PL91709B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposdb wytwarza¬ nia nowych podstawionych p-chlorowco-fenylopiro- lidynonów-2 i ich diastereoizomerów cis i trans nadajacych sie do stosowania w terapii.P-chlorowco-fenylopirolidynony-2 odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w którym Rj oznacza rodnik alkilowy, zawierajacy 1—5 atomów wegla, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla, R3 oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy o 1—7 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy i Hal oznacza atom chlorowca.Stwierdzono, ze pochodne fenylopirolidynonu-2 o wzorze 1 posiadaja interesujace wlasciwosci lecznicze, a- mianowicie wykazuja znaczne od¬ dzialywanie na centralny system nerwowy.Posiadaja one wybitne wlasciwosci dzialania przedwiekowego potwierdzone badaniami farma¬ kologicznymi. Ponadto stwierdzono, ze odzna¬ czaja sie one wlasciwosciami psychopobudza- nia i przeciwdepresyjnymi oraz zapobiegaja niedotlenieniu spowodowanemu brakiem tlenu.Ta ostatnia wlasciwosc pozwala wysnuc wniosek co do przydatnosci wspomnianych sub¬ stancji w leczeniu, miedzy innymi nastepstw nie- domagan mózgowo-naozyniowych, urazów czaszki itp. Substancje te odznaczaja sie poza tym mala toksycznoscia.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pod¬ daje sie reakcji dwuazowania p-aminofenylopiroli- dynon-2 o wzorze ogólnym 2, w którym Rx, R2 i R3 2 maja wyzej okreslone znaczenie, przy czym reakcje dwuazowania prowadzi sie w srodowisku wodnym z dodatkiem azotynu metalu alkalicznego, w obec¬ nosci kwasu chlorowcowodorowego w temperatu- rze 0—5°C i otrzymuje sie sól dwuazoniowa, któ¬ ra z kolei poddaje sie reakcji Sandmeyera w obec¬ nosci halogenku miedzi lub sproszkowanej miedzi metalicznej.Produkt wyjsciowy p-amino-fenylopirolidynon-2 mozna wytwarzac np. przez redukcje katalityczna lub chemiczna odpowiedniego p-nitro-fenylopiroli- dynonu-2. Ten ostatni zwiazek otrzymuje sie przez nitrowanie fenylopirolidynonu-2 z niepodstawiona grupa fenylowa. Nitrowania dokonuje sie przy uzy- ciu kwasu azotowego, mieszaniny stezonych kwa¬ sów azotowego i siarkowego lub innego srodka ni¬ trujacego.Para-chlorowco-fenylopirolidynony-2 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku uzyskuje sie czesto w postaci mieszaniny diastereoizomerów cis i trans.Mieszaniny te mozna rozdzielic na skladniki cis i trans znanymi sposobami, na przyklad przy po¬ mocy krystalizacji frakcyjnej lub chromatografii kolumnowej. Oprócz tego wytworzone produkty w skladaja sie z mieszanin recemicznych izomerów optycznie czynnych d i 1. Mieszaniny te mozna równiez rozdzielic na poszczególne optycznie czyn¬ ne izomery przy pomocy znanych sposobów.Przedmiotem wynalazku jest równiez sposób wy- 80 twarzania diastereoizomerów cis i trans oraz po- 91 7093 staci optycznie czynnych (d ii) i mieszanin race- micznych (d, 1) podstawionych p-chlorowco-fenylo- pirolidyncnów-2 o wzorze ogólnym 1.W celu wykazania dzialania przedwiekowego zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku wykonano nastepujace doswiadczenie: szczu¬ ry poddano dzialaniu serii wstrzasów elektrycz¬ nych powodujacych ból konczyn, przy czym kazdy wstrzas trwal 3 sekundy i powtarzano je co 30 sekund w ciagu 10 minut. Stwierdzono w czasie trwania pierwszej serii, ze szczury uciekaja przed zakonczeniem wstrzasu w okolo 15 przypadkach na 20 wstrzasów.Przeciwnie, jesli te same zwierzeta poddaje sie nowej serii wstrzasów w kilka godzin po zakoncze- *• niu" poprzedniej wówczas paradoksalnie, zamiast bardziej doswiadczonego zachowania sie zwierzat po odbytym treningu, stwierdza sie zmniejszenie nczjjj^jacieczek. Zwierzeta sa obezwladnione i tirud- .^aioj udaje im sie uciec przed koncem wstrzasów."'"* * Takie"zachowanie sie jest wywolane lejkiem wyni¬ kajacym z warunków doswiadczenia.Podawanie szczurom dootrzewnowe produktu przedwiekowego przed wykonaniem drugiej serii wstrzasów poprawia zachowanie sie zwierzat zwiekszajac liczbe ucieczek przed koncem wstrza¬ su i zmniejszajac opóznienie tych ucieczek.Grupe szczurów poddanych doswiadczeniom po¬ równywano z kontrolna grupa zwierzat, którym wstrzykiwano plyn fizjologiczny w takich samych warunkach.Poszukiwano najmniejszej dawki produktu prze¬ dwiekowego, która poprawia w widoczny sposób zachowanie sie badanych szczurów w porównaniu z zachowaniem szczurów kontrolnych.We wspomianych badaniach stosowano nastepu¬ jace produkty oznaczone literami od A do G, otrzymane sposobem wedlug iwynlazku: A. 4-p-bromofenylo-3-metylopirolidynon-2 B. 4-p-chlorofenylo-5-metylopirolidynon-2 C. 4-p-chlorofenylo-3-etylopirolidynon-2 (izomer cis) D. 4^p-chlorofenylo^3-etylopirolidynon-2 (izomer trans) E. 4-p-chloroienylo-3-metylopirolidynon*2 (izomer cis) F. 4-p-chloirofenylo-3-metylopirolidynon-2 (izomer trans) G. 4-p-fluoro£enylo-3-metylopirolidynon-2.Nastepujaca tablica podaje dla kazdego produktu stosowanego w doswiadczeniach najmniejsza daw¬ ke w milimolach na 1 kg ciezaru zwierzecia, przy której stwierdzono dzialanie przedwiekowe.Produkt A B G - D E F ¦ ¦ G Dawka 0,032 0,10 0,18 0,10 0;,032 0,024 0,032 1 709 4 Zastosowanie w opisywanym doswiadczeniu zna¬ nego srodka przedwiekowego, chlorodwuazoepoksy- du, to jest 7-chloro-2-metyloamino-5-fenyk-3H-l,4- -benzodwuazepino-4-tlenku, wykazalo, ze najmniej- sza dawka, przy której stwierdzono dzialanie prze¬ dwiekowe wynosila 0,03 mola/kg.W porównaniu z tym znanym srodkiem przedw¬ iekowym zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku nie wywoluja ataksji, co stanowi ich zalete.Ponadto zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa mniej toksyczne, a mianowicie tok¬ sycznosc DL50 dla szczura, okreslona przy podawa- niu dootrzewnowym wynosi 520 mg/kg dla produk¬ tu B i 306 mg/kg dla produktu F, podczas gdy dla chlorodwuazeopoksydu wynosi ona 240 mg/kg.Opisywane zwiazki podaje sie badz doustnie w postaci preparatów stalych lub cieklych zawieraj a- cych typowe dodatki, badz tez doodbytniczo w po¬ staci wlewek. W zasadzie podaje sie je zwykle w dawkach okolo 20—200 mg raz lub dwa razy dzien¬ nie, a scisle ustalenie dawki zalezy od ciezaru i stanu leczonego oraz wybranego sposobu podawa- nia leku.Nastepujacy przyklad wyjasnia sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. Wytworzenie 4-p-bromofenylo-3- -metylopirolidynonu-2 Roztwór 13 g (0,0684 mola) 4-p-aminofenylo-3- -metylopirolidynonu-2 w 40 ml 40'% (0,2336 mola) ochladza sie do temperatury 0°C. Nastepnie pod¬ daje sie roztwór dwuazowaniu, dodajac w tempera- turze 0—5°C malymi porcjami roztwór 6,1 g azo¬ tynu sodu w 20 ml wody, po czym dodaje sie ostroznie 1 g miedzi elektrolitycznej i ogrzewa mie¬ szanine w temperaturze 80°C w dagu 30 minut.Po ochlodzeniu ekstrahuje sie mieszanine reakcyj- 40 na toluenem, suszy warstwe toluenowa i odparo¬ wuje ja do sucha. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny toluenu z heksanem 1:1, otrzymujac g 4-p-bromofenylo-3-metylopirolidynonu-2/o tem¬ peraturze topnienia 127^r30°C.Substancje wyjsciowa 4-ip-aminoffenylo-3-metylo- pirolidynon-2 wytwarza sie nastepujaco: mieszani¬ ne 116 g 3-metylo-4-fenylopirolidynonu-2 w 330 g stezonego kwasu siarkowego oziebia sie do okolo 0—5°C. Nastepnie, utrzymujac te sama temperatu¬ re, przystepuje sie do nitrowania. Dodaje sie stop¬ niowo 62 g mieszaniny dymiacego kwasu azoto¬ wego i 62 g stezonego kwasu siarkowego, miesza w ciagu 3 godzin i wylewa do 4 kg wody z lodem.Miesza jeszcze 30 minut, odsacza i przemywa kil- w ka razy woda. Wydzielony produkt rekrystalizuje sie dwukrotnie z wrzacego absolutnego etanolu.Uzyskuje sie 60 g 3-metylo-4-p-nitroxenylppirolidy- nonu-2 o temperaturze topnienia 236—237°C. 45 g tak spreparowanego 3-metylo-4-p-nitrofe- ff0 nylopirolidynonu-2 rozpuszcza sie w 3 litrach ab¬ solutnego etanolu i uwodarnia w temp. lOO^C wo¬ dorem pod cisnieniem 90; kg/cm2 w obecnosci 5 g niklu Raney'a jako katalizatora. Gdy wodór zostal zabsorbowany, odsacza sie katalizator, a przesacz 65 odparowuje do sucha. Pozostalosc rekrystalizuje91709 dwukrotnie z. etanolu. Uzyskuje sie 30 g 4-p-ami- nofenylo-3-metylopirolidynonu-2 o temp. topnie¬ nia 190—194°C.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie na¬ stepujace produkty: (1) 4-p-chlorofenylo-3-metylapirolidynon-2 o temp. wrzenia 165—475°C/0,5 mm Hg. Metoda krystali¬ zacji frakcyjnej rozdziela sie w toluenie izomer cis o temp. topn. 149—151°C i izomer trans o temp. topn. 129—133°C; (2) 4-p-chlorofenylo-3-eftylo-pirolidynon-2 o temp. wrzenia 160°C/0,2 mm Hg. Po krystalizacji z ukla¬ du toluen — heksan otrzymuje sie izomer cis o temp. topn. 132°C—134°C i izomer trans o temp. topn. 86—90°C; (3) 4-p-chlorofenylo-3f3-dwumetylopirolidynon-2 o temp. topn. 130—132°C (toulen — heksan); (4) 4-p-fluorofenylo-3-metylopirolidynon-2 o temp. wrzenia 158—165°C/0,1 mm Hg i temp. topn. 90— 118°C po krystalizacji z ukladu toluen — heksan; (5) 4-p-chlorofenylo-5-metylopirolidynon-2 o temp. wrzenia 172—178°C/0,1 mm Hg i temp. top¬ nienia 114—120°O(l:l toluen — heksan); (6) 4-p-chlorofenylo-5,5-dwumetylopirolidynon-2 o temp. wrzenia 175—185°C/0,001 mm Hg i temp. topn. 151—154°C (octan etylu); (7) 4-p-chlorofenylo-N-metylo-3-metylop4rolidy- non-2 o temp. wrzenia 140°C/0,1 mm Hg. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.