PL81313B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych l,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyn podstawionych w pozycji 4 Ptrzedmiiatem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, podstawionych w pozycji 4, 1,2-dwu- fenylo-3,5-dwuketopirazolidyn o cennych wlasci¬ wosciach farmakologicznych.W brytyjiskim opiisie patentowym nr 646 597 opi¬ sano zwiazki o wzorze 4, w ifctórym R1 oznacza weglowodór iuib podstawiony weglowodór o 2—10 atomach wegla, polajozomy z pierscieniem pirazo- lidynowym poprzez pierwszorzedowy lub drugorze- dowy atom wegla, zwlaszcza nasycony lub niena¬ sycony rodnik alifatyczny albo cykloalifatyczny lub tez podstawiony fenylem weglowodorowy rod¬ nik alifatyczny lub podstawiony alifatyczny rodnik weglowodorowy. Aryl oznacza rodnik fenylowy podstawiony lub niepodstawiony atomami chlo¬ rowców, grupami alkilowymi i/albo alkoksylowy- mi, takimi jak grupy alkilowe lub alkoksylowe, zawierajaice 1—3 atomów wegla. Zwiazki te wy¬ kazuja dzialanie przeciwbólowe i/lub dzialanie przeciwgoraczkowe.Wsród opisanych we wspomnianym patencie zwiazków znajduje sie l,2-dwufenylo-3,6-dwuketo- -4-n-buitylopirazoliidyna, znana obecnie jako feny¬ lobutazon, stosowana powszechnie w leczeniu sta¬ nów reumatycznych i artretycznych, dzieki jej dzialaniu przeciwzapalnemu, przeciwbólowemu i przeciwgoraczkowemu. Wanto zauwazyc, ze we wspomnianym brytyjskim opisie nie opisano wla¬ sciwosci przeciwzapalnych fenyloibutazonu, które to wlasnosci zostaly stwierdzone pózniej. 10 15 20 25 30 Wiadomo, ze fenylobutazon posiada, przy cze¬ stym stosowaniu, wyrazne dzialanie wrzodotwór- cze, które moze prowadzic do powaznych na¬ stepstw. ** W celu znalezienia zwiazków o pozadanych wla¬ sciwosciach terapeutycznych, zwlaszcza zas o prze¬ ciwzapalnym dzialaniu fenylobutazonu, a zmniej¬ szonym idzialaniu wrzodotwórczym, zbadano wlas¬ nosci pewnej liczby podstawionych w pozycji 4 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyn zblizonych budowa do fenylobutazonu. I talk np. zbadano opi¬ sane we wspomnianym brytyjskim opisie 1,2-dwu- -tfenylo-3,5-dwuketo-4- (butenyM') -i 1,2-dwufe- ^ylo-3,5-dwuketo-4-aHilopirazolidyny i stwierdzo¬ no, ze ostatni z tych zwiazków posiada dzialanie przeciwzapalne i wrzodotwórcze porównywalne w- kazdym przypadku z odpowiedniimi dzialaniami fenylobutazonu; pochodna 4-alMlowa posiada slab¬ sze niz fenylobutazon dzialanie wrzodotwórcze lecz wykazuje tez slabsze dzialanie przeciwzapalne.Mogloby sie zatem wydawac, ze w znanych do¬ tychczas prostolancuchowych 4-alkilo i 4-alkenylo pochodnych 1,2-dwufenylo-3,5-dwuketopdrazolidyn istnieje scisla zaleznosc pomiedzy pozadanym dzia¬ laniem farmakologicznym a wrzodotwórczym efek¬ tem ubocznym.W trakcie dalszych badan okazalo sie, ze ponizej opisane dwa nowe zwiazki wykazuja dzialanie za¬ równo przeciwzapalne jak i przeciwbólowe oo najmniej takie jak fenylobutazon, przy znacznie 51313M3U 3 slabszym dzialaniu wrzodotwórczym. Te dwa no¬ we zwiazki wykazuja tez znaczne dzialanie prze¬ ciwgoraczkowe, ale slajpsze od dzialania fenylo- butazonu. Wiadomo jednak, ze w leczeniu stanów reijma^yczinycll i artretycznych, najwieksze zna- 5 czenie maja wlasciwosci przeciwzapalne i prze¬ ciwbólowe, a dzialanie przeciwgoraczkowe, jak¬ kolwiek uzyteczne, posiada drugorzedne znaczenie* Te oba nowe zwiazki sa zatem wysoce efcutecznyT mi lekami dajacymi sie stosowac w leczeniu sta- 10 nów reumatycznych, artretycznych i innych, w przypadku których stosuje sie fenylobutazon, po¬ siadajacymi wazna zalete w postaci znacznie slab¬ szego dzialania wraedotwórczego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz- 15 ku (posiadaja; wzfeA, w którym R oznacza IMaety-* -lobUtenyl-2 Hub" p4-metylopentenyl-3. Sposobem ,wedlug wynalazki otrzymuje cie ponadto soje ttych, zwiazków z dopuszczalnymi pod wzgledem Ifizjologicznym kationami, inp. sole sodowe, wapnio- *• we, 2-Kydirofcsyeityloamoniowe, trój-(2-hydroksyety- -lo)amoniowe i inne analogiczne do soli fenylobu- tazonu.Nowe zwiazki spowl»m W«d*Ug wynalazku wy¬ twarza sie w reakcji hydirazobenzenu lub jego 2B reaktywnej pochodnej z reaktywna pochodna kwa¬ su malonowego o wzorze 2, zej podane znaczenie, a X oznacza grupy, które reagujac z hydrazobenzenem lub jego reaktywna pochodna daja zwiazek o wparze 1, w obecnosci # srodka cylklizujacego, w warunkach il^ezwodnych.X oznacza np. nizsza grupe alkoksylowa lub atom chlorowca. Reakcje mozna prowadzic w dwóch etapach, otrzymujac najpierw zwiazek o wzorze 2, w którym je$toa z grup X zostanie podstawiona 35 grupa Jp wzojrze 3, a sastepnie cyklizujac ten zwiaze do zwjazjai o w#arz£ h W obecnosci srod¬ ka cyklizujacegoJl W innej wersji fej re^fcpji zwfl^zelj: o wzorze 1 mozna ojizymac poddajac pp4w$jny mwz? ester 40 ajkifcwy kwasu m^Jonpwego z b^ra^gl^enzenem lift je#p reajEtywTO p©chp*ia oraz l^o^enklem o wzorze R-ECal, w którym R ma wyzej podane Enaczmie a Ifól oznacza atatm chjorowca, w obec¬ nosci uzynnika cyldizmjajc^go.Zastopowany w QQme i w z^trzsseniacfc tejanjn jamiy" w odini£st#fliu do grup aJWJowycfc i aU&a- neJtewjpch ogn#csa &W&¥ zawierajace, odpowied¬ nie i-^e i £-4 ataptów wegte.Podwójny nizszy ester alkilowy kwasu majona- wego, tarzysinie ester dwuctyJawy mozna poddac reakcji z faydffaa&taaazenem lub z jgg® pochodna aeylowa (nizszy *cyty, op. z M-acetyloliydraa^bea- zenem, w obecnosci zasadowego czymnika cyfldizu- §5 jacego, najkorzystniej raetaiialarau, etanolaiui lub butwtolafiu sodu, badz tez amadku sodowego, w wawofcacfa beswodjiych. fieakeje te Jcarzysitaaae prowadzi aa w otajetnyjn ro^u*zczsinaku takim jak np. ctaaal, butanol, toluen lufo ksylen, w pod- 40 wyzszonej temperaturze, np. w tempesafcarae wrze¬ nia asucszapniy fMfceyjnftj, nastepni* aas oddesty¬ lowal* tai nogjWJi-wwalittir da ©tezyraania wcfeej pozeetatoiei. M«4na tai, zasadowy c*yu*nik feoo- deoaujacy, taki jak W3xfei jwspamniaiie, dodawac 45 45 50 wolno do mieszaniny estril, malonowego, najkorzy¬ stniej estru dwuetylowego, hytirwbcnwnu. 