu wewnetrznym stosuje sie glównie dawki jednostkowe, zawierajace 20—1000 mg, korzystnie 50—500 mg aktywnego skladnika.Do podawania doustnego zwiazkom o wzorze 1 najlepiej nadawac forme tabletek, powleczonych tabletek lub kapsulek.Do podawania doodbytniczego, zwiazkom tym najlepiej nadawac forme czopków, uzywajac typowych zaióbek, takich jak np. maslo kakaowe, glirerydy lub kwasy tluszczowe, a takze glikole polioksyetylenowe.Przy podawaniu pozajelitowym, stosuje sie korzystnie rozpuszczalne sole zwiazków o wzorze 1, najczesciej jako ampulki lub fiolki zawierajace sól w formie zliofilizowanej.Do stosowania lokalnego, zwiazkom mozna nadawac formy masci, kremów lub roztworów, przy czym stezenia tych zwiazków wynosza 1—10% wagowych, najczesciej 5% wagowych.Dawka dzienna zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku przy stosowaniu wewnetrznym waha sie, u doroslych, od 50 do 1000 mg dziennie, zaleznie od rodzaju leczonego schorzenia. Przy stosowaniu lokalnym, odpowiedni preparat mozna podawac na dotknieta choroba powierzchnie wielokrotnie w ciagu dnia, zaleznie od potrzeb.91775 3 Wlasciwosci zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku mozna zilustrowac wynikami przeprow¬ adzonych testów farmakologicznych przedstawionymi w tablicach I i II.W doswiadczeniach tych, badane substancje podawano per os w dawkach, których wielkosc podano w mg/kg, w nawiasach po kazdym z wyników.Tablica I Wzórl R= :- n-butyl 3-metylo- butenyl-2 4-metylo- pentenyl-3 Dzialanie przeciwzapalne u myszy 100/100/ Obrzek wywolany przez wstrzykniecia karegeniny IM Dzialanie przeciwbólowe u myszy Mechaniczne pobudzanie lapy 12/ Dzialanie przeciwgoraczkowe u myszy* Goraczka wywolana przez wstrzykniecie drozdzy /3/ Dzialanie wrzodotwórcze u myszy Czestosc wystepowania wrzodów %/4/ 95/200/ 115/100/ 134/100/ 100/100/ 100/100/ 100/300/ 84/100/ 119/100/ 51.6-/100/ 49/300/ 33/200/ 115/100/ - 52/300/ /200/ 50/400/ 50/400/ Tablica II Wzórl R= :- allil Dzialanie przeciwzapalne u myszy Obrzek wywolany przez wstrzykniecie karageniny /!/ Dzialanie przeciwbólowe u myszy Mechaniczne pobudzanie lapy 121 Dzialanie przeciwgoraczkowe u myszy Goraczka wywolana przez wstrzykniecie drozdzy /3/ Dzialanie wrzodotwórcze u myszy Czestosc wystepowania wrzodów % IAl 65/100/ butenyl-2 94/100/ 76.9/100/ 104.6/100/ 60/100/ 100/400/ 76.4/100/ 60.8/100/ 82/200/ 100/400/ *Wyniki wyrazono w stosunku do aktywnosci fenylobutazonu, która przyjeto za 100.IM, 121, /3/. Próby te przeprowadzono wedlug, odpowiednio:/1/ CA. Winter, International Symposium on non stercid antiinflamatory drugs-September 1964-Excerpta Medica Foundation, Amsterdam, strona 190, 121 L.O. Randall. JJ. Selitten Arch. Int., Pharmacodyn., 111, 409 (1957), /3/ C. Bianchi, B. Lumachi, L. Pegrassi, Arzn., Forsch., 17, 246 (1957). /4/ Dzialanie wrzodotwórcze zbadano na samcach mysz szczepu Sprague-Dawley o wadze 200—220 g.Zwierzetom pozbawionym od okolo 9 godzin jedzenia, podawano badane zwiazki per os, w pojedynczych dawkach, przy czym wciagu trwania próby zwierzetom tym nie podawano zadnego jedzenia prócz wody. Po 15 godzinach od podania badanego zwiazku, w celu lepszej oceny owrzodzen, kazdej z myszy podano 2 ml 1,5% roztworu FeCl3. P° godzinie zwierzeta usmiercano, zoladki rozcinano od strony krzywizny malej —dokladnie myto woda i zanurzano w 2% roztworze zelazicyjanku potasowego zakwaszonego 1% kwasem solnym. Po przemyciu woda zoladki poddawano badaniom miktoskopowym.4 91775 Przyklad I. Do roztworu 25,8 g (0,080 mola) 1,2-dwufenylo-3,5- dwuketo-4-/3'-ketobutylopirazoli- dyny w 400 ml bezwodnego benzenu wkrapla sie w temperaturze 0—10°C 0,4 mola jodku metylomagnezowego w 200 ml bezwodnego eteru. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej wciagu 16 godzin, a nastepnie rozklada, chlodzac, za pomoca nasyconego roztworu chlorku amonowego. Warstwe wodna przemywa sie eterem i zakwasza 10% kwasem solnym 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketo-4-/3'-metylo-3'-hydroksybut- ylo/pirazolidyna wytraca sie w postaci smolistej stopniowo krzepnacej substancji o temperaturze topnienia 145-146°C.Do roztworu 7,2 g (0,047 mola) POCI3 w 13,8 ml pirydyny wkrapla sie w temperaturze 0—5°C roztwór ,15 g (0,030 mola) 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketo-4-/3'-metylo-3'-hydroksybutylo/pirazolidyny w 50 ml pirydy¬ ny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej wciagu 24 godzin, a nastepnie wylewa do 40 ml wody. Wartosc pH roztworu doprowadza sie do 5,4 za pomoca 15% kwasu solnego. Wydzielony smolisty produkt krystalizuje sie z etanolu otrzymujac 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketo-4-/3'-metylobutylo-2'/pirazolidyne o tempera¬ turze topnienia 155—156°C.Postepujac w ten sam sposób z 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketo-4-/4'-metylo-4'-hydroksypentylo/pirazolidyny otrzymuje sie 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketo-4-/4'-metylopentenylo-37pirazolidyne.Przyklad II. 12,5g (0,039 mola) 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketo-4-/3'-metylobutenylo-27pirazolidyny rozpuszcza sie, ogrzewajac, w roztworze etanolanu sodowego, otrzymanego z 0,89 g (0,039 mola) sodu i 90 ml bezwodnego etanolu. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac sól sodowa 1,2 dwufenylo-3,5-dwuketo-4-/3'-metylo-butenylo-2/pirazoliny w kolorze kosci sloniowej.Przyklad III. Do roztworu 10 g soli sodowej 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketo-4-/3'- metylobutenylo-2'/pi- razolidyny w 150 ml wody dodaje sie, mieszajac nasycony, wodny roztwór chlorku wapniowego, az przestanie wydzielac sie osad. Sól wapniowa odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyn podstawionych w pozycji 4 o wzorze 1, w którym R oznacza 3-metylobutenyl-2 lub 4-metylopentenyl-3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza 1 lub 2 odwadnia sie za pomoca srodka odwadniajacego.
2. 2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas- R-CH CO C0x/N-C6H5 N l C6H5 Wzór PM OH )C-CH9-(CH9)-CH-C0 ch/ 2 2x i l J CO N-CCH Y C6H5 Wzór R1-CH-—CO I I CO N-Aryl \ / N I Aryl wzór 6n5 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL