Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych w pozycji 4 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketo- pirazolidyn o cennych walsciwosciach farmakologicznych.W brytyjskim opisie patentowym nr 646597 opisano zwiazki o wzorze 3, w którym R1 oznacza weglowo¬ dór lub podstawiony weglowodór o 2-10 atomach wegla, polaczony z pierscieniem pirazolidynowym poprzez pierwszorzedowy lub drugorzedowy atom wegla, zwlaszcza nasycony lub nienasycony rodnik alifatyczny albo cykloalifatyczny lub tez podstawiony fenylem weglowodorowy rodnik alifatyczny lub podstawiony alifatyczny rodnik weglowodorowy. Aryl zas oznacza rodnik fenylowy podstawiony lub niepodstawiony atomami chlorow¬ ców grupami alkilowymi lub alkoksylowymi, takimi jak grupy alkilowe lub alkoksylowe zawierajace 1—3 atomów wegla. Zwiazki te wykazuja dzialanie przeciwbólowe i/lub dzialanie przeciwgoraczkowe.Wsród opisanych we wspomnianym opisie patentowym zwiazków znajduje sie 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketo- 4-n-butylopirazolidyna, znana obecnie jako fenylobutazon, stosowana powszechnie w leczeniu stanów reumatycz¬ nych i artretycznych, dzieki jej dzialaniu przeciwzapalnemu, przeciwbólowemu i przeciwgoraczkowemu. Warto zauawazyc ze we wspomnianym brytyjskim opisie patentowym nie opisano wlasciwosci przeciwzapalnych fenylobutazonu, które to wlasnosci zostaly stwierdzone pózniej.Wiadomo, ze fenylobutazon posiada, przy czestym stosowaniu, wyrazne dzialanie wrzódotwórcze, które moze prowadzic do powaznych nastepstw.W celu znalezienia zwiazków o pozadanych wlasciwosciach terapeutycznych, zwlaszcza zas o przeciwzapal¬ nym dzialaniu fenylobutazonu, a zmniejszonym dzialaniu wrzodotwórczym, zbadano wlasnosci pewnej liczby podstawionych w pozycji 4 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyn zblizonych budowa do fenylobutazonu. I tak, np. zbadano opisane we wspomnianym brytyjskim opisie patentowym 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketo-4-/butenyl-2'/- i 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketo-4-allilo-pirazolidyny i stwierdzono, ze ostatni z tych zwiazków posiada dzialanie2 91774 przeciwzapalne i wrzodotwórcze porównywalne w kazdym przypadku z odpowiednimi dzialaniami fenylobutazo- , nu; pochodna 4-allilowa posiada slabsze niz fenylpbutazon dzialanie wrzodotwórcze lecz wykazuje tez slabsze dzialanie przeciwzapalne. Mogloby sie zatem wydawac, ze w znanych dotychczas prostolancuchowych 4-alkilo i4-alkenylo pochodnych 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyn istnieje scisla zaleznosc pomiedzy pozadanym dzialaniem farmakologicznym a wrzodotwórczym efektem ubocznym.W trakcie dalszych badan okazalo sie, ze ponizej opisane dwa zwiazki wykazuja dzialanie zarówno przeciwzapalne jak i przeciwbólowe co najmniej takie jak fenylobutazon przy znacznie slabszym dzialaniu wrzodotwórczym. Te dwa nowe zwiazki posiadaja tez znaczne dzialanie przeciwgoraczkowe, ale slabsze od dzialania fenylobutazonu. Wiadomo jednak, ze w leczeniu stanów reumatycznych i artretycznych, najwieksze znaczenie maja wlasnosci przeciwzapalne i przeciwbólowe, a dzialanie przeciwgoraczkowe, jakkolwiek uzytecz¬ ne, posiada drugorzedne znaczenie. Te oba nowe zwiazki sa zatem wysoce skutecznymi lekami dajacymi sie stosowac w leczeniu stanów reumatycznych, artretycznych i innych, w przypadku których stosuje sie fenylobu¬ tazon, posiadajacymi wazna zalete w postaci znacznie slabszego dzialania wrzodotwórczego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okreslone sa wzorem 1, w którym R oznacza 3-metylo- i3utenyt*2 lub 4-metylopentenyl-3. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ponadto sole tych zwiazków ; z dopuszczalnymi pod wzgledem fizjologicznym kationami, np. sole sodowe, wapniowe, 2-hydroksyetyloamonio- | we, trój-/2-hydroksyetylo/amoniowe i inne analogiczne do soli fenylobutazonu. j zwiazki o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie w prowadzonej w bezwodnym srodowisku reakcji zwiazkujft Wzorze 2, (w którym R ma wyzej podane znaczenie), z reaktywna pochodna kwasu weglowego, korzystnie z chloromrówczanem lub weglanem nizszego alkilu wobec zasadowego srodka kondensujacego.Zwiazek o wzorze 2 mozna otrzymac zwyklymi metodami np. z chlorku odpowiedniego kwasu i hydrazo- benzenu. Mozna tez przeprowadzic te reakcje jednoetapowo, w mieszaninie estru o wzorze R-CH2-COOAIk (w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Alk oznacza nizsza grupe alkilowa), hydrobenzenu oraz reaktywnej pochodnej kwasu weglowego wobec alkalicznego srodka kondensujacego. Tego rodzaju reakcje omówiono ponizej.Reakcje, w srodowisku bezwodnym, zwiazku o wzorze 2 z chloromrówczanem nizszego alkilu, najkorzyst¬ niej z chloromrówczanem etylu, wobec zasadowego srodka kondensujacego najlepiej wodorku sodowego lub sproszkowanego sodu, korzystnie mozna przeprowadzic ogrzewajac zwiazek o wzorze 2 z nadmiarem chloro- mrówczanu etylu, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej wciagu 1—5 godzin. Nadmiar eh loromrówcza¬ nu etylu mozna nastepnie oddestylowac a pozostalosc rozpuscic w rozpuszczalniku np. w benzenie i ogrzewac w celu zakonczenia reakcji, w ciagu 8—16 godzin, wobec 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym.Reakcje, w srodowisku bezwodnym, zwiazku o wzorze 2 z nadmiarem weglanu dwualkilowego (nizsze alkile), najkorzystniej z weglanem dwuetyiu, wobec takiego srodka kondensujacego jak amidek sodowy, wodorek sodowy lub sproszkowany sód metaliczny prowadzi sie ogrzewajac mieszanine reakcyjna np. do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 12—24 godziny.Reakcje, w srodowisku bezwodnym, mieszaniny zwiazku o wzorze R-CH2-COOAIk korzystnie estru ety¬ lowego hydrazo-benzenu, weglanu dwualkilowego (nizsze alkile) np. weglanu dwuetyiu oraz czynnika kondensu¬ jacego np. wodorku sodowego lub sproszkowanego sodu metalicznego prowadzi sie najkorzystniej gdy mieszanine zwiazku o wzorze R-CH2-COOAIk i weglanu dwualkilu dodaje sie do mieszaniny o temperaturze 50°—100°C (hydrazobenzenu i 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym, w obojetnym rozpuszczalniku, najlepiej w toluenie badz w ksylenie, przy czym reakcje doprowadza sie do konca ogrzewajac mieszanine do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 6—18 godzin.Otrzymane w powyzszy sposób zwiazki o wzorze 1 wydziela sie ze srodowiska reakcji jako roztwory wodne odpowiedniej soli metalu alkalicznego (np. sodu), roztwór zakwasza sie np. kwasem solnym i zwiazek o wzorze 1 oczyszcza sie dalej przez krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika np. z etanolu, eteru, heksanu badz cykloheksanu, lub tez na drodze chromatograficznej.Wstanie czystym, nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa na ogól bialymi, krystalicz¬ nymi substancjami, nierozpuszczalnymi w wodzie, rozpuszczalnymi w wodnych roztworach alkaliów (z wytwo¬ rzeniem odpowiednich soli), rozpuszczalnymi w etanolu, metanolu, benzenie i eterze.Sole zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymac w zwykly sposób, przez zobojetnienie stechiometryczna iloscia odpowiedniej zasady. Sole z metalami alkalicznymi mozna np. otrzymac dzialajac na zwiazek o wzorze 1 metalem alkalicznym w wodzie lub w roztworze wodno-aIkono Iowym badz alkoholanem metalu alkalicznego w alkoholu. Sole zwiazków o wzorze 1 z metalami alkalicznymi sa rozpuszczalne w wodzie. Sole z metalami ziem alkalicznych np. sole wapniowe sa nierozpuszczalne w wodzie i mozna je otrzymac przez reakcje podwójnej wymiany pomiedzy wodnym roztworem rozpuszczalnej soli, najkorzystniej soli sodowej zwiazku o wzorze 1, a rozpuszczalna w wodzie sola metalu ziem alkalicznych. Przykladami soli zwiazków o wzorze 1 sa: sole sodowe, wapniowe, z etanoloamina i trójetanoloamina.91774 3 Do celów farmaceutycznych wykorzystane moga byc równiez mieszaniny, zawierajace, jako aktywny skladnik, co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1, lub co najmniej jedna sól takiego zwiazku, razem z co najmniej jednym farmaceutycznym nosnikiem lub dodatkiem do leku, a takze, w razie potrzeby, z dodatkiem co najmniej jednej innej terapeutycznie aktywnej substancji.Farmaceutyczne preparaty mozna przyrzadzac sposobami powszechnie dotad stosowanymi. Przy podawa¬ niu wewnetrznym stosuje sie glównie dawki jednostkowe, zawierajace 50—1000 mg, korzystnie 50—500 mg aktywnego skladnika.Do podawania doustnego zwiazkom o wzorze 1 najlepiej nadawac forme tabletek, powleczonych tabletek lubkapsulek. '* * Do podawania doodbytniczego zwiazkom tym najlepiej nadawac forme czopków, uzywajac typowych zarobek, takich jak np. maslo kakaowe, glicerydy lub kwasy tluszczowe, a takze glikole polioksyetylenowe.Przy podawaniu pozajelitowym, stosuje sie korzystnie rozpuszczalne sole zwiazków o wzorze 1, najczesciej jako ampulki lub fiolki zawierajace sól w formie zliofilizowanej.Do stosowania lokalnego zwiazkom mozna nadawac formy masci, kremów lub roztworów, przy czym stezenia tych zwiazków wynosza 1—10% wagowych, najczesciej 5% wagowych.Dawka dzienna zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przy stosowaniu wewnetrznym waha sie, u doroslych, od 50 do 1000 mg dziennie, zaleznie od rodzaju leczonego schorzenia. Przy stosowaniu lokalnym, odpowiedni preparat mozna podawac na dotknieta choroba powierzchnie wielokrotnie w ciagu dnia, zaleznie od potrzeb.Wlasciwosci nowych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku mozna zilustrowac wynikami przeprowadzonych testów farmakologicznych przedstawionymi w tablicach I i II.W doswiadczeniach tych, badane substancje podawano per os w dawkach, których wielkosc podano w mg/kg, w nawiasach po kazdym z wyników.Wzórl R- : Dzialanie przeciwzapalne u myszy Obrzek wywolany przez wstrzykniecie karegeniny IM Dzialanie przeciwbólowe u myszy*) Mechaniczne pobudzanie lapy 121 Dzialanie przeciwgoraczkowe u myszy* Goraczka wywolana przez wstrzykniecie drozdzy /3/ Dzialanie wrzodotwórcze u myszy Czestosc wystepowania wrzodów % /4/ Tablica 1 n-butyl 100/100/ 100/100/ 100/100 100/300/ 84/100/ 95/100/ 3-metylo- butenyl-2 115/100/ 119/100/ 51.67100/ 49/300/ 33/200/ 50/400/ 4-metylo- pentenyl-3 -/134/100/ /115/100/ - 52/300/ /200/ 50/400/91 774 Tablica II Wzórl R = :- allil butenyl~2 Dzialanie przeciwzapalne u myszy Obrzek wywolany przez wstrzykniecie karageniny /1/ Dzialanie przeciwbólowe u myszy Mechaniczne pobudzanie lapy 121 Dzialanie przeciwgoraczkowe u myszy Goraczka wywolana przez wstrzykniecie drozdzy /3/ Dzialanie wrzodotwórcze u myszy Czestosc wystepowania wrzodów % IAl 65/100/ 94/100/ 76.9/100/ 104.6/100/ 60/100/ 100/400/ 76.4/100/ 60.8/100/ 82/200/ 100/400/ *Wyniki wyrazono w stosunku do aktywnosci fenylobutazonu, która przyjeto za 100.IM, 121,121. Próby te przeprowadzono wedlug, odpowiednio: /!