4 ji#te- genku R-Hal, w którym R ma wyzej pgclane zna¬ czenie, a Hal oznacza atom chlflriHrci, korzystnie atom bromu, najlepiej w obecnosci obojetnych rozpuszczalników takich jak np. wyzej wymienio¬ ne. W czasie dodawania iczynnika kondensujacego podnosi sie stopniowo tempergtu?$ mieszaniny reafccyjfiej do wr#ej»a i ogrzewa W te\ tempera¬ turze, pod chlodnica zwrotna, w tfi^RU i godziny.Rozpuszczalnik nastepnie odparowuje f*e w la¬ godnych warunkach az do otrzymania stalej po¬ zostalosci.Halogenki o wzorze 2 rzystnie chlorki, mozna poddac jgelcej) 3 hydrazo- benzpnem w obecnosci czynnika wijacego kwas, korzystnie trzeciorzedowych trapi HO« Etrydyny* chinoliny lub dwumetyloaniliny, w {pkflcnosci obo¬ jetnego rozpuszczalnika takiego jak et«r lub chlo- Fofefm. Jake Fespuszezalnik sl«»ye tez mnrke nad¬ miar trzeciorzedowej aminy. Reakcje mozna pro¬ wadzic w temperaturze 0—50°C.W stanie czystym, nowe zwiazM otrzymane spo¬ sobem wetflug wynajazjcu SA W (Qgfl ¦ Walyimi, kry¬ stalicznymi substancjami, nierozpuszczalnymi w wodzie, rozpuszczalnymi w wodnych roztworach alkaliów (z wytworzeniem odpowiednich soli), roz¬ puszczalnymi w etanolu, metanolu, benzenie i eterze.J5dJj8 zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymac w zwyi&Jy s^os^f» przez zdbojetnienie stechiometirycz- na iloscia odpowiedniej zasady. Sole z metalami alkalicznymi mozna np. otrzymac dzialajac na zwiazek o wzorze 1 metalem alkalicznym w wo¬ dzie lub w roztworze wocjno-alkohojowym bfcdz alkehglanem metalu alkalicznego w alkoholu. Sole zwiazków o wzorze 1 z metajami alkalicznymi s# rozpuszczalne w wódzie. Sole z metalami ziem al¬ kalicznych np. sole wapniowe sa. nierozpuszczalne w wodzie i mocna je otrzymac przez reakcje po¬ dwójnej .wymiany pomiedzy wodnym roztworem rozpuszczalnej soli, najkorzystniej soli sodowej zwiadu o wzorze 1, a rozpuszczalna, w wodzie so¬ la metajlu ziem alkalicznych, przykladami soli zwiazk&w o wzorze 1 sa: sole sodowe, wapniowe, z etanoloaimina j z trójetanoloamina. ®q cetów i^ajjmace^tyczny^i wykorzystane mioga ty&- r&wm&t mazaniny, zawierajace, jato aktyw¬ ny skladna co n^mnuiij jeden zwiazek o wzo¬ rze l, luto co jna^mnjej jedna sól taJciego j&woaz^u, raz^m z co najmniej jednym farmaceutycznym no^niJaom lub do&^&em do leku, a takze, w razie potrzufljy, z diodalSiem co najmniej jednej innej terapeutjrcznie aktywnej substancji.Preparaty lftrm&mwtycme moam przyrzadzac spojsobami p«ywie«»cilfi*e doiajd stfliB^w^n^mJ, J?r*y po^awmom wewmtrmym ffoeeme m .gtównie daw- W J«to«*Pwe zawi^|*j^^ l Do podawaniA donjgtnirgn cwiazkom o wzorze 1 najlepiej nadawac fotma tabletek, potwjoezfinych UMetck M kapsuie^.Do podawm&ia