Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania ftalazyno[2,3-b]ftalazyno(7H,14H)dionu-5,12 o wzo¬ rze 1, dzialajacego przeciwzapalnie zwiazku, znanego z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 557 108.Wedlug powyzszego opisu patentowego zwiazek ten wytwarza sie otrzymujac najpierw kluczowy zwiazek 3,4-dwuwodoroftalazynon(2H)-1, na który z kolei dziala sie chlorkiem o-bromometylobenzoilu i otrzymuje sie zwiazek czteropierscieniowy. Koncowy etap syntezy mozna przeprowadzac na skale przemyslowa z dobra wydajnoscia, natomiast otrzymywanie przejsciowego 3,4-dwuwodoroftalazynonu(2H)-1 w duzych ilosciach przedstawia znaczne trudnosci, co ogranicza ogólna wydajnosc.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania ftalazyno[2,3-b]ftalazyno(7H,14H)dionu-5,12 o wzorze 1 polegajacy na redukcji 2-benzyloftalazynonu(2H)-1 do 2-benzylo-3,4-dwuwodoroftalazynonu(2H)-1 o wzorze 2, na który dziala zwiazkiem o wzorze XCOY, w którym X i Y niezaleznie od siebie oznaczaja odszczepialna grupe, taka jak atom chlorowca, nizsza grupa alkoksylowa, winyloksylowa, p-nitrofenoksylowa, benzoksylowa, benzhy- droksylowa, azydowa, imidazolilowa, 1,3,5-triazolilowa lub razem tworza rodnik etylenodwutlenowy, a nastep¬ nie na cyklizacji 2-benzylo-3,4-dwuwodoroftalazynonu(2H)-1 do ftalazyno[2,3-b]ftalazyno(7H,14H)dionu-5,12 o wzorze 1 za pomoca kwasu Lewisa, takiego jak ZnCI2, SbCI5, AICI5, BF3, HF, H2S04 lub H3P04, w temperaturze 0-130°C.Reakcje korzystnie jest przeprowadzac w dwóch etapach. W pierwszym etapie na 2-benzylo-3,4-dwuwodo- roftalazynon(2H)-1 dziala sie zwiazkiem o wzorze XCOY bez katalizatora korzystnie w obecnosci czynnika wiazacego chlorowcowodór, w celu ulatwienia karbonylowania atomu azotu w pozycji 3, a nastepnie dodaje sie katalizator stosowany zwykle w reakcjach acylowania arenów i mieszanine ogrzewa sie, w celu przyspieszenia cyklizacji do ftalazyno[2,3-b]ftalazyno(7H,14H)dionu-5,12. Korzystnymi katalizatorami cyklizacji sa wymienio-2 90 471 nel poprzednio kwasy Lewisa zwykle stosowane w acylacji Friedela i Krafta.Zamiast 2-benzylo-3,4-dwuwodoroftalazynonu(2H)-1 mozna jako zwiazki wyjsciowe uzyc sole tego zwiazku z kwasami w obecnosci zasady.W praktyce reakcje przeprowadza sie w ten sposób, ze 2-benzylo-3,4- dwuwodoroftalazynon(2H)-1 lub jego sól z kwasem rozpuszcza sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przyklad czterochloroetan. który w przypadku uzycia soli zawiera odpowiednia ilosc trójetyloami- ny lub równowazna ilosc trzeciorzedowej zasady organicznej, a nastepnie dodaje sie do roztworu nadmiar zwiazku o wzorze XCOY.Korzystnie jako zwiazek o wzorze XCOY stosuje sie fosgen, weglan chloroetylu lub weglan dwuetylu.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie wciagu 1—2 godzin w temperaturze pokojowej i przesacza, jezeli jednym z produktów reakcji jest sól chlorowcowodorowa.Nadmiar zwiazku o wzorze XCOY odpedza sie przepuszczajac przez mieszanine reakcyjna azot lub odparowujac pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie dodaje sie chlorek glinu lub inny równowazny kwas Lewisa w ilosci 2 lub 3 krotnie wiekszej od równomolarnej. Jako kwas Lewisa stosuje sie na przyklad ZnCI2 i w ciagu okolo 2 godzin podnosi temperature mieszaniny do 70-130°C. Jezeli stosuje sie lotne katalizatory cyklizacji, np. BF3 lub bezwodny kwas fluorowodorowy, to dobiera sie inne warunki reakcji, takie jak temperatura; i c^as. Przykladowo, temperatura moze wahac sie w granicach 0—20°C, a czas reakcji i w granicach 2-20|odzin.Po zakoncz£niu reakcji mieszanine Wylewa sie do wody i oddziela warstwe organiczna. Po odparowaniu roztworjj^otrzyiptUie sie surowy ftalazyno[2,3-b]ftalazyno(7H,14H)dion-5,12. Produkt mozna dalej oczyscic przez RTysTafiYacTs ze zwyklych rozpuszczalników, takich jak na