/ CA. Winter, International Symposium on non steroid antiinflamatory drugs-September 1964—Exoerpta Medica Foundation, Amsterdam, strona 190,121 L.O. Randall, JJ. Selitto, Arch. Int, Pharmacodyn, 111, 409 (1957), 131 C. Bianchi.B. Lumachi, L. Pegrassi.Arzn.,Forsch., 17, 246(1957).IAl. Dzialanie wrzodotwórcze badano na samcach mysz szczepu Sprague-Dawley o wadze 200-220 g.Zwierzetom pozbawionym od okolo 9 godzin jedzenia, podawano badane zwiazki per os, w pojedynczych dawkach, przy czym w ciagu trwania próby zwierzetom tym nie podawano zadnego jedzenia prócz wody. Po 15 godzinach od podania badanego zwiazku, w celu lepszej oceny owrzodzen, kazdej z myszy podano 2 ml 1,5% roztworu FeCI3. Po godzinie zwierzeta usmiercano, zoladki rozcinano od strony krzywizny malej —dokladnie myto woda i zanurzano X w 2% roztworze zelazicyjanku potasowego, zakwaszonego 1% kwasem solnym. Po przymciu woda zoladki poddawano badaniom mikroskopowym.Przyklad I. W temperaturze okolo 10°C, do mieszaniny 10,55 g (0,057 mola) hydrazobenzenu, 50 ml benzenu, 2,47 g (0,068 mola) wodorotlenku sodowego i 20 ml wody dodaje sie, mieszajac, 9,2 g (0,063 mola) roztworu chlorku kwasu 5-metylopenteno-4-karboksylowego-1 w 10 ml benzenu. Otrzymana gesta, zólta zawiesine miesza sie w temperaturze pokojowej wciagu 45 minut, a nastepnie saczy. Osad przemywa sie benzenem i krystalizuje z metanolu otrzymujac 5-metyloheksenoilo-4-N,N'-dwufenylohydrazyne. 5g (0,017 mola) 5-metyloheksenoilo-4-N,N'-dwufenylohydrazyny i 9,22 g (0,085 mola) chloromrówczanu etylu ogrzewa sie do wrzenia, pod chlodnica zwrotna wciagu 5 godzin, a nastepnie oddestylowuje nadmiar chloromrówczanu. Otrzymana oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego benzenu i ogrzewa do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, wciagu 12 godzin z 1,23 g (0,025 mola) 50% zawiesiny wodorku sodowego woleju mineralnym. Mieszanine reakcyjna rozklada sie nastepnie dodajac ostroznie wody i chlodzac. Wodny roztwór przemywa sie eterem i zakwasza 10% kwasem solnym, a wydzielona 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketo4-/3'- metylobutenylo-4Vpirazolidyne krystalizuje sie z etanolu. Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 155-156°C.Przyklad II. 2g (0,0068 mola) 5-metyloheksenoilo-4-N,N'-dwufenylohydrazyny i 1,21 g (0,0102 mola) weglanu dwuetylu w30 ml benzenu ogrzewa sie do wrzenia, pod chlodnica zwrotna wciagu 18 godzin z0,4g (0,0102 mola) amidku sodowego. Po oziebieniu, mieszanine reakcyjna rozklada sie ostroznie woda, a warstwe wodna przemywa eterem i zakwasza 10% kwasem solnym. Wydzielona 1,2<1wufenylo-3,5 /3'-metylobutenylo-27pirazclidyne oczyszcza sie przez krystalizacje z etanolu. Otrzymuje sie produkt o tempe¬ raturze topnienia 155—156°C.Przyklad III. Do ogrzanej do 75°C mieszaniny 7,36 g (0,040 mola) hydrazobenzenu, 8g (0,167 mola) 50% zawiesiny wodorku sodowego woleju mineralnym i 120 ml bezwodnego ksylenu dodaje sie mieszanine 7,19 g (0,046 mola) estru etylowego kwasu 5-metylopenteno-4-karboksylowego~1, i 5,76 g (0,048 mola) weglanu dwuetylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia, pod chlodnica zwrotna wciagu 12 godzin i po91774 5 ochlodzeniu, poddaje sie ja ostroznie dzialaniu wody. Warstwe wodna przemywa sie eterem i zakwasza 10% kwasem solnym. Wydzielona 1,2 z etanolu, temperatura topnienia 155-156°C. Postepujac w ten sam sposób, zestru etylowego kwasu 6-metylo- hekseno-5- karboksylowego-1 otrzymuje sie 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketo-4-/4'-metylopentenylo-37pirazolidyne.Przyklad IV. 12,5 g (0,039 mola) 1,2-dwufenylo-3r5-dwuketo-4-/3'-metylobutenylo-2'/pirazolidyny rozpuszcza sie, ogrzewajac, w roztworze etanolanu sodowego, otrzymanego z 0,89 g (0,039 mola) sodu i 90 ml bezwodnego etanolu. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac sól sodowa, 1,2* dwufenylo-3'-dwuketo-4-/3'-metylobutenylo-27pirazolidyny o kolorze kosci sloniowej.Przyklad V. Do roztworu 10 g soli sodowej 1,2-dwufenylo-3,5 razolidyny w 150 ml wody dodaje sie, mieszajac, nasycony, wodny roztwór chlorku wapniowego, az przestanie wydzielac sie osad. Sól wapniowa odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. PL