doodbytnici^go, zwiazkom tym najlepiej nadawac torma czopków, uzywajac ty-pawych dodatków, takich jak fip. maslo, taksowe, Tablica? gmerydy lub fcwaay t*u»a[5KH»«, a tana gttKote po$i«k#yafcyl&nowe.Przy podawaniu pozajelitowym^etosuje fsa te* raystnie rozpuszczalne sola zwiazków o wzent i, najicz^ciej lako ampulki Mj fiAllri zawierajaca s& w forana zttctfittaawajiej.Do stosowania lokalnego, zwiazkom mo&aa na¬ dawac formy masci, kramów lufo roztworów, przy c^yin. stezania tych zwiazków wynosza 1—lQ°/o wagowychA najczesciej 5% wagowych.Dawka dzienna zwiazków otrzymanych sposo¬ bem wedlug wynalazku przy stosowaniu, wewne¬ trznym waha ste, u doroslych, od fr) do 1000 mg dziannsa, zaleznie c-d rodzaju tasz&sego seherze&ia, Rrzy stosowaniu lokalnym, odpowiedni preparajt mozna podawac na dotknieta choroba powierzch¬ nie wielokrotnie w ciagu dnia, zaleznie od po¬ trzeb.Wlasciwosci nowych zwiazków otrzymanych spo¬ sobem wedlug -wynalazku mozna zilustrowac wy¬ nikami przeprowadzonych testów farmakologicz- nyeh przedstawionymi w ponizszych tablicach, W doswiadczeniach tych badane substancje po¬ dawano per os w dawkach, których wieBcosc po¬ dano w mg/kg, w nawiasach po kazdym z wyni¬ ków, N^^nj.acs prjylkjady objasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 43,8 g (0,237 mola) hydrazoben- zenu dodaje sie do roztworu etanolanu sodu otrzy¬ manego przez rozpuszczenie 8,55 g (0,235 mola) sodu w 125 ml bezwodnego etanolu. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie w temperaturze wrzenia, mieszajac 59,6 g <0,2612 mola) estuu dwuetyioweg© kwasu (3-metyioteujtenylo-8malonowago. Mieszani¬ ne te ogrzewa sie do wrzenia, pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, nastepnie oddestylo- wuje sie powoli rozpuszczalnik najpierw pod nor- Tablica 1 Wzcr l Dzialanie przeciw¬ zapalne u myszy * Obrzek wywolany przez wstrzykniecie karageniny (X) Dzialanie przeciw¬ bólowe u myszy * Mechaniczne pobu¬ dzanie lapy (2) Dzialanie przeciw¬ goraczkowe u myszy * Goraczka wywolana przez wstrzykniecie drozdzy (3) Dzialanie wrzodo- twórcze u myszy Czestosc wystepo¬ wania wrzodów °/o (4) n-btttyl 100(100) 100(100) 100(100) 100 (300) 84(100) 95(200) ii.jVip» ma * 3--m#ylo-. butenyl-2 115(100) 119(100) 51.6(100) 49 (300) 33 (200) 50 (400) 4-metyfo- paatfaiyir, * i 134(100) 115(100) 52 (300) 30 (200) 50(400) Wz,or l Dzialanie przeciw¬ zapalne u «iy«ay * Obrzek wywojany przez wstrzykniecie karageniny (1) OxiaJanie przeciw¬ bólowe u myszy* [ dzanie Japy (2) Baialanie. pc^ec/w- gojra^zfcpwe n_ W^$zy * Goraczka wywolana p$zez W3#$yknjecja 1 fimii&zy (3) Dzialanie wrzodo- tw&Rcze u myszy i Czestosc wystepowa¬ nia wrzodów */t (4) ailii *£ (100) 7 l04,6(10p) 60 (200) H»(4Q0) : bujtenyira 94 (Iflft) 7M im) 6Q,8(1QQ) 62 (280) mcm) 1 Uwagi: *) Wyniki wyrazono w stosunku do aktywnosci fenylo- butazonu, która preyjeto wm H0.Uh &), <3)r Pr.