przyklad etanol.Jak wspomniano podstawowa zwiazek przejsciowy 2-benzylo-3,4-dwuwodoroftalazynon(2H)-1, który jest zwiazkiem nowym otrzymuje sie na drodze redukcji 2-benzyloftalazynonu(2H)-1, który otrzymac mozna, na przyklad przez bezposrednie benzylowanie ftalazynonu(2H)-1 lub w wyniku dzialania benzylohydrazyna na kwas o-formylobenzoesowy.. Redukcje 2-benzyloftalazynonu(2H)-1 korzystnie prowadzi sie za pomoca pylu cynkowego, w srodowisku kwasnym w temperaturze 50—80°C lub za pomoca gazowego wodoru w obecnosci katalizatora uwodorniania.Przyklad I. Ftalazyno[2.3-b]ftalazyno(7H,14H)dion-5/l2.Do 14 g chlorowodorku 2-benzylo-3,4-dwuwodoroftalazynonu(2H)-1 (0,05 moli) w 300 ml czterochloro- etanu dodaje sie 7 ml trójetyloaminy.a nastepnie roztwór wysyca sie fosgenem. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie wciagu okolo 2 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie strumieniem azotu wypiera sie nadmiar fosgenu. Do mieszaniny dodaje sie 20 g bezwodnego AICI3 i w ciagu okolo 2 godzin utrzymuje sie ja w temperaturze okolo 90°C, po czym oziebia, sie, rozciencza dwuchlorometanem i wylewa do 1 litra wody.Warstwe organiczna przemywa sie woda i odparowuje. Otrzymuje sie 7,8 g (wydajnosc 59%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 225°C.Przyklad II. Ftalazyno[2f3-b]ftalazyno(7H,14H)dion-5,12.Do 12 g 2-benzylo-3,4-dwuwodoroftalazynonu(2H)-1 (0,05 mola) w 200 ml czterochloroetanu dodaje sie 4 ml trójetyloaminy, a nastepnie 8g chloroweglanu etylu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie wciagu okolo 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po odsaczeniu soli roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wylewa sie do 200 ml bezwodnego kwasu fluorowodorowego o temperaturze 10°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 15 godzin, po czym strumieniem azotu odpedza sie kwas fluorowodoro¬ wy, a pozostalosc przemywa sie wodnym roztworem weglanu sodu i woda. Pozostalosc oczyszcza sie droga krystalizacji z etanolu. Wydajnosc 7,5 g (61%).Alternatywnie cyklizacje prowadzi sie ogrzewajac pozostalosc wciagu godziny w temperaturze wrzenia, pod chlodnica zwrotna w mieszaninie 100 ml bezwodnego kwasu octowego i 60 ml kwasu octowego zawierajace go 2 g ZnCI2. Po ochlodzeniu mieszanine wylewa sie do wody z lodem, a wytracony osad odsacza sie Wydajnosc po przekrystalizowaniu z etanolu wynosi 53%.Przyklad III. Ftalazyno[2,3-b]ftalazyno(7H,14H)dion-5 12. 12 g 2-benzylo-3.4-dwuwodoroftalazynonu(2H)-1 w 100 ml weglanu dwuetylu ogrzewa sie w ciagu 5 go¬ dzin na lazni wodnej, w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, a pozostalosc poddaje sie cyklizacji w sposób opisany w przykladzie II ogrzewajac do wrzenia pod chlodnica zwrotna w mieszaninie kwasu octowego i bezwodnika octowego, w obecnosci ZnCI2.Przyklad IV. 2-benzylo 3,4-dwuwodoroftalazynon(2H)-1.Z 10 g 2-benzyloftalazynonu(2H)-1 i 6,2 g pylu cynkowego wytwarza sie zawiesine w 200 ml mieszaniny 1 :1 etabolu z woda. Stopniowo dodaje sie 10 ml 37% HCI, mieszajac i utrzymujac temperature 60°C. Po uplywie okolo 30 minut mieszania oziebia sie i zobojetnia rozcienczonym roztworem wodorotlenku amonu, a nastepnie oddestylowuje etanol.90 471 3 Faze wodna ekstrahuje sie dwuchloroetanem, a faze organiczna zakwasza nasyconym etanolowym, bezwodnym roztworem chlorowodoru. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie chlorowodorek 2-benzylo- -3,4-dwuwodoroftalazynonu(2H)-1. który po przekrystalizowaniu z 95% etanolu ma temperature topnienia 169-170°C (wydajnosc 9,6% 82).Przyklad V. 2-benzyloftalazyno(2H)-1.Zwiazek otrzymuje sie dzialajac na kwas o-formylobenzoesowy równowaznikowa iloscia benzylohydrazy- ny w kwasie octowym w temperaturze 50°C, wciagu 1 godziny Wydajnosc 93%, temperatura topnienia 104-106°C. PL