óby %e pr^eprgyaOwno wed|ugt odpo¬ wiednio: (1) C. A. Winter, International Symposium on non steroid antiinfalammatory drugs — 6«ptember 1964 — Ex£«rpta Modica Eounriatl^, Amsterdam,, titrona 130, (9) L. O. ffamdoll, J. J, «*lf*to, as«ft. ?***• Jty**9i9CfXiy»„ 1U, 4Q0 imm») C, SijMiphi, p, jkumjacli, L, ^egra*^, Arzn.Forsch., 1T, 246 (1957). (4) Dzialanie wrzodotwórcze badano na samcach szczurów szczepu Sprague-Dawley o wadze »«fl--29d g. Zwierzetom pozbawionym a*\ ©fc«?jto G sodzin jedz?****, porwano traufci* JWlttifc* J*f. gv* W B czych dawkach, przy czym w ciaj^u tTyf^n^a prpby zwier rzetom tym nie podawano zadnego jedzenia prócz wo¬ dy. Pa 15 aedzjnael* od podania badanego zwiazku, w celu ivqm?i ofimy pwfz&Azeb* kaziieiru^ ^ weapw eojclano 2 ml l?5J/o ^p^lweru FeCh. £Q godzinie zwierze¬ ta usmiercano, zoladki rozcinano ód strony krzywizny malej, d*ktad*rie myt© woda i zanurzftne w Tlt rezzwe- fze z»i«cicyl«njfu nota^omego sakwawonyia l«/o k^g««m SOlnyw. *ig p^^royciu woda zpla4£i j^40^w«gQO llada- niom mikroskopowym. malnyni cisnieniem, potem pod zmniejszonym.Stala pozostalosc rozpuszcza sie w 400 ml wody i prisemywa etejrem, Soziwnr zakwassa Ma 1P% lewarom ^liayin, a wy^&ieAoiia J^-dwu^oyiG-^,5- -dwuketo-4-(3/-metylobutenylo-2/)pirazolidyne oczy¬ szcza sie przez .krystalizacje z etanolu i otrzymuje produkt o temperaturze topnienia 155—156°C.Analiza dla wzoru C2o H20 N2 02: otrzymano % C 75,04, H 6,32, N 8,05; obliczono °/o C 74,97, H 6,29, N, 8,74.Postepujac w ten sam sposób, z estru dwuetylo- 55 wego kwasu (4-metylopentenylo-3)malonowego o- trzymuje sie l,2-dwufenyio-3,5-dwuketo-4-(4/-me- -tylopentenylo-S^pirazolidyne o temperaturze top¬ nienia 136—137°C.Analiza dla wzoru C2i H22 N2 02: otrzymano °/o 60 C 75,72 H 6,65 N 8,48; obliczono °/o C 75,42 H 6,63 N 8,38.Przyklad II. Do roztworu 3,41 g (0,043 mola) pirydyny w 34 ml chloroformu dodaje sie 4,1 g (0,019 mola) chlorku kwasu (3-metylobutenylo-2) IB 20 25 M li 40 U 1581 3 7 malonowego, w temperaturze 0—5°C, nastepnie zas 3,61 g (0,019 mola) hydrazobenzenu w 19 ml chlo¬ roformu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 12 godzin, rozcien¬ cza eterem, przemywa kolejno eterem, 10% HC1 5 i woda az do momentu gdy woda po przemyciu wykazuje odczyn obojetny wobec fenoloftaleiny.Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje do sucha, pozostala 1,2-dwu- -fenylo-3,5-dwu'toeto-4-(3/^metylolbute.nylo-2,) piora- 10 zolidyne krystalizuje sie z etanolu i oitrzymiuje pro¬ dukt o temperaturze topnienia 155—156°C.Przyklad III. Roztwór etylanu sodu otrzyma¬ ny przez rozpuszczenie 6 g (0,261 mola) sodu w 250 ml etanolu dodaje sie powoli do 95,5 g (0,261 15 mola) hydrazydu kwasu NN-dwuifenylo-2-kar(boe- -toksy-5-!metyilopenteno-4-kairibolksylowegQ-l w eta¬ nolu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, nastep¬ nie powoli oddestylowuje sie rozpuszczalnik, kon- 20 czac destylacja pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana stala pozostalosc rozpuszcza sie w wo¬ dzie i przemywa eterem. Roztwór zakwasza sie 10% kwasem solnym i otrzymuje 1,2-dwufenylo- -3,5-dwuketo-4-i(3'-metylobultenyilo-i2/) -pirazolidy- 25 ne o temperaturze topnienia 155—156°C.Przyklad IV. 12,5 g 1(0,039 mola) 1,2-dwufe- -nylo-3,5-dwuketo-4-(3'-metylobutenylo-2') pirazo- lidyny rozpuszcza sie, ogrzewajac, w roztworze eta- nolanu sodowego, otrzymanego z 0,89 g (0,039 mo¬ la) sodu i 90 ml bezwodnego etanolu. Rozpuszczal¬ nik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac sól sodowa l,2-dwufenylo-3,5- -dwuketo-4-(3'-metylobutenyio-2') pirazolMymy o kolorze kosci sloniowej.Przyklad V. Do roztworu 10 g soli sodowej l,2-dwufenylo-3,5- dwuketo-4-(3'-metylobutenylo-2') pirazolidyny w 150 ml wody dodaje sie, mieszajac, nasycony, wodny roztwór chlorku wapniowego, az 40 przestanie wydzielac sie osad. Sól wapniowa od¬ sacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. PL PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 45 1. Sposób wytwarzania nowych 1,2-dwuienylo- -3,5^dwuketopirazolidyn podstawionych w pozycji 4 8 o wzorze 1, w którym R oznacza 3-metylobutenyl- -2 lub 4-fmetylopentenyil-3, znamienny tym, ze hy¬ drazobenzen lub jego reaktywna pochodna pod¬ daje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu ma¬ lonowego o wzorze 2, w którym R naa wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza grupy, które reagujac z hydrazobenzenem lub z jego reaktywna pochod¬ na daja zwiazek o wzorze 1, w obecnosci srodka cyklizujacego, w bezwodnym srodowisku.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2 w którym X ozna¬ cza atomy chlorowca.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako srodek cyklizujacy stosuje sie alka¬ liczny srodek kondensujacy.

4. Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie jeden z podstawników X ma wyzej podane znaczenie i oznacza np. niz¬ sza grupe alkoksylowa lub atom chlorowca, a dru¬ gi z podstawników X oznacza grupe o wzorze 3, cyklizuje sie w obecnosci srodka cyklizujacego, takiego jak srodek wiazacy kwas.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X ozna¬ cza nizsza grupe alkoksylowa.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie podwójny nizszy ester alkilo¬ wy kwasu malonowego, hydrazobenzen lub jego reaktywna pochodna i halogenek o wzorze R-Hal, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, a Hal oznacza atom chlorowca, w obecnosci srod¬ ka kondensujacego.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna hydrazobenzenu sto¬ suje sie N-acetylohydrazóbenzen.

8. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza chlor, a reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas. 181313 R-CH CO I I CO N-CcHc \ / 6 5 N i C6H5 Wzór 1 R-CH / \ cox cox Wzór N-NH-C6Hc C6H5 Wzór R1-CH—CO I I CO N— Aryl \ / N I Aryl Wzór 4 PL PL